JP2010512379A - プロセス - Google Patents

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Abstract

式Ａの化合物のＳまたはＲエナンチオマの調製プロセスにおいて、式Ｂの化合物を、キラル触媒および水素源の存在下で、非対称水素化させるステップを具え、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり、用語アルキルは、選択的に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって置換される、１乃至６の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、選択的に、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、プロセス。

【選択図】なし

Description

本発明は、非対称水素化のための改善された触媒プロセスに関連する。特に、本発明は、ドーパミンβヒドロキシラーゼの抹消性選択的インヒビタの合成に有用な新規中間体を調製するプロセスに関し、このプロセスは、触媒性非対称水素化に関連している。さらに、本発明は、触媒性非対称水素化に有用な新規遷移金属複合体に関する。
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｔｈｉｏｎｅ）塩酸塩（下記の式Ｐの化合物）は、潜在的に毒性がなく、心血管疾患の治療に使用することができるＤβＨの抹消性選択的インヒビタである。化合物Ｐは、その調製プロセスとともに、ＷＯ２００４／０３３４４７に開示されている。
Figure 2010512379
ＷＯ２００４／０３３４４７に開示されたプロセスは、（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン（ｙｌａｍｉｎｅ）塩酸塩（（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミンの構造は、化合物Ｑとして下に示す）、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびチオシアン酸カリウムの反応に関連している。
Figure 2010512379
（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン（化合物Ｑ）は、化合物Ｐの合成において重要な中間体である。アミンが付着する炭素原子の立体化学は、化合物Ｐの立体化学のもととなり、化合物Ｑが、出来る限り純粋な形態で存在するのに有利である。別の言い方をすると、化合物ＱのＲエナンチオマは、Ｓエナンチオマがほとんどないか、全くない場合、優性である。従って、化合物Ｑを調製するこのプロセスは、可能な限り高いエナンチオマ過剰率（ｅ．ｅ）の化合物Ｑを有利に生成する。
例えば、式Ｑの化合物などの前駆体を調製する有利なプロセスが今回発見された。このプロセスは、対応する新規なエン（ｅｎｅ）−カルバミン酸塩の触媒性非対称水素化に関する。さらに、このプロセスは、ドーパミンβヒドロキシラーゼの他の抹消性選択的インヒビタに有用な、同様の前駆体の調製に使用することができる。触媒性非対称水素化プロセスに使用できる新規な遷移金属複合体も発見された。この複合体は、非対称水素化反応において、高い活性および選択性を示すので、特に有利である。活性および選択性のレベルは、水素化が酸性添加物の存在下で行われるときに、改善されたことが示された。
Ｒｕ−ＢＩＮＡＰおよびＲｕ−ＤｕＰｈｏｓ触媒を使用したエン−カルバミン酸塩の水素化は、Ｄｕｐａｕ，Ｐ．；Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｃ．；Ｄｉｘｎｅｕｆ，Ｐ．Ｈ．：Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．１９９９，１０，３４６７１；および、Ｄｕｐａｕ，Ｐ．；Ｈａｙ，Ａ．−Ｅ．；Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｃ．；Ｄｉｘｎｅｕｆ，Ｐ．Ｈ．Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．２００１，１２，８６３に記載されている。各システムを用いて得た最大ｅ．ｅは、最大７６（１つの特定の物質に関しては９２）である。
本発明の第１の態様によれば、式Ａ
Figure 2010512379
の化合物のＳまたはＲエナンチオマを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、キラル触媒および水素源の存在下で、式Ｂ
Figure 2010512379
の化合物を非対称水素化させるステップを具え、ここで、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり、用語アルキルは、１〜６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で選択的に置換され；用語アリールは、フェニルまたはナフチル基を意味し、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基で選択的に置換され；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。化合物Ｂは、エン−カルバミン酸塩として呼んでもよい。
明細書に亘って特段の指定がない場合は、用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同等のものである。
一実施例においては、ＸはＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、フッ素である。好適には、化合物Ａは、以下の式である：
Figure 2010512379
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル（すなわち、メチル置換エン−カルバミン酸塩）エチル（すなわち、エチル置換エン−カルバミン酸塩）またはｔＢｕ（すなわち、ｔＢｕ置換エン−カルバミン酸塩）である。好ましくは、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４はベンジル（すなわち、ベンジル置換エン−カルバミン酸塩）である。
キラル触媒は、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具えてもよい。好適には、この触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ここで、ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１つの陰性単座（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｄｅｎｔａｔｅ）リガンドであり、Ｙは、バランス（ｂａｌａｎｃｉｎｇ）アニオン、Ｌは、１価（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ）陰性配位リガンドであり、Ｌ’は、非イオン性単座リガンドである。
本発明の非対称水素化に使用できるビスホスフィンリガンドの例は、以下のスキーム１に示す。スキーム１のリガンドに対して両方の立体化学を有するビスホスフィンリガンドも、本発明の非対称水素化に使用可能である。
スキーム１
Figure 2010512379
一実施例においては、ビスホスフィンは、ＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマでもよい。代替としては、ビスホスフィンは、以下の式
