JP2010511686A - 環立体配座を有する切断型pthペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
副甲状腺ホルモン(PTH)は、84アミノ酸のペプチドであり、ヒトの身体における血中イオン化カルシウムの主な制御物質である(Kronenberg, H.M., et al.、In Handbook of Experimental Pharmacology、Mundy, G.R.、and Martin, T.J., (eds)、pp.185〜201、Springer-Verlag、Heidelberg、1993)。完全長PTHは、断続的に投与すると骨同化作用があることも知られている(Dempster, D.W., et al.、Endocr.Rev., 14:690〜709、1993)。
閉経後骨粗鬆症は、骨折のリスクの増大を伴う、骨密度および強度の低下によって特徴付けられる骨障害である(Lane et al.、Clin.Orthop.Relat, Res., 139〜50、2000;Christiansen、Bone, 17:513S〜6S、1995)。骨粗鬆症性骨折は、脊椎、臀部または大腿頸部において最も頻繁に発生する。これらの骨折は、痛み、長期間続く不動状態および乏しい回復状態のために、患者の生活の質を著しく損う。
PTHは、PTH/PTHrP受容体(PTH1R)、アデニリルシクラーゼ/cAMPと結合したクラスIIのGタンパク質結合7回膜貫通型ドメイン受容体に作用する(Juppner, H.et al.、Science, 254:1024〜1026、1991)。細胞内カルシウムの上昇、タンパク質キナーゼCのホスホリパーゼC依存的および非依存的活性化などの、この受容体の他のシグナル伝達経路が記載されてきている。欠失分析試験は、PTHのアミノ末端残基が、PTH1Rを刺激してcAMPおよびIP3シグナル伝達経路を活性化する際に重要な役割を果たすことを示している。PTH1Rを介したシグナル伝達は、細胞型、受容体密度およびその他を含めた様々なパラメータに依存するようである。骨に生物活性をもたらすシグナル伝達機構は、まだ完全には解明されていない。cAMPを介したPTH1RcAMP-シグナル伝達は、骨に対するPTH類似体の同化作用に必要であるが、十分ではないと考えられる。
シトクロムP450(CYP)酵素系は50を超えるヒトアイソフォームからなり、その中の5個(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4)が、CYP系によって代謝される95%の薬剤の代謝を担う(P.Anzenbacher and E.Anzenbacherova、Cell.Mol.Life Sci., 58:737〜47、2001)。CYP系によって代謝されるおよび/またはCYP系を阻害する薬剤の同時投与は、身体中の薬剤および/または中間毒性代謝産物の蓄積をもたらし、それによって重大な副作用が誘導される可能性がある。したがって、FDAは全ての新しい化学物質のCYP相互作用の特徴付けを勧めている(産業用ガイダンス、「薬剤開発プロセスにおける薬剤代謝/薬剤相互作用試験:in vitro試験」米国食品医薬品局、1997年4月)。CYPアイソフォームの1つ、CYP2D6は、全てのCYP代謝薬剤の25%の代謝を担うと予想される。CYP2D6阻害の重大な可能性はチオリダンジンの観察された心臓毒性であり、これはCYP2D6阻害と関係がある薬剤の潜在的危険を実証する(Llerena A.et al.、J.Phychopharmacol., 16(4):361〜4、2002)。
R1-Z1-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式Iによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Gly、Ser、Alaまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A2は、Valまたは保存的置換であり、
A3は、Aib、Ala、Serまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A4は、Gluまたは保存的置換であり、
A5は、Ileまたは保存的置換であり、
A6は、Gln、Gluまたは保存的置換であり、
A7は、LeuもしくはPheまたは保存的置換であり、
A8は、Met、Leu、Nle、Valまたは保存的置換であり、
A9は、Hisまたは保存的置換であり、
A10は、Gln、Glu、Asp、Ala、Valまたは保存的置換であり、
A11は、Har、Arg、Ala、Ile、Lysまたは保存的置換であり、
A12は、Ala、Arg、Hisまたは保存的置換であり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、Trp、Phe、Leu、Arg、Hisまたは保存的置換であり、
A16は、Asn、Asp、保存的置換であるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Met、Gln、Glu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体に関する。
R1-Z1-A1-Val-A3-Glu-Ile-A6-A7-A8-His-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式IIによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Gly、Ser、Alaまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A3は、Aib、Ala、Serまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A6は、GlnまたはGluであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、NleまたはValであり、
A10は、Gln、Glu、Asp、AlaまたはValであり、
A11は、Har、Arg、Ala、IleまたはLysであり、
A12は、Ala、ArgまたはHisであり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、Trp、Phe、Leu、ArgまたはHisであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体を提供する。
R1-Z1-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-A6-Leu-A8-His-A10-A11-Ala-A13-A14-Leu-A16--A17-Z2-R2
を有する置換PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A6は、GlnまたはGluであり、
A8は、Met、Leu、NleまたはValであり、
A10は、GlnまたはGluであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、TrpまたはPheであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Glu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体を提供する。
