JP2010510204A - ポリエチレングリコール−g−csf結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
技術的課題
本発明の目的は、当分野で既知のG-CSFおよびPEG-G-CSF結合体よりも高いG-CSFの安定性および同等もしくはそれ以上の生物活性を有する、三分岐PEGおよびG-CSFを結合することによって製造された三分岐ポリエチレングリコール(PEG)-G-CSF結合体;本発明の結合体の製造方法;および本発明の結合体を含有する医薬組成物、を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明は、三分岐PEG誘導体およびG-CSFとの間を結合した三分岐ポリエチレングリコール(PEG)-G-CSF結合体を提供する。
[式中、
nは、1〜1,000の整数であり;
mは、10〜1,000の整数であり;
Zは、G-CSFおよびPEGのリンカーとしての(CH2)S または(CH2)SNHCO(CH2)Sであり、ここでSは、1〜6の整数である;
Yは、G-CSF中のNH2官能基およびPEG誘導体の官能基を組合せて形成したアミド結合である]。
[式中、
nは、1〜1,000の整数であり;
mは、10〜1,000の整数であり;
Zは、G-CSFおよびPEGのリンカーとしての(CH2)Sまたは(CH2)SNHCO(CH2)Sであり、ここでSは、1〜6の整数であり;そして、G−CSFを含むタンパク質およびペプチドと化学的に反応できる官能基が、N-ヒドロスクシンイミドである]。
本発明の三分岐PEG-G-CSF結合体は、PEG-G-CSF結合体からPEGを脱離する態様および結合体の凝集体を形成する態様において、直線または二分枝PEG-G-CSF結合体よりも、医薬的により安定である。また、本発明の結合体は、位置異性体のさらなる分離なしに使用できる。これは当該結合体が類似の活性を有する位置異性体から構成されるためである。また、本発明の組成物は、好中球増加の継続的産生およびイン・ビボ半減期の増加に関する効果を有する。
rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10 mg)を、pH8.5および50mM ホウ酸ナトリウム緩衝溶液濾過した。次いで、N-ヒドロキシスクシンアミド(NOF corporation、Japan)を有する三分岐PEG(9.2mg)(23,000ダルトンの分子量)を、rhG-CSF:三分岐PEGが1:0.75のモル比の溶液に加えた。そして、該溶液を、4℃で90分間攪拌した。反応を、HCL(100mM)を添加して該溶液をpH4とし、溶液の5倍体積の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより停止させた。次いで、該混合物を、20mMの酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、三分岐PEG-G-CSF結合体を分離した。該混合物を、0〜1Mの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。三分岐PEG-G-CSF結合体中の三分岐PEGとG-CSFとのモル比を、HPLCおよびSDS-PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ-、テトラ-・・・)三分岐PEG-G-CSF結合体、反応後に残存している未反応G-CSFなどを除去した。該溶出物を濃縮し、滅菌濾過し、G-CSFおよび三分岐PEG(MW 23,000Da)が結合されたモノ-三分岐PEG-G-CSF結合体(またはモノ-三分岐PEG-G-CSF結合体と呼ぶ)を得た。
rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10mg)を、50mMのホウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH8.5)を用いて濾過した。次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド(hydroxysuccinimde)(NOF corporation、Japan)を有する三分岐PEG(17.2mg)(分子量43,000ダルトン)を、rhG-CSF:3分枝PEGのモル比を1:0.75とするように該溶液に加えた。そして、該溶液を4℃で90分間攪拌した。また、この反応を、100mM HClを加えて該溶液をpH4とし、該溶液容量の5倍の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより停止させた。そして、該混合物を、20mM 酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、三分岐PEG-G-CSF結合体を、それらから分離した。該混合物を0〜1M塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。三分岐PEG-G-CSF結合体中の三分岐PEGとG-CSFのモル比を、HPLCおよびSDS−PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ、テトラ・・・)-三分岐PEG-G-CSF結合体、反応後に残留している未反応G-CSF等を排除した。そして、溶出物を濃縮し、滅菌濾過して、G-CSFおよび三分岐PEG(MW 43,000Da)が結合されたモノ-三分岐PEG-G-CSF結合体(または、モノ-三分岐PEG-G-CSF結合体とも呼ぶ)を得た。
rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10mg)を、50mM ホウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH8.5)を用いて濾過した。そして、N-ヒドロキシスクシンアミド(NOF corporation、Japan)と共に直鎖状PEG(5.2mg)(該分子量13,000ダルトン)をrhG-CSF:直鎖状PEGのモル比の1:0.75となるように該溶液に加えた。そして、該溶液を4℃で90分間攪拌した。そして、該反応を、100mM HClを加えて該溶液をpH4とし、該溶液容量の5倍の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより停止させた。そして、該混合物を、20mMの酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、直線-分枝PEG-G-CSF結合体を、それらから分離した。該混合物を、0〜1Mの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。直鎖状PEG-G-CSF結合体中の直鎖状PEGとG-CSFのモル比を、HPLCおよびSDS-PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ、テトラ・・・)-直鎖状PEG-G-CSF結合体、反応後に残留している未反応G-CSF等を除去した。そして、該溶出物を濃縮し、滅菌濾過して、G-CSFおよび直鎖状PEG(MW 13,000Da)が結合されたモノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体(または、モノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体とも呼ぶ)を得た。
50mM ホウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH8.5)を用いて、rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10mg)を濾過し、その後にN-ヒドロキシスクシンアミド(NOF corporation、Japan)を有する直鎖状PEG(8.0mg)(分子量20,000ダルトン)を、rhG-CSF:直鎖状PEGのモル比が、1:0.75となるように該溶液に加えた。そして、該溶液を4℃で90分間攪拌した。該反応を、100mM HClを加えて溶液をpH4とし、該溶液容量の5倍の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより停止させた。次いで、該混合物を、20mMの酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、直線-分枝PEG-G-CSF結合体を、それらから分離した。該混合物を0〜1Mの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。直鎖状PEG-G-CSF結合体中の直鎖状PEGとG-CSFのモル比を、HPLCおよびSDS-PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ、テトラ・・・)-直鎖状PEG-G-CSF結合体、反応後に残留している未反応G-CSF等を除去した。そして、該溶出物を濃縮し、滅菌濾過して、G-CSFおよび直鎖状PEG(MW 20,000Daが結合されたモノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体(または、モノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体とも呼ぶ)を得た。
rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10mg)を、50mM ホウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH8.5)により濾過し、その後N-ヒドロキシスクシンイミド(Nektar、USA)を有する二分枝PEG(9.1mg)(分子量20,000 ダルトン)を、rhG-CSF:直鎖状PEGのモル比が1:0.75となるように該溶液に加えた。そして、該溶液を4℃で90分間攪拌した。100mM HClを加えて溶液をpH4とし、該溶液容量の5倍の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより反応を停止させた。次いで、該混合物を、20mMの酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、直線-分枝PEG-G-CSF結合体を、それらから分離した。該混合物を0〜1Mの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。二分枝PEG-G-CSF結合体中の二分枝PEGとG-CSFとのモル比を、HPLCおよびSDS-PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ、テトラ・・・)-二分枝PEG-G-CSF結合体、反応後に残留している未反応G-CSF等を除去した。そして、該溶出物を濃縮し、滅菌濾過して、G-CSFおよび二分枝PEG(MW20,000Da)が結合されたモノ-二分枝PEG-G-CSF結合体(または、モノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体とも呼ぶ)を得た。