Figure 2010512379
を有する化合物のＲまたはＳエナンチオマでもよく、ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである；Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリル（ａｌｌｙｌ）であり；Ｒ７は、以下の群
Figure 2010512379
ここで、Ｒ８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ８基があり、各々のＲ８は、互いに同一または異なっていてもよく；Ｐ（Ｒ８）２基は、以下の群
Figure 2010512379
から選択される基を形成し、ここで、Ｒ９はアルキルである。
一実施例においては、ビスホスフィンは、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである。
好ましくは、ビスホスフィンは、式
Figure 2010512379
の（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである。
好適には、ビスホスフィンは、（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）である。
一実施例においては、Ｘ’は塩化物である。別の実施例においては、Ｙは塩化物である。Ｘ’およびＹの両方共、塩化物でもよい。別の実施例においては、アレーンは、ｐ−シメンまたはベンゼンである。対象となる特定の触媒は、（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（ＣＡ ＲＮ ９９６４６−２８−３）およびジクロロ−（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマ（ＣＡ ＲＮ ５２４６２−２９−０）から形成することができる、［ＲｕＣｌ（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（ｐ−シメン）］Ｃｌである。
好ましくは、Ｌはａｃａｃである。好適には、Ｌ’はｄｍｆである。リガンド用の他の選択肢は、アセチル、トリフオロアセチル、テトラフルオロホウ酸塩、ならびに、モノ−およびジアミンである。
最も好ましいのは、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］である。代替としては、この複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する。
一実施例においては、水素化は、酸の存在下で実行される。選択的に、上記酸は、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨまたはＨ３ＰＯ４である。好ましくは、酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
一実施例においては、酸は、溶媒中に存在する。例えば、酸性溶媒は、ジエチルエーテルまたは水である。
一実施例においては、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．５／１から４／１の範囲である。好適には、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．８／１から４／１の範囲である。好ましくは、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．９／１から４／１の範囲である。最も好ましくは、化合物Ｂ／酸の分子比率は、４／１である。
別の実施例においては、化合物Ｂ／触媒のモル比は、１００／１から１０００／１の範囲である。好適には、化合物Ｂ／触媒のモル比は、２５０／１から１０００／１の範囲である。好ましくは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、５００／１から１０００／１の範囲である。より好ましくは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、７５０／１から１０００／１の範囲である。最も好ましいのは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、１０００／１である。
水素化は、溶媒の存在下で行うことができる。例えば、水素化溶媒は、置換または未置換の直鎖状または分岐鎖状炭化水素Ｃ１−Ｃ６アルコール、アレーンまたはこれらの混合物から選択される。選択的に、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、または、ＭｅＯＨおよびＤＣＭが１：１の混合物、から選択される。
水素化は、３０乃至７０℃の範囲の温度で行うことができる。好適には、水素化は、４０乃至６０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、水素化は、５０乃至６０℃の範囲の温度で行うことができる。より好ましくは、水素化は、６０℃の温度で行うことができる。
水素化は、１０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行うことができる。好適には、水素化は、２０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行うことができる。このましくは、水素化は、３０ｂａｒの圧力で行うことができる。
更なる実施例においては、このプロセスは、続けて、式Ａの化合物を再結晶化するステップを更に具える。選択的に、再結晶化は、ＤＣＭ／ヘキサンで行われる。
一実施例においては、化合物Ａは、Ｓエナンチオマの形態である。代替の実施例においては、化合物Ａは、Ｒエナンチオマの形態である。
さらなる実施例においては、このプロセスは、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマを、それぞれ式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップを更に具える。
Figure 2010512379
例えば、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマは、それぞれ、加水分解によって、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換される。加水分解は、４０％水酸化カリウムのメタノール溶液を使用して行うことができ、続いて、Ｌ酒石酸塩として、未精製のアミンを単離してアミンを結晶化する。
Ｒ４の性質に基づいて、化合物ＡをＣに変換する代替方法が可能である。例えば、以下のプロセスを使用してもよい：弱酸性開裂（例えば、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃまたはＨＢｒ／ＡｃＯＨの存在下）、酸性加水分解（溶媒ありまたはなしの水溶性強酸）、触媒水素添加分解（水素源を有するＰｄ／Ｃ）など。カルバミン酸塩の網羅的リストおよびその開裂方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，ｐ．３１５−３４８にみることができる。
さらなる実施例においては、このプロセスは、式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを反応させ、それぞれ、式Ｅの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを生成する、ステップを更に具える。
Figure 2010512379