R1-Z1-A1-Val-A3-Glu-Ile-A6-A7-A8-His-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式IVによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Ac6c、Abu、Nva、またはAibであり、
A3は、Ac5c、Aib、Abu、またはNvaであり、
A6は、GlnまたはGluであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、ValまたはNleであり、
A10は、GlnまたはGluであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A12は、AlaまたはArgであり、
A13は、Lys、Glu、AspまたはCysであり、
A14は、TrpまたはPheであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Glu、Cys、AspまたはLysであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体を提供する。
R1-Z1-A1-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-A7-A8-His-Gln-A11-A12-A13-Trp-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式Vによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5cまたはAc6cであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、またはNleであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A12は、AlaまたはArgであり、
A13は、LysまたはGluであり、
A16は、Asnであるかまたは存在せず、
A17は、Glu、またはAspであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体を提供する。
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号2)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-OH (配列番号4)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-OH (配列番号5)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Asp()Trp-Leu-Asn-Lys()-NH2 (配列番号6)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Cys()Trp-Leu-Asn-Cys()-NH2 (配列番号7)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Glu()Trp-Leu-Asn-Lys()-NH2 (配列番号8)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Glu()-NH2 (配列番号9)
H-Ac6c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号10)
H-Abu-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号11)
H-Nva-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号12)
H-Aib-Val-Ac5c-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号13)
H-Ac5c-Val-Ac5c-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号14)
H-Ac5c-Val-Abu-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号15)
H-Ac5c-Val-Nva-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号16)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Glu-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号18)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号19)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号20)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Val-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号21)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asp-Asp()-NH2 (配列番号22)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asp-Asp()-NH2 (配列番号23)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Glu-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号24)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Arg-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号25)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Phe-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号26)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Phe-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号27)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Arg-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号28)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Glu-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号29)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asp()-NH2 (配列番号30)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-NH2 (配列番号31)
