JP2010510196A - オイドラギット被覆を施した亜鉛／ペクチンビーズを使用する結腸送達 - Google Patents

Abstract

治療及び／又は診断剤を結腸に送達することが可能な薬剤送達システムを開示する。前記システムは、亜鉛又は関係するいずれかの二価カチオンにより架橋されたビーズ（前記ビーズは次いでオイドラギット（登録商標）型ポリマーにより被覆される。）を含む。前記薬剤送達システムは経口投与可能であり、活性物質を結腸又はある態様において胃腸管内の他の各所に送達することができる。前記物質は感染性疾患、炎症性疾患、癌等の各種病態を診断、治療、予防又は検査するために使用することができる。ある種の物質［例えば金属依存性酵素（例えばステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するβラクタマーゼＬ１）、加えてマクロライド、キノロン、フルオロキノロン又は糖ペプチド抗生物質を不活性化する物質等］は、抗生物質投与後に結腸に到達する残留抗生物質の量を減らすことができる。

Description

本発明は金属特異性酵素等の活性物質を結腸に投与するための経口薬剤送達システムの分野に関する。

活性物質を結腸に特異的に送達する薬剤送達システムは治療に非常に有利であることが認められている。活性成分が局所放出されるならば、多数の結腸病態を実際により効果的に治療することができよう。このような結腸疾患の例としてはクローン病、潰瘍性大腸炎、結腸直腸癌及び便秘が挙げられる。

治療の観点から見て吸収を遅らせる必要がある場合にも結腸放出は患者に有利である。例としては、夜間喘息又は苦悶等の疾患の治療が挙げられる（Ｋｉｎｇｅｔ Ｒ．ら（１９９８），Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，６，１２９）。

結腸放出は治療活性ポリペプチドを投与するためにも使用することができる。ポリペプチドは胃で分解されるので、注射により投与するのが一般的である。しかし、注射は痛みを伴うため、鎮痛剤、避妊薬、ワクチン、インスリン等の活性ポリペプチドの吸収部位として結腸を使用することに研究者の注目が集まっている。ポリペプチドの結腸吸収は消化管の他の部位よりも有効であると思われる。これは特に小腸では蛋白分解活性が比較的弱いことと、結腸上皮細胞膜にペプチダーゼ活性が結び付けられないためである。

抗生物質は経口投与後に胃を通過した後、小腸で吸収され、全身に拡散し、投与の標的である感染発生部位を治療する。しかし、摂取された抗生物質の一部（この部分の多寡は各抗生物質の特性により異なる）は吸収されず、結腸まで進行を続けた後に便として***される。吸収された後に胆汁***により消化管内に***される抗生物質の一部とこれらの残留抗生物質は大腸内で一緒になる。この部分の多寡は各抗生物質の代謝及び***経路により異なる。最後に、ある抗生物質では、吸収された投与量の一部が腸粘膜を通して血液から消化管内腔に直接***される。好例としてシプロフロキサシンが知られている。従って、経口投与か非経口投与かに拘わらず、一般に結腸には活性抗生物質の残留部分が認められる。程度の差こそあれ、これは治療に使用される各種系列の大多数の抗生物質に言えることであり、唯一の顕著な例外は腸内***がごく僅かなアミノグリコシド系抗生物質である。他の抗生物質では、残留抗生物質活性の腸内***は様々な影響をもたらし、いずれも有害である。実際に、結腸は複雑で非常に高密度の細菌生態系（数百の異なる細菌種；結腸内容量１グラム当たり１０^１１を上回る細菌）を保持しており、この生態系が活性抗生物質残留物の到達により影響を受けることになる。以下の点が挙げられる。
１．抗生物質投与後に発生する一般的な下痢の主因である細菌叢不均衡（Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｊ．Ｇ．（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉａｒｒｈｅａ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４６，３３４）。この下痢は一般に重篤ではなく、自然に又は抗生物質治療の完了後に短時間で止まるが、患者に不快感を与え、抗生物質を処方した本来の疾患の不快さを増長する；
２．外来細菌定着に対する抵抗性（ないし「バリア効果」）を妨げ、食事性サルモネラ中毒等の感染の危険の可能性がある（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ Ｓ．Ｄ．ら（１９８４）Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌｓ ｆｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３１１，６１７）；
３．抗生物質耐性微生物の選択。これらの微生物は各種のものが挙げられる：
ａ）まず、例えば偽膜性大腸炎と呼ばれる大腸炎の１形態の原因となる毒素を分泌することが可能な種であるクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）等の病原性細菌が挙げられる（Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｊ．Ｇ．（１９９７）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，８，１２）；
ｂ）比較的病原性は弱いが、複製により付随感染を生じる可能性のある微生物も挙げられる（膣カンジダ症や大腸炎耐性膀胱炎）。
ｃ）最後に、複製と糞便***により環境中の抗生物質耐性の蔓延を拡大する非病原性共生薬剤耐性細菌が挙げられる。抗生物質耐性遺伝子が抗生物質耐性遺伝子５又は６個までを含むことができる移動性ないし転移性遺伝因子により保持され、異種間であっても他の細菌に容易に伝達されることは周知である。従って、これらの耐性共生細菌は病原種に薬剤耐性を生じる重要な原因となると思われる。ヒトに病原性の多数の種による薬剤多耐性へと向かう進化の不安な特徴に鑑み、この危険は現在増大しつつあると考えられている。