概略的に、化合物Ｃは、化合物Ｅの置換イミダゾール−２−チオン環のＮ（１）部分を構築するアミノ成分として化合物Ｃを用いることで、化合物Ｅに変換できる。より具体的には、化合物Ｃのアミノ基は、５−置換イミダゾール−２−チオン環に変換されてもよく、５位置で置換される基は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ１２基に変換される。
一実施例においては、式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ１
Figure 2010512379
の化合物と反応させ、式Ｄ３
Figure 2010512379
の化合物を形成し、溶媒の存在下でＤ３を、ジアルキルマロン酸塩および塩基と反応させ、式Ｄ４
Figure 2010512379
の化合物を形成し、溶媒の存在下でＤ４を適宜なアジドと反応させ、ついで、塩酸と反応させ、式Ｅの化合物を形成する。
さらなる実施例においては、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ２
Figure 2010512379
の化合物と反応させ、それぞれ、式Ｅ
Figure 2010512379
の化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを生成し、ここで、ｎは、１、２または３を意味し；Ｒ１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリル基を意味し、Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ１３はアミノ保護基を意味し、あるいは、Ｒ１１は上述したように規定されるが、Ｒ１２およびＲ１３はまとめてｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ基を示し、水溶性チオシアン酸塩を用いて、実質的に不活性な溶媒における有機酸の存在下において、中間体生成物ＦからＩへの連続的に脱保護する：
Figure 2010512379
好ましくは、水溶性チオシアン酸塩は、アルカリ金属チオシアン酸塩あるいはテトラアルキルアンモニウムチオシアン酸塩である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒である。
一実施例においては、ＸはＯである。別の実施例においては、ｎは２または３である。好ましくは、ＸはＯであり、ｎが２または３である。更なる実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはフッ素である。選択的に、式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマの反応生成物は、（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンである。
式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマの反応生成物は、（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、の塩でもよい。好ましくは、この塩は、塩酸塩である。
代替としては、式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマは、それぞれ、式Ｐ
Figure 2010512379
の化合物のＲまたはＳエナンチオマである。
本発明の第２の側面によれば、式Ｂ
Figure 2010512379
の化合物を提供し、ここで、ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
一実施例においては、ＸがＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素である。好適には、化合物Ｂは、以下の式
Figure 2010512379
を有する。
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル（すなわち、メチル置換エン−カルバミン酸塩）、エチル（すなわち、エチル置換エン−カルバミン酸塩）またはｔＢｕ（すなわち、ｔＢｕ置換エン−カルバミン酸塩）である。好適には、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４は、ベンジル（すなわち、ベンジル置換エン−カルバミン酸塩）である。
本発明の別の面によると、式Ｂ
Figure 2010512379
の化合物の非対称水素化において、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具えるキラル触媒の使用を提供し、ここで、化合物Ｂは、上述したものである。
触媒は、上述したように、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有してもよい。
本発明の更なる側面によれば、式Ａの化合物を提供し、この化合物は、実質的に純粋なＲエナンチオマ、実質的に純粋なＳエナンチオマ、または、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態であり、
Figure 2010512379
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上述したものと同一の意味を有する。
本明細書で使用されるように、用語「実質的に純粋」は、純度が少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、より好ましくは、少なくとも９９％、最も好ましくは、１００％であることを意味する。実質的に純粋は、純度９５％以上として定義することができる。
実施例においては、ＸがＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、フッ素である。選択的に、化合物Ａは、以下の式：
Figure 2010512379
を有する。
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル、エチルまたはｔＢｕである。好適には、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４は、ベンジルである。
一実施例においては、化合物Ａは、Ｒエナンチオマの形態である。代替の実施例においては、化合物Ａは、Ｓエナンチオマの形態である。さらなる実施例においては、化合物Ａは、化合物Ａは、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態である。選択的に、この混合物は、ラセミ体である。
本発明のさらなる側面によれば、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンのリガンドを具える遷移金属複合体を提供する（化合物Ｊ）。
Figure 2010512379
一実施例においては、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ(アレーン)Ｘ’］Ｙ、［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ここで、Ｘ’は、１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは、２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は、非イオン性単座リガンドである。
一実施例においては、Ｘ’は塩化物である。別の実施例においては、Ｙは塩化物である。Ｘ’およびＹは両方共、塩化物でもよい。別の実施例においては、アレーンは、ｐ−シメンまたはベンゼンである。更なる実施例においては、Ｌはａｃａｃである。選択的に、Ｌ’は、ｄｍｆである。リガンドのその他の選択肢は、アセチル、トリフルオロセチル、テトラフルオロホウ酸塩、ならびに、モノ−およびジアミンを含む。
