JP2010513482A - アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのイミダゾール類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
Figure 2010513482

で示される化合物を提供し、該化合物は、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、および／または１１ベータ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）、および／またはアロマターゼの阻害剤であり、故に、アルドステロンシンターゼ、アロマターゼ、またはＣＹＰ１１Ｂ１により仲介される障害または疾患の処置に用いられ得る。従って、式Ｉの化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全、冠状動脈性心疾患、増大したコラーゲン形成、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの処置に用いられ得る。最後に、本発明は、医薬組成物も提供する。

Description

本発明は、アルドステロンシンターゼ阻害剤として、ならびにアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）および／または１１−ベータ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により仲介される障害または疾患の処置のために用いられる新規イミダゾール誘導体に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010513482
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ−ＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ（Ｒ９ＯＮ＝）Ｃ−、Ｒ１０Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ１１Ｒ１２（Ｒ１３Ｏ）Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−であるか；または
Ｒ３は、所望によりハロゲン、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成していてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成していてよく；
Ｒ６は、水素、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれ所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１８−Ｏ−、Ｒ１８−Ｓ−、Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ１９−ＳＯ２−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘは、−Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であり；
Ｗは、−Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ２２，−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であり；
Ｙは、−Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ２２、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であるか；または
Ｘ−Ｙは、−（Ｒ２２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−であり
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１６は、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｒ１９は、アミノ、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは５−９員のヘテロシクリルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；該アリールおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２６−ＳＯ２−、Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
ただし、（１）Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、−ＣＨ２−または結合であるとき、Ｒ３は水素ではない；（２）Ｘ、ＷおよびＹは、同時に結合ではあり得ない；（３）Ｘが、−Ｏ−のとき、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（４）Ｙが−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（５）Ｗが、−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（６）ＹがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（７）ＷがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
一態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素であり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、シアノ、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または所望によりヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、５−７員のヘテロ環もしくは５−７員のヘテロアリールから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
ここで、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５−９員のヘテロアリール、３−９員のヘテロシクリル、または所望によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール〔ここで、該（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択される１ないし２個の置換基により置換されていてよい。〕であるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一体となって、以下の構造
Figure 2010513482
で示される５−９員環を形成していてよく；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−９員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、５−７員のヘテロアリール、５−７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５−７員のヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、所望によりハロゲンから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｒａ’）（Ｒｂ’）Ｎ−〔Ｒａ’は、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒｂ’は、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−であるか；または、Ｒａ’およびＲｂ’は、それらが結合する窒素と一体となって、５−７員環を形成する。〕であり；
Ｘが、結合であり、ＹおよびＷが、独立して、結合、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、所望により１ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ５−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、所望により１ないし２個のハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−｛ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−７員のシクロアルキリデンを形成する。〕である。ただし、（１）Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、−ＣＨ２−または結合であるとき、Ｒ３は水素ではない；（２）Ｘ、ＷおよびＹは、同時に結合ではあり得ない；（３）Ｘが、−Ｏ−のとき、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（４）Ｙが−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（５）Ｗが、−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（６）ＹがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（７）ＷがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ピロリジン−カルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンから選択される１または２個の置換基により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；または、Ｒ３が、Ｒａ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−〔ここで、Ｒａ’は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。〕であり；Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物；または、その薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル−ＮＨ−であり；ＸおよびＹが、−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；または、その薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨＦ−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；または、その薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ＹおよびＷが結合である、式（Ｉ）の化合物；または、その薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり、；Ｒ３が、Ｒａ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−〔ここで、Ｒａ’は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１または２個のハロゲン原子により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。〕であるか；または、Ｒ３が、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨＦ−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；または、その薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１または２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＦ２−であり、ＹおよびＷが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ、ＹおよびＷが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、または所望により１または２個のヒドロキシ基もしくはハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）−、または−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−｛ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または１個ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換された（Ｃ５−Ｃ７）アリールである。｝であり；Ｙが、−ＣＨ２−、または結合であり；Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｘ−ＮＨ−｛ここで、Ｒｘは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、または５−７員のヘテロシクリルである。｝であり；Ｒ８が、シアノ、５−７員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５−７員のヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、または１個ないし２個のハロゲン原子により置換された（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり；Ｒ８が、（Ｒａ’）（Ｒｂ’）Ｎ−｛ここで、Ｒａ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、水素であり、Ｒｂ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−である。｝であり；ＸおよびＹが、−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−（Ｒ２０）ＣＨ−｛ここで、Ｒ２０は、Ｒｃ−ＮＨ−、または所望により１ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり、ここでＲｃは、（Ｃ５−Ｃ７）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が、（Ｃ６−Ｃ７）アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり；Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｗが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、水素であり；Ｒ３が、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、５−７員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、所望により１個ないし２個のヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり；Ｒ８が水素、ハロゲン、またはシアノであり；Ｘが、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−｛ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；ＹおよびＷが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素であり；Ｒ３が水素、または所望により１または２個のヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−｛ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；ＹおよびＷが結合である、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物を提供する。
本明細書の解釈を目的として、以下の定義が適用され、必要なときは、単数で用いられる用語は複数も含んでいてよく、逆もまた同様である。
本明細書で用いる用語“アルキル”は、完全飽和の分枝または直鎖炭化水素部分を意味する。好ましくは、該アルキルは、１ないし２０個の炭素原子、より好ましくは、１ないし１６個の炭素原子、１ないし１０個の炭素原子、１ないし７個の炭素原子、または１ないし４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、それは、アルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基を意味し得る。
用語“アリール”は、環部分中に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。限定しない例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（それぞれが、所望により１−４個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換されていてよい。）が含まれ、ここでＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−などである。
さらに、本明細書で用いる用語“アリール”は、単一の芳香環、または互いに複合するか、共有結合するか、またはメチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に結合する複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共有結合基はまた、ベンゾフェノン中のようなカルボニル、またはジフェニルエーテル中のような酸素、またはジフェニルアミン中のような窒素であり得る。
本明細書で用いる用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは、上記で定義される。）を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１−７個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
本明細書で用いる用語“アシル”は、カルボニル官能基を介して親構造に結合する、１ないし１０個の炭素原子の、直鎖、分枝鎖、または環状構造またはそれらの組合せの、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。かかる基は、飽和または不飽和であり、かつ脂肪族または芳香族であり得る。好ましくは、アシル残基中Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールである。また、好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、カルボニルにて親構造の残りの基に結合する点以外は、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。低級アシルは、１ないし４個の炭素を含むアシルを意味する。
本明細書で用いる用語“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−（ここで、“アシル”は本明細書で定義される。）を意味する。
本明細書で用いる用語“アルカノイル”は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキルは、本明細書で定義される。）を意味する。
本明細書で用いる用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
本明細書で用いる用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。）を意味する。
本明細書で用いる用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
本明細書で用いる用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、所望により置換されていてよい、完全飽和もしくは不飽和、芳香族もしくは非芳香族環状基の、例えば４ないし７員の単環式環系、７ないし１２員の二環式もしくは１０ないし１５員の三環式環系（ここで、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。）を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得る（ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化されていてよい。）。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合し得る。
例示的単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが含まれる。
例示的二環式ヘテロ環式基には、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル（cinnolinyl）、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが含まれる。
例示的三環式ヘテロ環式基には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル（phenothiazinyl）、キサンテニル、カルボリニルなどが含まれる。
用語“ヘテロシクリル”は、以下：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を示す）；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｒ）アリール−Ｓ−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−；
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換された、本明細書に記載のヘテロ環式基をさらに意味する。
本明細書で用いる用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい３−１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基を意味し、それらはそれぞれ、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基により置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基には、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
本明細書で用いる用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
本明細書で用いる用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義される。）の両方を意味する。
本明細書で用いる用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし８個のヘテロ原子を有する、５−１４員の単環式または二環式または縮合多環式環系を意味する。好ましくは、該ヘテロアリールは、５−１０員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルが含まれる。
用語“ヘテロアリール”はまた、１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合したヘテロ芳香環中の基を意味し、ここで該ラジカルまたは結合部分は、ヘテロ芳香環上に存在する。非限定的例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨ カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが含まれるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、一、二、三もしくは多環式、好ましくは、一、二もしくは三環式、より好ましくは、一もしくは二環式であり得る。
本明細書で用いる用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書で用いる用語“ハロアルキル”は、本明細書で定義の１個以上のハロ基により置換される、本明細書で定義のアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、パーハロアルキル（perhaloalkyl）を含むモノハロアルキル、ジハロアルキルもしくはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子またはアルキル内の異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、該ポリハロアルキルは、１２、１０もしくは８、もしくは６、もしくは４、もしくは３、もしくは２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
本明細書で用いる用語“異性体”は、同一分子式を有するが、原子の配置および配位が異なる、異なる化合物を意味する。また、本明細書で用いる用語“光学異性体”または“立体異性体”は、幾何異性体を含む、本発明の所定の化合物について存在し得る種々の立体異性体構造の何れかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体対である。エナンチオマー対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。該用語は、適当なとき、ラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体配置は、Cahn−lngold−Prelog R−S系に従って特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体異性体は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である単離された化合物は、旋光性（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）と示されてよく、ここでそれらはナトリウムのＤ線の波長で直線偏光を回転する。本明細書に記載される特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、従って、絶対立体配置の用語において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む）を含むことが意味される。光学的活性（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、または従来技術を用いて分離され得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有し得る。全ての互変異性形態がまた、包含されることが意図される。
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を有する塩類であって、生物学的に、またはその他に望まれないものではない塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらと類似の基の存在により、酸性および／または塩基性塩を形成し得る。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩をもたらし得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩をもたらし得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩をもたらし得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。特に、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が好ましい。塩をもたらし得る有機塩基には、例えば一級、二級および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、常套の化学的方法により、親化合物の塩基性または酸性部分から合成され得る。一般的に、かかる塩類は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適当な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなどのような）と反応させるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適当な酸と反応させることにより製造され得る。かかる反応は、典型的に、水中または有機溶媒中で、またはそれらの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましく、用いられ得る。さらなる好ましい塩類のリストは、例えば、参照により本明細書中に包含される、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)に見出され得る。
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される担体”には、何れかの全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、例えば当業者に公知である得るような物質およびそれらの組合せ（例えば、参照により本明細書中に包含される、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289−1329を参照）が含まれる。何れかの常套的担体が活性成分と不適合である場合を除き、療法剤または医薬組成物におけるその使用が予期される。
用語本発明の化合物の“治療的有効量”は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患の進行の遅滞もしくは遅延、または疾患の予防などを生じさせ得る本発明の化合物の量を意味する。非限定的一態様において、用語“治療的有効量”は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）アルドステロンシンターゼにより仲介されるか、または（ｉｉ）アルドステロンシンターゼ活性と関係するか、または（ｉｉｉ）アルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる、状態または障害または疾患を、少なくとも一部分、軽減、阻止、予防および／または改善するか；または（２）アルドステロンシンターゼの活性を低減または阻害するか；または（３）アルドステロンシンターゼの発現を低下または阻止するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。別の非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞もしくは組織、または非細胞性生物学的物質、または媒体に投与されるとき、アルドステロンシンターゼの活性を、少なくとも一部分低減または阻害するか；または、アルドステロンシンターゼの発現を、少なくとも一部分低下または阻止するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で用いる用語“対象”は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象とはまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
本明細書で用いる用語“障害”または“疾患”は、何らかの機能障害または機能異常；病的な身体的または精神的状態を意味する。Dorland’s Illustrated Medical Dictionary（W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988）を参照。
本明細書で用いる用語“阻害”または“阻害する”は、所定の状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。好ましくは、該状態または症状または障害または疾患は、アルドステロンシンターゼ活性により仲介される。より好ましくは、該状態または症状または障害または疾患は、アルドステロンシンターゼの異常な活性またはアルドステロンシンターゼの異常な生物学的活性と関係するか、または該状態または症状または障害または疾患は、アルドステロンシンターゼの異常な発現と関係する。
本明細書で用いる用語何らかの疾患または障害を“処置する”またはその“処置”は、一態様において、該疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患または少なくとも１個のその臨床症状の発生を停止または低減すること）を意味する。別の態様において、“処置する”または“処置”は、患者によって認識され得ない、少なくとも１個の身体的パラメーターを改善することを意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の調節、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化）のどちらか、または両方を意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または発生または進行の予防または遅延を意味する。
本明細書で用いる用語“異常な”は、正常な活性または特性とは異なる活性または特性を意味する。
本明細書で用いる用語“異常な活性”は、野生型もしくは天然の遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる活性、または健常な対象における遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる活性を意味する。該異常な活性は、正常な活性より強いかまたはより弱いかであり得る。一態様において、“異常な活性”には、遺伝子から転写されるｍＲＮＡの異常な（過剰または過小のいずれかの）生成が含まれる。別の態様において、“異常な活性”には、遺伝子からのポリペプチドの異常な（過剰または過小のいずれかの）生成が含まれる。別の態様において、異常な活性は、当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルとは、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なる、ｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルよりも高い場合も、または低い場合もあり得る。さらに別の態様において、異常な活性は、野生型タンパク質の正常な活性とは異なるタンパク質の機能的活性を意味する。好ましくは、異常な活性は、正常な活性より強いかまたはより弱いかであり得る。好ましくは、異常な活性は、対応する遺伝子における変異のためであり、該変異は、遺伝子のコーディング領域または転写プロモーター領域のような非コーディング領域中に存在し得る。変異は、置換、欠失、挿入であり得る。
本明細書（とりわけ、特許請求の範囲）で用いる用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および類似の用語は、本明細書中他に特記しない限り、または文脈中明らかに否定されない限り、単数または複数の両方を包含することが意図される。本明細書中、値の範囲の詳細は、単に個々の値を範囲内にあるそれぞれの別個の値について示す簡単な方法として機能することを意図する。本明細書において他に特記しない限り、それぞれの別個の値は、本明細書中に個別に記載されるように、明細書中に挿入される。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中他に特記しない限り、または文脈中他に明確に否定されない限り、何れかの適当な順序で実行され得る。本明細書中で記載される何れかおよび全ての例示、または例示的言語（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより説明することを意図し、特許請求の範囲以外の本発明の範囲を限定することを意図しない。本明細書に記載の用語は、本発明の実施に必須の非請求要素を示すものと解釈されるべきではない。
本発明の化合物上の何れかの不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であるならば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在していてよい。故に、本発明の化合物は、その可能性のある異性体または混合物の一形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
いずれかの得られる異性体の混合物は、構成要素の物理化学的相違を基に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
いずれかの得られる最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基で得られ、光学的に活性な酸性もしくは塩基性化合物を遊離する、そのジアステレオマー塩の分離法により、光学アンチポードに分解され得る。故に、特に、イミダゾリル基は、例えば、光学液に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶により、本発明の化合物をそれらの光学アンチポードに分解するために用いられ得る。ラセミ体生成物はまた、キラルクロマトグラフィーにより、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分解され得る。
最後に、本発明の化合物は、遊離形、その塩形態、またはそのプロドラッグ誘導体で得られる。
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物は、その酸付加塩、特に構造中のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸には、塩酸、硫酸、リンまたはハロゲン化水素酸が含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、カルボン酸、例えば、非置換か、またはハロゲンにより置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、例えば酢酸など、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸などの飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸などの有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸；または、非置換か、または例えばハロゲンにより置換されるアリールスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩が好ましい。
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物は、薬学的に許容される塩基を有する塩に変換され得る。かかる塩類には、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩類；アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩類などが含まれる。塩類は、有利には低級アルカノールのような、エーテル性もしくはアルコール性溶媒の存在下で、常套法を用いて形成され得る。後者の溶液から、該塩類を、エーテル、例えばジエチルエーテルを用いて沈殿させ得る。得られる塩類を酸と処理して遊離化合物に変換することができる。これらの、または他の塩類はまた、得られる化合物の精製のためにも用いられ得る。
塩基性基および酸性基の両方が同一分子内に存在するとき、本発明の化合物はまた、分子内塩も形成し得る。
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグの投与後に本発明の化合物に変換される、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用により化学的に修飾される活性または不活性な化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する好適性および技術は、当業者によく知られている。プロドラッグは、２種の非排他的なカテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分けられ得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31−32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照。一般的に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性剤化合物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される。活性剤形態および何れかの遊離生成物は両方とも、許容される低毒性を有するべきである。典型的に、活性剤化合物の形成は、以下のタイプの１つである代謝過程または反応に関する：
１．アルコール、カルボニル、および酸性官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応のような、酸化反応。
２．カルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応のような、還元反応。
３．エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的切断、複数の結合の水和および脱水反応、脱水反応により生じる新しい原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、ならびに他のそのような反応のような、酸化状態の変化のない反応。
担体プロドラッグは、輸送のための部分を含む、例えば作用部位（複数可）への取り込み、および／または局所送達を改善する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグとして望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の結合が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬物化合物よりも低活性であり、そして何れかの遊離輸送部分が、許容される非毒性である。輸送部分が吸収の増大を目的とするプロドラッグに関して、典型的に、輸送部分の遊離が迅速であるべきである。他の場合においては、持続放出を提供する部分、例えば、あるポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリンの利用が好ましい。参照により本明細書中に包含されるCheng et al., US20040077595、出願番号１０／６５６，８３８を参照。かかる担体プロドラッグはしばしば、経口投与剤に有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１個以上を改善するために用いられ得る：増大した親油性、増大した薬理作用時間、増大した部位特異性、低減した毒性および拒絶反応、ならびに／または製剤の改善（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない官能特性もしくは生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、ヒドロキシ基と親油性カルボン酸、またはカルボン酸基とアルコール、例えば脂肪族アルコールのエステル化により増大され得る。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31−32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
例示的プロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールもしくはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここでアシルは、本明細書に定義の意味を有する。当技術分野で常用される、生理的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換され得る薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどが好ましい。加えて、アミンは、エステラーゼにより切断されて、インビボで遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽されている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基で遮蔽されている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとして遮蔽されている。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造法および使用法を開示する。
化合物、それらの塩およびプロドラッグ形態の化合物の密接な関係から見て、本発明の化合物への何れの言及も、適当であり、かつ好都合であれば、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及することが理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物（その塩を含む）はまた、水和物の形態で得られ得るか、または結晶化のために用いられる他の溶媒を含んでいてよい。