従って、経口又は非経口抗生物質投与後に結腸に到達する残留抗生物質の量を減らすように作用する薬剤と薬剤送達システムが得られるならば望ましい。

活性成分を結腸で放出することを目的として消化管の種々の生理的パラメーターを利用した多数のストラテジーが考案されている。これらのストラテジーは（１）ｐＨ変動に感受性のポリマーの使用、（２）時間依存的な薬剤放出形態、（３）腸内細菌叢の細菌により分解可能なプロドラッグ又はポリマーに基づく薬剤送達システムに集中している。

キンゲット・アール（Ｋｉｎｇｅｔ Ｒ．）ら（１９９８），結腸薬剤標的化（Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ），薬剤標的化雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ），６，１２９ バートレット・ジェイ・ジー（Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｊ．Ｇ．）（２００２）臨床プラクティス．抗生物質による下痢（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉａｒｒｈｅａ），ニューイングランド医学雑誌（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），３４６，３３４ ホルムバーグ・エス・ディー（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ Ｓ．Ｄ．）ら（１９８４）抗微生物薬を投与した動物に由来する薬剤耐性サルモネラ菌（Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌｓ ｆｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ），ニューイングランド医学雑誌（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），３１１，６１７ バートレット・ジェイ・ジー（Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｊ．Ｇ．）（１９９７）クロストリジウム・ディフィシル感染：病態生理と診断（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ），胃腸疾患セミナー（Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ），８，１２

限定的な例として結腸内の残留抗生物質の量を減らす物質等の活性物質を結腸に投与することが可能な新規な薬剤送達システムが得られるならば有利であろう。本発明はこのような薬剤送達システムを提供する。

予防、治療及び／又は診断剤を結腸に送達することが可能な薬剤送達システムが開示される。前記システムは金属カチオン（例えば亜鉛又は所定の任意二価カチオン）で架橋されたペクチンビーズ（このビーズは次いでオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）型ポリマーにより被覆される。）を含む。

さらなる態様は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許請求の範囲に記載される。

これらの薬剤送達システムは経口投与可能であり、活性物質を結腸に送達することができる。ある態様において、これらの薬剤送達システムは結腸を含む胃腸管内の各所に活性物質を送達することができる。

１態様において、治療剤は、経口又は非経口による抗生物質の投与後に、結腸に到達する残留抗生物質の残留量を減らすことが可能な物質（例えば金属依存性酵素）である。ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するβラクタマーゼＬ１について適用例を例示する。しかし、金属酵素以外のβラクタマーゼ（クラスＡ、Ｃ又はＤ）も使用することができる。更に、マクロライド、キノロン及びフルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、サイクリン、オキサゾリジノン並びに他の分類の抗生物質等の他の分類の抗生物質を不活性化するために、金属依存性又は非依存性の酵素を使用することができる。これらの酵素は天然酵素の完全配列をもつものでもよいし、許容可能な活性を維持する限り、短縮型又は他の修飾型でもよい。経口又は非経口による抗生物質の投与後に結腸に到達する残留抗生物質の量を減らすことが可能な物質を送達することにより、細菌耐性の発生を制限することができる。