更なる実施例においては、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する。
一実施例においては、複合体は、触媒としての使用に適している。
本発明のその他の側面によれば、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（化合物Ｄ）を提供する。
Figure 2010512379
Ｒｕ触媒水素化の研究は、Ｒｕ（Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）−ベース触媒の存在下で、メチル−およびエチル−置換型エン−カルバミン酸塩を使用して、完全変換および９０％に達するｅ．ｅ率を得られたことを明らかにした。
エン−カルバミン酸塩基質の非対称水素化における活性及び鏡像体（エナンチオ）選択性は、ＯＢｎ＜ＯｔＢｕ＜ＯＥｔ＜ＯＭｅの順に変化することがわかった。
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩への同様の変換およびｅ．ｅ率を示したが、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩よりもわずかに反応性が高かったことがわかった。さらに、水素化生成物の再結晶において、より高い鏡像体（エナンチオ）純度の向上は、エチル−置換型エン−置換型エン−カルバミン酸塩水素化よりも、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩の水素化から生成した生成物でみられた。従って、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、優れた活性、選択性、および、再結晶によるエナンチオ純度の向上の容易性によって、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩を介して行われてもよい。
ロジウムベース触媒を使用した非対称水素化も研究した。特に、［Ｒｈ−（ビスホスフィン）（Ｌ）］Ｘ’’カチオン複合体（Ｌ＝シクロオクタジエン、および、Ｘ’’＝ＢＦ４、ＯＴｆ）を研究した。Ｒｈ−ビスホスフィン触媒化水素化は、エン−カルバミン酸塩基質に対する中程度から高度の活性および低エナンチオ選択性を明らかにした。
本発明は以下の実験例に関して説明される。
実験例
プロキラルエン−カルバミン酸塩１ａ−ｃのエナンチオ選択性水素化に関する触媒効果の研究は（以下のスキーム２に示す）、ルテニウムビスホスフィンベースの触媒（表１乃至４）およびロジウム−ビスホスフィンベースの触媒（表５）を使用して行った。初期（ｉｎｉｔｉａｌ）テストを、３０ｂａｒの水素圧力下、基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と触媒（ｃａｔａｌｙｓｔ）とのモル比（Ｓ／Ｃ）が１００／１のＭｅＯＨで行った。反応は、８ウェル平衡圧力水素ジェネレータＡｒｇｏｎｕａｔ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒで生じた。
Figure 2010512379
ルテニウム−ビスホスフィン触媒
ＲｕＣｌ２（Ａｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ｄｍｆ）２触媒の場合、活性は、基質に依存し、以下のように変化する：
Figure 2010512379
（表１の項目１、表２の項目１および表３の項目１）。エナンチオ選択性は、基質に依存して観察され、エチル置換型エン−カルバミン酸塩１ａが、最も高いｅ．ｅを示した（表１の項目４、表２の項目４、および、表３の項目３）。
一般的に、ルテニウム−アレーン−Ｐ−Ｐｈｏｓ触媒担持塩化物アニオンリガンドは、最も選択性が高いものとしてみつかった（表１の項目１、表２の項目４、および、表３の項目３）。
特定の触媒の１つ、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２は、エチル エン カルバミン酸塩１ａを使用したとき、完全変換および９０％ｅ．ｅを得た。
基質１ｂに関するＨＰＬＣ変換およびエナンチオ選択性は、基質１ｂおよびＲ−カルバミン酸塩がオーバーラップするので、いくつかの場合に決定されなかった。ＨＰＬＣ法を最適化する試みによって、（１ｂ＋（Ｒ）−２ｂ）と（Ｓ）−２ｂのエリア比に変化がなくなった。この基質の場合、精密なエナンチオ選択性の判定は、現在では、反応が完全変換に到達するときのみ、可能である（例えば、２５４ｎｍおよび２１０ｎｍでのエナンチオ選択性が一定であるとき、表２の項目１および４）。
例えば、約３分で副生成物の溶出が観察された。この副生成物が識別されていなかった間は、延長した反応時間の下の溶液におけるエン−カルバミン酸塩の安定性の低さ、あるいは、アルコール溶媒との反応による安定性の低さの結果であったとされた。
ビスホスフィンリガンドとの組み合わせにおいて、Ｒｕ（ＣＯＤ）（ビスメチルアリル）２およびＲｕ（ＣＯＤ）（ＣＦ３ＣＯＯ）２（ＣＯＤ＝η−１，５−シクロオクタジエン）前駆体は、基質１ａの水素化において試験した。一般的に、上記ルテニウム前駆体から生成された触媒の活性および選択性は、以下に示した（表４）。
表１：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した１ａの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ａ、０．００３ｍｍｏｌ 触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし

表２：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｂの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし

表３：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｃの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし

表４：インサイチュウＲｕ−ビスホスフィンベースの触媒ａを用いた１ａの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒ルテニウム前駆体、０．５時間、６０℃、１ｍｌ ＭｅＯＨ中で撹拌した０．００３６ｍｍｏｌリガンド（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
ロジウム−ビスホスフィン触媒
一般式［Ｒｈ（ビスホスフィン）（ＣＯＤ）］Ｘ（Ｘ＝ＢＦ４、ＯＴｆ）の触媒を使用したエン−カルバミン酸塩１ａ−ｃの水素化は、ビスホスフィンが、メタノール中、Ｓ／Ｃ１００、６０℃、３０ｂａｒＨ２で、Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＭｅＢｏｐｈｏｚ、Ｓｐｉｒｏ−Ｐ、Ｈ８−ＢＩＮＡＭ−Ｐのとき、エナンチオ選択性は低くなる（表５）
表５：Ｒｈ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒又は０．００３ルテニウム前駆体、０．５時間、室温、１ｍｌ ＭｅＯＨ中で撹拌した０．００３６ｍｍｏｌリガンド（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
溶媒、温度および圧力最適化
スキーム３に示される反応は、１ａのＲｕ（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ａｃａｃ）２−触媒化非対称水素化において、溶媒、温度および圧力の影響を判定するために研究された。