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp()-NH2)2 (配列番号33)
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2)2 (配列番号39)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met(O)-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号40)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Dab()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号41)
[式中、括弧()は環化部位を示す]
本記載および特許請求の範囲を通じて、天然アミノ酸に関する従来の一文字および三文字コード、ならびにノルロイシン(Nle)、ホモアルギニン(Har)、1-アミノシクロペンタンカルボン酸(Ac5c)、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,5-ジアミノペンタン酸(Orn)およびα-アミノイソブタン酸(Aib)などの他のα-アミノ酸に関する一般に認められている三文字コードを使用する。
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Asp-NH2 (配列番号1)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号2)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-Leu-Asn-Asn-NH2 (配列番号3)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gin-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-OH (配列番号4)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-OH (配列番号5)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Asp()-Trp-Leu-Asn-Lys()-NH2 (配列番号6)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Cys()-Trp-Leu-Asn-Cys()-NH2 (配列番号7)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Glu()-Trp-Leu-Asn-Lys()-NH2 (配列番号8)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Glu()-NH2 (配列番号9)
H-Ac6c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号10)
H-Abu-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号11)
H-Nva-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号12)
H-Aib-Val-Ac5c-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号13)
H-Ac5c-Val-Ac5c-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号14)
H-Ac5c-Val-Abu-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号15)
H-Ac5c-Val-Nva-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号16)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Dpr()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号17)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Glu-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号18)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号19)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号20)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Val-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号21)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp-Asp()-NH2 (配列番号22)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp-Asp()-NH2 (配列番号23)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Glu-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号24)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gin-Arg-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号25)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Phe-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号26)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Phe-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号27)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Arg-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号28)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Glu-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号29)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp()-NH2 (配列番号30)