他の態様において、該治療剤として、限定されないが、以下のものが挙げられる。
天然、合成又は組換えのいずれかを問わずにペプチド及び蛋白質（限定されないが、酵素、ホルモン、サイトカイン、リンホカイン、成長因子、抗体等）；
核酸及び核酸に由来する成分を含む化合物（限定されないが、天然及び／又は修飾塩基を含み、場合により置換及び修飾を含むプラスミド、オリゴヌクレオチド（各種長さのオリゴリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ＳｉＲＮＡ又はＳｈＲＮＡ）、並びに混合分子）並びにペプチド核酸；
天然、組換え又は合成起源の複合構造として、限定されないが、ウイルス（ＤＮＡ及びＲＮＡウイルス、動物細胞を標的とするウイルス、植物細胞を標的とするウイルス、又はバクテリオファージとしてよく知られる細菌を標的とするウイルスを含む）、細菌（胞子を含み、形態を問わない）、マイコプラズマ、酵母及び他の単細胞真核生物（胞子を含み、形態を問わない）；
任意の大きさ、分類又は構造の天然、合成又は混合化学分子又はこれらの混合物；
感染性疾患（限定されないが、細菌及びウイルス起源の疾患を含む。）、炎症性疾患、癌等の病態又は理由を問わずにヒト及び動物の診断、治療又は検査に使用する化合物；
特に、結腸における受容体活性を阻害もしくは調節する能力に又は結腸における受容体活性を調節し得る他の治療剤を不活性化する能力に関して、抗感染剤、抗炎症薬、抗癌剤、免疫調節剤等による治療を補助、補完又は補正するための化合物。

この結腸特異的送達は、予防剤、治療剤及び／又は診断剤（例えば、金属依存性酵素又は経口又は非経口による抗生物質の投与後に結腸に到達する残留抗生物質の量を減らすことが可能な他の物質）を結腸内にて分解される特定のポリマー（例えばペクチン）と製剤化することにより得られる。このペクチンは亜鉛カチオン等のカチオンによりゲル化され／架橋される。一般にイオン架橋されたペクチンビーズの形態であるこの製剤は、次いで、オイドラギット（登録商標）ポリマー等の特定のポリマーにより被覆される。

この送達は、予防剤、治療剤及び／又は診断剤並びにペクチンの混合物をＣａ^２＋又はＺｎ^２＋等の二価金属カチオンによりゲル化し／架橋することにより、腸管内の予め選択した各種送達部位に送達できるように調節することができる。

以前の研究は、ペクチンビーズが上部胃腸管内にて分解されないように、ペクチンビーズをポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、キトサン又は他のカチオン性ポリマー等のカチオン性ポリマーにより被覆することに焦点が当てられていた。このような研究は、例えばその開示内容を参照により本明細書に組み込む米国特許出願第１０／５２４，３１８号及び米国特許出願第６０／６５１，３５２号に記載されている。

本発明は、ペクチンビーズを、胃腸管（ＧＩＴ）の所定レベルにて予防剤、治療剤及び／又は診断剤の望ましい放出を達成するために、オイドラギット（登録商標）ポリマー（例えば、ＦＳ３０Ｄ、Ｌ３０Ｄ（別称Ｌ３０Ｄ−５５）、ＮＥ３０Ｄ、これらの混合物又は他の望ましい型のオイドラギット（登録商標）ポリマー）により被覆することに関する。

ｐＨや時間等の所定のパラメーターに従ってオイドラギット（登録商標）の被覆が溶解されると、該ビーズは腸管の下部に存在するペクチン分解酵素により優先的に分解される。該ペクチンが分解されると、該ビーズ内に封入された予防剤、治療剤及び／又は診断剤が放出される。

本発明の１側面は、金属酵素の下部腸管又は結腸への送達のための、安定な金属酵素製剤を提供することである。ペクチンを架橋するために、亜鉛カチオンを使用することが、Ｚｎ^２＋依存性である特定の金属依存性酵素が他のカチオン種と、ペクチンビーズをゲル化させるためにこの他のカチオン種を使用したとき、相互作用し得る場合、特に好ましい。このような相互作用は、このような金属依存性酵素の活性を激変させる可能性がある。従って、この薬剤送達システムの１態様は、ペクチンビーズの架橋剤として及び他の競合するカチオンの存在に高度に感受性のＺｎ^２＋依存性酵素と共に、Ｚｎ^２＋イオンを使用することを含む。当然のことながら、酵素が他の金属カチオンに依存性であるならば、このような他の金属カチオン（該他の金属カチオンの原子価が^＋１を上回る場合）を使用してペクチンを架橋することができる。