この研究は、Ｓ／Ｃ１００（表６）で、ＭｅＯＨは、選択した溶媒であり、最も高いエナンチオ選択性を得たことを示した（表６、項目１乃至１１）。さらに、ＭｅＯＨ中の温度（表６、項目１、１２および１５）および低温での圧力実験（表６の項目１５および１６（低温Ｔ）ｖｓ項目１および１７（より高温Ｔ））は、活性が、温度および圧力の両方に依存していたことを示した。注目すべきは、反応のエナンチオマ選択性は、温度にも圧力にも依存しなかった（表６、項目１、１５および１７）。
スキーム３
Figure 2010512379
表６：１ａａのＲｕ（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ａｃａｃ）２−触媒化非対称水素化における溶媒、温度および圧力の影響
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ溶媒、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
濃度の最適化
Ｒｕ−触媒化非対称水素化における濃度最適化実験（スキーム４参照）を、基質対触媒比５００／１で行った。表７に示すように、中程度の変換が、Ｓ／Ｃ５００、０．５Ｍ基質濃度、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２（項目１）の存在下で得た。
スキーム４
Figure 2010512379
表７：１ａのＲｕ−触媒化非対称水素化における濃度最適化ａ
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ａ、Ｓ／Ｃ＝５００／１、ＭｅＯＨ、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
基質純度
［（ビスホスフィン）ＲｕＬＸ２］触媒実験（表１参照）中に使用されるよりも純度の高い基質１ａを、一連のＲｕ−ビスホスフィンベース触媒を使用して非対称水素化において試験した（表８）。
一般的に、ルテニウム−ｄｍｆ付加生成物の場合、前のバッチと同様の挙動が観察された（表８の項目１および３ｖｓ表１の項目１および４）。わずかに高いｅ．ｅが、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２の場合に観察された（表８の項目８および９ｖｓ表１の項目１２）。Ｒｕ−アレーンベースの触媒の活性は、より純度の高い材料を使用した場合、より高くなった（表８の項目５ｖｓ表３ａの項目７、表８の項目６ｖｓ表１の項目９）。Ｒｕ（Ｓ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒が、水素化生成物に変換されない一方で（表８の項目１０ｖｓ表１の項目１３）、［ＲｕＣｌ（Ｒ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（ｐ−シメン）］Ｃｌは、上昇した活性だけでなく、改善したエナンチオ選択性を示した（表８の項目７ｖｓ表１の項目１０）
表８：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した１ａの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩１ｄを、同様のＲｕ−ビスホスフィン触媒スクリーニングにおいて研究した。ラセミ化合物２ｄを、１ｄのＰｄ／Ｃ−触媒化水素生成を介して得た（スキーム５参照）。
スキーム５
Figure 2010512379
表９の結果は、基質１ｄが、基質１ａと同様の活性およびエナンチオ選択性を表すことを示す。Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２は、活性を示さなかった（表９の項目９）。理論に拘束されなければ、触媒の挙動は、材料中にある不純度のタイプおよびレベルに強く依存している。
表９：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｄの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ １ｄ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅおよび変換は、Ｄｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
保持時間：１ｄ、１０．６分（２５４ｎｍでの化学的純度９９．３％、２１０ｎｍでの化学的純度９６．３％）；（Ｒ）−２ｄ、８．５分；（Ｓ）−２ｄ、９．８分。
１ａおよび１ｄのＲｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２−触媒化水素化に関する酸性添加剤の影響
Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２−触媒化水素化に関する酸の影響を調べた。完全に水素化された生成物２ｄは、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒および異なる酸の存在下で得られることが観察された（表１０）。テスト反応が、高い触媒充填で行われたので、活性標準点からの差異がなく、エナンチオ選択性は、使用した酸のタイプに高い相関を示さなかった。
表１０：Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２および酸添加剤ａを用いた１ａおよび１ｄの非対称水素化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒、０．０３ｍｍｏｌ酸（Ｓ／酸／Ｃ＝１００／２５／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）４８％副生成物、ｄ）５２％副生成物
温度の影響
１ａの水素化は、添加剤としてＲｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒およびＨ３ＰＯ４の存在下でより低温（表１１）で行うことができ、エナンチオ選択性から独立した温度はより低い触媒充填がなされることを示した。Ｈ３ＰＯ４を、触媒充填最適化を行うために選択肢、基質対酸の比を４対１に固定した。
両方の基質の非対称水素化は、基質対触媒比が１０００／１（表１２）で、高い変換がなされた。表１２に示されるように、基質１ｄは、１ａよりもわずかに反応性が高かった。理論に拘束されなければ、これらの事件で観察されたわずかに低いエナンチオ選択性は、上昇した酸と触媒との比によるものと思われる。
表１１：１ａａの非対称水素化に関する温度の影響
Figure 2010512379
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質１ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒、０．０３ｍｍｏｌ酸（Ｓ／酸／Ｃ＝１００／２５／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。

表１２：Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２ ａを使用した１ａおよび１ｄの非対称水素化における反応条件最適化
Figure 2010512379
ａ）反応条件：基質、触媒（Ｓ／酸＝４／１）、３ｍｌ ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間 ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
エナンチオ純度の向上
生成物のエナンチオ純度は、再結晶化することによってさらに改善される。