H-Ac5c-Vai-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-NH2 (配列番号31)
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH (配列番号32) (PTH(1-34))
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp()-NH2)2 (配列番号33)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys()-His-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号34)
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys()-His-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号36)
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-NH2 (配列番号37)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-Leu-Asn-Asp-OH (配列番号38)
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2)2 (配列番号39)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met(O)-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号40)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Dab()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号41)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-Leu-Asn-Asp-NH2 (配列番号42)
[式中、括弧()は環化部位を示す]
本出願のPTH類似体は、以下の状態などの予防または治療だけには限られないが、これらの予防または治療において使用することができる:
本発明のPTH類似体、またはその塩もしくは誘導体は、保存または投与用に調製され、治療有効量の本発明のPTHペプチド、またはその塩もしくは誘導体を薬剤として許容される担体中に含む、医薬組成物として配合することができる。
PTH類似体は、例えば固相または液相ペプチド合成によってペプチドを合成し、このようにして得た合成ペプチドを回収することを含む方法を含めた、幾つかの方法で合成することができる。好ましい一般的な手順は以下に記載する。しかしながら、固相ペプチド合成のより詳細な記載はWO98/11125中で見られる。
N-α-アミノ保護基として9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)および側鎖官能基に適した一般的な保護基を使用して、濾過用のポリプロピレン製フィルターを備えるポリエチレン製容器中において、バッチ式でペプチドを合成した。
アセトニトリル(HPLC-grade、Sigma-Aldrich、ドイツ)およびNMP(N-メチルピロリドン、Univar Europe、デンマーク)を、精製せずに直接使用した。
適切な側鎖保護形のFmoc-保護アミノ酸を、Advanced ChemTech、ケンタッキー、USAまたはFluka、ドイツから購入した。非天然アミノ酸1-(Fmoc-アミノ)-シクロペンタン-1-カルボン酸(Ac5c)、Fmoc-アミノイソ酪酸(Aib)、Fmoc-Homoarg(pmc)-OH(Har)は、Fmoc-Lys(Aloc)-OHと共にBachem、ドイツから購入した。Fmoc-Asp(OA11)-OHはFluka、ドイツから得た。
カップリング試薬ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)は、Fluka、ドイツから購入した。
ペプチドはTentaGel S Ram樹脂0.23mml/g(Rapp polymere、ドイツ)で合成した。
ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)はPerspective Biosystem、イングランドから購入し、ピペリジンおよびピリジンはRiedel-de Haen、フランクフルト、ドイツから購入した。エタンジチオールはAldrich/Fluka、ドイツから購入し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびトリイソプロピルシラン(TIS)はFluka、ドイツから購入した。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)は、ChemPep、マイアミ、USAから得た。N-メチルモルホリンはランカスター、イングランドから購入した。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)はAdvanced ChemTech、ケンタッキー、USAから得て、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムはAldrich、ドイツから得た。
アミノ酸は、NMP中のDICによって適切なN-α-保護アミノ酸およびHOBtから作製したin situ生成OBtエステルとして、またはNMP中のDIEAによって適切なN-α-保護アミノ酸およびHATUから作製したin situ生成Oatエステルとしてカップリングさせた。
Fmoc基の脱保護は、20%ピペリジンNMP中(1×5および1×10分)を用いた処理、次にNMP(それぞれ5×15ml、5分)を用いた洗浄によって実施した。
3当量のN-α-アミノ保護アミノ酸を、3当量のHOBtおよび3当量のDICと共にNMPに溶かし、次いで樹脂に加えた。
3当量のN-α-アミノ保護アミノ酸を、3当量のHATUおよび3当量のDIEAと共にNMPに溶かし、次いで樹脂に加えた。
2時間室温での92/1/2.5/2.5%v/vトリフルオロ酢酸(TFA、Riedel-de Haen、フランクフルト、ドイツ)/TIS/水/エタンジチオールを用いた処理によって、樹脂からペプチドを切断した。濾過樹脂は95%TFA-水で洗浄し、濾液および洗浄液は減圧下で蒸発させた。残渣はエーテルで沈殿させ、酢酸-水から凍結乾燥させた。粗製産物は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析し、質量分析(MS)によって同定した。