このようなビーズを得るための方法は、インビトロ及びインビボの有効性が最適化された最高品質のビーズが提供されるように最適化され得る特定プロセス条件（例えばゲル化、洗浄及び乾燥時間）を含むことができる。従って、本発明の別の態様は、亜鉛により架橋され及びオイドラギット（登録商標）により被覆されたペクチンビーズの製造方法に関する。

酢酸亜鉛により架橋されたペクチンビーズにβラクタマーゼＬ１を封入した製剤から過剰の金属カチオンを除去するための水洗効率を、各洗浄段階後のサンプル１個当たりの導電率（ｍＳ／ｃｍ）として測定した結果を示すグラフである。 βラクタマーゼＬ１活性の回収に及ぼすゲル化時間、洗浄工程及び乾燥時間の影響を示すグラフである。 ＣＥＮＴＡを基質として使用し、Ｌ１濃度（μｇ／ｍｌ）に対する応答（ＯＤ／分）として測定されたβラクタマーゼＬ１の酵素活性を示すグラフである。 本明細書に記載する方法を使用して作製されたオイドラギットが被覆されたビーズ及びオイドラギット層の近似厚みを示すビーズの横断面を示す一連の走査型電子顕微鏡写真である。 被覆なしのビーズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）予備被覆の有り又は無しにてオイドラギットが被覆されたビーズからのβラクタマーゼＬ１の放出速度を時間（分）に対する活性（μｇ／ｍｇビーズ）として測定した結果を示すグラフである。青三角は被覆なしのビーズを表し、赤丸は予備被覆なしにて４０％オイドラギットＬ３０Ｄ−５５が被覆されたビーズを表し、緑四角は５％ＨＰＭＣの予備被覆有りにて４０％オイドラギットＬ３０Ｄ−５５が被覆されたビーズを表す。 被覆なしのビーズによる及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）による予備被覆有り又は無しにてオイドラギットが被覆されたビーズによるアモキシシリンの加水分解を時間（分）に対する残留アモキシシリン（％）として測定した結果を示すグラフである。青三角は被覆なしのビーズを表し、赤丸は予備被覆無しにて４０％オイドラギットＬ３０Ｄ−５５が被覆されたビーズを表し、緑四角はＨＰＭＣによる予備被覆有りにてオイドラギットＬ３０Ｄ−５５が被覆されたビーズを表す。 オイドラギットが被覆されたβラクタマーゼＬ１含有ペクチンビーズの、アモキシシリンを投与した子豚における抗生物質耐性細菌の出現に及ぼす影響を、治療期間（日数）に対するアモキシシリン耐性細菌（％）として測定した結果を示すグラフである。青三角は未投与動物（ｎ＝１２）を表し、赤菱形はアモキシシリンとプラセボペクチンビーズを投与した動物（ｎ＝１２）を表し、緑四角はアモキシシリンとオイドラギットが被覆されたβラクタマーゼＬ１含有ペクチンビーズを投与した動物（ｎ＝４）を表す。

発明の詳細な説明
本明細書に記載する薬剤測定システムは以下の詳細な記載を参照することにより十分に理解されよう。

Ｉ．ペクチンビーズ
該ペクチンビーズは、ペクチンと、亜鉛イオンと及び更にオイドラギット（登録商標）ポリマー被覆とから形成され、１種類以上の活性物質が封入される。

胃環境及び腸環境におけるペクチンビーズの安定性と保護は、オイドラギット（登録商標）ポリマーの被覆により確実になる。これに対して、被覆されていないペクチンビーズは、このような環境にて不安定である傾向があり、ビーズ中の内容物を分解及び／又は不活性化から適切に保護することができない。オイドラギット（登録商標）被覆は、ビーズ中内容物が充分に長時間残り、ビーズ中内容物が無傷にて結腸に到達できることを確実にする。

ペクチン
ペクチンは高等植物の細胞壁から単離された多糖であり、（ジャム、アイスクリーム等の凝固剤又は増粘剤として）農業食品産業及び薬品で広く使用されている。ペクチンは多分子性で多分散性である。その組成は起源、抽出条件及び環境因子により異なる。