例えば、９８％より高い変換および９０％より高いｅ．ｅに達した反応混合物を混合し、再結晶を介して、エナンチオ純度の向上を試験した。１つの再結晶実験から、ＤＣＭ／ヘキサン由来の生成物（Ｒ）−２ｄのエナンチオ純度は、９１％から９８．７％ｅ．ｅまで向上できたことがわかった。この再結晶実験の収率は７０％だった。生成物２ａ（約９１％ｅ．ｅ）のＭｅＯＨ溶液のエバポレーションは、結晶残さとなり、ＤＣＭ／ヘキサン＝１／２５混合物で洗浄した。得られた生成物を７５％収率および９３％ｅ．ｅで回収し、生成物２ａのエナンチオ純度の向上が示された。
好ましい反応条件は、以下のように記載される：基質１ｄ（メチル置換型エン−カルバミン酸塩）を還元し、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２およびＨ３ＰＯ４の存在下、基質／酸／触媒比が１０００／２５０／１、メタノール中に０．５Ｍ基質濃度、６０℃および３０ｂａｒＨ２圧力で、９９％以上の変換および９０％ｅ．ｅ．において所望の生成物とする。重要なのは、触媒ステップから得られる生成物のエナンチオ純度は、ＤＣＭ／ヘキサンからの最適化しない再結晶化によって、９８．７％ｅ．ｅにアップグレードできる。
［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］の合成に関する実験工程
［Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ２］２（０．１４７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）および（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐｈｏｓ（０．３２ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）を２５ｍｌのＳｈｌｅｎｋチューブに充填し、このチューブを、真空／Ｎ２サイクルを実行することで真空にした。２ｍｌのＤＭＦを注射し、得られた混合物を、Ｎ２、１０５℃、２時間、撹拌した。高度の真空下で、溶媒を除去し、得られた茶色の固体を、さらに生成せずに触媒中で使用した。
本発明は、添付の請求の範囲内で修正できることを理解されたい。

Claims (101)

  1. 式Ａ
    Figure 2010512379
    の化合物のＳまたはＲエナンチオマの調製プロセスにおいて、
    このプロセスが、式Ｂ
    Figure 2010512379
    の化合物を、キラル触媒および水素源の存在下で、非対称水素化させるステップを具え、
    ここで、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり、ここで、用語アルキルは、選択的に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって置換される、１乃至６の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、選択的に、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、プロセス。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素である、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 化合物Ａが、以下の式
    Figure 2010512379
    を有する、請求項１に記載のプロセス。
  5. Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. Ｒ４が、メチル、エチルまたはｔＢｕである、請求項５に記載のプロセス。
  7. Ｒ４がメチルである、請求項６に記載のプロセス。
  8. Ｒ４がベンジルである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. 前記キラル触媒は、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具える、請求項１乃至８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 前記触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは、２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は非イオン性単座リガンドである、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記ビスホスフィンが、ＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマである、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記ビスホスフィンが、以下の式
    Figure 2010512379
    を有する化合物のＲまたはＳのエナンチオマであり、
    ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリルであり；Ｒ７は、以下の群：
    Figure 2010512379
    から選択され、
    ここで、Ｒ８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ８基があり、各々のＲ８は、互いに同一または異なっていてもよく；あるいは、Ｐ（Ｒ７）２基は、以下：
    Figure 2010512379
    から選択される基を形成してもよく、Ｒ９はアルキルである、請求項１０に記載のプロセス。
  13. 前記ビスホスフィンが、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記ビスホスフィンが、以下の式
    Figure 2010512379
    の（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである、請求項１２に記載のプロセス。
  15. 前記ビスホスフィンが、（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）である、請求項１４に記載のプロセス。
  16. Ｘ’およびＹが塩化物である、請求項１０乃至１５のいずれか一項に記載のプロセス。
  17. アレーンが、ｐ−シメンまたはベンゼンである、請求項１０乃至１６のいずれか一項に記載のプロセス。
  18. Ｌがａｃａｃである、請求項１０乃至１５のいずれか一項に記載のプロセス。
  19. Ｌ’がｄｍｆである、請求項１０乃至１６のいずれか一項に記載のプロセス。
  20. 前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］を有する、請求項１０に記載のプロセス。
  21. 前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する、請求項１０に記載のプロセス。
  22. 前記水素化が、酸の存在下で行われる、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載のプロセス。
  23. 前記酸が、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨまたはＨ３ＰＯ４である、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 前記酸が、Ｈ３ＰＯ４である、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記酸が溶媒に存在する、請求項２２乃至２４のいずれか一項に記載のプロセス。