TentaGel S Ram樹脂(1g、0.23mml/g)を、濾過用のポリプロピレン製フィルターを備えるポリエチレン製容器中に置いた。樹脂はNMP(15ml)中で膨張させ、20%ピペリジンNMP中で処理して、リンカーTentaGel S Ram上の最初のFmoc基を除去した。樹脂を排水しNMPで洗浄した。配列に従うアミノ酸をカップリングさせ、Fmoc-保護OBtまたはOatエステル(3当量)に関して前に記載したのと同様に実施した。他に示さない限り、カップリングは2時間続けた。樹脂を排水しNMPで洗浄して(5×15ml、それぞれ5分)、過剰な試薬を除去した。最後のFmoc保護基の脱保護前に、以下に記載するようなD(OAll)およびK(Aloc)の最初の脱保護、およびその後の環化によって、樹脂においてラクタム架橋を実施した。合成、環化およびFmocの脱保護が終了した後、ペプチド-樹脂はNMP(3×15ml、それぞれ5分)、エタノール(3×15ml、それぞれ1分)および最後にジエチルエーテル(3×15ml、それぞれ1分)で洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドは前に記載したのと同様に樹脂から切断し、粗製ペプチド産物は以下に記載するように分析および精製した。
5当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、2分間N2流下で92.5/5/2.5%v/vクロロホルム/酢酸/N-メチルモルフィンからなる溶液中に懸濁させた。ポリプロピレン製フィルターを備え、一端を塞いだポリエチレン製容器中に置いたペプチジル樹脂に懸濁液を移し、室温において2時間N2流下で反応を発生させた。その後樹脂を排水し、それが無色になるまで前述の溶液で洗浄した。その後、樹脂は0.5%DIEA、NMP中(3×5分)、および最後にNMP(3×5分)で洗浄した。
非保護DおよびKを有するペプチジル樹脂を、一晩NMPに溶かしたPyBop、HoBtおよびDIEA(それぞれ3当量)の溶液と反応させた。樹脂を排水し、反応混合物の新たな成分を2時間加えた。最後に樹脂を排水し、NMPで洗浄した。
勾配HPLC分析を、HP1100Quaternaryポンプ、HP1100オートサンプラー、HP1100カラムサーモスタットおよびHP1100多波長検出器からなるHewlett Packard HP 1100 HPLCシステムを使用して行った。
カラム:LiChrospher60、4×250mm、10〜15μm
バッファー:A:0.1%TFA、MQV中;B:0.085%TFA、10%MQV、90%MeCN。
勾配:0〜1.5分。0%B
1.5〜25分0〜50%B
25〜30分50〜100%B
30〜35分100%B
35〜40分100〜0%B
40〜45分0%B
流速1ml/分、オーブン温度40℃、UV検出:l=215nm。
粗製ペプチド産物を、PerSeptive Biosystems VISION Workstationで精製した。VISION3.0ソフトウェアを、測定器制御およびデータ収集に使用した。以下のカラムおよびHPLCバッファー系を使用した:
カラム:VYDAC、C-18、5×250mm、10〜15μm
バッファー系:バッファー:A:0.1%TFA、MQV中;B0.085%TFA、10%MQV、90%MeCN。
勾配:5%B〜50%B、47分間。
流速35ml/分、UV検出:l=215nmおよび280nm。
ペプチドは過勾配メタノール(Labscan、ダブリン、アイルランド)、milli-Q水(Millipore、Bedford、MA)およびギ酸(Merck、Damstadt、ドイツ)(50:50:0.1v/v/v)に溶かして、1mg/mlと10mg/mlの間の濃度を得た。ペプチド溶液(20μl)は、+/-0.1,m/zの精度でLCT質量分析計(Micromass、マンチェスター、UK)を使用して、ESI-TOF-MSによる正極性モードにおいて分析した。
(実施例1)
化学合成
TentaGel S RamにおけるH-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2のペプチド合成(括弧は側鎖の環化部位を示す)。
配列番号30 Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys-Trp-Leu-Asn-Asp-NH2のホモ二量体を合成する実施例。
MC3T3-E1のcAMPの有効性のアッセイにおけるPTH類似体のin vitro試験
材料および方法
MC3T3-E1サブクローン4(鉱化)(MC3T3-E1)細胞(ATCCCRL-2593)を、37℃で95%空気/5%CO2の湿度雰囲気において、α-MEM(Invitrogen#32571)/10%ウシ胎児血清+ペニシリン/ストレプトマイシン中で増殖させた。
決定は全ての用量において三連で実施した。一点決定として、それぞれの実験中に二連または三連で、それぞれのプレートにおいて優先的に標準を含めた。
有効性は10pM〜10μMの濃度範囲で評価した。
濃度依存的cAMP応答性をGraphPad Prism vers.4に取り込み、変換しプロットした。S字用量応答曲線の非線形適合性に関する関数、Xが濃度の対数でありYが応答性であるY=ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((LogEC50-X)))に曲線を適合させた。Yはボトムで始まり、S字形状でトップに移行する。cAMPのpEC50および最大誘導可能濃度を評価した。全体の統計差異は一元配置ANOVAを使用して分析した。事後比較はフィッシャーの最小有意差法を使用することによって行った。pが0.05より低いとき、結果は有意であると考えた。
MC3T3-E1細胞はPCRによって分析し、PTH受容体1のmRNAを発現することを示した(データ示さず)。陽性参照化合物PTH(1〜34)は、この細胞系において確かなcAMP応答を誘導した。幾つかのペプチドをcAMPの有効性のアッセイにおいて比較した(表4)。
我々は、骨芽細胞様細胞系において完全なアゴニスト応答を発揮する、4つの新規の、短いペプチドPTH受容体1模倣体を同定している。これらの中では、17量体環化分子配列番号2および二量体配列番号30が、PTH(1〜34)と同様である1nM周辺のEC50値で最も強力な化合物であった。K13-D17の環化は、直線状類似体配列番号42および配列番号3の2〜6倍低い効能によって示されたように、増大した効能と関係があった。
Saos-2細胞におけるcAMPの有効性のアッセイ
試験設計
プロトコルは修飾を加えながらMurrills R.J.et al.(Bone35:1263〜72、2004)から適合させた。ペプチドはリン酸緩衝生理食塩水に溶かし、0.1%のBSAおよび100μMのイソブチル-メチル-キサンチン(IBMX、Sigma-Aldrich)を含むタイロードバッファー(TB、Sigma-Aldrich)にさらに希釈した。Saos-2細胞は96マイクロタイタープレート中に50,000細胞/ウエルで接種し、有効性のアッセイの前に2日間増殖させた。分析の日に、増殖培地を吸引によって注意深く除去した。細胞は200μlのTB/0.1%のBSAで1回洗浄した。バッファーは100μlの反応混合物(±試験ペプチド)と交換し、15分間37℃でインキュベートした。25μlの氷冷0.5MHClを加えることによって反応を停止させた。細胞は60分間氷上で次いでインキュベートした。75μlの酢酸バッファー、pH6.2を、96ウエルのcAMPFlashPlate(Perkin-Elmer)中のそれぞれのウエルに加えた。25μlの酸性細胞抽出物および100μMの[125I]cAMP溶液を、同じFlashPlateのそれぞれのウエルに加えた。FlashPlateは4℃で一晩インキュベートし、吸引によって空にしてTopCounter(Packard)中で計数した。