ペクチンは主にβ−１，４−（Ｄ）−ガラクツロン酸の線状鎖から構成され、ラムノース単位が介在している場合もある。ガラクツロン酸のカルボン酸基を部分的にエステル化すると、メチル化ペクチンが得られる。そのメチル化度により、以下の２種類のペクチンに分類される（ＤＭ：ガラクツロン酸１００単位当たりのメトキシ基数）。
−メチル化度５０〜８０％の高度メチル化ペクチン（ＨＭ：高メトキシ）。やや水溶性であり、酸性媒体（ｐＨ＜３．６）中又は糖の存在下でゲルを形成する；
−メチル化度２５〜５０％の低メチル化ペクチン（ＬＭ：低メトキシ）。ＨＭペクチンよりも水溶性が高く、Ｃａ^２＋イオン等の二価カチオンの存在下でゲルを形成する。実際に、Ｃａ^２＋イオンはガラクツロン酸部分の遊離カルボキシル化基の間に「架橋」を形成する。形成される網状構造はＧｒａｎｔらにより「鶏卵箱（ｅｇｇ−ｂｏｘ ｍｏｄｅｌ）」の名称で呼ばれている（Ｇｒａｎｔ Ｇ．Ｔ．ら（１９７３）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｄｉｖａｌｅｎｔ ｃａｔｉｏｎｓ：ｔｈｅ ｅｇｇ−ｂｏｘ ｍｏｄｅｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２，１９５）。

アミド化ペクチンもある。ペクチンをアンモニアで処理すると、所定のカルボン酸メチル基（−ＣＯＯＣＨ_３）はカルボキシアミド基（−ＣＯＮＨ_２）に変換される。このアミド化はペクチンに新規特性を付与し、特にｐＨ変動に対する耐性が良好になる。アミド化ペクチンはｐＨ変動に対する耐性が増す傾向があり、結腸送達用マトリックス錠の製造用としても検討されている（Ｗａｋｅｒｌｙ Ｚ．ら（１９９７）Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ａｍｉｄａｔｅｄ ｐｅｃｔｉｎｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４９，６２２）。

ペクチンは高等植物や各種微生物（真菌、細菌等）に由来する酵素により分解され、微生物のうちでは特にヒト結腸微生物叢に由来する細菌が挙げられる。微生物叢により産生される酵素は多糖とグリコシダーゼとエステラーゼの混合物を含む。

亜鉛カチオン
各種亜鉛塩からの二価亜鉛カチオンを使用してペクチンを架橋させることができる。例としては硫酸亜鉛、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛が挙げられる。

本発明では、腸溶被覆剤はオイドラギット（登録商標）ポリマー等のメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーが好ましい。

オイドラギット（登録商標）ポリマー
錠剤、カプセル、顆粒、ペレット又は結晶等の薬剤充填コアの被覆は、被覆されていないコアに比較して、物理化学的安定性の向上、コンプライアンスの改善及び活性成分の治療効率の増加等の多数の利点を提供する。実際に、薬剤の有効性は含有する活性成分のみならず、製剤化方法と加工法にも左右される。

ポリ（メト）アクリレートは被覆剤として特に適切であることが分かっている。これらのポリマーは一般に数ミリグラム程度の量で使用され、薬理的に不活性であり、即ち、変化せずに***される。

オイドラギット（登録商標）はアクリル酸とメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマーの商品名であり、その性質は官能基により決定される。オイドラギット（登録商標）グレードにより中性、アルカリ性又は酸性基の比率が異なるため、物理化学的性質も異なる。異なるオイドラギット（登録商標）ポリマーを上手く使用し、組み合わせると、各種医薬及び技術用途で制御型薬剤放出用に理想的な溶液が得られる。オイドラギット（登録商標）は徐放錠及びペレット被覆用の機能的膜を提供する。これらのポリマーはＰｈ．Ｅｕｒ．、ＵＳＰ／ＮＦ、ＤＭＦ及びＪＰＥ等の国際薬局方に記載されている。

オイドラギット（登録商標）ポリマーは制御型薬剤放出に以下の可能性を提供することができる。
−胃腸管標的化（胃耐性、結腸内放出）
−保護被覆（味と匂いを消し、水分から保護する）
−薬剤放出の遅延（徐放製剤）。
オイドラギット（登録商標）ポリマーは多種多様な濃度と物理的形態で入手可能であり、水溶液、水性分散液、有機溶液及び固体物質が挙げられる。