本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤として有用である。アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最後の過程を触媒する、すなわち１１−デオキシコルチコステロンをアルドステロンに変換する、ミトコンドリア・シトクロムＰ４５０酵素である。アルドステロンシンターゼは、心臓、臍帯、腸間膜および肺動脈、大動脈、内皮および血管細胞のような全ての心血管組織中において発現されることが証明されている。さらに、アルドステロンシンターゼの発現は、細胞におけるアルドステロン産生と密接に相関している。アルドステロン活性またはアルドステロンレベルの上昇が、鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧、心室性不整脈および他の悪影響などのような異なる疾患を誘導し、アルドステロンもしくはアルドステロンシンターゼの阻害が、有用な治療適用であり得ることが認められている。例えば、Ulmschenider et al. “Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2),” Bioorganis ＆ Medicinal Chemistry Letters, 16: 25−30 (2006); Bureik et al., “Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β−hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension,” Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249−254 (2004); Bos et al., “Inhibition of catechnolamine−induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist,” J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8−13 (2005); Jaber and Madias, “Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?” Am. J. Med. 118(12): 1323−1330 (2005); Khan and Movahed, “The role of aldosterone and aldosterone−receptor antagonists in heart failure,” Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71−81 (2004); Struthers, “Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment,” Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171−175( 2004); Harris and Rangan, “Retardation of kidney failure − applying principles to practice,” Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1)： 16−23 (2005); Arima, “Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation,” Steroids, online publication November 2005; Brown, “Aldosterone and end−organ damage,” Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235−241 (2005); Grandi, “Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists,” Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235−2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, “Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone,” J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577−1584 (2002)を参照。従って、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物はまた、アルドステロンシンターゼにより仲介されるか、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答する障害または疾患の処置に有用である。特に、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物は、異常なアルドステロンシンターゼ活性により特徴付けられる障害または疾患の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物はまた、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全、冠血管心臓疾患、炎症、コラーゲンの増大した形成、心臓または心筋線維症のような線維症、ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の処置にも有用である。
さらに、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１（１１−β−ヒドロキシラーゼ）阻害剤として有用である。ＣＹＰ１１Ｂ１は、コルチゾール合成の最後の過程を触媒する。コルチゾールは、ヒトにおける主なグルココルチコイドである。それは、エネルギー動員を制御し、それによりストレス反応を制御する。加えて、それは、ヒト身体の免疫反応に関与する。異常に増大したコルチゾールレベルは、クッシング症候群を含む種々の疾患の原因である。従って、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤としての本発明の化合物はまた、ＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性または異常なレベルにより特徴付けられる障害または疾患または状態の処置に有用である。本発明の化合物は、クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合症（ＣＮＣ）、神経性摂食障害、慢性アルコール依存症、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害、ならびにコルチゾール誘発性ミネラルコルチコイド過剰症などのような障害、疾患または状態の処置に用いられ得る。
さらに、本発明は、以下のものを提供する：
−医薬としての使用のための本発明の化合物；
−アルドステロンシンターゼにより仲介されるか、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性もしくはアルドステロンシンターゼの異常な発現により特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の化合物の使用。
−低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全、冠血管、心臓疾患、コラーゲンの増大した形成、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の化合物の使用。
さらに、本発明は以下のものを提供する：
−医薬としての使用のための本発明の化合物；
−ＣＹＰ１１Ｂ１により仲介されるか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性もしくはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の化合物の使用。
−クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合症（ＣＮＣ）、神経性摂食障害、慢性アルコール依存症、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害、ならびにコルチゾール誘発性ミネラルコルチコイド過剰症などから選択される障害、疾患または状態の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載の方法により製造され得る。
概して、式（Ｉ）の化合物は、３工程を含むスキームＡに従い製造され得る。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＡのケトンを、非求核性強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで脱プロトン化することによりアルキル化することができる。次いで、ハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンと処理して、タイプＢの化合物を得る。等量の塩基およびハロゲン化アルキルを反応させて、モノ−またはジ−アルキル化を行う。あるいは、工程１なしで、工程２を直接行い得る（Ｒ４＆Ｒ５＝Ｈ）。タイプＢの化合物を、適当なハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理して、タイプＣのアルコールに還元することができる。トリフェニルホスフィンおよび適当なアゾジカルボキシレート、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、アルコールＣとイミダゾール誘導体（Ｄ）との光延型反応により、タイプＥの化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム１−１０に従い製造することができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＡのケトン（式中、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＲａＲａ｛ここで、Ｒａ＝Ｈまたはアルキルである｝であり、Ｙ＝ＣＨ２、Ｓまたは結合であり、Ｗ＝ＣＨ２または結合である。）を、非求核性強塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化によりアルキル化することができる。次いで、ハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理して、タイプＢの化合物を得る。等量の塩基およびハロゲン化アルキルを反応させて、モノ−またはジ−アルキル化を行う。あるいは、工程１なしで、工程２を直接行い得る（Ｒ４＆Ｒ５＝Ｈ）。タイプＢの化合物を、適当なハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理して、タイプＣのアルコールに還元することができる。トリフェニルホスフィンおよび適当なアゾジカルボキシレート、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、アルコールＣとイミダゾール誘導体（Ｄ）との光延型反応により、タイプＥのエステルを得る。次いで、タイプＥの化合物のエステル官能基を、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造ことができる。例えば、該エステルは、さらなる反応によりでエーテルを提供し得る、ヒドロキシルに還元され得る。あるいは、得られる一級ヒドロキシルは、グリニャール付加、ウィッティヒ・オレフィン化、還元的アミノ化、および二フッ素化のようなさらなる操作を可能にする、対応するアルデヒドに酸化され得る。加えて、最初のエステルを、標準条件を用いて、トランスエステル化、鹸化、またはアミド形成に付すことができる。さらに、Ｙ＝Ｓのとき、酢酸の存在下、Ｆと適当な酸化剤、好ましくは過酸化水素の処理により、対応するスルホキシドおよびスルホンを得ることができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＣのアルコールを、還流下で、アセトニトリル中、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理して、タイプＦのモノ−置換イミダゾールを得る。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＧの二ケトンを、非求核塩基、好ましくはセライト（登録商標）に吸着させたフッ化カリウム、およびハロゲン化アルキル、好ましくはヨードメタンの作用によりアルキル化して、タイプＨの化合物を得る。工程２により、アルコール触媒、好ましくはエタノールの存在下、還流温度で、適当な溶媒、好ましくはクロロベンゼン中、適当なフッ素化試薬、好ましくは三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて、一方のカルボニルを二−フッ素化して、Ｉを得る。タイプＩの化合物を、適当なハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム処理して、タイプＪのアルコールに還元する（工程３）。トリフェニルホスフィンおよび適当なアゾジカルボキシレート、例えばジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、アルコールＪとイミダゾールエステル（Ｄ）の光延型反応により、タイプＫのエステルを得る。タイプＫの化合物のエステル官能基を、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造ことができる。例えば、該エステルは、さらなる反応によりエーテルを提供し得る、ヒドロキシルに還元され得る。あるいは、得られる一級ヒドロキシルは、グリニャール付加、ウィッティヒ・オレフィン化、還元的アミノ化、および二フッ素化のようなさらなる操作を可能にする、対応するアルデヒドに酸化され得る。加えて、最初のエステルを、標準条件を用いて、トランスエステル化、鹸化、またはアミド形成に付すことができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＬのフェニルスルホンを、適当な有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理して二リチア化する。得られる２価アニオンを、クロロギ酸メチルで捕捉して、ケト−スルホンＭを得る。工程２により、該ケトンを、適当なハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元して、タイプＮのアルコールを得る。トリフェニルホスフィンおよび適当なアゾジカルボキシレート、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、アルコールＮとイミダゾールエステル（Ｄ）との光延型反応により、エステルＯを得る。次いで、タイプＯの化合物のエステル官能基を、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造ことができる。例えば、該エステルは、さらなる反応によりエーテルを提供し得る、ヒドロキシルに還元され得る。あるいは、得られる一級ヒドロキシルは、グリニャール付加、ウィッティヒ・オレフィン化、還元的アミノ化、および二フッ素化のようなさらなる操作を可能にする、対応するアルデヒドに酸化され得る。加えて、最初のエステルを、標準条件を用いて、トランスエステル化、鹸化、またはアミド形成に付すことができる。さらに、最初のエステルを、標準条件を用いて、トランスエステル化、鹸化、またはアミド形成に付すことができる。
Figure 2010513482
化合物Ｈから始まり（スキーム３）、適当な等量のハイドライド源、好ましくは０．３当量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて一還元して、タイプＰのアルコールを得る。トリフェニルホスフィンおよび適当なアゾジカルボキシレート、例えばジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で、アルコールＰとイミダゾールエステル（Ｄ）との光により、タイプＱのエステルを得る（工程２）。次いで、タイプＱの化合物のエステル官能基を、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造ことができる。例えば、該エステルは、標準条件を用いて、トランスエステル化、鹸化、またはアミド形成に付され得る。加えて、標準的縮合条件下での、タイプＱの化合物と種々のヒドロキシルアミンおよびアミンの処理により、ケトン官能基のオキシムおよびイミン類似体への変換が可能である。あるいは、タイプＱのエステルは、適当なハイドライド源、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、エステルおよびケトン官能基をビス還元され得る（工程３）。工程４は、イミダゾールの存在下、適当な保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを用いて、得られる一級ヒドロキシルを化学選択的保護する。次いで、得られるアルコールＳを、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）により酸化して、タイプＴのケトンを得ることができる。工程６により、好ましくはジオキサン中塩酸で処理して一級ヒドロキシルを脱保護して、タイプＵの化合物を得る。あるいは、タイプＵのケトンを、標準的縮合条件下で、種々のヒドロキシルアミンおよびアミンで処理し、次いで好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて脱保護して、Ｕのオキシムおよびイミン類似体と接近可能にすることができる。次いで、さらに、タイプＵの化合物の一級ヒドロキシルを、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造ことができる。例えば、該ヒドロキシルをアルキル化して、エーテルを得ることができる。さらに、該ヒドロキシルを酸化して、グリニャール付加、ウィッティヒ・オレフィン化、還元的アミノ化、および二フッ素化のようなさらなる操作を可能にする、対応するアルデヒドを得る。
Figure 2010513482
タイプＥの化合物を、過剰量のグリニャール試薬、好ましくは短鎖アルキルマグネシウムハライドで処理して、タイプＶのアルコールを得ることができる。次いで、さらに、タイプＶの化合物のヒドロキシルを、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を得ることができる；例えば、該ヒドロキシルをアルキル化して、エーテルを得ることができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＥのエステルを、ハイドライド源、好ましくはＬｉＡｌＨ４で処理して、タイプＷのアルコールを得ることができる。要すれば、次いで、得られるヒドロキシルを、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を製造することができる；例えば、工程２において、ヒドロキシルを、適当な塩基、好ましくはＮａＨを用いて脱プロトン化し、ハロゲン化アルキルで処理して、タイプＸのエーテルを得ることができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＷのアルコール（スキーム７）を、適当な酸化剤、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）を用いて酸化し、タイプＹのアルデヒドを得ることができる。グリニャード試薬、好ましくは短鎖ハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することにより、タイプＹのアルデヒドをタイプＺの二級アルコールに変換し得る。次いで、さらに、タイプＺの化合物のヒドロキシルを、標準技術を用いてさらに反応させて、さらなる類似体を得ることができる；例えば、ヒドロキシルをアルキル化して、エーテルを得ることができる。
Figure 2010513482
工程１において、タイプＹのアルデヒドを、Marynoff, B. E.; Reitz, Al. B. Chemical Reviews, 1989, 89, 863−927に記載の通りに、好ましくはウィッティヒ試薬およびその通常の変形を用いて、オレフィン化して、タイプＡＡのオレフィンを得ることができる。要すれば、工程１にて製造されるオレフィンを、好ましくはパラジウム炭素を用いて、水素雰囲気下で、水素化して（工程２）、タイプＢＢの化合物を得ることができる。
Figure 2010513482
タイプＹのアルデヒドを、高温にて、フッ素化剤、好ましくは（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）で処理して、対応するジフルオロ誘導体（ＣＣ）に変換し得る。
概して、本発明の化合物のエナンチオマーを当業者に公知の方法により製造して、ジアステレオマー塩の形成および再結晶によるか、またはキラル固定相（Chiral stationery phase）を用いるキラルクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣ分離により、ラセミ混合物を分解する。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体において、アミノ基、チオール基、カルボキシル基およびヒドロキシ基として存する官能基は、所望により、予備的有機化学において常用される常套の保護基により保護されていてよい。保護アミノ基、チオール基、カルボキシル基およびヒドロキシ基は、緩やかな条件下で、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望ましくない副反応が起こることなく、遊離アミノ基、チオール基、カルボキシル基およびヒドロキシ基に変換され得る基である。
保護基を導入する目的は、望ましい化学変換を行うために用いる条件下で、反応要素との望ましくない反応から保護基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に公知であり、保護されるべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基など）の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する。
これらの条件に合致する公知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); and Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載される。
上記の反応は、好ましくは試薬に対して不活性であり、その溶媒であるような希釈剤、触媒、縮合剤または該他の試薬それぞれの存在または不存在下、および／または不活性雰囲気下で、低温、室温もしくは高温で、好ましくは用いる溶媒の沸点もしくは沸点近くの温度で、空気圧下もしくは高圧下で標準方法に従って行われる。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、以下の実施例に記載する。
本発明はさらに、本方法の何れかの変形を含み、ここで、その何れかの工程で得られ得る中間体生成物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われるか、または、出発物質が該反応条件下でインサイチュウにて形成されるか、または該反応成分が、それらの塩または光学的に純粋なアンチポードの形成に用いられる。
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体公知の一般方法に従い、互いに変換され得る。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、経口投与、非経腸投与および直腸投与などのような特定の投与経路用に剤形され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末もしくは坐薬を含む固形で、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。該医薬組成物は、滅菌のような常套の製薬工程を行われ、かつ／または常套の不活性希釈剤、滑剤もしくは緩衝剤、ならびに防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含み得る。
好ましくは、該医薬組成物は、活性成分を以下のものと共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；（錠剤用でもある）
ｃ）結合剤、例えばマグネシウムケイ酸アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；（要すれば）
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法によりフィルムコーティ−ングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の何れかの方法に従い製造され、かかる組成物は、薬学的に洗練され、かつ美味しい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１個以上の薬物を含んでいてよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当な無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシア；および、平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされないか、または胃腸管における崩壊および吸収の遅延のために公知の技術によりコーティングされ、それ故に、長時間の持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリルのような遅延物質が用いられ得る。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとしてか、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして、存在し得る。
注射用組成物は、好ましくは等張水溶液または懸濁液、および脂溶性エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造される坐剤である。該組成物は滅菌可能であり、かつ／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤のようなアジュバントを含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造され、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
経皮投与に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体には、宿主の皮膚の通過を補助するため、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む帯具の形態である。
例えば皮膚および眼への、局所投与に適当な組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または例えばエアロゾルによる送達のためのスプレー製剤などが含まれる。かかる局所送達系は、特に、例えば日焼け止めクリーム、ローションスプレーなどの予防的使用を目的とした、例えば皮膚癌の処置のための皮膚適用に適し得る。故に、それらは、特に、当技術分野で公知の化粧品を含む局所製剤における使用に適する。それらには、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤が含まれ得る。
本発明はさらに、水分は、いくつかの化合物の崩壊を促進し得るため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与剤形を提供する。例えば、水分の添加（例えば、５％）は、経時的な製剤の貯蔵期間または安定性のような特性を決定するために長期貯蔵を想定する手段として製剤分野で広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379−80を参照。実際、水分および熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。故に、製剤における水分の作用は、湿気および／または湿度に、製剤の製造、取り扱い、パッケージ、貯蔵、出荷、および使用の間に通常遭遇するので、非常に重要であり得る。
本発明の無水医薬組成物および投与剤形は、無水または低湿度の成分、ならびに低水分または低湿度条件を用いて製造され得る。ラクトースならびに１級または２級アミンを含む少なくとも１個の活性成分を含む医薬組成物および投与剤形は、製造、パッケージングおよび／または貯蔵中に湿気および／または湿度との実質的な接触が予想されるとき、好ましくは無水である。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、製造および貯蔵されるべきである。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれ得るような、浸水を防ぐことが知られている物質を用いてパッケージングされる。適当なパッケージングの例には、密封ホイル、プラスチック、単位投与容器（例えば、バイアル）、ブリスターパッケージ、およびストリップパッケージが含まれるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解し得る速度を遅くする１個以上の物質を含む医薬組成物および投与剤形を提供する。本明細書中、“安定化剤”と称されるかかる物質には、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または緩衝塩などのような抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
該医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または、例えば当技術分野で既報の通り各々治療的有効量の１個以上の治療剤と混合して含む。かかる治療剤には、以下の群から選択される、少なくとも１個または２個以上の物質が含まれる：
（ｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤；
（ｘ）抗糖尿病剤；
（ｘｉ）肥満抑制剤；
（ｘｉｉ）アルドステロン受容体ブロッカー；
（ｘｉｉｉ）エンドセリン受容体ブロッカー；
（ｘｉｖ）ＣＥＴＰ阻害剤；
（ｘｖ）Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；
（ｘｖｉ）ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー；
（ｘｖｉｉ）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；および
（ｘｖｉｉｉ）強心薬。
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプと結合するが、該受容体の活性化をもたらさない、作用成分であると解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧剤として用いられるか、または鬱血性心不全の処置のために用いられ得る。
ＡＴ１受容体アンタゴニストクラスには、異なる構造上の特徴を有する化合物が含まれ、特に非ペプチド性化合物が好ましい。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
Figure 2010513482
で示されるＥ−１４７７と称される化合物、
以下の式化合物
Figure 2010513482
で示されるＳＣ−５２４５８と称される化合物、および以下の式
Figure 2010513482
で示されるＺＤ−８７３１と称される化合物、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩、からなる群から選択される化合物であり得る。
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、市販されており、最も好ましいのは、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−ｃｏ−酵素−Ａレダクターゼ阻害剤とも称される）は、血中コレステロールを含む脂質レベルを低下するために用いられる活性剤であると理解される。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤クラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン（rivastatin）、シンバスタチン、およびベロスタチン（velostatin）、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩、からなる群から選択される化合物であり得る。
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されており、最も好ましいのは、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩である。
いわゆるＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される）を用いる、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の中断は、血圧の制御に成功した変形であり、故に、鬱血性心不全の処置のための利用可能な治療法でもある。
ＡＣＥ阻害剤クラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはそれぞれの場合に、それらの薬学的に許容される塩、からなる群から選択される化合物であり得る。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されており、最も好ましいのは、ベナゼプリルおよびエナラプリルである。
ＣＣＢクラスは、実質的に、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）ならびにジルチアゼム−タイプおよびベラパミル−タイプＣＣＢのような非ＤＨＰを含む。
該組合せ剤に有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンからなる群から代表的に選択されるＤＨＰであり、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合に、それらの薬学的に許容される塩、からなる群から代表的に選択される非ＤＨＰである。これらの全てのＣＣＢは、例えば抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として、治療的に用いられる。
好ましいＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または例えば特定のＣＣＢによっては、それらの薬学的に許容される塩が含まれる。
とりわけ好ましいＤＨＰは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい代表的非ＤＨＰは、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
好ましい二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリラート（ＥＰ６２９６２７）、ファシドトリルもしくはファシドトリレート、または適当なとき、それらの薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばボセンタン（ＥＰ５２６７０８Ａ）、さらにはテゾセンタン（ＷＯ９６／１９４５９）、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩である。
適当なレニン阻害剤には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、ジテキレン（ditekiren）（化合物名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニル−メチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（terlakiren）（化合物名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；、およびザンキレン（化合物名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−α−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）、好ましくはそれぞれの場合に、それらの塩酸塩、Speedelにより開発されたＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００、からなる群から選択される化合物であり得る。
本発明の好ましいレニン阻害剤には、それぞれ式（Ａ）および（Ｂ）
Figure 2010513482
で示されるＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
特に、本発明は、式（Ｃ）
Figure 2010513482
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そして、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである。］
で示されるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、レニン阻害剤に関する。
アルキルとして、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１ないし６個のＣ原子、とりわけ１ないし４個のＣ原子を含む。例えば、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１ないし４個のＣ原子、とりわけ１または２個のＣ原子を含む。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
アルコキシとして、Ｒ１およびＲ２は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１ないし４個のＣ原子を含む。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
アルコキシアルキルとして、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルコキシ基は、好ましくは１ないし４個の、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、アルキル基は、好ましくは１ないし４個のＣ原子を含む。例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシとして、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルコキシ基は、好ましくは１ないし４個の、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは１ないし４個のＣ原子を含む。例えば、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。
好ましい態様において、Ｒ１は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり、Ｒ２は、好ましくはメトキシまたはエトキシである。式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシである。）が、特に好ましい。
分枝鎖アルキルとして、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは３ないし６個のＣ原子を含む。例えば、ｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルの分枝鎖異性体である。好ましい態様において、式（Ｃ）の化合物におけるＲ３およびＲ４は、それぞれｉ−プロピルである。
シクロアルキルとして、Ｒ５は、好ましくは３ないし８個の環炭素原子を含んでいてよく、３または５個がとりわけ好ましい。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。シクロアルキルは、所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基により置換されていてよい。
アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖のアルキル形態であってよく、好ましくは１ないし６個のＣ原子を含む。アルキルの例は、上記に列記される。メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが好ましい。
Ｃ１−６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２ないし６個のＣ原子を含む。いくつかの例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−、３−または４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルコキシ基は、好ましくは１ないし４個のＣ原子を含み、アルキル基は、好ましくは２ないし４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−、３−または４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、および２−、３−または４−エトキシブチルである。
Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルカノイルオキシ基は、好ましくは１ないし４個のＣ原子を含み、アルキル基は、好ましくは２ないし４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルである。
Ｃ１−６アミノアルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２ないし４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−または３−アミノプロピル、および２−、３−または４−アミノブチルである。
Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルキルアミノ基は、好ましくはＣ１−４アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは２ないし４個のＣ原子を含む、いくつかの例は、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチルおよび４−ジメチルアミノブチルである。
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよく、アルキル基は、好ましくは２ないし４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよく、アルキル基は、好ましくは互いに独立して１ないし４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシ−カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、および４−エトキシカルボニルブチルである。
Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖であってよく、アルキル基は、好ましくは２ないし６個のＣ原子を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエチル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエチル、２−または３−カルバミドプロピル、２−、３−または４−カルバミドブチル、３−カルバミド−２−メチルプロピル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロピル、３−カルバミド−３−エチルプロピル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロピル、２−、３−、４−または５−カルバミドペンチル、４−カルバミド−３，３−または−２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、Ｒ５は、２−カルバミド−２，２−ジメチルエチルである。
従って、好ましいのは、式（Ｄ）
Figure 2010513482
［式中、Ｒ１は、３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２は、メトキシであり；そして、Ｒ３およびＲ４は、イソプロピルである。］
で示されるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり；化学的には２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ｄｉ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして定義され、アリスキレンとしても知られている化合物である。
具体的に定義されないとき、用語“アリスキレン”は、遊離塩基およびその塩の両方として、とりわけその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩として理解されるべきである。
利尿剤としては、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロタリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。ヒドロクロロチアジドが最も好ましい。
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤としては、例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆで示されるＤ４Ｆペプチドである。
抗糖尿病剤には、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する性質を有する、活性成分であるインスリン分泌増強剤が含まれる。インスリン分泌増強剤の例は、ビグアナイド誘導体、例えばメトホルミン、または適当であれば、その薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。他のインスリン分泌増強剤には、スルホニルウレア（ＳＵ）、とりわけ、トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（glycopyramido）；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボヌリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；および、トリルシクラミド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む（これらに限定されない）、細胞膜中のＳＵ受容体を介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬剤が含まれる。