濃度依存的cAMP応答性をGraphPad Prism vers.4(GraphPadソフトウェア)に取り込み、変換しプロットした。1μMを超える効能を示した環状PTH(1〜17)類似体は、1より有意に高いヒル係数を典型的には有していた。したがって、4パラメータのロジスティック式をEC50値の決定に使用した。S字用量応答曲線(変数勾配)の非線形適合性に関する関数、Xが濃度の対数でありYが応答性であるY=ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope)))に曲線を適合させた。Yはボトムで始まり、S字形状でトップに移行する。cAMPのpEC50、ヒル係数および最大誘導可能濃度(Emax)を評価した。
Saos-2細胞におけるcAMPの有効性のアッセイ
環状PTH(1〜17)類似体および対照ペプチドの効能および有効性の要約は、表6中に示す。
3つの場合(配列番号2、4、34)、αヘリックス安定化、非天然アミノ酸、およびアミノ酸13と17の側鎖間の環化を含むPTH(1〜17)類似体は、直線状の親類似体、またはαヘリックス安定化もしくはN末端αヘリックスの安定化がない環化のいずれかを含む原型PTH(1〜17)ペプチドと比較して、Saos-2PTH1Rに対する増大した効能を示した。これらの結果は、安定化N末端αヘリックスと共に存在するときの、in vitroアゴニスト効能に対するアミノ酸13〜17の環化の一般的な好ましい影響を強く示す。
OVXラットモデルにおけるin vivo試験
卵巣切除(OVX)ラットを使用して、in vivoでの骨減少症/骨粗鬆症に対するPTH類似体の影響を試験することができる。OVXラットは、卵巣ホルモン欠乏が原因で骨減少症を発症する。骨減少症はOVX後わずか14日で検出され、次の100日間増大し次いで安定化し得る(Wronski TJ et al.、Calcif.Tissue Int., 43(3):179〜183、1988)。OVXラットモデルは、著者と業界の両方により骨粗鬆症に関するモデルとして「最も信頼できる基準」と考えられる(Peter C、Rodan GA.Preclinical safety profile of alendronate.Int J Clin Pract Suppl 1999;101:3〜8およびStewart AF、Cain RL、Burr DB、Jacob D、Turner CH、Hock JM)。
動物
178匹のメスのフィッシャーラットを実験に使用した。最初に、午前6時に光を与える12:12時間の明/暗サイクル後に、制御条件(20℃、湿度55〜85%)において、Macrolon型の3個のケージ中に動物を収容した(2匹ラット/ケージ)。動物には、標準的なAltromin No.1324のエサ(Chr.Petersen、Ringsted、デンマーク)を不断給餌した。動物には飲料水(pH3までクエン酸を加えた国産の水道水)を自由に与えた。封入時、動物は6ヶ月齢であった。
OVX前の週に、動物を体重によって2群に階層化し、それらにOVX(140匹の動物)または疑似手術(38匹の動物)のいずれかを施した。ラットにはハイプノルム-ドルミカムを用いて麻酔をかけ、卵巣摘出は正中開腹術によって実施した。疑似手術動物には正中開腹術を施し、卵巣は露出させたが除去しなかった(疑似手術)。この群は、年齢を適合させた非骨粗鬆症対照群として働いた。マイクロチップを外科手術中にそれぞれのラットに埋め込んで、動物の識別を可能にした。
前治療期間中に、動物の体重を一週間に2回記録した。GEDACOデータ収集システムを、前治療期間中の全てのin vivoデータ収集に使用した。投与期間中、体重は1日1回記録した。GEDACOデータ収集システムを、治療期間中の全てのin vivoデータ収集に使用した。記録は毎日とり、データベース中にはどんな有害事象も記録されなかったことを記載する。
屠殺前の第10日に、全ての動物にテトラサイクリンの投与を施し(20mg/kg、腹腔内注射)、第2日にカルセインの投与を施した(15mg/kg、腹腔内注射)。化合物治療の開始前の週に、OVX動物の一群および疑似手術動物の一群を屠殺した(群9〜10)。投与期間の最後に、残りの動物を屠殺した。
ex vivoでのBMD測定は、1.5%の精度でLunar Piximus II密度計(GE Healthcare、Chalfont St.Giles、UK)を使用して試験の最後に実施した。装置の較正はアルミニウム/ルーサイトファントムで実施した。
骨強度の測定は、圧縮デバイス(Lloyd Instruments、Fareham、UK)で実施した。特注ホルダーの助力によって骨を置き、最大の再現性を得た。骨折に対する最大の力を決定した。
群間の全体的な比較は、一元配置分類データ(BMD)に関する一元配置ANOVAを使用して実施した。群間の個別の比較用に、フィッシャーの最小有意差検定を使用して事後分析を実施した。5%レベルで差は有意であると考えた。全てのデータは平均±SEMとして表す。
OVXの試験
骨ミネラル濃度を、皮質(大腿骨骨幹軸)および主に梁(脛骨近位端、大腿骨頭、腰椎)骨を表す様々な部位で評価した。調べた部位とは無関係に、αヘリックス安定化、環状PTH(1〜17)類似体配列番号19で治療した実験群は、20nmol/kg/d〜320nmol/kg/dの用量で、賦形剤治療した卵巣切除ラットより有意に高い骨ミネラル濃度を得た(図6〜9)。20nmol/kg/dを超える用量では、配列番号19の骨同化作用は、賦形剤治療した疑似手術ラット中より高い骨ミネラル濃度をさらにもたらした(図6〜9)。
αヘリックス安定化、非天然アミノ酸、およびアミノ酸13と17(配列番号19)の側鎖間の環化を含む1つのPTH(1〜17)類似体は、皮質骨および骨梁において骨同化活性を示した。同化活性は最も低い用量(20nmol/kg/d)において骨ミネラル濃度の正常化を少なくとももたらしたが、より高い用量、対照動物中で観察したより有意に高い値まで増大させることは可能であった。したがって、配列番号19は、今日までに証明されている同化活性を有する最も短いPTH類似体である。対照的に、非天然αヘリックス安定化アミノ酸を含み環状構造を形成する能力がないPTH(1〜14)類似体に、骨同化活性は存在しなかったが、ただしこのPTH類似体は、我々のPTH(1〜17)類似体(配列番号19)と同様の効能を有するPTH1R受容体のcAMP経路を活性化した(Rhee、Y.et al.、(2006)Yonsei Medical Journal、47、214〜222)。
CYP2D6阻害のin vitro試験:
方法および材料
CYP2D6阻害アッセイに使用した全ての化学物質および試薬を、表8中に表す。試験化合物のストック溶液(1mM)は、50%イソプロパノールまたは20%DMSO中に調製した。プールしたヒト肝臓ミクロソーム(HLM、最終濃度0.05mgタンパク質/mL)は、リン酸バッファー(0.1Mリン酸カリウム、pH7.4)、CYP2D6基質(デキストロメトルファン、5μM最終濃度)および試験化合物(10μM)、キニジン(0.5μM)または賦形剤(0.2%DMSOまたは0.5%イソプロパノール)と混合した。混合物は、NADPH再生混合物(最終濃度:1.25mMのNADP+、3.3mMのグルコース-6-リン酸、3.3mMのMgCL2および0.4U/mLのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)の付加反応の開始前に、37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、0.25体積の停止試薬(94%アセトニトリル、6%酢酸)を加えることによって反応を停止させた。それぞれの実験は二連または三連で実施した。