オイドラギット（登録商標）ポリマーの医薬的性質はそれらの官能基の化学的性質により決定される。以下のように分類される。
−（塩形成により）消化液に溶解性のポリ（メト）アクリレート。
酸性又はアルカリ性基をもつＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ（メタクリル酸コポリマー）、Ｓ（メタクリル酸コポリマー）、ＦＳ及びＥ（塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー）は活性成分のｐＨ依存的放出を可能にする。
用途：胃液のみに対する耐性による単純な味消しから、腸の全セクションにおける制御型薬剤放出に至る。
−消化液に不溶性のポリ（メト）アクリレート。
アルカリ性基をもつオイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲＳ（アンモニオメタクリレートコポリマー）ポリマーと中性基をもつオイドラギット（登録商標）ＮＥポリマーはｐＨ非依存的膨潤により活性成分の時間制御型放出を可能にする。

オイドラギットポリマーの情報については、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ−ｐｏｌｙｍｅｒｓ．ｃｏｍ／ｐｈａｒｍａｐｏｌｙｍｅｒｓ／ｅｎ／ｅｕｄｒａｇｉｔ／ｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇｓ／及び
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ−ｐｏｌｙｍｅｒｓ．ｃｏｍ／ｐｈａｒｍａｐｏｌｙｍｅｒｓ／ｅｎ／ｅｕｄｒａｇｉｔ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ／に掲載されている。

腸溶被覆：胃耐性及び結腸内放出
腸溶性オイドラギット（登録商標）被覆は、胃における薬剤放出に対する保護を提供し、腸内における制御型放出を可能にする。胃腸管内標的薬剤放出が、薬剤が上部消化管にてやや溶けにくい場合又は薬剤が胃液により分解される可能性がある場合等の特定の用途又は治療ストラテジーついて、推奨される。第２に、この剤形は、胃にストレスを与えないので及び延長された送達により、治療剤の投与回数を著しく減らすことができ、患者に非常に優しい。放出についての主要な基準は、被覆のｐＨ依存溶解であり、このｐＨ依存溶解は、腸の所定セクション（ｐＨ５〜７以上）において生じ、胃（ｐＨ１〜５）においては生じない。これらの用途のために、カルボキシル基を含むアニオン性オイドラギット（登録商標）グレードが相互に混合され得る。こうすると、溶解ｐＨが微調整され得、腸内における薬剤放出部位を規定することが可能になる。腸溶被覆のためには、オイドラギット（登録商標）Ｌ及びＳグレードが適している。結腸内における制御型放出のためには、オイドラギット（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ（アクリル酸メチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸を主成分とするアニオン性コポリマーの水性分散液）が特に使用される。

腸溶性オイドラギット（登録商標）被覆を利用する利点を以下に挙げる。
−ｐＨ依存的薬剤放出
−胃液に感受性の活性成分の保護
−侵襲性活性成分から胃粘膜の保護
−薬剤効力の増加
−良好な保存安定性
−結腸／ＧＩ標的における制御型放出。

活性物質
活性物質は、抗感染剤、例えば抗生物質、抗炎症性化合物、抗ヒスタミン薬、抗コリン薬、抗ウイルス薬、有糸***抑制剤、ペプチド、蛋白質、酵素、核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）、ペプチド核酸、プラスミド、遺伝子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉性ＲＮＡ、リボザイム、特定結合能もしくは活性（例えば標的化学療法）をもつ小分子、診断剤、免疫抑制剤、ウイルス、細菌、他の微生物又は真核細胞とすることができる。

活性物質は、粉末、溶液、懸濁液として薬剤送達システム中へ導入され得る又はシクロデキストリンもしくは他の適切な化合物のいずれかの溶解補助剤と複合体化され得る。

ここに記載されている活性物質のあるものは、プロドラッグの形態にて投与され得る。プロドラッグは種々の活性成分（例えばステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬ならびに鎮攣薬）の直腸標的送達について広く研究されてきた。これらのシステムは、直腸微生物叢により産生された酵素がプロドラッグに作用して活性形態の活性成分を放出させる能力を利用している。

プロドラッグは細菌アゾレダクターゼの作用を利用することができ、活性物質はここに記載されている薬剤送達システムにより、結腸に標的送達され得、活性物質がプロドラッグと細菌アゾレダクターゼの反応により形成され、薬剤が結腸へ投与されることを確実にする二重メカニズムが提供される。このようなプロドラッグを形成するための代表的な化学は例えばＰｅｐｐｅｒｃｏｒｎ Ｍ．Ａ．ら（１９７２）Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｓａｌｉｃｙｌａｚｏｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１８１，５５５及び６４，２４０に記載されている。