インスリン分泌増強剤にはさらに、フェニルアラニン誘導体である、式
Figure 2010513482
で示されるナテグリニド［Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１）およびレパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］のような、短時間作用型インスリン分泌増強剤が含まれる。レパグリニドは、ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１ページの実施例１１、およびＥＰ２０７３３１Ａ１に記載される。例えば商品名ＮｏｖｏＮｏｒｍ（商標）の下に市販される形態で、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネート二水和物（ミチグリニド：ＥＰ５０７５３４）；さらに、グリメピリド（ＥＰ３１０５８）のようなＳＵの新たに製造されたもの、を投与することができる。用語ナテグリニドなどは、ＥＰ０５２６１７１Ｂ１またはＵＳ５，４８８，５１０（その内容は、とりわけ結晶修飾体の同定、製造および特性化に関し、参照により本明細書中に包含される）それぞれに開示されるような結晶修飾体、とりわけ当該米国特許の請求項８ないし１０（Ｈ型結晶修飾体に関する）、ならびに対応する文献ＥＰ１９６２２２Ｂ１（その内容は、とりわけＢ型結晶修飾体の同定、製造および特性化に関する）のＢ型結晶修飾体を含む。好ましくは、本発明において、該Ｂ−またはＨ−タイプ、より好ましくはＨ−タイプが用いられる。ナテグリニドは、例えば商品名ＳＴＡＲＬＩＸ（商標）の下に市販される形態で投与され得る。
インスリン分泌増強剤などには、長時間作用型インスリン分泌増強剤であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストが含まれる。
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化に関与する。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生させ、故にＧＬＰ−１に対する生理的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主な刺激剤であり、グルコース処理に直接的に有益な作用を有する。
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性であり、好ましくは非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合に、一般的かつ具体的に、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に記載され、それぞれの場合に、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、これらの文献を参照することにより本明細書中に包含される。ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載される化合物が好ましい。
ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704−707およびＵＳ５，７０５，４８３に記載される、インスリン分泌促進性タンパク質である。
本明細書で用いる用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特にＵＳ５，１２０，７１２、ＵＳ５，１１８６６６、ＵＳ５，５１２，５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載される、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の変形および類似体を意味する。用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”には、とりわけＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物（該化合物において、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基は、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７ｔｈ位にてＧｌｙで置換される）、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む、その変形および類似体が含まれる。ＧＬＰアゴニスト類似体であるエキセンディン−４（Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45−50に記載）も特に好ましい。
インスリン感受性増強剤は、低下したインスリン受容体機能を回復して、インスリン抵抗性を低減させ、その結果インスリン感受性を増強する。
適当なインスリン感受性増強剤は、例えば適当な血糖降下チアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）である。
適当なグリタゾンは、例えば（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンが好ましい。
他の抗糖尿病剤には、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤、抗糖尿病性非小分子模倣化合物、ならびにグルタミン−フルクトース−６−ホスフェート・アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ならびにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤のような無調節の肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；胃内容排出の阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤；レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；脱共役タンパク質（ＵＣＰ）のアゴニスト；非グリタゾンタイプＰＰＡＲγアゴニスト；二重ＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１アゴニストのようなインクレチンホルモン；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；ならびに、α２−アドレナリンアンタゴニスト（ここで、それぞれの場合に、活性成分は、遊離形または薬学的に許容される塩形態で存在する。）が含まれる。
肥満抑制剤には、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤、およびシブトラミン、フェンテルミンのような適当な抑制剤が含まれる。
アルドステロン受容体ブロッカーには、スピロノラクトンおよびエプレレノンが含まれる。
エンドセリン受容体ブロッカーには、ボセンタンなどが含まれる。
ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬないしＬＤＬおよびＶＬＤＬからの種々のコレステロールエステルおよびトリグリセリドのコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイに従い、当業者により容易に決定される（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）。ＣＥＴＰ阻害剤には、米国特許第６，１４０，３４３号および米国特許第６，１９７，７８６号に開示のものが含まれる。これらの特許文献に記載されるＣＥＴＰ阻害剤には、トルセトラピブとしても公知の、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルのような化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤にはまた、米国特許第６，７２３，７５２号にも記載され、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２− テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含む多くのＣＥＴＰ阻害剤が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤にはまた、２００４年３月２３日出願の米国特許出願番号第１０／８０７，８３８に記載されるものが含まれる。米国特許第５，５１２，５４８号は、あるＣＥＴＰ阻害活性を有するポリペプチド誘導体を開示し、またあるＣＥＴＰ−阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステロールエステルのホスフェート含有類似体は、J. Antibiot., 49(8): 815− 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951−1954 (1996)に、それぞれ記載される。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまた、ＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に記載されるものも含まれる。
Ｎａ＿Ｋ−ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、細胞膜を通過するＮａおよびＫ交換を阻止するために用いられ得る。かかる阻害剤は、例えばジゴキシンであり得る。
ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーには、エスモロール、とりわけその塩酸塩；米国特許第３，８５７，９５２号に記載の通りに製造され得る、アセブトロール；オランダ特許出願番号第６，６０５，６９２号に記載の通りに製造され得る、アルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号に記載の通りに製造され得る、アモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に記載の通りに製造され得る、アロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号または同第３，８３６，６７１号に記載の通りに製造され得る、アテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号に記載の通りに製造され得る、ベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に記載の通りに製造され得る、ベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号に記載の通りに製造され得る、ベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に記載の通りに製造され得る、ビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号に記載の通りに製造され得る、ボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に記載の通りに製造され得る、ブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号に記載の通りに製造され得る、ブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号に記載の通りに製造され得る、ブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号および同第３，９６１，０７１号に記載の通りに製造され得る、ブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号に記載の通りに製造され得る、ブプランドール（buprandolol）；フランス特許第１，３９０，０５６号に記載の通りに製造され得る、ブチリジン塩酸塩；米国特許第４，２５２，８２５号に記載の通りに製造され得る、ブトフィロロール；ドイツ特許第２，２４０，５９９号に記載の通りに製造され得る、カラゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号に記載の通りに製造され得る、カルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に記載の通りに製造され得る、カルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号に記載の通りに製造され得る、セリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に記載の通りに製造され得る、セタモロール；ドイツ特許第２，２１３，０４４号に記載の通りに製造され得る、クロラノロール； Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670に記載の通りに製造され得る、ジレバロール；
欧州特許公開番号第４１，４９１号に記載の通りに製造され得る、エパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号に記載の通りに製造され得る、インデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号に記載の通りに製造され得る、ラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号に記載の通りに製造され得る、レボブノロール； Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241に記載の通りに製造され得る、メピンドロール；チェクスロバキア特許出願番号第１２８，４７１号に記載の通りに製造され得る、メチプラノロール；米国特許第３，８７３，６００号に記載の通りに製造され得る、メトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９１号に記載の通りに製造され得る、モプロロール；米国特許第３，９３５，２６７号に記載の通りに製造され得る、ナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に記載の通りに製造され得る、ナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号に記載の通りに製造され得る、ネビバロール；米国特許第４，３９４，３８２号に記載の通りに製造され得る、ニプラジロール；英国特許第１，０７７，６０３号に記載の通りに製造され得る、オクスプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に記載の通りに製造され得る、パルブトロール（perbutolol）；スイス特許第４６９，００２号および同第４７２，４０４号に記載の通りに製造され得る、ピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号に記載の通りに製造され得る、プラクトロール；英国特許第９０９，３５７号に記載の通りに製造され得る、プロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号および同第３，５２０，９１９号に記載の通りに製造され得る、プロプラノロール； Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88に記載の通りに製造され得る、ソタロール；ドイツ特許第２，７２８，６４１号に記載の通りに製造され得る、スフィナロール（sufinalol）；米国特許第３，９３５，２５９号および同第４，０３８，３１３号に記載の通りに製造され得る、タリンドール；米国特許第３，９６０，８９１号に記載の通りに製造され得る、テルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号に記載の通りに製造され得る、チリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号に記載の通りに製造され得る、チモロール；米国特許第３，４３２，５４５号に記載の通りに製造され得る、トリプロロール；ならびに米国特許第４，０１８，８２４号に記載の通りに製造され得る、キシベノロールが含まれるが、これらに限定されない。
アルファ−アドレナリン受容体ブロッカーには、米国特許第４，２１７，３０７号に記載の通りに製造され得る、アモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に記載の通りに製造され得る、アロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号に記載の通りに製造され得る、ダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に記載の通りに製造され得る、ドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号に記載の通りに製造され得る、フェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に記載の通りに製造され得る、インドラミン；上記の通りに製造され得るラベタロール；米国特許第３，９９７，６６６号に記載の通りに製造され得る、ナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号に記載の通りに製造され得るニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号に記載の通りに製造され得る、プラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号に記載の通りに製造され得る、タムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に記載の通りに製造され得る、トラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号に記載の通りに製造され得る、トリマゾシン；および、当業者に公知の方法により天然源から単離され得る、ヨヒンビンが含まれるが、これらに限定されない。
ナトリウム利尿ペプチドは、人工（ＡＮＰ）、脳由来（ＢＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿（ＣＮＰ）ペプチドを含むペプチドファミリーを構成する。ナトリウム利尿ペプチドは、血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、低下したアルドステロン放出、低下した細胞増殖、ならびに血圧およびナトリウムおよび水分バランスの制御に関与することが示される交感神経系およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の阻害に作用する。中性エンドペプチダーゼ２４．１１（ＮＥＰ）阻害剤は、ナトリウム利尿ペプチドの分解を阻止し、いくつかの心血管障害の管理に有益な可能性のある薬理学的作用を誘導する。当該組合せ剤に有用なＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、シノルファン、ＳＣＨ３４８２６およびＳＣＨ４２４９５で示される群から選択される薬剤である。
強心剤は、ジゴキシン、ジギトキシン、ジギタリス、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ミルリノン、アムリノンおよびノルエピネフリンなどからなる群から選択される。
本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前または後に、同じか、または異なる投与経路で別個に、または同一医薬組成物にて共に、投与されてよい。
さらに、上記の組合せ剤は、同時、個別または連続投与（使用）により対象に投与され得る。同時投与（使用）は、２個または３個またはそれ以上の活性成分を含む１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤される２個または３個又はそれ以上の化合物を同時に投与することにより行われ得る。連続投与（使用）は、好ましくは、組合せ剤の１個（又はそれ以上）の化合物または活性成分を一時に、他の化合物または活性成分を異なる時間点で投与すること、すなわち、慢性的に交互に、好ましくは該組合せ剤が、単一の化合物が独立して投与されるよりも有効であることを示す（とりわけ相乗的）ことを意味する。個別投与（使用）は、好ましくは、該組合せ剤の化合物または活性成分を、互いに独立して異なる時間点で投与すること、好ましくは２個または３個またはそれ以上の化合物を、両方の化合物の測定可能な血中レベルの重複が（同時に）ないように投与することを意味する。
連続、個別および同時投与の２個または３個またはそれ以上の組合せ剤もまた可能であり、好ましくは、化合物−薬剤の組合せ剤は、化合物−薬剤の組合せ剤が、それらの治療効果に対する相互作用がないことが見出され得る程長い間隔で独立して用いられるときに見出される効果を超える共同治療効果（相乗効果がとりわけ好ましい）を示す。
従って、本発明は以下を提供する：
−医薬としての使用のための本発明の医薬組成物または組合せ剤；
−アルドステロンシンターゼにより仲介されるか、もしくはそれと関係するか、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答するか、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性または発現により特徴付けられる、障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
−低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全、冠血管、心臓疾患、コラーゲンの増大した形成、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の化合物の使用。
−ＣＹＰ１１Ｂ１により仲介されるか、もしくはそれと関係するか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害に応答するか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性もしくは発現により特徴付けられる、障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
−低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全、冠血管、心臓疾患、コラーゲンの増大した形成、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
−クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合症（ＣＮＣ）、神経性摂食障害、慢性アルコール依存症、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害、ならびにコルチゾール誘発性ミネラルコルチコイド過剰症などから選択される障害、疾患または状態の進行遅延および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とした、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約５０−７０ｋｇの対象に対して、約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約１−５００ｍｇ、または１−２５０ｍｇ、または１−２００ｍｇ、または１−１００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組合せ剤の治療的有効投与量は、対象の種類、体重、年齢および個々の状態、処置されるべき障害または疾患またはその重症度によって変わる。医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または阻止に必要な、各活性成分の有効量を容易に決定し得る。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離器官、組織およびそれらの調製物を用いてインビトロおよびインビボ検定で確認できる。本発明の化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でインビトロにて、および例えば懸濁液または水溶液として、経腸的、非経腸的、有利には静脈内、経動脈的にインビボにて用いられ得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度ないし１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路によって変わるが、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、以下のin vitro ＆ in vivo methods well−described in the art. See Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087−3094により評価され得る。本明細書に引用される文献は、その全内容を参照により本明細書中に包含される。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性は、以下のアッセイにより決定され得る。
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株を、American Type Culture Collection （Manassas, VA）から得る。インスリン／トランスフェリン／セレナイト（ＩＴＳ）−Ａサプリメント（１００ｘ）、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤（１００ｘ）、およびウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を、Gibco （Grand Island, NY）から購入する。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズおよびＮＢＳ ９６−ウェルプレートを、それぞれAmersham (Piscataway, NJ)およびCorning (Acton, MA)から得る。硬い黒色９６−ウェル平底プレートを、Costar (Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）を、Sigma (St. Louis, MO)から購入する。Ｄ−［１，２，６，７−３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンを、PerkinElmer (Boston, MA)から得る。Ｎｕ−血清は、BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ)の製品であった。
アルドステロン活性のインビトロ測定に関して、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、ＮＢＳ ９６−ウェルプレートに、１０％ＦＣＳ、２．５％Ｎｕ−血清、１μｇ ＩＴＳ／ｍｌおよび１ｘ抗生物質／抗真菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μｌの増殖培地中、２５，０００細胞／ウェル密度で播種する。培地を、３７℃にて、５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気下で３日間培養後に交換する。次の日、細胞を１００μｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２で濯ぎ、１μＭ ＡｎｇＩＩおよび異なる濃度の化合物を含む１００μｌの処理培地にて、３７℃で２４時間、デュプリケートでインキュベートする。インキュベーションの最後に、５０μｌの培地を、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を用いてＲＩＡにより、アルドステロン産生の測定のために各ウェルから取り出す。
アルドステロン活性の測定を、９６ウェルプレートフォーマットを用いて行うこともできる。各試験サンプルを、全量２００μｌの、０．１％トライトンＸ−１００、０．１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロールを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、０．０２μＣｉのＤ−［１，２，６，７−３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンおよび０．３μｇの抗アルドステロン抗体と共に、室温にて１時間インキュベートする。次いで、抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートし、その後、Microbeta プレートカウンターで計数する。各サンプル中のアルドステロンの量を、ホルモンの公知の定量法を用いて作成された標準曲線と比較して計算する。
アルドステロンシンターゼについてのインビボ阻害活性を以下のアッセイにより決定することができる。
試験化合物（すなわち、可能性のあるアルドステロンシンターゼ阻害剤）を、急性続発性高アルドステロン症の覚醒状態のラットモデルでインビボにてプロファイルする。野生型ラットは、tether/swivelシステムを介して露出される、常時留置動脈および静脈カニューレを装着する。歩行可能なラットを、該動物を動揺させることなく血液サンプリングおよび非経腸薬投与を可能にする特別な檻で飼育する。アンギオテンシンＩＩは、〜２００倍の高血漿アルドステロン濃度（ＰＡＣ）ないし１−５ｎＭに十分なレベルで静脈内に継続的に注入される。このＰＡＣ増大は、少なくとも８−９時間の間、安定レベルで維持される。試験化合物を、ＰＡＣが定常レベルまで増大したときに、アンギオテンシンＩＩ注入の１時間後に経口投与（経口飼養により）または非経腸投与（動脈カテーテルにより）する。動脈血サンプルを、投与前、およびＰＡＣの後の決定および試験薬の濃度に対する試験薬の投与後の、種々の時間点（最大２４時間）で採取する。これらの測定値から、種々のパラメーター、例えば、１）試験薬によるＰＡＣ低下の開始および持続時間、２）半減期、排出、分配量、および経口バイオアビリティーのような、試験薬の薬物動態学的パラメーター、３）用量／ＰＡＣ応答、用量／試験薬濃度、および試験薬濃度／ＰＡＣ応答関係、ならびに４）試験薬の用量−および濃度−効力および効果、を導くことができる。成功裏の試験化合物は、約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲の非経腸（ｉ．ａ．）または経口投与で、用量および時間依存的にＰＡＣを低減させる。
ＣＹＰ１１Ｂ１についてのインビトロ阻害活性を以下のアッセイにより決定することができる。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、元は副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激による分泌およびステロイド生成に不可欠の酵素の存在により、文献にて特徴付けられている。故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、Ｃｙｐ１１ Ｂ１（ステロイド１１ｐ−ヒドロキシラーゼ）を有する。しかしながら、該細胞は、帯状の未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理的特性を示すが、該細胞は、３個の、成人の副腎皮質の表現型的に区別可能なゾーンで形成されるステロイドホルモンの産生能力を有する。
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）を、７５ｃｍ２細胞培養容器中、３７℃にて、９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気下で、Ulroser SF血清（Soprachem, Cergy−Saint− Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セテナイト（I−T−S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA）および抗生物質を添加したダルベッコの修飾イーグルスＨａｍ Ｆ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で増殖させる。その後、該細胞を、２４ウェルインキュベーション容器中にコロニー形成させるために移す。それらを、Ultroser SFの代わりに０．１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、２４時間培養する。実験を、０．１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中、細胞刺激剤の有無下、７２時間、細胞培養して開始する。試験薬を、０．２ｎＭないし２０ｍＭの範囲の濃度で添加する。用いられ得る細胞刺激剤は、アンギオテンシン１１（１Ｄないし１００ｎＭ）、カリウムイオン（１６ｍＭ）、フォルスコリン（１０μＭ）または２刺激剤の組合せである。
培地中へのアルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの排出を、製造業者の説明書に従い、市販されている、特定のモノクロナール抗体の放射性免疫アッセイにより検出および定量できる。
任意のステロイドの放出の阻害を、試験化合物の添加によるそれぞれの酵素阻害の指標として用い得る。用量依存的な、化合物による酵素活性の阻害は、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロット法により計算される。
活性試験化合物のＩＣ５０値は、データ調整なしで阻害プロットを構成するために、単回帰分析により確認される。阻害プロットは、最小二乗法を用いて未加工データへの４パラメーターのロジスティック関数に当てはめて計算される。４−パラメーターのロジスティック関数の方程式は、以下の通りに計算される：Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）ｂ））＋ａＩ（式中、ａ＝最小データレベル、ｂ＝勾配Ｉ、ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害濃度である。）。
Figure 2010513482
Figure 2010513482
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Figure 2010513482
Ｅｎｔ−１：第一溶出エナンチオマー。Ｅｎｔ−２：第二溶出エナンチオマー。ＡＳ：アルドステロンシンターゼ；１１Ｂ１：ＣＹＰ１１Ｂ１；Ｉ％：阻害率の割合。
略語
ａｑ．：水性
ＣＤＩ：１，１；−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＩＲ：赤外分光法
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムハイドライド
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ｓａｔ．：飽和
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロライド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ：トリチル
ｔｒ：保持時間
ｗ／：と共に
実施例
以下の実施例は、本発明を説明することを意図し、これを限定するものと解釈されてはならない。温度は、摂氏で示す。他に記載がないとき、全ての蒸発は、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇないし１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば微量分析および／または分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。用いる略語は、当技術分野で常用されるものである。以下の実施例の化合物は、アルドステロンシンターゼとして、約１ｎＭないし約１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有し、１μＭ濃度のＣＹＰ１１Ｂ１について約１０％ないし約１００％の範囲の阻害割合を有することが見出された。
一般的スキーム１の例
実施例１
Figure 2010513482
ａ）イソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート
プロパン−２−オール（６０ｍＬ）中、イミダゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ＃１０７２−８４−０、３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１５．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を一晩還流する。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、イソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（６０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ollivier, R.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 952−960に記載の通りに製造され得る６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（ＣＡＳ＃３５５５０−９４−８、４８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７５５μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、ＬＣ−ＭＳ分析が６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールの完全な消費を示すまで撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：１）により精製し、３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９９．１７７５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２についての計算値：２９９．１７６０］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.23 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.36−1.50 (m, 1 H), 1.87−2.24 (m, 4 H), 2.37−2.49 (m, 1 H), 2.85−2.95 (m, 1 H), 2.97−3.09 (m, 1 H), 4.99−5.14 (m, 1 H), 5.94 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 6.44 (d, J＝10.6 Hz, 1 H), 6.97−7.08 (m, 1 H), 7.08−7.21 (m, 2 H), 7.82−7.93 (m, 2 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る。
ｃ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分解を、キラルＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いて２．３：１エタノール−ヘプタン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１２．１分）および（Ｓ）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１４．８分）を得る。
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様に製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.43 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.45 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.71−1.82 (m, 1 H), 1.89−1.99 (m, 1 H), 2.27−2.42 (m, 2 H), 2.92 (ddd, J＝16.9, 9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.06 (dt, J＝16.9, 5.3 Hz, 1 H), 5.35 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J＝4.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.30−7.42 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 285.2 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分解を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１５：８５酢酸エチル−ヘキサン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝２７．６分）および（Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１４．９分）を得る。
３−インダン−１−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 6 H), 2.07−2.22 (m, 1 H), 2.67−2.90 (m, 1 H), 2.91−3.19 (m, 2 H), 5.15−5.34 (m, 1 H), 6.54 (dd, J＝7.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.22−7.31 (m, 3 H), 7.33−7.40 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 271 (M＋H)＋。
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33−1.48 (m, 6 H), 4.51 (dd, J＝11.1, 2.5 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J＝10.9, 7.6 Hz, 1 H), 5.15−5.38 (m, 1 H), 6.58 (dd, J＝7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.93−7.13 (m, 2 H), 7.31−7.45 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 271 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて１：９イソプロパノール−ヘプタン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１４．２分）および（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１７．８分）を得る。
３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.36−1.42 (m, 9 H), 1.60−1.69 (m, 2 H), 2.02−2.14 (m, 1 H), 2.23−2.38 (m, 1 H), 5.18−5.31 (m, 1 H), 6.23 (t, J＝4.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.11−7.18 (m, 1 H), 7.29−7.37 (m, 1 H), 7.42−7.49 (m, 1 H), 7.78 (d, J＝1.0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 313.2 (M＋H)＋。
３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.99 (dd, J＝13.3, 6.7 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J＝13.3, 7.7 Hz, 1 H), 5.20−5.30 (m, 1 H), 6.56 (t, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.25−7.32 (m, 2 H), 7.38 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.80 (d, J＝1.0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 299 (M＋H)＋。
３−イソチオクロマン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35−1.42 (m, 6 H), 3.02−3.16 (m, 1 H), 3.34 (dd, J＝14.4, 3.5 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J＝16.4, 1.5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J＝16.4 Hz, 1 H), 5.18−5.29 (m, 1 H), 6.46 (t, J＝3.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.18−7.36 (m, 4 H), 7.79 (d, J＝1.0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 303.2 (M＋H)＋。