HLMにおけるCYP2D6活性は、代謝産物形成率として計算した:
直線状切断型PTH化合物は、賦形剤と共にインキュベートしたときに観察した活性に対して、CYP2D6活性を22〜57%低下させた(配列番号31、42、3、37、1、および35、表9)。分子間環化をアミノ酸位置13と17の間に導入したとき、CYP2D6に対する阻害効果は著しく低下した、すなわち、配列番号42(直線状、29%)対配列番号2(環状、67%)および配列番号1(直線状、57%)対配列番号34(環状、107%)。有益な効果は特定アミノ酸間の環化とは関係がなかった。なぜならLys→Asp、Cys→Cys、Glu→LysまたはLys→Glu間の環化は、いずれもCYP2D6活性を改善したことが分かったからである(表9)。
直線状切断型PTH類似体はCYP2D6を阻害することが分かり、分子間環化をアミノ酸位置13と17の間に導入したとき、その阻害は著しく低下した。位置6、8、10における特定アミノ酸の置換およびC末端修飾によって阻害はさらに低下し得る。
Claims (18)
- R1-Z1-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式Iによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Gly、Ser、Alaまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A2は、Valまたは保存的置換であり、
A3は、Aib、Ala、Serまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A4は、Gln、Gluまたは保存的置換であり、
A5は、Ileまたは保存的置換であり、
A6は、Gln、Gluまたは保存的置換であり、
A7は、LeuもしくはPheまたは保存的置換であり、
A8は、Met、Leu、Nle、Valまたは保存的置換であり、
A9は、Hisまたは保存的置換であり、
A10は、Gln、Glu、Asp、Ala、Valまたは保存的置換であり、
A11は、Har、Arg、Ala、Ile、Lysまたは保存的置換であり、
A12は、Ala、Arg、Hisまたは保存的置換であり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、Trp、Phe、Leu、Arg、Hisまたは保存的置換であり、
A16は、Asn、Asp、保存的置換であるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Met、Gln、Glu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体。 - R1-Z1-A1-Val-A3-Glu-Ile-A6-A7-A8-His-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式IIによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Gly、Ser、Alaまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A3は、Aib、Ala、Serまたは任意のαヘリックス安定化残基であり、
A6は、GlnまたはGluであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、NleまたはValであり、
A10は、Gln、Glu、Asp、AlaまたはValであり、
A11は、Har、Arg、Ala、IleまたはLysであり、
A12は、Ala、ArgまたはHisであり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、Trp、Phe、Leu、ArgまたはHisであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体。 - R1-Z1-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-A6-Leu-A8-His-A10-A11-A1a-A13-A14-Leu-A16--A17-Z2-R2
からなる式IIIによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A6は、GluまたはGlnであり、
A8は、Met、Leu、NleまたはValであり、
A10は、GlnまたはGluであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A13は、Lys、Orn、Asp、Glu、Cys、DabまたはDprであり、
A14は、TrpまたはPheであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Lys、Orn、Glu、Cys、Asp、DabまたはDprであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体。 - R1-Z1-A1-Val-A3-Glu-Ile-A6-A7-A8-His-A10-A11-A12-A13-A14-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式IVによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5c、Ac6c、Abu、Nva、Aibであり、
A3は、Ac5c、Aib、Abu、Nvaであり、
A6は、GlnまたはGluであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、ValまたはNleであり、
A10は、GlnまたはGluであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A12は、AlaまたはArgであり、
A13は、Lys、Glu、AspまたはCysであり、
A14は、TrpまたはPheであり、
A16は、Asn、Aspであるかまたは存在せず、
A17は、Glu、Cys、AspまたはLysであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体。 - R1-Z1-A1-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-A7-A8-His-Gln-A11-A12-A13-Trp-Leu-A16-A17-Z2-R2
からなる式Vによって表される生物活性PTH(1〜17)類似体ペプチド
[式中、
R1は、水素、NH2、RHN、RR3Nであり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルを表し、
A1は、Ac5cまたはAc6cであり、
A7は、LeuまたはPheであり、
A8は、Met、Leu、またはNleであり、