  26. 前記溶媒が、ジエチルエーテルまたは水である、請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記化合物Ｂ／酸のモル比が、３．５／１から４／１の範囲である、請求項２２乃至２６のいずれか一項に記載のプロセス。
  28. 前記化合物Ｂ／酸のモル比が、３．８／１から４／１の範囲である、請求項２７に記載のプロセス。
  29. 前記化合物Ｂ／酸のモル比が、３．９／１から４／１の範囲である、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 前記化合物Ｂ／酸のモル比が、４／１である、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、１００／１から１０００／１の範囲である、請求項１乃至３０のいずれか一項に記載のプロセス。
  32. 前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、２５０／１から１０００／１の範囲である、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、５００／１から１０００／１の範囲である、請求項３２に記載のプロセス。
  34. 前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、７５０／１から１０００／１の範囲である、請求項３３に記載のプロセス。
  35. 前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、１０００／１である、請求項３４に記載のプロセス。
  36. 前記水素化が、溶媒の存在下で行われる、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載のプロセス。
  37. 前記溶媒が、置換または未置換の、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルコール、アレーンまたはこれらの混合物、から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
  38. 前記溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、トルエン、または、ＭｅＯＨとＤＣＭが１：１の混合液、から選択される、請求項３７に記載のプロセス。
  39. 前記水素化が、３０乃至７０℃の範囲の温度で行われる、請求項１乃至３８のいずれか一項に記載のプロセス。
  40. 前記水素化が４０乃至６０℃の範囲の温度で行われる、請求項３９に記載のプロセス。
  41. 前記水素化が５０乃至６０℃の範囲の温度で行われる、請求項４０に記載のプロセス。
  42. 前記水素化が６０℃の温度で行われる、請求項４１に記載のプロセス。
  43. 前記水素化が１０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行われる、請求項１乃至４２のいずれか一項に記載のプロセス。
  44. 前記水素化が２０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行われる、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 前記水素化が３０ｂａｒの圧力で行われる、請求項１乃至４４のいずれか一項に記載のプロセス。
  46. 続けて式Ａの化合物を再結晶化するステップを更に具える、請求項１乃至４５のいずれか一項に記載のプロセス。
  47. 前記再結晶化がＤＣＭ／ヘキサンで行われる、請求項４６に記載のプロセス。
  48. 化合物ＡがＳエナンチオマの形態である、請求項１乃至４７のいずれか一項に記載のプロセス。
  49. 化合物ＡがＲエナンチオマの形態である、請求項１乃至４７のいずれか一項に記載のプロセス。
  50. 式Ｃ
    Figure 2010512379
    の化合物のＲまたはＳエナンチオマを調製するプロセスにおいて、
    請求項１乃至４９のいずれかに記載のプロセスによって、式Ａの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、続いて、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマを、それぞれ、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
  51. 前記化合物Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４をＨに置換することに関連した反応によって、化合物Ｃに変換される、請求項５０に記載のプロセス。
  52. 化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマが、加水分解によって、それぞれ、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換される、請求項５０または５１に記載のプロセス。
  53. 式Ｅ
    Figure 2010512379
    またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを形成するプロセスにおいて、
    請求項５０、５１または５２のプロセスに記載の式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｅの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
  54. 前記化合物Ｃが、化合物Ｅの置換型イミダゾール−２−チオン環のＮ（１）部分を構築する、アミノ成分として前記化合物Ｃを用いることによって、前記化合物Ｅに変換される、請求項５３に記載のプロセス。
  55. 前記化合物Ｃの前記アミノ基が、５−置換イミダゾール−２−チオン基に変換され、前記５−置換基は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ１２基で置換され、Ｒ１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリール基を意味する、請求項５３または５４に記載のプロセス。
  56. 式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ２
    Figure 2010512379
    の化合物と反応させるステップを具え、
    ここで、ｎは、１、２または３を意味し；ｎが１または２であるとき、Ｒ１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリール基を意味し；Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ１３は、アミノ保護基を意味し；ｎが３であるとき、Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味するが、Ｒ１２およびＲ１３はまとめて、Ｐａｔｈａｌｉｍｉｄｏ基を表し；水溶性チオシアン酸塩を用いて、実質的に不活性な溶媒中の有機酸の存在下で、中間体生成物ＦからＩ
    Figure 2010512379
    へと連続的に脱保護する、請求項５３または５４に記載のプロセス。
  57. ＸがＯである、請求項５３乃至５６のいずれか一項に記載のプロセス。
  58. ｎが２または３である、請求項５３乃至５７のいずれか一項に記載のプロセス。
  59. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素である、請求項５３乃至５８のいずれか一項に記載のプロセス。