実施例２
ａ）３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
Ollivier, R.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 952−960に記載の通りに製造され得る１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（ＣＡＳ＃５２９−３３−９、１．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、０．８５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンを添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加する。その後、冷却浴を取り除く。１６時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して、部分的に精製された生成物を得て、それを酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出する。水相を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨが約９まで塩基性化し、その後、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＮＯ３塩を、メタノール中に遊離塩基を溶解して製造し、次いで、過剰量のＨＮＯ３−Ｈ２Ｏの１：１溶液で処理する。濃縮し、ジエチルエーテルおよびメタノールで粉末化して、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの硝酸塩を得る；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.66−1.87 (m, 2 H), 2.11−2.33 (m, 2 H), 2.81 (dt, J＝17.2, 6.5 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J＝17.2, 6.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 6.33 (t, J＝5.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.10−7.21 (m, 1 H), 7.21−7.35 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。
以下の化合物を実施例２に記載の方法と同様に製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33−1.48 (m, 6 H), 4.51 (dd, J＝11.1, 2.5 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J＝10.9, 7.6 Hz, 1 H), 5.15−5.38 (m, 1 H), 6.58 (dd, J＝7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.93−7.13 (m, 2 H), 7.31−7.45 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 271 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて１：９イソプロパノール−ヘプタン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成し、ＬＤＤ８７１（ｔｒ＝１０．６分）およびＬＤＤ８７２（ｔｒ＝１２．２分）を得る。
３−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 遊離塩基の: δ ppm 1.83−1.96 (m, 2 H), 2.11−2.20 (m, 1 H), 2.25−2.34 (m, 1 H), 2.84−2.93 (m, 1 H), 2.97−3.05 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 6.31−6.36 (m, 1 H), 7.00 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.42 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 289.19 (M＋H)＋。
３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.60−1.77 (m, 2 H), 2.04−2.14 (m, 1 H), 2.24−2.37 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 6.23 (t, J＝4.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.11−7.18 (m, 1 H), 7.29−7.37 (m, 1 H), 7.45 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 285.2 (M＋H)＋。
３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.98 (dd, J＝13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J＝13.4, 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.55 (t, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝7.1 Hz, 1 H), 7.24−7.31 (m, 2 H), 7.37 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 271 (M＋H)＋。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個のエナンチオマー（ｔｒ＝９．５分、およびｔｒ＝１５．０分）を得る。
実施例３
ａ）３−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
メタノール（１５ｍＬ）中、５−フルオロインダノン（ＣＡＳ＃７００−８４−５、０．９４２ｇ、６．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５６ｇ、９．４１１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。冷却浴を取り除き、２時間後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、揮発性有機成分を真空下で除去する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿栓を通して濾過し、濃縮して、５−フルオロ−インダン−１−オールを得て、それをさらに精製することなく、次工程に用いる。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−インダン−１−オール（０．２９３ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）およびメチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、０．１６３ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｐＭｅ２ＮＰｈＰ（Ｐｈ）２（０．６１９ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９４％、０．４１４ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を室温まで温め、１８時間後、それを酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出する。抽出物を０℃まで冷却し、ｐＨを氷冷４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約９に調製する。塩基性水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿栓を通して濾過し、濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールで溶出、１：０ないし９９：１ないし４９：１）により精製し、３−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し次いで、過剰量のジエチルエーテル中、１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（５−フルオロ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06−2.20 (m, 1 H), 2.71−2.85 (m, 1 H), 2.87−3.00 (m, 1 H), 3.00−3.14 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 6.47 (dd, J＝7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.88−6.97 (m, 1 H), 7.01 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J＝8.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H) 。
以下の化合物を、実施例３に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（５−クロロ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.10−2.18 (m, 1 H), 2.76−2.85 (m, 1 H), 2.93−3.01 (m, 1 H), 3.05−3.13 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.51 (dd, J＝7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.23−7.25 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 276.9, 278.9 (M＋H)＋。
３−（５−シアノ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.33−2.42 (m, 1 H), 2.84−2.94 (m, 1 H), 3.09−3.17 (m, 1 H), 3.24−3.32 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 6.71 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.80 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 268.1 (M＋H)＋。
シス−およびトランス−３−（２−フェニル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
実施例３に記載の方法により表題化合物を製造するために、必要なアルコール、２−フェニル−インダン−１−オール（ＣＡＳ＃５３７８６−９２−８）を、Christol, H.; et al. Bulletin de la Societe Chimique de France, 1960, 1696−1699に記載の通りに製造することができる。
MS: (ESI) m／z 319.11 (M＋H)＋; ジアステレオマーの約１：１混合物の 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.24 (dd, J＝15.9, 8.1 Hz, 1 H), 3.34−3.54 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.69−3.72 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.12 (q, J＝7.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J＝6.8 Hz, 1 H), 6.80−6.90 (m, 4 H), 7.04−7.20 (m, 6 H), 7.23−7.49 (m, 11 H), 7.51 (s, 1 H), 7.76 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例４
ａ）３−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
メタノール（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃３３８９２−７５−０、１０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。冷却浴を取り除き、１．５時間後、混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、揮発性有機成分を真空下で除去する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、綿栓を通して濾過し、濃縮して、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（０．１５０ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造され得るイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．０８７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（０．２２１ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９４％、０．１８１ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回抽出する。水層を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約９のｐＨまで塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールで溶出、９９：１）により精製して、３−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、過剰量のジエチルエーテル中、１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮し、３−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.45 (d, J＝6.0 Hz, 3 H), 1.62−1.72 (m, 1 H), 1.90−1.97 (m, 1 H), 2.26−2.34 (m, 2 H), 2.66−2.74 (m, 1 H), 2.95−3.02 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30−5.40 (m, 1 H), 6.53 (t, J＝4.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H) 。
以下の化合物を実施例４に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.38 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.63−1.73 (m, 1 H), 1.76−1.84 (m, 1 H), 2.04−2.12 (m, 1 H), 2.14−2.22 (m, 1 H), 2.72−2.79 (m, 1 H), 2.87 (dt, J＝16.7, 5.5 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 5.23 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.23 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J＝8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 315.1 (M＋H)＋。
３−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.42 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.86−2.03 (m, 2 H), 2.30−2.45 (m, 2 H), 2.97 (dt, J＝17.4, 6.5 Hz, 1 H), 3.10 (dt, J＝17.4, 6.3 Hz, 1 H), 5.28 (sept, J＝6.3 , 1 H), 6.55 (t, J＝5.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J＝8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 310.1 (M＋H)＋。
３−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.43 (d, J＝6.0 Hz, 3 H), 1.45 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.58−1.74 (m, 1 H), 1.91−2.00 (m, 1 H), 2.24−2.29 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.64−2.73 (m, 1 H), 2.90 (dt, J＝17.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.29−5.38 (m, 1 H), 6.44 (t, J＝4.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 313.2 (M＋H)＋。
実施例５
ａ）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
Figure 2010513482
メタノール（７ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃ ３２２８１−９７−３、３．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を一度に添加する。冷却浴を取り除き、１．５時間後、混合物を水に注ぎ、揮発性有機成分を真空下で除去する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、綿栓を通して濾過し、真空下で濃縮して、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (d, J＝6.3 Hz, 1 H), 1.74−1.90 (m, 2 H), 1.92−2.07 (m, 2 H), 2.62−2.71 (m, 1 H), 2.73−2.82 (m, 1 H), 4.73−4.77 (m, 1 H), 6.98 (d, J＝8.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J＝8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J＝2.1 Hz, 1 H)。
ｂ）３−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（１．１８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（２．３３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）およびジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中、４０％ｗｔ、４．０１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、冷却浴を取り除き、さらに３０分後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、３−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．０２、３６５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (d, J＝6.1 Hz, 3 H), 1.44 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.73−1.84 (m, 1 H), 1.89−1.98 (m, 1 H), 2.26−2.40 (m, 2 H), 2.82−2.91 (m, 1 H), 3.00 (dt, J＝17.2, 5.6 Hz, 1 H), 5.27−5.37 (m, 1 H), 6.50 (t, J＝5.3 Hz, 1 H), 7.26 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J＝8.3, 2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 8.50 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
以下の化合物を、実施例５に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.36 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.94−2.01 (m, 2 H), 2.32−2.37 (m, 2 H), 3.02 (dt, J＝17.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.17 (dt, J＝17.7, 6.8 Hz, 1 H), 5.20 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.41 (t, J＝6.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J＝1.0 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J＝8.6, 2.0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 330.2 (M＋H)＋。
３−クロマン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.40 (d, J＝6.1 Hz, 6 H), 2.32−2.39 (m, 1 H), 2.43−2.52 (m, 1 H), 4.02−4.08 (m, 1 H), 4.31 (dd, J＝11.4, 4.3 Hz, 1 H), 5.26 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.30 (t, J＝4.8 Hz, 1 H), 6.94−6.97 (m, 2 H), 7.02−7.05 (m, 1 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 287.0 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１：１９イソプロパノール−ヘプタン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個のエナンチオマーを得る（ｔｒ＝１２．７分、およびｔｒ＝１７．３分）。
実施例６
ａ）７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
Figure 2010513482
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中、実施例５に記載の通りに製造できる７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（０．７０８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．２７４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加する。４回の排気−窒素充填サイクルを行い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応が完了するまで混合物を９５℃まで加熱し、すぐに水およびジエチルエーテルを添加する。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76−1.92 (m, 2 H), 1.95−2.13 (m, 2 H), 2.73−2.94 (m, 2 H), 4.77−4.80 (m, 1 H), 7.20 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.79 (br. s, 1 H)。
ｂ）３−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（０．２９８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．１８５ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（０．４５１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９４％、０．３６９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、３−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.36 (d, J＝6.1 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.90−1.98 (m, 2 H), 2.29−2.33 (m, 2 H), 2.97 (dt, J＝17.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J＝17.7, 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.35 (t, J＝6.3 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.45 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62 (dd, J＝8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J＝1.5 Hz, 1 H)。
実施例７
ａ）７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Figure 2010513482
乾燥フラスコを、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃３２２８１−９７−３、０．１０２ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０６５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８７ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）で充填する。該フラスコを真空にして、窒素で３回充填する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流して、すぐに該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99−2.03 (m, 4 H), 2.06−2.14 (m, 2 H), 2.60−2.65 (m, 2 H), 2.87 (t, J＝6.1 Hz, 2 H), 3.28−3.35 (m, 4 H), 6.75 (dd, J＝8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J＝2.8 Hz, 1 H)。
ｂ）３−（７−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
メタノール（２０ｍＬ）中、７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．５４８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌し、すぐに水を添加し、揮発成分を真空下で除去する。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オールを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オール（０．３００ｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．１４９ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（０．２９３ｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）およびジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中、４０％ｗｔ、０．５０５ｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、冷却浴を取り除き、混合物をさらに３０分間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、３−（７−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.41 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.66−1.75 (m, 1 H), 1.79−1.87 (m, 1 H), 1.98−2.01 (m, 4 H), 2.13−2.25 (m, 2 H), 2.77 (ddd, J＝16.7, 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 2.88 (dt, J＝16.7, 5.6 Hz, 1 H), 3.12−3.24 (m, 4 H), 5.27 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.14 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.24 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J＝8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.73 (d, J＝1.3 Hz, 1 H)。
以下の化合物を、実施例７に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.69−1.78 (m, 1 H), 1.81−1.90 (m, 1 H), 2.15−2.27 (m, 2 H), 2.80 (ddd, J＝16.7, 9.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J＝16.7, 5.6 Hz, 1 H), 2.98−3.09 (m, 4 H), 3.80 (t, J＝4.8 Hz, 4 H), 5.25 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.27 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 6.55 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.74 (d, J＝1.0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 370.2 (M＋H)＋。
実施例８
ａ）Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2010513482
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃３４７０−５３−９、０．８７５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．８３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、水および１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09−2.16 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59−2.67 (m, 2 H), 2.95 (t, J＝6.1 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J＝8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J＝8.3 Hz, 1 H)。
ｂ）３−（６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１．５時間撹拌し、すぐに水を添加し、揮発性物質を真空下で除去する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（０．５５３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．２９０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（１．４１５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中、４０％ｗｔ、１．９７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を取り除き、混合物を１５分間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物で溶出）により精製して、３−（６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J＝6.0 Hz, 3 H), 1.71−1.82 (m, 1 H), 1.83−1.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.17−2.30 (m, 2 H), 2.86 (ddd, J＝16.9, 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.00 (dt, J＝16.9, 5.6 Hz, 1 H), 5.25 (sept., J＝6.3 Hz, 1 H), 6.30 (t, J＝5.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.34−7.36 (m, 2 H), 7.53 (d, J＝1.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
ｄ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いてヘキサン−エタノール１７：３移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−３−（６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝１２．８分）および（Ｓ）−３−（６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝３３．４分）を得る。
実施例９
ａ）７−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（ＣＡＳ＃５１１１４−９４−４、１．８２２ｇ、４．２５６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃１８８８１３−０２−７、０．９００ｇ、４．２５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、ＮａＨ（鉱油中、６０％懸濁液、０．３４ｇ、８．５１１ｍｍｏｌ）を添加する。１．５時間後、混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液でクエンチし、酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をさらなる精製なしに次工程に用いる。
酢酸エチル（１２ｍＬ）中、（Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ブト−３−エン酸（０．７３０ｇ、２．５３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗｔ、０．２７０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを水素でフラッシュする。Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で１６時間後、混合物を濾過し、濃縮し、次いで同じ条件下で再度行う。６時間後、混合物を濾過し、濃縮して、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酪酸を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酪酸（０．６２５ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．００８４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５５８ｇ、４．３０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、真空下で室温にて濃縮し、黄色油状物を得て、それをジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、塩化アルミニウム（０．４０２ｇ、３．０１６ｍｍｏｌ）に滴下する。混合物を３．５時間還流し、次いで氷水に注ぐ。得られる混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿栓を通して濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１９：１ないし９：１）により精製し、７−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13−2.19 (m, 2 H), 2.67 (t, J＝6.6 Hz, 2 H), 2.90 (t, J＝6.2 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J＝8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H)。
ｂ）３−（７−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
メタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．２９０ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を一度に添加する。０℃にて２時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、揮発性有機物質を真空下で除去する。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オールを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オール（０．２８０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．１２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（０．２９１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、０．４１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、冷却浴を取り除き、さらに１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を準分取逆相ＨＰＬＣ（５ないし１００％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、淡黄色油状物を得る。遊離塩基化して、３−（７−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．１，３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.71−1.81 (m, 1 H), 1.83−1.92 (m, 1 H), 2.07−2.24 (m, 2 H), 2.72 (dt, J＝17.7, 6.8 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J＝17.7, 5.8 Hz, 1 H), 5.22 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.29 (t, J＝5.2 Hz, 1 H), 6.94 (br. s, 1 H), 7.18 (dd, J＝8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)。
実施例１０
ａ）２，２−ジメチル−インダン−１−オール
Figure 2010513482
メタノール（２００ｍＬ）中、Ranu, B. C.; Jana, U. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 6380−6386に記載の通りに製造できる２，２−ジメチル−インダン−１−オン（１３．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃にて、ＮａＢＨ４（３．０７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を添加する。出発物質ケトンの完全な消費がＴＬＣ分析により決定されると、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。次いで、反応混合物をほとんど乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：８）により精製し、２，２−ジメチル−インダン−１−オールを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 2.56−2.89 (m, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 7.16−7.26 (m, 3 H), 7.35−7.42 (m, 1 H)。
ｂ）３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−インダン−１−オール（３．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、４．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．０９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．６７ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：１）で精製して、３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る。ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１．１４４０［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２についての計算値：２７１．１４４７］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60−3.08 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.15−7.46 (m, 4 H), 7.80 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る。
以下の化合物を、実施例１０に記載の方法と同様に製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
HNO3塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 0.87 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.67−1.74 (m, 1 H), 1.80−1.88 (m, 1 H), 2.97−3.15 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 6.57 (s, 1 H), 7.09 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.22−7.26 (m, 1 H), 7.32−7.40 (m, 2 H), 8.32 (d, J＝1.3 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 285.1 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１：４酢酸エチル−ヘキサン移動相でのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝１２．７分）および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝１４．８分）を得た。