rhG-CSF(Dong-A Pharm. Co.、Ltd.)(10 mg)を、50mMホウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH8.5)を用いて濾過し、次いでN-ヒドロキシスクシンイミド(NOF、Japan)を有する二分枝PEG(8.0mg)(分子量20,000ダルトン)を、rhG-CSF:直鎖状PEGのモル比が1:0.75となるように溶液に加えた。該溶液を4℃で90分間攪拌した。そして、100mM HClを加えて該溶液をpH4とし、該溶液容量の5倍の滅菌蒸留水を用いて希釈することにより反応を停止させた。次いで、該混合物を、20mMの酢酸ナトリウム(pH4.0)緩衝溶液で平衡化したSP-セファロース・ファースト・フロー・陽イオン交換クロマトグラフィー(Amersham Pharmacia Biotech)に導入し、直線-分枝PEG-G-CSF結合体を、それらから分離した。該混合物を0〜1Mの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配を用いて分画した。二分枝PEG-G-CSF結合体中の二分枝PEGとG-CSFとのモル比を、HPLCおよびSDS-PAGEにより確認した。そして、2以上の(トリ、テトラ・・・)-二分枝PEG-G-CSF結合体、反応後に残っている未反応G-CSF等を排除した。そして、溶出物を濃縮し、滅菌濾過して、G-CSFおよび二分枝PEG(MW 20,000Da)が結合されたモノ-二分枝PEG-G-CSF結合体(または、モノ-直鎖状PEG-G-CSF結合体とも呼ぶ)を得た。
標題の結合体を、韓国特許第0248111号および米国特許第5,824,784号に記載の方法によって製造した。該方法を端的に説明したものは下記のとおりである。
標題の結合体を、韓国特許第0508358号に記載の方法により製造した。該方法は、端的に説明すると次のとおりである。
モノ-三分岐PEG-G-CSF実施例1の結合体(100μg)を、25mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.0、氷酢酸を用いて調整した)で平衡化した陽イオン交換樹脂分析カラム(SP-5WP、TOSOH)に導入し、該結合体の各位置異性体を、100mM 酢酸ナトリウム緩衝液、pH7.8)により分離した。各位置異性体の比率は、約54%:33%:10%(図10を参照されたい)であることを確認した
実施例1の三分岐PEG-G-CSF結合体の位置異性体の生物学的相対活性を、G-CSFを用いて測定した。
薬理学試験を行い、G-CSF、実施例1のPEG-G-CSF結合体および実施例2のPEG-G-CSF結合体の各々を、240〜260gの体重であった試験ラット(Sprague Dawley)に皮下注射した。上記のものを400μg/ラットの量にて注射した後、血液サンプルを、このラットから、注射後0分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、8時間、12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日および7日に採取した。また、G-CSF結合体の濃度は、酵素結合免疫吸着剤アッセイ(ELISA)キット(Biosource, USA)によりサンプルを定量的に分析した。
実施例1および2、および比較例2、3および4のPEG-G-CSF結合体を、pH7の下に37℃で7日間保存し、時間内でのPEGが脱離する態様を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより分析して、PEGの骨格構造、分子量および分枝型に対するPEGが脱離する程度を評価した。
実施例1のモノ-三分岐PEG-G-CSF結合体;実施例1の結合体と同様の分子量を有する比較例2および4のモノPEG-G-CSF結合体、および実施例1の結合体とは異なる骨格構造;および実施例1の結合体とは異なる結合型を有する比較例5のモノPEG-G-CSF結合体を試験し、形成する凝集体に対して安定性を測定した。各サンプルを、500μlごとに回収し、該サンプルの溶媒を、3回、100mM リン酸塩緩衝溶液(pH7)を用いて交換した。そして、該サンプルを37℃で14日間貯蔵して、サイズ排除高速液体クロマトグラフィーにより、結合体の凝集形成を分析した。
本発明の三分岐PEG-G-CSF結合体は、PEG-G-CSF結合体からのPEGの脱離および結合体の凝集体形成に関して、直線-または二分枝PEG-G-CSF結合体よりもより医薬的に安定である。そして、本発明の結合体は、類似した活性を有する位置異性体から構成されるために、位置異性体のさらなる分離を必要とせずに使用することができる。そして、本発明の組成物は、好中球増加に関する継続的生成およびイン・ビボでの半減期の増加についての効果を持つものである。
Claims (11)
- PEGの平均分子量が20,000〜45,000ダルトンである、請求項1の結合体。
- PEGの平均分子量が23,000〜43,000ダルトンである、請求項1の結合体。
- PEGが、20,000〜45,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項4の方法。
- PEGが23,000〜45,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項4の方法。
- G-CSFと三分岐PEG誘導体とのモル比が1:0.5〜1:50である、請求項4の方法。
- 反応中のG-CSFと三分枝PEG誘導体とのモル比が1:0.5〜1:5である、請求項7の方法。
- 請求項1、2または3のいずれか一つの結合体を有効成分として含んでいる、造血機能低下および免疫機能低下によって引き起こされる症候の処置または予防のための医薬組成物。
- 造血機能低下および免疫機能低下により引き起こされる症候は、固形癌、血液腫瘍に対する癌化学療法により引き起こされる好中球減少症、骨髄異形成症候群によってもたらされる好中球減少症、再生不良性貧血により引き起こされる好中球減少症、先天的突発性好中球減少症およびヒト免疫不全ウイルスの処置により引き起こされる好中球減少症である、請求項9の医薬組成物。
- 請求項1、2または3のいずれか一つの結合体を有効成分として投与することを含む、好中球減少症を処置するか、好中球減少症を予防するか、または末梢血への造血幹細胞動員時および造血幹細胞の移植時に好中球の数の増加を促進する、処置方法。
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