  60. 前記化合物Ｅが、（Ｓ）−５−（２アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、または、これらの塩である、請求項５３乃至５６のいずれか一項に記載のプロセス。
  61. 前記塩が塩酸塩である、請求項６０に記載のプロセス。
  62. 前記化合物Ｅがそれぞれ式Ｐ
    Figure 2010512379
    の化合物のＲまたはＳエナンチオマである、請求項５３乃至５６のいずれか一項に記載のプロセス。
  63. キラル触媒の使用において、
    式Ｂ
    Figure 2010512379
    の化合物の非対称水素化で、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具え、
    ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に規定されるものと同一の意味を有する、キラル触媒の使用。
  64. 前記触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、
    ここで、前記ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は非イオン性単座リガンドである、請求項６３に記載の使用。
  65. 前記ビスホスフィンがＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマである、請求項６４に記載の使用。
  66. 前記ビスホスフィンが、以下の式、
    Figure 2010512379
    を有する化合物のＲまたはＳエナンチオマであり、
    Ｒ５は、水素またはアルキルであり；Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリルであり；Ｒ７は、以下の群：
    Figure 2010512379
    から選択され、
    ここで、Ｒ８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ８基があり、各々のＲ８は、互いに同一または異なっていてもよく；または、Ｐ（Ｒ７）２基は、
    Figure 2010512379
    から選択される基を形成してもよく、ここで、Ｒ９はアルキルである、請求項６４に記載の使用。
  67. 前記ビスホスフィンが、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである、請求項６４に記載の使用。
  68. 前記ビスホスフィンが、以下の式
    Figure 2010512379
    （Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである、請求項６４の使用。
  69. 前記ビスホスフィンが、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである、請求項６８に記載の使用。
  70. Ｘ’およびＹが塩化物である、請求項６４乃至６９のいずれか一項に記載の使用。
  71. アレーンがｐ−シメンまたはベンゼンである、請求項６４乃至７０に記載の使用。
  72. Ｌがａｃａｃである、請求項６４乃至６９に記載の使用。
  73. Ｌ’がｄｍｆである、請求項６４乃至７０に記載の使用。
  74. 前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］を有する、請求項６３または６４に記載の使用。
  75. 前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する、請求項６３または６４に記載の使用。
  76. 式Ａ
    Figure 2010512379
    の化合物において、前記化合物は、実質的に純粋なＲエナンチオマ、実質的に純粋なＳエナンチオマ、または、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態であり、
    ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ａ。
  77. ＸがＯである、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素である、請求項７６または７７に記載の化合物。
  79. 化合物Ａが、以下の式：
    Figure 2010512379
    を有する、請求項７６に記載の化合物。
  80. Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項７６乃至７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ４が、メチル、エチルまたはｔＢｕである、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｒ４はメチルである、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｒ４はベンジルである、請求項７６乃至７９のいずれか一項に記載の化合物。
  84. 前記化合物がＲエナンチオマの形態である、請求項７６乃至８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記化合物がＳエナンチオマの形態である、請求項７６乃至８３のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 前記化合物がＲおよびＳエナンチオマの混合物の形状である、請求項７６乃至８３のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 前記混合物がラセミ体である、請求項８６に記載の化合物。
  88. 式Ｂ
    Figure 2010512379
    の化合物において、
    ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ｂ。
  89. ＸがＯである、請求項８８に記載の化合物。
  90. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはフッ素である、請求項８８または８９に記載の化合物。
  91. 化合物Ｂが、式
    Figure 2010512379
    を有し、Ｒ４はアルキルまたはアリールである、請求項８８に記載の化合物。
  92. Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８８乃至９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ４がメチル、エチルまたはｔＢｕである、請求項９２に記載の化合物。
  94. Ｒ４がメチルである、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ４がベンジルである、請求項８８乃至９１のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する遷移金属複合体。
  97. 実験例について明細書に実質的に記載されているプロセス。
  98. 実験例について明細書に実質的に記載されている使用。
  99. 実験例について明細書に実質的に記載されている触媒。
  100. 実験例について明細書に実質的に記載されている化合物Ａ。
  101. 実験例について明細書に実質的に記載されている化合物Ｂ。
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