３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸オキセタン−３−イルエステル
Figure 2010513482
表題化合物を、スキーム１の工程３の３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸オキセタン−３−イルエステルを用いて製造することができる。３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸オキセタン−３−イルエステルを、イソプロパノールの代わりにオキセタン−３−オール（ＣＡＳ＃７７４８−３６−９）を用いて実施例１部分に記載の通りに製造することができる。
ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 2.65−3.04 (m, 2 H), 4.82 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 5.01 (t, J＝6.9 Hz, 2 H), 5.60−5.73 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.20−7.41 (m, 4 H), 7.89 (s, 1 H)。
シス−およびトランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
実施例１０に記載の方法により表題化合物を製造するために、必要なケトン、３−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＣＡＳ＃５３７８６−９２−８）を、Barltrop, J. A.; et al. Journal of the Chemical Society, 1956, 2928−2940に記載の通りに製造することができる。
〜１０：１ジアステレオマー混合物：ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）；主ジアステレオマー：遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.75 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.23 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.86−6.92 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.02−7.06 (m, 2 H), 7.18 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.30−7.44 (m, 3 H), 7.82 (d, J＝1.0 Hz, 1 H); 副ジアステレオマー: 遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.98 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.85−7.45 (m, 9 H), 7.78−7.84 (m, 1 H)。
シス−またはトランス−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
実施例１０に記載の方法により表題化合物を製造するために、必要なケトン、４−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃１２０１３３−２０−２）を、Murphy, W. S.; Kesra, A. Journal of Chemical Research Synopses, 1988, 10, 318−319に記載の通りに製造することができる。
ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.96−2.11 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.21 (dd, J＝11.49, 6.19 Hz, 1 H), 6.54−6.61 (m, 1 H), 6.76 (br. s., 1 H), 6.83−6.93 (m, 3 H), 7.04−7.15 (m, 4 H), 7.55 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H)。
実施例１１
ａ）２，２−ジメチル−ベンゾフラン−３−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ＮａＨ（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の６０％油状分散液の不均一溶液に、−３０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ベンゾフラン−３−オン（ＣＡＳ＃７１６９−３４−８、６７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応液を−３０℃にて２０分間撹拌し、同時にヨードメタン（０．９３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで温め、次いで、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回以上抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、１：１０）により精製して、２，２−ジメチル−ベンゾフラン−３−オンを得る。ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オール
Figure 2010513482
メタノール（３０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−ベンゾフラン−３−オン（１．５８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で放置し、さらに等量のＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。反応液を元の容量の約３／４まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：８）により精製して、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オールを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.96 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 4.71 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 6.87−6.95 (m, 1 H), 7.21−7.26 (m, 1 H), 7.39 (d, J＝7.3 Hz, 1 H)。
ｃ）３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オール（３７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、４３２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（８９６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７８７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温めておき、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でクエンチして、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。水性抽出物を合わせて、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：５）で精製して、３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．０９３４［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ３についての計算値：２４５．０９２６］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 6.92 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 6.95−7.02 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.32−7.40 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H)。
実施例１２
ａ）７−ヨード−イソチオクロマン−４−オン
Figure 2010513482
アセトン（５００ｍＬ）中、１−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ＃４９６１７−８３−６、２５．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、メルカプト−酢酸メチルエステル（９．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を一晩撹拌する。翌朝、反応液を濾過し、濃縮する。次いで、（３−ヨード−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステルを含んで得られる残渣をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解する。メタノール溶液を、水（１００ｍＬ）および水酸化リチウム（６．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）で充填する。反応液を、出発エステルが消費されたことがＴＬＣ分析により決定されるまで、室温にて撹拌する。次いで、反応液を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＜４にする。次いで、反応液を、元の容量の約３／４まで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ヨード−ベンジルスルファニル）−酢酸を含む残渣を得る。該残渣をクロロベンゼン（５００ｍＬ）中に溶解し、Ｐ２Ｏ５（６４ｇ、４５０ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を一晩加熱還流する。次いで、反応液を室温まで冷却し、濾過する。次いで、溶離剤を濃縮して乾燥させる。得られる残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄する。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、０：１ないし１：５）により精製して、７−ヨード−イソチオクロマン−４−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０８．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
ｂ）４−オキソ−イソチオクロマン−７−カルボニトリル
Figure 2010513482
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−ヨード−イソチオクロマン−４−オン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を９５℃まで３時間加熱し、その時点で室温まで冷却し、濃縮して乾燥させる。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：１０ないし３：１０）により精製して、４−オキソ−イソチオクロマン−７−カルボニトリルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．２（Ｍ−Ｈ）− 。
ｃ）４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリル
Figure 2010513482
メタノール（２５ｍＬ）中、４−オキソ−イソチオクロマン−７−カルボニトリル（８３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチする。反応液を、元の容量のおよそ半分まで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、０：１ないし１：１）により精製して、４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
ｄ）３−（７−シアノ−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリル（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、４６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９０９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、ＬＣ−ＭＳ分析により４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリルの完全な消費が示されるまで撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：１）により精製して、３−（７−シアノ−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08−3.23 (m, 1 H), 3.32 (dd, J＝14.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.73−4.07 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.46−6.61 (m, 1 H), 7.15 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.49−7.54 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（７−シアノ−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る。
実施例１３
ａ）酢酸２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中、油分散液中６０％ＮａＨ（２０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、α−テトラロン（２４．８ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して添加し、次いでヨードメタン（１１９ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、１時間後、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。反応混合物を、水と酢酸エチルの間に分配させ、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、得られる残渣をメタノール（６００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を２０分かけて５回添加する。１時間後、反応液を水で希釈し、次いで有機溶媒を真空下で蒸発させる。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、得られる残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液にトリエチルアミン（５０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、無水酢酸（４２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を充填する。反応液を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、得られる油状物を蒸留（１１０℃、０．２ｔｏｒｒ）により精製して、酢酸２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.50−1.63 (m, 1 H), 1.84−1.99 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.76−2.94 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.08−7.31 (m, 4 H)。
ｂ）酢酸２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル
Figure 2010513482
１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（３８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジロジウム（ＩＩ）テトラキス（カプロラクタム）［Ｒｈ２（ｃａｐ）４、ＣＡＳ＃１３８９８４−２６−６］（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５．５Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド［ＴＢＨＰ］（３．１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）のデカン溶液を添加する。反応混合物を４０℃に置く。４時間後、反応液をさらなるＲｈ２（ｃａｐ）４（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（１．５５ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）で充填する。４０℃でさらに２０時間撹拌後、反応混合物を、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（１．５５ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）で充填する。全体で４８時間後、反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。次いで、有機抽出物を１．６Ｍ ＦｅＳＯ４水溶液で処理し、得られる二相性溶液を３０分間撹拌して、その時点で層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：９ないし１：４）により精製して、酢酸２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.45−2.53 (m, 1 H), 2.85 (d, J＝17.2 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.38−7.49 (m, 2 H), 7.54−7.64 (m, 1 H), 8.05 (dd, J＝7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
ｃ）４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Figure 2010513482
メタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中、酢酸２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（４．０３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を８時間撹拌し、その時点で酢酸エチルで希釈し、得られる溶液を水および塩水で連続して洗浄する。次いで、水層をジクロロメタンで逆抽出（back−extracted）して、その後有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.07 (d, J＝6.1 Hz, 1 H), 2.46 (d, J＝16. 7 Hz, 1 H), 2.78 (d, J＝16. 7 Hz, 1 H), 4.64 (d, J＝5.8 Hz, 1 H), 7.38−7.46 (m, 1 H), 7.59−7.63 (m, 2 H), 8.02 (d, J＝7.8 Hz, 1 H)。
ｄ）３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．８７ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）およびメチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、１．２５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（３．６８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）およびジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、５．１４ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り除く。１５時間後、混合物を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬずつ）で５回抽出する。酸性水層を０℃まで冷却し、ｐＨを、０℃にて４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約１２に調整する。次いで、水層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、４９：１）により抽出して、３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 2.63 (d, J＝16.8 Hz, 1 H), 2.74 (d, J＝16.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 7.02 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.47 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.55 (td, J＝7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.13 (dd, J＝7.6, 1.5 Hz, 1 H)。
ｅ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて７：３ヘキサン：アルコール試薬でのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝１４．７分）および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝２０．９分）を得る。
実施例１４
ａ）７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃６８３６−１９−７、２．００ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％、１．３５ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃にて窒素下でカニューレにより添加する。０℃にて４５分後、ヨードメタン（８．０５ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却浴を取り除く。１９時間後、混合物を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで水とジエチルエーテルの間に分配させる。水層をジエチルエーテルで１回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９７：３）により精製して、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 6 H), 1.97 (t, J＝6.3 Hz, 2 H), 2.93 (t, J＝6.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.05 (dd, J＝8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J＝2.8 Hz, 1 H)。
ｂ）酢酸７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル
Figure 2010513482
メタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．４２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。１５分後、水を添加し、有機溶媒を真空下で蒸発させる。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オールを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オール（１．４０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．６８ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を添加する。４５分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で連続して洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酢酸７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（０．１０８ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化クロム（ＶＩ）（０．０２２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を、酸化クロム（ＶＩ）が溶解するまで激しく撹拌する。ＴＢＨＰ（デカン中５−６Ｍ、０．４５ｍＬ、２．２５−２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６５時間後、さらにＴＢＨＰ（デカン中５−６Ｍ、０．４５ｍＬ、２．２５−２．７ｍｍｏｌ）を添加する。さらに７時間後、ＣｒＯ３（０．０２２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１６時間後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１ないし４：１で溶出）により精製して、酢酸７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.42 (d, J＝16.9 Hz, 1 H), 2.79 (d, J＝16.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 6.87 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J＝8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J＝8.6 Hz, 1 H)。
ｃ）３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、酢酸７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（０．９４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間激しく撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩水で２回洗浄する。水性層をジクロロメタンで１回逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−メトキシ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−メトキシ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．７５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（０．３６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、１．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り除く。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和塩水で２回洗浄する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬずつ）で５回抽出する。次いで、酸性水層を０℃まで冷却し、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で０℃にて約９に調整し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９９：１ないし４９：１）により精製して、３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.00 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.48 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.50 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 2.61 (d, J＝17.4 Hz, 1 H), 2.78 (d, J＝17.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.34−5.47 (m, 1 H), 6.85 (d, J＝2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.20 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H)。
一般的スキーム２についての実施例
実施例１５
ａ）（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
アセトニトリル（５ｍＬ）中、実施例１１に記載の通りに製造できる２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オール（２６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を一晩加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし４：１）により精製して、１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５．１１８７［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値：２１５．１１８４］。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 5.90 (s, 1 H), 6.99 (d, J＝8.08 Hz, 1 H), 7.06 (t, J＝7.58 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.40 (d, J＝7.58 Hz, 1 H), 7.42−7.49 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H)。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成することができ、ＬＤＡ５６８（ｔｒ＝１３．０分）およびＬＤＡ５６９（ｔｒ＝１５．０分）を得る。
以下の化合物を、実施例１５に記載の方法と同様に製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.70−3.03 (m, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.15−7.38 (m, 4 H), 7.46 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 213.2 (M＋H)＋。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１：４イソプロパノール−ヘプタンでのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１３．７分）および（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１５．９分）を得る。
実施例１６
ａ）１−チオクロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
１５ｍＬの乾燥アセトニトリル中、チオクロマン−４−オール（ＣＡＳ＃４０３１６−６０−７、３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、１：９）により精製して、１−チオクロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.38−2.63 (m, 2H), 2.87−3.04 (m, 2H), 5.41−5.44 (m, 1H), 6.86−7.54 (m, 7H)。
実施例１７
ａ）２，２−ジメチル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸
Figure 2010513482
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、チオフェノール（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＣＡＳ＃２８４３−１７−６、３．９８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．５６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１２０℃で一晩加熱する。その後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。白色沈殿を濾過し、氷水で洗浄する。次いで、固体を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ジクロロメタンで洗浄する。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、得られる沈殿を集めて、２，２−ジメチル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸を得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 6 H), 2.72 (br. s., 1 H), 3.19 (s, 2 H), 7.09−7.21 (m, 1 H), 7.21−7.32 (m, 2 H), 7.40 (d, J＝7.8 Hz, 2 H)。
ｂ）３，３−ジメチル−チオクロマン−４−オール
Figure 2010513482
２，２−ジメチル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸（２９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびイートン試薬（７ｍＬ）の混合物を、６５℃にて一晩撹拌する。混合物を氷上に注ぎ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性化する。混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、得られる残渣をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液をＮａＢＨ４（８２．６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）で充填する。混合物を４８時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、濃縮して乾燥させる。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、１：４）により精製して、（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−オール）を得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.58 (d, J＝5.1 Hz, 1 H), 2.50 (d, J＝13.4 Hz, 1 H), 3.26 (d, J＝12.4 Hz, 1 H), 4.17 (d, J＝4.6 Hz, 1 H), 6.99−7.09 (m, 1 H) 7.11−7.20 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H)。
ｃ）１−（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、３，３−ジメチル−チオクロマン−４−オール（６７５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８４５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を４時間加熱還流する。次いで、溶媒を濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：５０）により精製して、１−（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．１１０７［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｓについての計算値：２４５．１１１２）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 2.61 (dd, J＝13.1, 1.3 Hz, 1 H) 3.00 (d, J＝13.1 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.78−6.87 (m, 1 H) 6.98−7.02 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.17−7.23 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H)。
ｄ）（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
エナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＯＤ−Ｈカラムを用いて１：９エタノール−ヘプタンを移動相として用いてキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールをｔｒ＝１２．７分で、そして（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールをｔｒ＝１４．９分で得る。
一般的スキーム３についての実施例
実施例１８
ａ）２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオン
Figure 2010513482
セライト（登録商標）のフッ化カリウム［ローディングｗｔ：５０％、Sigma−Aldrich Co.から購入］（５．８ｇ、〜５０ｍｍｏｌ）を、１３５℃で２時間、真空下（＜２０ｔｏｒｒ）で加熱する。次いで、固体を室温まで冷却し、窒素雰囲気下に置き、そしてアセトニトリル（１５ｍＬ）中、インダン−１，３−ジオン（ＣＡＳ＃６０６−２３−５、１．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでヨードメタン（１．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を７０℃にて一晩、密封管中で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）栓を通して濾過する。溶離剤を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：９）により精製して、２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオンを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 7.84−7.89 (m, 2 H), 7.96−8.02 (m, 2 H)。
ｂ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
クロロベンゼン（３ｍＬ）中、２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオン（７７０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（２．９ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエタノール（５２μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を３時間加熱還流し、その時点で混合物を室温まで冷却し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：１０）により精製して、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J＝1.9 Hz, 6 H), 7.69 (t, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.78−7.89 (m, 3 H)。
ｃ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オール
Figure 2010513482
エタノール（１５ｍＬ）中、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ほぼ乾燥するまで濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：６）により精製して、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オールを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J＝2.3 Hz, 2 H), 1.27 (d, J＝2.3 Hz, 2 H), 4.79−4.83 (m, 1 H), 7.41−7.46 (m, 1 H), 7.48−7.60 (m, 3 H)。
ｄ）３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（３８８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、３７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、６時間撹拌し、次いで４０℃にて一晩加熱する。次の日、反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でクエンチし、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。水性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：５）により精製して、３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る。ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (d, J＝2.5 Hz, 3 H), 1.33 (d, J＝3.0 Hz, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 6.43 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30−7.37 (m, 1 H), 7.56−7.64 (m, 2 H), 7.69−7.76 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H)
一般的スキーム４についての実施例
実施例１９
ａ）２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、Cram, D. J. et al. Journal of the American Chemical Society, 1967, 89, 2072−2077に記載の通りに製造できる（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼン（ＣＡＳ＃４２３８−０９−９）（１．１８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、２．５Ｍ溶液のヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（５．８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間かけて室温までゆっくり温め、次いで、−７８℃まで再度冷却し、クロロギ酸メチル（０．７４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温とし、１６時間撹拌する。次いで、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：４）により精製して、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 (s, 6 H), 7.79−7.86 (m, 1 H), 7.92−7.99 (m, 1 H), 8.03 (d, J＝8.1 Hz, 2 H).