A11は、HarまたはArgであり、
A12は、AlaまたはArgであり、
A13は、LysまたはGluであり、
A16は、Asnであるかまたは存在せず、
A17は、Glu、またはAspであり、
R2は、OH、OR、NRH、NRR3またはNH2であり、RおよびR3はそれぞれ独立に、C1〜4アルキル(例えばメチル)を表し、
A13とA17は、1つまたは複数の共有結合によって連結し、
Z1およびZ2は独立に、存在しないか、またはAla、Leu、Lys、Dab、DprおよびOrnからなる群から選択される1〜10アミノ酸単位のペプチド配列である]
またはそのホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくは薬剤として許容される塩もしくは誘導体。 - 位置13と位置17のアミノ酸残基間の1つまたは複数の共有結合がラクタム架橋またはシステイン架橋を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 位置13と位置17の間の共有結合がラクタム架橋である、請求項6に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 1つまたは複数の共有結合が2つのPTH類似体間で形成される、請求項6に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 残基A1からA17の間に(両端残基を含めて)野生型ヒトPTH(1〜17)に対して2〜14個の置換を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 野生型PTHに対して位置1または3における1個または2個の置換を位置6、7、8、10、11、12、13、14、16または17を含めたさらなる位置における1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の置換と場合によって組み合わせて含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 野生型PTHに対して位置1〜10における置換を、11、12、13、14、16または17を含めた1つまたは複数のさらなる位置における置換と場合によって組み合わせて含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 位置13におけるAsp、Lys、Orn、GluまたはCysによる置換、および/または位置17におけるLys、Asp、Orn、GluまたはCysによる置換を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド。
- 残基の以下の組合せの1つを含み、
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号2)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Glu()Trp-Leu-Asn-Lys()-NH2 (配列番号8)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Glu()-NH2 (配列番号9)
H-Ac6c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号10)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号19)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号20)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Arg-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号25)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Phe-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号26)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Phe-Leu-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号27)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Leu-His-Gln-Har-Arg-Lys()Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2 (配列番号28)
H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()Trp-Leu-Asp()-NH2 (配列番号30)
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asp()-NH2)2 (配列番号33)
(H-Ac5c-Val-Aib-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Gln-Har-Ala-Lys()-Trp-Leu-Asn-Asp()-NH2)2 (配列番号39)
位置13と17のアミノ酸間で環化した、請求項1から12のいずれか一項に記載のPTH(1〜17)類似体ペプチド、そのN末端アセチル化型、そのC末端酸型、そのホモ二量体もしくはヘテロ二量体または薬剤として許容される塩および誘導体。 - 療法において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のPTH類似体ペプチド。
- 骨量を増加させるための医薬品の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載のPTH類似体ペプチドの使用。
- 原発性骨粗鬆症、骨粗鬆症、例えば、内分泌性骨粗鬆症(甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群、末端肥大症、1型糖尿病、副腎不全)、遺伝型および先天型の骨粗鬆症(骨形成不全症、ホモシスチン尿症、メンケス症候群、およびライリーデイ症候群)、栄養および胃腸障害、血液障害/悪性腫瘍(多発性骨髄腫、リンパ腫および白血病、血友病、サラセミア)、運動不足による骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患またはリウマチ性疾患(関節リウマチ、強直性脊椎炎)を治療するための医薬品の調製における、請求項15に記載のPTH類似体ペプチドの使用。
- 原発性骨粗鬆症または内分泌性骨粗鬆症を治療するための医薬品の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載のPTH類似体ペプチドの使用。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のPTH類似体ペプチドを薬剤として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
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