ｂ）２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オール
Figure 2010513482
エタノール（３０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、１時間撹拌する。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ほぼ乾燥するまで濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：０）により精製して、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オール（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、２．７６ｇ、２．１．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．７３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５．０４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、３時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でクエンチして、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。水性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし３：７）により精製して、３−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 6.69 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38−7.46 (m, 1 H), 7.68−7.76 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.91−7.97 (m, 1 H)。
以下の化合物を、実施例１９に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 5.15−5.40 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.41−7.48 (m, 1 H), 7.70−7.80 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.92−7.98 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 349.1221 [(M＋H)＋: C17H21N2O4Sについての計算値:349.1222]
エナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて１：９エタノール−ヘプタンを移動相として用いてキラルＨＰＬＣにより達成し、２個のエナンチオマー（ｔｒ＝１５．２分およびｔｒ＝１８．８分）を得る。
一般的スキーム５についての実施例
実施例２０
ａ）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
エタノール（８０ｍＬ）中、実施例１８に記載の通りに製造できる２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオン（４３０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃にて、エタノール（３ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を室温にする。反応混合物を、元の容量のおよそ半分まで濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次いで、水層を酢酸エチルで２回逆抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：６）により精製して、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、１．７２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．１３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、３時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でクエンチし、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で１回抽出する。水性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし３：７）により精製して、３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８５．１２４６［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３についての計算値：２８５．１２３９］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.47−7.52 (m, 1 H), 7.72 (t, J＝7.45 Hz, 1 H), 7.79−7.86 (m, 1 H), 7.93−7.99 (m, 2 H)。
実施例２１
ａ）シス−およびトランス−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、実施例２０に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、０℃にて、９：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．９ｍＬ）の逐次添加によりクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈する。ＭｇＳＯ４（４．２ｇ）の添加後、不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。該セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：９）により精製して、３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オールのおよそ５．５：１ジアステレオマー混合物を得る。；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) 主ジアステレオマー: δ ppm 0.77 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 4.69 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.18 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.30−7.57 (m, 4 H); 副ジアステレオマー: δ ppm 0.82 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 4.97 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.23 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.31−7.57 (m, 4 H)。
ｂ）３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オール
Figure 2010513482
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（３４８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−２０℃まで冷却する。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応液を一晩室温まで温める。翌朝、反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：２０）により精製して、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
１，４−ジオキサン中、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮して、さらに精製する必要のない３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中、４Ｎ ＨＣｌを添加する。反応液を、２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：２０）により精製して、３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１２９５［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２についての計算値：２５７．１２９０］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 4.69−4.97 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.54 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.72−7.82 (m, 1 H), 7.93 (d, J＝7.6 Hz, 1 H)。
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて８５：１５ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（ｔｒ＝１３．６分）および（Ｓ）−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（ｔｒ＝１５．７分）を得る。
一般的スキーム６についての実施例
実施例２２
ａ）（Ｒ）−および（Ｓ）−２−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、実施例１８に記載の通りに製造できる３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウム（１．６３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ溶液を添加する。１時間の撹拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：５）により精製して、２−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７．１６２８［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２ＯＦ２についての計算値：３０７．１６２２］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J＝2.53 Hz, 3 H), 1.29 (d, J＝3.28 Hz, 3 H), 1.79 (s, 6 H), 6.16 (d, J＝3.79 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.33−7.41 (m, 1 H), 7.47−7.59 (m, 2 H), 7.62−7.72 (m, 1 H)。
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて４：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（ｔｒ＝８．５分）および（Ｓ）−２−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（ｔｒ＝１１．０分）を得る。
以下の化合物を、実施例２２に記載の方法と同様に製造することができる：
２−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 2.75−3.11 (m, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.97 (br. s., 1 H), 7.18−7.24 (m, 2 H), 7.28−7.36 (m, 2 H); HRMS: (ESI) m／z 271.1809 [(M＋H)＋: C17H23N2Oについての計算値:271.1810 ]。
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.74 (s, 6 H), 6.05 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.87−6.95 (m, 3 H), 7.21 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.28−7.34 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 273.1613 [(M＋H)＋:C16H21N2O2についての計算値:273.1603]。
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−２−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（ｔｒ＝６．５分）および（Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（ｔｒ＝８．８分）を得る。
３−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタン−３−オール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.81−0.92 (m, 6 H), 1.01 (t, J＝7.5 Hz, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.85−2.14 (m, 4 H), 2.71−3.13 (m, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.11−7.17 (m, 1 H), 7.18−7.25 (m, 1 H), 7.26−7.34 (m, 2 H); MS: (ESI) m／z 299.3 (M＋H)＋。
一般的スキーム７についての実施例
実施例２３
ａ）［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、実施例１１に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（３１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、反応液を、０℃にて、９：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）を逐次添加してクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈する。ＭｇＳＯ４（３．７５ｇ）の添加後、不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。該セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：２０）により精製して、３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．１２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２についての計算値：２４５．１２９０］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.57−4.87 (m, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.81−7.06 (m, 4 H), 7.22 (d, J＝7.45 Hz, 1 H), 7.34 (t, J＝7.45 Hz, 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、（Ｒ）−および（Ｓ）−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（ｔｒ＝３．２分）および（Ｒ）−および（Ｓ）−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（ｔｒ＝３．７分）を得る。
以下の化合物を、実施例２３に記載の方法と同様に製造することができる：
［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 2.76−3.07 (m, 2 H), 4.61−4.93 (m, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 6.95−7.42 (m, 6 H); HRMS: (ESI) m／z 243.1496 [(M＋H)＋: C15H19N2Oについての計算値:243.1497 ]。
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて９：１ヘキサン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、２個のエナンチオマー（ｔｒ＝６．２分およびｔｒ＝１１．０分）を得る。
［３−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.20 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 4.72−4.84 (m, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.47−7.58 (m, 1 H), 7.72−7.82 (m, 2 H), 7.87−7.96 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 293.0961 [(M＋H)＋: C14H17N2O3Sについての計算値：293.0960]。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて６５：３５ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、ＬＤＦ０１３（ｔｒ＝９．９分）およびＬＤＦ０１４（ｔｒ＝１２．４分）を得る。
［３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.67−1.82 (m, 2 H), 2.12−2.31 (m, 2 H), 4.55−4.71 (m, 2 H), 5.53 (t, J＝6.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.06 (t, J＝7.45 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.23−7.31 (m, 1 H), 7.41 (d, J＝7.8 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 257 (M＋H)＋。
実施例２４
ａ）（Ｒ）−および（Ｓ）−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、実施例１８に記載の通りに製造できる３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−＃Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、１５分後、０℃にて、９：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２６ｍＬ）の逐次添加によりクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）で希釈する。ＭｇＳＯ４（３７５ｍｇ）の添加後、不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。該セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１５）により精製して、［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９．１３１２［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏについての計算値：２７１．１３０９］。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮し、［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールのＨＣｌ塩を得る；1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J＝2.8 Hz, 3 H), 1.37 (d, J＝3.0 Hz, 3 H), 4.85−4.96 (m, 2 H), 5.98 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.46−7.55 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68−7.74 (m, 2 H), 7.74−7.82 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H)。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて８５：１５ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（ｔｒ＝１３．５分）および（Ｓ）−［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（ｔｒ＝２０．９分）を得る。
ｂ）（Ｒ）および（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、［３−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１６０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、油中ＮａＨの６０％分散液（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ヨードエタン（０．０５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：６）により精製して、１−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７．１６３４［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２ＯＦ２についての計算値：３０７．１６２２］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J＝2.5 Hz, 3 H), 1.28 (t, J＝7.1 Hz, 3 H), 1.33 (d, J＝3.3 Hz, 3 H), 3.51−3.68 (m, 2 H), 4.54−4.70 (m, 2 H), 5.58 (br. s., 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.55−7.63 (m, 2 H), 7.69−7.76 (m, 1 H)。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝７．４分）および（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１０．５分）を得る。
以下の化合物を、実施例２４に記載の方法と同様に製造することができる：
１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ ppm 1.20 (t, J＝6.9 Hz, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 2.10 (dd, J＝13.0, 8.2 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J＝13.0, 7.7 Hz, 1 H), 3.45−3.53 (m, 2 H), 4.51 (dd, J＝16.4, 12.9 Hz, 2 H), 5.82 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.02−7.08 (m, 2 H), 7.20−7.30 (m, 2 H), 7.32−7.38 (m, 2 H); (ESI) m／z 271.1811 [(M＋H)＋ ;C17H23N2Oについての計算値: 271.1810]。
実施例２５
ａ）１−イソチオクロマン−４−イル−５−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（１７１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−イソチオクロマン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル［実施例２に記載の通りにイソチオクロマン−４−オール（ＣＡＳ＃１０９８１９−３３−２）から製造することができる；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋］（１．２３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を４時間時間撹拌し、次いで水をゆっくり添加してクエンチする。次いで、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、（３−イソチオクロマン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（２４０ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）を含んで得られる残渣の一部を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、−４８℃まで冷却した。次いで、反応混合物をカリウムｔ−ブトキシド（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液で充填する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で充填する。３．５時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、さらに酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１９）により精製して、１−イソチオクロマン−４−イル−５−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.07−3.30 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.88 (br. s., 2 H), 4.35−4.57 (m, 2 H), 5.64 (t, J＝5.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J＝7.1 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.15−7.28 (m, 3 H), 7.39 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、１−イソチオクロマン−４−イル−５−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る。
以下の化合物を、実施例２５に記載の方法と同様に製造することができる：
５−ベンジルオキシ−１−イソチオクロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.00−3.30 (m, 2 H), 3.77−3.94 (m, 2 H), 4.43−4.67 (m, 4 H), 5.64 (t, J＝5.18 Hz, 1 H), 6.92 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.12−7.44 (m, 9 H); MS: (ESI) m／z 337.2 (M＋H)＋。
一般的スキーム８についての実施例
実施例２６
ａ）３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
Figure 2010513482
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、実施例２３に記載の通りに製造できる［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（４３４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を９０℃にて１時間加熱し、そして反応液を室温まで冷却し、濾過し、さらに精製する必要のない３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）シス−およびトランス−１−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化メチルマグネシウム（０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の３．０Ｍジエチルエーテル溶液を添加する。反応液を１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製の必要のないシス−およびトランス−１−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールの約１：１ジアステレオマー混合物を得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１６４５［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏについての計算値：２５７．１６５４］；ジアステレオマーＡの1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.74 (d, J＝6.57 Hz, 3 H), 2.70−3.06 (m, 2 H), 4.96 (q, J＝6.48 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.15−7.37 (m, 4 H). ジアステレオマーＢの1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ ppm 0.88 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.69 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 2.66−3.15 (m, 2 H), 5.02 (q, J＝6.3 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.10 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J＝6.2 Hz, 1 H), 7.27−7.35 (m, 2 H)。
ｃ）シス−およびトランス−１−［３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール、または
シス−およびトランス−１−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール
実施例２３に記載の通りに製造できるエナンチオマー的に純粋な［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（ＬＣＸ７０３）を、この実施例の必要なアルデヒド出発物質を製造するために用いることができる。グリニャール試薬の添加により得られるエナンチオマー的に純粋なシス−およびトランス−１−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールのジアステレオマー混合物を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて９：１ヘキサン：イソプロパノールでのキラルＨＰＬＣにより分離して、シス−およびトランス−１−［３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールならびにシス−およびトランス−１−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールを得て、ジアステレオマーＬＣＹ１４６（ｔｒ＝７．３分）およびジアステレオマーＬＣＹ１４７（ｔｒ＝９．２分）を得ることができる。
シス−およびトランス−１−［３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール：ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１６４５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏについての計算値：２５７．１６５４］；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.74 (d, J＝6.6 Hz, 3 H), 2.70−3.06 (m, 2 H), 4.96 (q, J＝6.5 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.15−7.37 (m, 4 H)。
シス−およびトランス−１−［３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール：ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１６４５［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏについての計算値：２５７．１６５４］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.69 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 2.66−3.15 (m, 2 H), 5.02 (q, J＝6.3 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.10 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J＝6.2 Hz, 1 H), 7.27−7.35 (m, 2 H)。
以下の化合物を、実施例２６に記載の方法と同様に製造することができる：
シス−およびトランス−１−［３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノール
Figure 2010513482
ジアステレオマーの〜２．３：１混合物：ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９．１４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についての計算値：２５９．１４４７］；主ジアステレオマー：遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.69−1.74 (m, 3 H), 4.82−4.92 (m, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 6.82−7.43 (m, 6 H).副ジアステレオマー：遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.16 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.69−1.76 (m, 3 H), 5.00−5.08 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 6.82−7.43 (m, 6 H)。
一般的スキーム９についての実施例
実施例２７
ａ）［３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（４０５ｍＬ）中、実施例２に記載の通りに製造できる３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．３１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（２２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、反応液を０℃まで冷却し、フッ化ナトリウム（２０５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で充填し、水で希釈する。反応液を室温とし、一晩撹拌する。次いで、反応液を濾過し、溶離液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１０）により精製して、３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
Figure 2010513482
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中、３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（４７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５時間加熱還流し、次いで、反応液を濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：１９）により精製して、３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド／ナトリウムアミド［２．４ｍｍｏｌ／ｇの塩（０．８６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）］を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。反応液を酢酸エチルで希釈し、層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：４）により精製して、半純粋な１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾールを得る。準分取逆相ＨＰＬＣ（５ないし１００％アセトニトリル／水ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製して、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 2.11 (dd, J＝13.0, 7.7 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J＝12.9, 7.8 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J＝11.4, 1.3 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J＝17.4, 1.3 Hz, 1 H), 5.72 (t, J＝7.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J＝17.4, 11.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J＝7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.23−7.30 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.37 (t, J＝7.5 Hz, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る。
以下の化合物を、実施例２７に記載の方法と同様に製造することができる：
１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.80 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 2.70−3.06 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 5.53 (d, J＝11.1 Hz, 1 H), 5.83 (d, J＝17.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J＝17.3, 11.2 Hz, 1 H), 7.17−7.44 (m, 6 H); HRMS: (ESI) m／z 239.1552 [(M＋H)＋: C16H19N2についての計算値：239.1548]。
１−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.66−1.80 (m, 2 H), 2.09−2.24 (m, 2 H), 5.20 (dd, J＝11.2, 1.1 Hz, 1 H), 5.34 (t, J＝6.1 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J＝17.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J＝17.4, 11.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.09−7.16 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.31 (t, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J＝8.0, 1.1 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 253.1 (M＋H)＋。
実施例２８
ａ）１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
メタノール（１０ｍＬ）中、実施例２７に記載の通りに製造できる１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール（２１０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、５ｗｔ％パラジウム炭素（〜２００ｍｇ、〜０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応管の雰囲気を真空にし、水素ガス（バルーン圧）を再充填する。反応液を、水素雰囲気下で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）栓を通して濾過する。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：１９ないし１：４）により精製して、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１．１７１６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２についての計算値：２４１．１７０５］；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 1.31 (t, J＝7.6 Hz, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 2.04 (dd, J＝12.9, 8.3 Hz, 1 H), 2.51−2.68 (m, 3 H), 5.59 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J＝1.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J＝6.8 Hz, 1 H), 7.21−7.29 (m, 3 H), 7.33−7.38 (m, 1 H)；表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮し、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１３分）および（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１７分）を得る。
以下の化合物を、実施例２８に記載の方法と同様に製造することができる：
１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ ppm 0.78 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.38 (t, J＝7.5 Hz, 3 H), 2.69 (q, J＝7.6 Hz, 2 H), 2.76−3.03 (m, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.15 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.20−7.36 (m, 3 H); HRMS: (ESI) m／z 241.1701 [(M＋H)＋: C16H21N2についての計算値：241.1705 ]。
１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.03 (t, J＝7.4 Hz, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.67−1.78 (m, 2 H), 2.04 (dd, J＝12.9, 8.3 Hz, 1 H), 2.49−2.64 (m, 3 H), 5.59 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.03 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.20−7.29 (m, 3 H), 7.35 (t, J＝7.4 Hz, 1 H); (ESI) m／z 255.1854 [(M＋H)＋ ; C17H23N2についての計算値： 255.1861]。
１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−５−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.19 (t, J＝6.9 Hz, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.98−2.06 (m, 1 H), 2.55 (dd, J＝12.9, 7.6 Hz, 1 H), 2.83−2.97 (m, 2 H), 3.51 (q, J＝6.9 Hz, 2 H), 3.69 (t, J＝6.8 Hz, 2 H), 5.73 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.03 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J＝7.6 Hz, 2 H), 7.34 (t, J＝7.3 Hz, 1 H); (ESI) m／z 285.1975 [(M＋H)＋ ; C18H25N2Oについての計算値： 285.1967]。
５−ブチル−１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ ppm 0.95 (t, J＝7.5 Hz, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.38−1.48 (m, 5 H), 1.63−1.72 (m, 2 H), 1.98−2.08 (m, 1 H), 2.50−2.66 (m, 3 H), 5.59 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.03 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.20−7.29 (m, 3 H), 7.35 (t, J＝7.3 Hz, 1 H); (ESI) m／z 269.2017 [(M＋H)＋ ; C18H25N2についての計算値：269.2018]。
１−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (t, J＝7.5 Hz, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.67−1.88 (m, 2 H), 2.05−2.27 (m, 2 H), 2.47−2.70 (m, 2 H), 5.21 (dd, J＝7.8, 5.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.05−7.12 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.24−7.31 (m, 1 H), 7.38−7.43 (m, 1 H); MS: (ESI) m／z 255.2 (M＋H)＋。
表題化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９０：１０ヘプタン：イソプロパノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個のエナンチオマー（ｔｒ＝１６．０分およびｔｒ＝１８．５分）を得る。
一般的スキーム１０についての実施例
実施例２９
ａ）（Ｒ）−および（Ｓ）−５−ジフルオロメチル−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、実施例２３に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１．９４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（６．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を２回添加する。反応液を、ＬＣ−ＭＳ分析がアルコール出発物質の完全な消費を示すまで加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮する。得られるアルデヒドを次反応に直接用いる。
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、上記で製造したアルデヒド（２２４ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）（０．３６０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を６時間９０℃で加熱する。溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈する。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、１：１０）により精製して、５−ジフルオロメチル−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、５−ジフルオロメチル−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 5.69 (s, 1 H), 6.70 (t, J＝54.69 Hz, 1 H), 6.93 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 7.33 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.39 (t, J＝7.7 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H)。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分解を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−５−ジフルオロメチル−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝１３．５分）および（Ｓ）−５−ジフルオロメチル−１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｒ＝２０．９分）を得る。
以下の化合物を、実施例２９に記載の方法と同様に製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−ジフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.95 (d, J＝2.8 Hz, 3 H), 1.31 (d, J＝3.3 Hz, 3 H), 5.58 (d, J＝3.3 Hz, 1 H), 6.86 (t, J＝52.7 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.30−7.35 (m, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H), 7.54−7.63 (m, 2 H), 7.67−7.76 (m, 1 H); MS: (ESI) m／z 299.0 (M＋H)＋。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、ＬＤＥ２７０（ｔｒ＝１０．０分）およびＬＤＥ２７２（ｔｒ＝１４．５分）を得る。
３−（５−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 5.83 (s, 1 H), 6.93 (t, J＝52.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.50 (d, J＝7.8 Hz, 2 H), 7.52 (br. s., 1 H), 7.67 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.79 (t, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J＝7.6 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 277.1149 [(M＋H)＋: C15H15N2OF2についての計算値：277.1152 ]。
一般的スキームの範囲外の化合物についての実施例
実施例３０
ａ）３−イミダゾール−１−イル−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１３ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）および実施例２０に記載の通りに製造する３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して添加する。反応液を、−７８℃にて１０分間撹拌し、次いで、−１０℃で１０分間放置する。次いで、反応液を−７８℃まで再度冷却し、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、イミダゾール（９２０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加する。次いで、反応液を室温で１時間放置し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：３ないし１：０）により精製して、３−イミダゾール−１−イル−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 5.52 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.51 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.62 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.70−7.80 (m, 1 H), 7.91 (d, J＝7.6 Hz, 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−イミダゾール−１−イル−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
この化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて４：１ヘプタン−エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−３−イミダゾール−１−イル−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（ｔｒ＝５．８分）および（Ｓ）−３−イミダゾール−１−イル−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（ｔｒ＝７．７分）を得る。
実施例３１
ａ）５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
水（４０ｍＬ）中、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（ＣＡＳ＃４３１−６７−４、１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（６．１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、次いで、ホルムアルデヒド（２．８ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）の３７ｗｔ％水溶液を添加し、次いで、２８％水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、それにより白色沈殿が形成される。反応液を６時間撹拌し、次いで、結晶性沈殿を濾過し、水で洗浄する。得られる結晶を真空下で乾燥させて、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールを得る；1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 9.49 (br. s., 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、実施例１０に記載の通りに製造される２，２−ジメチル−インダン−１−オール（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（５１０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９８２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトルエン中ジメチルアゾジカルボキシレートの４０ｗｔ％溶液（１．４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を室温に置き、１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルおよび水で希釈し、次いでＮａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）で充填する。反応液を１０分間撹拌し、層を分離させる。有機層を塩水で洗浄し、水層を合わせ、ジエチルエーテルで逆抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１５：８５ないし１：１）により精製し、１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールを得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８１．１２６６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ３についての計算値：２８１．１２７６］。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造し、次いで、過剰量の、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 2.83−3.24 (m, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.25−7.50 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。
この化合物の遊離塩基のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９５：５ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、ＬＣＸ７５８（ｔｒ＝１１分）およびＬＣＸ７５９（ｔｒ＝１３分）を得る。
実施例３２
ａ）（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
Figure 2010513482
メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、４６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７ｍＬ）の溶液を、密封管中、３．５時間、１１０℃でのマイクロ波照射により加熱する。次いで、反応液を、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１０）により精製して、（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−イソチオクロマン−７−カルボニトリル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、実施例１２に記載の通りに製造できる４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、ＬＣ−ＭＳ分析により４−ヒドロキシ−イソチオクロマン−７−カルボニトリルの完全な消費が示されるまで撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：１）により精製して、４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−イソチオクロマン−７−カルボニトリルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88−2.08 (m, 4 H), 3.17−3.37 (m, 2 H), 3.53−3.68 (m, 2 H), 3.69−3.77 (m, 2 H), 3.79−3.98 (m, 2 H), 6.55 (t, J＝4.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.43−7.48 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮し、４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−イソチオクロマン−７−カルボニトリルのＨＣｌ塩を得る。
以下の化合物を、実施例３２に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.76 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 2.69−3.01 (m, 2 H), 4.63−4.67 (m, 2 H), 6.35 (br. s., 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.22−7.42 (m, 9 H), 7.47 (s, 1 H); MS: (ESI) m／z 346.2 (M＋H)＋。
３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.80 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 2.66−3.06 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.25−7.40 (m, 6 H), 7.55−7.62 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H); MS: (ESI) m／z 366.13, 368.02 (M＋H)＋。
実施例３３
ａ）酢酸［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（ＣＡＳ＃６９８−１９−１、０．５７ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アセトキシアセチルクロライド（０．６３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、２時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：４ないし３：２）により精製して、酢酸［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．１、３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2010513482
メタノール（２５０ｍＬ）中、酢酸［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル（１１．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４５ｍＬ）中、炭酸カリウム（７．６３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。９０分間撹拌後、反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解する。得られる溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、１：９９ないし３：４７）により精製して、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−｛［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．０２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、１８時間撹拌する。次いで、反応液をシリカゲルに直接吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルアミン−メタノール−ジクロロメタン、１：３：９６）を行い、３−｛［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６．２、３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）３−（２−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−｛［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５４２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（１．３９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および触媒量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを添加する。反応液を２時間加熱還流し、次いで濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルアミン−メタノール−ジクロロメタン、１：２：９７）により精製して、３−（２−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（２−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ボランの１Ｍ溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチする。酸性反応液を１時間撹拌し、次いでｐＨ＞７まで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理する。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を準分取逆相ＨＰＬＣ（５ないし１００％アセトニトリル／水ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮し、３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 2.80 (dd, J＝12.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.94−3.02 (m, 1 H), 3.40 (d, J＝15.2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.90−3.96 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 7.11−7.23 (m, 3 H), 7.24−7.32 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)。
実施例３４
ａ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
メタノール（２ｍＬ）中、実施例１３に記載の通りに製造できる（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０９１ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、および塩酸メトキシアミン（０．０７６ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃まで加熱する。１．５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸銅水溶液で２回洗浄し、１：９ｖ／ｖ水酸化アンモニウム−飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに精製する必要のない（Ｒ）−または（Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを１９：１比の幾何異性体として得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 2.52 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 2.99 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 7.17−7.26 (m, 1 H), 7.41−7.49 (m, 2 H), 8.18−8.22 (m, 2 H), 8.27 (br. s., 1 H).
表題化合物をまた、ラセミ物質から、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いてヘプタン／アルコール試薬１９：１を移動相として用いてＨＰＬＣ分割により得ることもでき、（Ｒ）−３−｛４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝１０．６分）および（Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ｔｒ＝１２．３分）を得る。
実施例３５
ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム
Figure 2010513482
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、実施例３４に記載の通りに製造することができる（Ｒ）−または（Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（約１００ｍｇ、約０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を４５分かけて少しずつ添加する。次いで、メタノール（０．１ｍＬ）を添加し、冷却浴取り除く。混合物をジクロロメタンで希釈し、ロシェル塩の水溶液を添加する。混合物を１時間激しく撹拌し、さらにロシェル塩の水溶液で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９７：３ないし１９：１）により精製して、（Ｒ）−または（Ｓ）−４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンＯ−メチル−オキシムを幾何異性体の１９：１混合物として得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋；主異性体の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.71 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 2.86 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.74 (d, J＝13.9 Hz, 1 H), 4.78 (d, J＝13.9 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.14−7.16 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.34−7.40 (m, 2 H), 8.11−8.15 (m, 1 H)。
実施例３６
ａ）３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
イソプロパノール（１ｍＬ）中、実施例１４に記載の通りに製造できる３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．０５３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシアミン（０．０３８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１１８ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃まで加熱し、２時間後、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルで溶出、４：１ないし７：３）により精製して、３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮し、３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.47 (d, J＝6.1 Hz, 3 H), 1.49 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 2.43 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 3.01 (d, J＝17.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 5.40 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.79 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J＝9.1, 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J＝9.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いてヘプタン−エタノール９：１を移動相として用いてキラルＨＰＬＣにより達成し、（Ｒ）−３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝６．９分）および（Ｓ）−３−｛７−メトキシ−４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（ｔｒ＝８．７分）を得る。
実施例３７
ａ）（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（トランス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
および、（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
シス−およびトランス−（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルは両方とも、以下の方法を用いて得られる混合物から単離され得る。実施例１３に記載の通りに製造できる。メタノール（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１３０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（０．０２５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、ｐＨ７の緩衝液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿栓を通して濾過して残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９９：１ないし４９：１）により精製して、（１Ｒ）−３−（ｔ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.87 (dd, J＝13.5, 8.7 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J＝13.5, 5.9 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 5.01 (dd, J＝8.7, 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.70 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.69 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)；および、（１Ｒ）−３−（ｃ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.77 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.82 (dd, J＝13.9, 10.4 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J＝13.9, 6.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 7.08 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.78 (d, J＝7.6 Hz, 1 H)。各エナンチオマー（１Ｓ）−３−（ｔ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび（１Ｓ）−３−（ｃ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルから得ることができる。
以下の化合物を、実施例３７に記載の方法と同様に製造することができる：
シス−およびトランス−３−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
この化合物を、実施例２０に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに用いるとき、実施例３７に記載の方法と同様に製造することができる。さらに、得られる二級ヒドロキシルを、ＮａＨでの脱プロトン化によりアルキル化することができ、ヨードエタンで処理して、シス−およびトランス−３−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの異性体混合物を得る。
〜４．５：１異性体混合物。ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。主ジアステレオマー：遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.80 (s, 3 H), 1.16−1.24 (m, 6 H), 3.58−3.67 (m, 1 H), 3.71−3.81 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.24 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 7.18−7.52 (m, 5 H), 7.77 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)；副ジアステレオマー：遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.16−1.23 (m, 6 H), 3.58−3.67 (m, 1 H), 3.72−3.80 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19−7.51 (m, 4 H), 7.80 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例３８
ａ）３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
または
３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
トルエン（３５ｍＬ）中、実施例１３に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９８５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、トルエン中トリメチルアルミニウムの２．０Ｍ溶液（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヘプタン中ジメチル亜鉛の１．０Ｍ溶液（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温めて、約４８時間撹拌する。次いで、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルアミン−メタノール−ジクロロメタン、１：２：９７）により精製し、３−（４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを単一ジアステレオマーとして得る；MS: (ESI) m／z 315 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.95−2.18 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 6.76 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.16−7.25 (m, 1 H), 7.37 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.66 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H)。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１：１ヘキサン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成して、ｔｒ＝１４．３分およびｔｒ＝１７．９分を得る。
実施例３９
ａ）シス−およびトランス−３−（４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
エタノール（１０ｍＬ）中、実施例３１に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ベンジルアミン（０．２２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７０ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温まで温め、１５時間撹拌する。次いで、反応混合物を６０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を充填する。反応液を約４８時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を２回にわけて添加し、反応液を６０℃で３時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、メタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、有機溶媒を除去する。次いで、得られる混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：９）により精製し、さらに準分取逆相ＨＰＬＣ（３０ないし１００％アセトニトリル／水ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、シス−３−（２，２−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；HRMS: (ESI) m／z 390.2191 [(M＋H)＋ ; C24H28N3O2についての計算値： 390.2182]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.77−2.01 (m, 2 H), 3.87−4.11 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 7.08 (d, J＝7.07 Hz, 1 H), 7.20 (t, J＝7.45 Hz, 1 H), 7.25−7.42 (m, 6 H), 7.45−7.55 (m, 2 H), 7.77 (d, J＝1.0 Hz, 1 H), 7.81−7.89 (m, 1 H)；および、トランス−３−（２，２−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル； HRMS: (ESI) m／z 390.2191 [(M＋H)＋ ; C24H28N3O2についての計算値：390.2182]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.86 (dd, J＝13.3, 10.2 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J＝13.4, 5.8 Hz, 1 H), 3.82−3.99 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09−4.18 (m, 1 H), 6.56−6.65 (m, 2 H), 7.15 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.23−7.40 (m, 6 H), 7.41−7.48 (m, 2 H), 7.79 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に別個に化合物を溶解することにより製造し、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、シス−およびトランス−３−（２，２−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る。
ｂ）３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステ、および３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のトランス異性体（ＬＤＡ２６８）のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９：１ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、ｔｒ＝１８分およびｔｒ＝２８分を得る。
以下の化合物を、実施例３９に記載の方法と同様に製造することができる：
シス−またはトランス−３−（２，２−ジメチル−４−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 0.95 (s, 3 H), 0.98 (t, J＝7.5 Hz, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.47−1.67 (m, 2 H), 1.79 (dd, J＝13.4, 10.4 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J＝13.5, 5.68 Hz, 1 H), 2.57−2.75 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.04−4.15 (m, 1 H), 6.54−6.63 (m, 2 H), 7.13 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.25−7.33 (m, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H), 7.71 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.86 (br. s., 1 H); HRMS: (ESI) m／z 342.2184 [(M＋H)＋ ; C24H28N3O2についての計算値： 342.2182]。
シス−またはトランス−３−（４−シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（主異性体）
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 mhz, cdcl3): δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.15−1.42 (m, 5 H), 1.60−1.71 (m, 2 H), 1.74−1.86 (m, 3 H), 2.00−2.08 (m, 1 H), 2.16 (dd, J＝13.4, 5.8 Hz, 1 H), 2.69−2.84 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.00−4.14 (m, 1 H), 6.51−6.64 (m, 2 H), 7.11 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.22−7.32 (m, 1 H), 7.37 (br. S., 1 H), 7.73 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.85 (br. S., 1 H); HRMS: (ESI) m／z 382.2476 [(M＋H)＋ ; C23H32N3O2についての計算値：382.2495]。
シス−またはトランス−３−（４−シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（副異性体）
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.76 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.21−1.42 (m, 5 H), 1.57−1.72 (m, 2 H), 1.74−2.00 (m, 4 H), 2.02−2.12 (m, 1 H), 2.72−2.87 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.99−4.07 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.04 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.17 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.30−7.41 (m, 2 H), 7.69−7.91 (m, 2 H); HRMS: (ESI) m／z 382.2503 [(M＋H)＋ ; C23H32N3O2についての計算値：382.2495]。
実施例４０
ａ）３−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
１．２５Ｍ無水メタノールのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）に、実施例３８に記載の通りに製造できる３−（４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を５０℃まで加熱し、その後、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルアミン−メタノール−ジクロロメタン、０．５：１：９８．５）により精製して、３−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 2.15 (d, J＝1.3 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.56 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 7.16−7.26 (m, 2 H), 7.31−7.41 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩を得る。
実施例４１
ａ）（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（ｃ−４−フルオロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、および
（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（ｔ−４−フルオロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、および
（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
および
Figure 2010513482
および
Figure 2010513482
 。
上記の構造の化合物を、以下の方法を用いて得られる混合物から単離することができる。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、実施例３７に記載の通りに製造できる（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（ｔ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．６１０ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、窒素下で、ＤＡＳＴ（１．０１３ｇ、５．９７１ｍｍｏｌ）を滴下する。１０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで水および塩水で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタンで１回逆抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結漏斗中シリカゲル栓を通して濾過する（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン−メタノールで溶出、４９：１）。濾液の濃縮後、残渣を、キラルｐａｋ ＩＡ上、ヘプタン−アルコール試薬９：１での溶出でのＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。全ての３個の生成物を、ジエチルエーテル中に溶解することにより塩酸塩に変換することができ、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、それぞれのＨＣｌ塩を得る。
（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；MS: (ESI) m／z 283.0 (M＋H)＋; HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 0.97 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.88 (d, J＝9.7 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.75 (d, J＝9.6 Hz, 1 H), 7.31−7.39 (m, 3 H), 7.44−7.49 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H)。
（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（ｃ−４−フルオロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル； MS: (ESI) m／z 303.0 (M＋H)＋; HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 0.97 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 2.07−2.17 (m, 1 H), 2.21−2.30 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 5.81 (dt, J＝50.8, 7.1 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.13 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)；
（１Ｒ）−または（１Ｓ）−３−（ｔ−４−フルオロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｒ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル； MS: (ESI) m／z 303.0 (M＋H)＋; HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.05−2.31 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 5.84 (dt, J＝51.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.13 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J＝7.6Hz, 1 H), 7.66 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 2 H)。
実施例４２
ａ）１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
トルエン（３０ｍＬ）中、３，３−ジメチル−インダン−１−オール（ＣＡＳ＃３８３９３−９２−９、１．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリ−ｔ−ブチルホスフィン（２．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃とし、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１．７２ｇ、１０ｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃にて１０分間撹拌し、次いで６０℃で一晩加熱する。翌朝、反応液をヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回抽出する。水性抽出物を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を注意深く添加して塩基性（ｐＨ＞１０）にする。その後、水溶液をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を準分取逆相ＨＰＬＣ（１５ないし８５％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る；HRMS: (ESI) m／z 213.1397 [(M＋H)＋ ; C14H17N2についての計算値： 213.1392]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 2.11 (dd, J＝12.9, 8.3 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J＝12.9, 7.6 Hz, 1 H), 5.72 (t, J＝8.1 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.01 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.19−7.29 (m, 2 H), 7.35 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、１−（３，３−ジメチル−インダン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る。
実施例４３
ａ）３−（７−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
フラスコを、実施例５に記載の通りに製造できる３−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２２５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（０．１４５ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）で充填する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封管中、マイクロ波照射条件下で１２分間、１５０℃まで加熱する。次いで、反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物）により精製して、３−［７−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る。ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解することにより製造することができ、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理する。得られる不均一溶液を濃縮して、３−［７−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.41 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.80−1.97 (m, 2 H), 2.22−2.34 (m, 2 H), 2.86−2.94 (m, 1 H), 3.04 (dt, J＝17.2, 6.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.36 (t, J＝5.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J＝5.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.18 (br. s, 1 H), 7.28 (dd, J＝3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝5.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (dd, J＝8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例４４
ａ）３−［７−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル、および
３−［７−（ジメチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
３−［７−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルおよび３−［７−（ジメチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを、この方法で得られる反応混合物から得ることができる。中隔付きの圧力管を、実施例５に記載の通りに製造できる３−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．３０４ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２９８ｇ、４．１８４ｍｍｏｌ）、（ビス−トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０２９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）で充填する。一酸化炭素を溶液に１５分間バブリングし、次いで中隔をねじ蓋に置き換え、混合物を１００℃まで一晩加熱する。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）により精製して、３−［７−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル； MS: (ESI) m／z 382.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.85−2.01 (m, 6 H), 2.28−2.33 (m, 2 H), 2.90−2.98 (m, 1 H), 3.09 (dt, J＝17.4, 6.3 Hz, 1 H), 3.27−3.33 (m, 1 H), 3.38−3.42 (m, 1 H), 3.56 (t, J＝6.9 Hz, 2 H), 5.21 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.37 (t, J＝5.9 Hz, 1 H), 7.05 (br. s, 1 H), 7.36 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J＝7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H)；および
３−［７−（ジメチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る； MS: (ESI) m／z 356.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.88−1.96 (m, 2 H), 2.27−2.32 (m, 2 H), 2.90−2.98 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 3.04−3.14 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 5.22 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.36 (t, J＝6.1 Hz, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.34−7.40 (m, 2 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.76 (br. s., 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−３−［７−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて１００％アセトニトリルでのキラルＨＰＬＣにより達成し、ｔｒ＝１７．０分およびｔｒ＝２２．５分での２個の異性体を得る。
実施例４５
ａ）３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
エタノール（１２５ｍＬ）中、実施例５に記載の通りに製造できる３−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（３．２４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗｔ．、０．６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを水素でフラッシュして、室温にて一晩、バルーン圧下で撹拌する。次いで、触媒をセライト（登録商標）を通して濾過する。該セライト（登録商標）ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、３−（７−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.38 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.62−1.83 (m, 2 H), 2.01−2.08 (m, 1 H), 2.13−2.21 (m, 1 H), 2.67−2.84 (m, 2 H), 5.22 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.17 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 6.31 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J＝8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J＝8.2 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)。
ｂ）３−（７−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１８０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０５２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応液を２．５時間撹拌する。次いで、溶液を１０％ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）により精製して、３−（７−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；MS: (ESI) m／z 342.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.78−1.92 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.16−2.31 (m, 2 H), 2.81−2.89 (m, 1 H), 2.98 (dt, J＝16.9, 6.1 Hz, 1 H), 5.25 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.32 (t, J＝5.4 Hz, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.22 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.50 (dd, J＝8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例４６
ａ）３−（７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、実施例４５に記載の通りに製造できる３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．４０８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化メタンスルホニル（０．１６８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２．５時間撹拌する。次いで、溶液を１０％ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）により精製して、３−（７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；MS: (ESI) m／z 378.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.84−1.93 (m, 2 H), 2.19−2.33 (m, 2 H), 2.87 (dt, J＝16.9, 6.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.01 (dt, J＝16.9, 6.3 Hz, 1 H), 5.24 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.32 (t, J＝6.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J＝2.0 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.75 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例４７
ａ）３−（７−メタンスルホニル−メチル−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、実施例４６に記載の通りに製造できる３−（７−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１４５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０６ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ヨウ化メチル（０．０８２ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間撹拌する。希釈後、溶液を１０％ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）により精製して、３−（７−メタンスルホニル−メチル−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；MS: (ESI) m／z 392.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.79−1.96 (m, 2 H), 2.20−2.33 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.86−2.94 (m, 1 H), 3.00−3.08 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 5.22 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.33 (t, J＝5.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J＝2.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J＝8.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.75 (d, J＝1.3 Hz, 1 H)。
実施例４８
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
Figure 2010513482
ピリジン（３ｍＬ）中、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＣＡＳ＃３４７０−５０−６、０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、溶液を水および１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを得る； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15−2.24 (m, 2 H), 2.67−2.73 (m, 2 H), 3.03 (t, J＝6.1 Hz, 2 H), 7.20−7.23 (m, 2 H), 8.14 (d, J＝8.3 Hz, 1 H)。
ｂ）３−（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
メタノール（７５ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（８．６３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（２．８４ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を一度に添加する。冷却浴を取り除き、１．５時間後、混合物を水（７５ｍＬ）中に注ぐ。次いで、揮発性有機成分を真空下で除去する。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および実施例１に記載の通りに製造できるイソプロピル４−イミダゾールカルボキシレート（１．７２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（４．２０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびジメチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％ｗｔ．、５．８５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、３−（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (t, J＝6.8 Hz, 6 H), 1.88−1.97 (m, 2 H), 2.27−2.34 (m, 2 H), 2.96 (dd, J＝17.4, 6.3 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J＝17.4, 6.6 Hz, 1 H), 5.22 (t, J＝6.8 Hz, 1 H), 6.36 (t, J＝6.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J＝8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.76 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
ｃ）３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
フラスコを、３−（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２２５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４５ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）で充填する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封管中、マイクロ波照射条件下で１２分間、１５０℃まで加熱する。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物）により精製して、３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る。ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.47 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.75−1.86 (m, 1 H), 1.93−2.02 (m, 1 H), 2.31−2.47 (m, 2 H), 2.99 (ddd, J＝17.0, 9.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.13 (dt, J＝17.0, 5.3 Hz, 1 H), 5.36 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.61 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 7.19−7.25 (m, 3 H), 7.51 (dd, J＝8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.66−7.72 (m, 2 H), 8.34 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J＝1.3 Hz, 1 H)。
以下の化合物を、実施例４８に記載の方法と同様に製造することができる：
３−（６−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
HCl塩の1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.44 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.46 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.72−1.80 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.28−2.41 (m, 2 H), 2.96 (ddd, J＝17.3, 9.1, 5.3 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J＝17.3, 5.3 Hz, 1 H), 5.35 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J＝5.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J＝8.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J＝5.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J＝3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J＝8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (br. s, 1 H), 8.33 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J＝1.3 Hz, 1 H); MS: (ESI) m／z 367.2 (M＋H)＋。
実施例４９
ａ）３−（６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
フラスコを、実施例４８に記載の通りに製造できる３−（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（０．１８３ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０９１ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．０８１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０．０４３ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）で充填する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱する。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出）により精製して、３−（６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理することにより製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.71−0.75 (m, 2 H), 1.00−1.05 (m, 2 H), 1.43 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.46 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.65−1.76 (m, 1 H), 1.87−1.98 (m, 2 H), 2.24−2.39 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J＝16.9, 9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.00 (dt, J＝16.9, 5.0 Hz, 1 H), 5.34 (sept, J＝6.3 Hz, 1 H), 6.51 (t, J＝4.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J＝9.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J＝9.3 Hz, 2 H), 8.32 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例５０
ａ）３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2010513482
エタノール（２０ｍＬ）中、実施例２に記載の通りに製造できる３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５１０ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、中間体の沈殿を形成させる。３時間後、混合物を蒸発乾固させ、最少量の水に再溶解し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液で６に調整して、沈殿を形成させる。反応液を０℃まで冷却し、３０分間放置する。次いで、沈殿を濾取し、冷リン酸緩衝液（ｐＨ６）で洗浄する。倒置により、固体がリン酸緩衝液から沈殿し、それを濾取し、最初に得られた沈殿と合わせ、高圧下で乾燥させ、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る；MS: (ESI) m／z 243.2 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.77−1.96 (m, 2 H), 2.21−2.36 (m, 2 H), 2.87−2.95 (m, 1 H), 3.05 (dt, J＝16.9, 5.8 Hz, 1 H), 6.57 (t, J＝5.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.18−7.26 (m, 1 H), 7.26−7.36 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.79 (d, J＝1.0 Hz, 1 H)。
実施例５１
ａ）３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンＯ−エチル−オキシム
Figure 2010513482
エタノール（３０ｍＬ）中、実施例２１に記載の通りに製造できる３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（１．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＯ−エチル−ヒドロキシルアミンのＨＣｌ塩（８５０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を１時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を次工程に直接用い、それをＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液で処理する。反応液を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：２０）により精製し、３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンＯ−エチル−オキシムを幾何異性体の混合物として得る；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．１７１０［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についての計算値：３００．１７１２］；〜１：１．２５異性体混合物。主:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.32 (t, J＝7.1 Hz, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 4.20 (q, J＝7.0 Hz, 2 H), 4.68−4.82 (m, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 6.87−7.00 (m, 2 H), 7.17 (d, J＝7.3 Hz, 1 H), 7.34−7.52 (m, 2 H), 7.71−7.79 (m, 1 H)，副:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 1.38 (t, J＝7.1 Hz, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 4.27 (q, J＝7.1 Hz, 2 H), 4.69−4.82 (m, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.88−7.01 (m, 2 H), 7.28−7.30 (m, 1 H), 7.34−7.50 (m, 2 H), 8.37−8.45 (m, 1 H)。
実施例５２
ａ）５−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１３７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラー・シーブ（５００ｍｇ）を添加し、次いでＮａＨの６０％油分散液（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加する。不均一混合物を１時間６０℃で加熱し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、実施例１０に記載の通りに製造できる３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応液を１．５時間加熱還流し、次いで、反応液を０℃まで冷却し、水でクエンチする。反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過する。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：９）により精製して、５−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得る；HRMS: (ESI) m／z 259.1566 [(M＋H)＋: C17H19N4Oについての計算値:295.1559 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ・ ppm 0.75 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.71−3.10 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.23−7.43 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H)。
ｂ）（Ｒ）−および（Ｓ）−５−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＡＳ−Ｈカラムを用いて７：３ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個の異性体をｔｒ＝４．８分およびｔｒ＝６．５分で得る。
実施例５３
ａ）３−（２−オキソ−２λ４−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010513482
酢酸（３ｍＬ）中、実施例１に記載の通りに製造できる３−イソチオクロマン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素の５０％ｗｔ水溶液（６２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応液を１時間５０℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし４：１）により精製して、３−（２−オキソ−２λ４−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのジアステレオマー混合物を得る；MS: (ESI) m／z 319 (M＋H)＋; 主:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 1.28 (d, J＝6.3 Hz, 3 H), 3.45−3.54 (m, 1 H), 3.65−3.77 (m, 1 H), 4.06 (d, J＝15.2 Hz, 1 H), 4.38 (d, J＝15.7 Hz, 1 H), 4.99−5.10 (m, 1 H), 6.58−6.66 (m, 1 H), 6.73 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.19−7.40 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 副: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30−1.37 (m, 6 H), 3.36−3.44 (m, 1 H), 3.66−3.76 (m, 1 H), 4.01−4.06 (m, 1 H), 4.31 (d, J＝14.9 Hz, 1 H), 5.12−5.21 (m, 1 H), 6.56−6.66 (m, 1 H), 6.85 (d, J＝7.8 Hz, 1 H), 7.20−7.40 (m, 3 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮して、３−（２−オキソ−２λ４−イソチオクロマン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルのＨＣｌ塩を得る。
実施例５４
ａ）１−（１，１−ジオキソ−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
メタノール（３ｍＬ）中、実施例１６に記載の通りに製造できる１−チオクロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水（３ｍＬ）中、オキソン（登録商標）（過剰量）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０：１ないし１：１９メタノール−ジクロロメタン）により精製して、１−（１，１−ジオキソ−チオクロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る；MS: (ESI) m／z 249.1 (M＋H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.83−3.13 (m, 2 H), 3.42−3.65 (m, 1 H), 3.64−3.82 (m, 1 H), 6.18 (t, J＝7.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.49−7.78 (m, 4 H), 8.02 (d, J＝8.0Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H)。
実施例５５
ａ）１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010513482
ピリジン（３ｍＬ）中、実施例２２に記載の通りに製造できる２−［３−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．５２ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を９０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、５％パラジウム炭素（２８３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を充填する。反応液を水素雰囲気（バルーン圧）下に１．５時間放置し、次いで、濾過し、溶離液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：９）により精製して、１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを得る。ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．１８７０［（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２についての計算値：２５５．１８６１］；表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いで過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して製造することができる。得られる不均一溶液を濃縮し、１−（２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールのＨＣｌ塩を得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.84 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.42 (d, J＝6.6 Hz, 3 H), 1.49 (d, J＝6.8 Hz, 3 H), 2.84−3.18 (m, 2 H), 3.23−3.32 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 7.24−7.48 (m, 4 H), 7.51 (s, 1 H), 8.19 (d, J＝1.3 Hz, 1 H)。
実施例５６
ａ）１−シクロプロピル−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ウレア
Figure 2010513482
表題化合物を、以下のスキームに記載の通り、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（ＣＡＳ＃５２９−３３−９）から３工程で製造できる：
Figure 2010513482
第一工程において、５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ＃３０３４−３８−６）を用いる改変した光延反応を、実施例１に記載の通りに実行できる。次いで、得られる５−ニトロ−１（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、パラジウム炭素を用いて水素雰囲気下で還元する。得られるアミンをホスゲンで処理し、次いでシクロプロピルアミンを添加して、１−シクロプロピル−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ウレアを得る；MS: (ESI) m／z 297.1 (M＋H)＋; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.46−0.57 (m, 2 H), 0.68−0.77 (m, 2 H), 1.78−2.29 (m, 4 H), 2.49−2.60 (m, 1 H), 2.79−3.01 (m, 2 H), 5.17−5.31 (m, 1 H), 5.34−5.43 (m, 1 H), 6.33−6.43 (m, 1 H), 6.85 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.13 (t, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.17−7.26 (m, 3 H)。
以下の化合物を、実施例５６に記載の通りに製造できる：
モルホリン−４−カルボン酸［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−アミド
Figure 2010513482
遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.72−2.15 (m, 5 H), 2.19−2.32 (m, 1 H), 2.77−2.99 (m, 2 H), 3.25−3.42 (m, 4 H), 3.63−3.72 (m, 4 H), 5.31−5.42 (m, 1 H), 6.28 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J＝1.01 Hz, 1 H), 6.99−7.05 (m, 1 H), 7.10−7.26 (m, 4 H); MS: (ESI) m／z 327.1 (M＋H)＋。
実施例５７
ａ）３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−６−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オール
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、実施例１３と同様の方法で５−クロロ−インダン−オン（ＣＡＳ＃４２３４８−８６−７）から開始して製造できる３−（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル［ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋］（７４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、リチウムアルミニウムハイドライド（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、０℃にて、９：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の逐次添加によりクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈する。ＭｇＳＯ４（２．２ｇ）の添加後、不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却する。得られる溶液に、イミダゾール（２９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＳＣｌ（４２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、２．５時間撹拌する。反応液をエタノールでクエンチし、ほぼ乾燥するまで濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、１：４ないし１：０）により精製して、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−６−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オールをジアステレオマー混合物として得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｒ）および（Ｓ）−６−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−６−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる不均一溶液を８０℃で６０分間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮する。次いで、得られる残渣をメタノール中に溶解し、０℃まで冷却し、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を室温に置き、３時間撹拌し、次いで、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。次いで、反応混合物を真空下で元の容量の約１／４まで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エタノール−酢酸エチル、０：１ないし１：１０）により精製し、６−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；HRMS: (ESI) m／z 291.0891 [(M＋H)＋: C15H16N2O2Clについての計算値：291.0900 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.89 (br. s., 1 H), 4.70−4.92 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.41 (d, J＝8.1 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J＝2.0 Hz, 1 H)。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて８５：１５ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個の異性体をｔｒ＝８．４分およびｔｒ＝１３．０分で得る。
以下の化合物ｗ、実施例５７に記載の通りに製造することができる：
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−フルオロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 4.81 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 7.07 (s, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7.18 (d, J＝9.1 Hz, 1 H), 7.28−7.36 (m, 1 H), 7.93 (dd, J＝8.5, 5.2 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 275.1184 [(M＋H)＋:C15H16N2O2Fについての計算値： 275.1196] 。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９０：１０ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個の異性体をｔｒ＝８．４分およびｔｒ＝１０．５分で得る。
実施例５８
ａ）４−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオン
Figure 2010513482
フッ化カリウム セライト（登録商標）［ローディングｗｔ：５０％ Sigma−Aldrich Co.から購入］（１７．４ｇ、〜１５０ｍｍｏｌ）を、１３５℃で２時間、真空下（＜２０ｔｏｒｒ）で加熱する。次いで、固体を室温まで冷却し、窒素雰囲気下に置き、次いで、アセトニトリル（４５ｍＬ）中、Smith, H.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 1334−1339に記載の通りに製造できる４−クロロ−インダン−１，３−ジオン（ＣＡＳ＃２０９２６−８８−９、５．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。次いで、ヨードメタン（５．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応液を密封管中７０℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）栓を通して濾過する。溶離液を濃縮し、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）栓を通して濾過する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：９）により精製して、４−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオンを得る；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 6 H), 7.74−7.82 (m, 2 H), 7.91 (dd, J＝7.1, 1.5 Hz, 1 H)。
ｂ）７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
エタノール（１００ｍＬ）中、クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１，３−ジオン（１．８２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃にて、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を−２０℃まで温め、１時間撹拌する。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、真空下で濃縮し、揮発性有機物質を取り出す。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離する。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、さらに精製する必要のない７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（４−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（１．１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、１．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフェニルホスフィン（２．１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でクエンチし、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。水性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：１）により精製して、３−（４−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．６７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、リチウムアルミニウムハイドライド（３００ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてカニューレを介して添加する。反応液を６０分間撹拌し、次いで、それを、０℃にて、９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を逐次添加することによりクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈する。次いで、ＭｇＳＯ４（４．４ｇ）を添加する。得られる不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。該セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却する。得られる溶液に、イミダゾール（３９０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＳＣｌ（７８９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、２．５時間撹拌する。反応液をエタノールでクエンチし、ほぼ乾燥まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（９．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）で充填し、１１０℃ま２時間加熱する。次いで、反応液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：２）により精製し、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（Ｒ）−および（Ｓ）−７−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
メタノール（２０ｍＬ）中、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。次いで、反応混合物を真空下で元の容量の約１／４まで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１９）により精製し、７−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 4.77 (dd, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.45 (d, J＝7.58 Hz, 1 H), 7.62 (d, J＝7.83 Hz, 1 H), 7.74 (t, J＝7.71 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m／z 291.0898 [(M＋H)＋: C15H16N2O2Clについての計算値:291.0900]。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＯＤ−Ｈカラムを用いて８０：２０ヘプタン：エタノールによりキラルＨＰＬＣを用いて達成して、２個の異性体をｔｒ＝９．７分およびｔｒ＝１１．５分で得る。
実施例５９
ａ）酢酸４−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−イルエステル
Figure 2010513482
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、実施例５８に記載の通りに製造できる７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（２８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、４Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、得られる残渣をエタノール（１０．０ｍＬ）で希釈し、−１０℃まで冷却する。次いで、該溶液に、エタノール（６ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を充填する。反応液を室温まで１時間かけて温め、次いで、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液をさらに１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈する。反応混合物を濃縮して、有機揮発性物質を除去し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：２）により精製し、酢酸４−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−イルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３７．１７（Ｍ−ＯＨ）＋。
ｂ）３−（３−アセトキシ−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、酢酸４−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−１−イルエステル（１．５５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（ＣＡＳ＃１７３２５−２６−７、１．５３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．８１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、約１２時間撹拌し、次いで、４０℃まで１．５時間加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）でクエンチし、３０分間撹拌する。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。水性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで３回抽出物する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、０：１ないし１：３）により精製し、３−（３−アセトキシ−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−４−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−（３−アセトキシ−７−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．８６ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、リチウムアルミニウムハイドライド（２９０ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を３回にわけて添加する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、それを、０℃にて、９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を逐次添加してクエンチする。反応液を室温まで温め、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈する。次いで、ＭｇＳＯ４（４．５ｇ）を添加し、得られる不均一混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）栓を通して濾過する。セライト（登録商標）栓を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られる残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却する。得られる溶液に、イミダゾール（３５０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＳＣｌ（６４０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温に置き、約１５時間撹拌する。次いで、反応液をエタノール
でクエンチして、ほぼ乾燥するまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる不均一溶液を１１０℃で９０分間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン、０：１ないし１：４）により精製して、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−４−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｒ）−および（Ｓ）−４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
Figure 2010513482
メタノール（４０ｍＬ）中、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−４−クロロ−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（２．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ溶液（９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を３０分間撹拌し、次いで、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。次いで、反応混合物を真空下で元の容量の約１／４まで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、０：１ないし１：１９）により精製し、４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；HRMS:(ESI) m／z 291.0909[(M＋H)＋:C15H16N2O2Clについての計算値:291.0909]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 4.80 (d, J＝4.29 Hz, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.69 (t, J＝7.71 Hz, 1 H), 7.79−7.87 (m, 2 H)。
表題化合物のエナンチオマーの分割を、キラルＰａｋ ＩＡカラムを用いて９０：１０ヘプタン：エタノールでのキラルＨＰＬＣにより達成し、２個の異性体をｔｒ＝１２．０分およびｔｒ＝１８．２分で得る。
表２−８に列記の化合物は、対応する文献に記載され特徴付けられているが、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての生物学的特性が新規である。
Figure 2010513482
Figure 2010513482
Figure 2010513482
Figure 2010513482
Figure 2010513482
Figure 2010513482
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Figure 2010513482

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010513482
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、シアノ、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または所望によりヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、５−７員のヘテロ環もしくは５−７員のヘテロアリールから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    ここで、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５−９員のヘテロアリール、３−９員のヘテロシクリル、または所望によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール〔ここで、該（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択される１ないし２個の置換基により置換されていてよい。〕であるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一体となって、以下の構造
    Figure 2010513482
    で示される５−９員環を形成していてよく；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−９員環を形成し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、５−７員のヘテロアリール、５−７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５−７員のヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、所望によりハロゲンから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、または（Ｒａ’）（Ｒｂ’）Ｎ−〔Ｒａ’は、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒｂ’は、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−であるか；または、Ｒａ’およびＲｂ’は、それらが結合する窒素と一体となって、５−７員環を形成する。〕であり；
    Ｘは、結合、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−であり、
    ＹおよびＷは、独立して、結合、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、所望により１ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、所望により１ないし２個のハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−｛ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−７員のシクロアルキリデンを形成する。〕である。ただし、（１）Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、−ＣＨ２−または結合であるとき、Ｒ３は水素ではない；（２）Ｘ、ＷおよびＹは、同時に結合ではあり得ない；（３）Ｘが、−Ｏ−のとき、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（４）Ｙが−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（５）Ｗが、−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（６）ＹがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（７）ＷがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル−ＮＨ−であり；ＸおよびＹが、−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨＦ−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ＹおよびＷが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、Ｒａ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−〔ここで、Ｒａ’は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または１または２個のハロゲン原子により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。〕であるか；または、Ｒ３が、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＨＦ−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  6. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、ヒドロキシまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが−ＣＦ２−であり、ＹおよびＷが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ、ＹおよびＷが、−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、または所望により１もしくは２個のヒドロキシ基もしくはハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）−、または−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または１個ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換された（Ｃ６−Ｃ７）アリールである。〕であり；Ｙが−ＣＨ２−または結合であり；Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｘ−ＮＨ−〔ここで、Ｒｘは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または５−７員のヘテロシクリルである。〕であり；Ｒ８は、シアノ、５−７員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５−７員のヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、または１個ないし２個のハロゲン原子により置換される（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり；Ｒ８が、（Ｒａ’）（Ｒｂ’）Ｎ−〔ここで、Ｒａ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、水素であり、Ｒｂ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−である。〕であり；ＸおよびＹが、−ＣＨ２−であり、Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−（Ｒ２０）ＣＨ−〔ここで、Ｒ２０は、Ｒｃ−ＮＨ−、または所望により１個ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり、ここで、Ｒｃは、（Ｃ６−Ｃ７）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。〕であり；Ｙが、−ＣＨ２−であり；Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が、（Ｃ６−Ｃ７）アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり；Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｗが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ３が、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、５−７員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、所望により１個ないし２個のヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ６−Ｃ７）アリールであり；Ｒ８が、水素またはシアノであり；Ｘが、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。〕であり；ＹおよびＷが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ３が水素、または所望により１もしくは２個のヒドロキシ基もしくはハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。〕であり；ＹおよびＷが結合である、請求項１記載の化合物；その薬学的に許容される塩；その光学異性体；または、光学異性体の混合物。
  14. 対象におけるアルドステロンシンターゼ活性の阻害方法であって、該対象に治療的有効量の、式（Ｉ）
    Figure 2010513482
    ［式中、
    Ｒ１は、
    水素、ハロゲン、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ２は、
    水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ３は、
    水素、メチル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ−ＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ（Ｒ９ＯＮ＝）Ｃ−、Ｒ１０Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ１１Ｒ１２（Ｒ１３Ｏ）Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−であるか；または
    Ｒ３は、
    所望によりハロゲン、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
    Ｒ２およびＲ３は、
    それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成していてよく；
    Ｒ４およびＲ５は、
    独立して、水素、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
    Ｒ４およびＲ５は、
    それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成していてよく；
    Ｒ６は、
    水素、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、
    独立して、それぞれ所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ７およびＲ８は、
    独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１８−Ｏ−、Ｒ１８−Ｓ−、Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ１９−ＳＯ２−であり；
    ｎは、１、２、３または４であり；
    Ｘは、
    −Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であり；
    Ｗは、
    −Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ２２，−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であり；
    Ｙは、
    −Ｒ２０Ｒ２１Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ２２、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または結合であるか；または
    Ｘ−Ｙは、
    −（Ｒ２２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−であり
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１６は、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノであり；
    Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；
    Ｒ１９は、アミノ、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは５−９員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；該アリールおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノもしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよく；
    Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２６−ＳＯ２−、Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−、または所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、グアニジノ、もしくはヘテロシクリルから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
    ただし、（１）Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、−ＣＨ２−または結合であるとき、Ｒ３は水素ではない；（２）Ｘ、ＷおよびＹは、同時に結合ではあり得ない；（３）Ｘが、−Ｏ−のとき、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（４）Ｙが−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（５）Ｗが、−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（６）ＹがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（７）ＷがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物を投与することを含む、方法。
  15. 対象におけるアルドステロンシンターゼにより仲介される障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１４記載の化合物を投与することを含む、方法。
  16. 対象における障害または疾患がアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる、請求項１５記載の方法。
  17. 該障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後の心不全（post−myocardial infarction）、冠状動脈性心疾患、増大したコラーゲン形成、心臓線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される、請求項１５記載の方法。
  18. 該式（Ｉ）の化合物が、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素であり；
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、シアノ、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または所望によりヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシもしくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから選択される１ないし４個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
    ここで、Ｒ１４が、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５−９員のヘテロアリール、３−９員のヘテロシクリル、または所望によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、該（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択される１個ないし２個の置換基で置換されていてよいか；または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素と一体となって、以下の構造：
    Figure 2010513482
    で示される５−９員環を形成し
    Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−９員環を形成し；
    Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、５−７員のヘテロアリール、５−７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５−７員のヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、所望によりハロゲンもしくは（Ｒａ’）（Ｒｂ’）Ｎ−〔ここで、Ｒａ’は水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒｂ’は、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−であるか；または、Ｒａ’およびＲｂ’は、それらが結合する窒素と一体となって、５−７員環を形成する。〕から選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
    Ｘは、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、であり、
    ＹおよびＷは、独立して、結合、−（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ２３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）−、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ）−〔ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、所望により１個ないし２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、所望により１または２個のハロゲン原子により置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−｛ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。｝であり；Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであるか；または、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する炭素原子と一体となって、３−７員のシクロアルキリデンを形成する。〕である。ただし、（１）Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｘ、ＹおよびＷが、独立して、−ＣＨ２−または結合であるとき、Ｒ３は水素ではない；（２）Ｘ、ＷおよびＹは、同時に結合ではあり得ない；（３）Ｘが、−Ｏ−のとき、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（４）Ｙが−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（５）Ｗが、−Ｏ−のとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（６）ＹがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＷは、−Ｃ（Ｏ）−ではない；（７）ＷがＮＲ２２のとき、Ｘは、結合または−Ｃ（Ｏ）−ではなく、そして／またはＹは、−Ｃ（Ｏ）−ではない、
    である化合物、またはその薬学的に許容される塩；または、その光学異性体；または、光学異性体の混合物である、請求項１４または１５記載の方法。
  19. 治療的有効量の請求項１または１４記載の式（Ｉ）の化合物および１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  20. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、ならびにアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）もしくはその薬学的に許容される塩；二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩；レニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩；ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体；抗糖尿病剤；肥満抑制剤；アルドステロン受容体ブロッカー；エンドセリン受容体ブロッカー；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーもしくはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；および、強心薬から選択される１個以上の治療的活性剤を含む、医薬組成物。
  21. 医薬としての使用のための、請求項１または１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. アルドステロンシンターゼにより仲介される対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１または１４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  23. アルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１または１４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  24. アルドステロンシンターゼにより仲介される対象における障害または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１９または２０記載の医薬組成物の使用。
  25. アルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１９または２０記載の医薬組成物の使用。
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