別のアプローチはグリコシダーゼ及び多糖等の細菌ヒドロラーゼを使用するものである（Ｆｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．（１９９５）Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｎｏｖｅｌ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５，７０；Ｆｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．ら（１９８４）Ａ ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｒｕｇ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，２６１；Ｆｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．ら（１９８５）Ｄｒｕｇ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，５１；及びＦｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．ら（１９９２）Ｄｒｕｇ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ｉｎ ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９，１０９）。かくして、プロドラッグが、例えば糖をステロイド（グルコース、ガラクトース、セロビオース、デキストラン（国際出願ＷＯ９０／０９１６８））、シクロデキストリン（Ｈｉｒａｙａｍａ Ｆ．ら（１９９６）Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌ Ａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ−β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｃｏｌｏｎ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｒａｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｄｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８，２７）と連結することにより、開発されている。

ａ）抗生物質を不活性化する物質
１態様において、活性物質は結腸内で抗生物質を不活性化することが可能な酵素である。抗生物質を不活性化する物質のいずれもが投与され得る。

抗生物質がβラクタム抗生物質である場合には、βラクタマーゼを使用することができる。選択された酵素、即ちβラクタマーゼＬ１はステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するＺｎ^２＋依存性βラクタマーゼであり、その特性が目的用途に最良のプロフィルを示したことから一連のβラクタマーゼから選択された。また、優れた安定性プロフィルをもつことも判明した。評価した各種βラクタマーゼの特性については後述する。

上記βラクタマーゼＬ１酵素に加え、種々の酵素が金属依存性であるとして知られている。このような酵素を経口投与により患者に投与することが望ましい場合には、酵素が胃又は上部腸で消化されないように注意する必要がある。従って、本明細書に記載する薬剤送達システムはこのような金属依存性酵素を送達するために有利に使用することができる。ペクチンを架橋させるために使用されるカチオンは酵素が依存するカチオンから成る。

代表的な酵素の１例は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するＺｎ^２＋依存性βラクタマーゼであるβラクタマーゼＬ１であり、その特性が目的用途に最良のプロフィルを示したことから一連のβラクタマーゼから選択された。また、優れた安定性プロフィルをもつことも判明した。評価した各種βラクタマーゼの特性については後述する。

抗生物質が別の分類の抗生物質に由来する場合には、このような抗生物質を不活性化する酵素又は他の分子を使用することができる。このような１例として、マクロライド抗生物質を不活性化するためにエリスロマイシンエステラーゼを使用する。

代表的なエリスロマイシンエステラーゼの１例はその開示内容を参照により本明細書に組み込むＡｎｄｒｅｍｏｎｔ Ａ．ら（（１９８５）“Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，”Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．４９（３）：７５１）により開示されているものである。

抗生物質がキノロンである場合には、活性物質はキノロンを不活性化することが可能なものとすることができる。代表的な物質としては、Ｃｈｅｎ，Ｙら（（１９９７）“Ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｓｏｉｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓ ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄａｎｏｆｉｏｘａｃｉｎ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９：３７８）により開示されているものが挙げられる。

これらの物質の組み合わせにより患者を治療することができる。

代表的なβラクタマーゼ酵素と各種抗生物質についてそれらの効力を表１に示す。

ｂ）結腸癌を治療する物質
結腸癌を治療するために薬剤送達システムを使用する場合には、抗腫瘍剤のいずれの型も使用することができる。抗腫瘍剤は、例えば増殖抑制剤、ＤＮＡ修飾又は修復用物質、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ／ＲＮＡ転写調節剤、ＲＮＡプロセシング阻害剤、蛋白質発現、合成及び安定性に作用する物質、蛋白質局在又はその生理的作用を発揮する能力に作用する物質、蛋白質−蛋白質又は蛋白質−核酸相互作用に干渉する物質、ＲＮＡ干渉により作用する物質、任意化学種の受容体結合分子（小分子及び抗体を含む）、標的毒素、酵素活性化剤、酵素阻害剤、遺伝子調節剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、微小管もしくは他の細胞骨格成分又は細胞接着及び運動に干渉する分子、光治療用物質並びに治療補助剤とすることができる。

代表的な増殖抑制剤としては、Ｎ−アセチル−Ｄ−スフィンゴシン（Ｃ_２セラミド）、アピゲニン、塩化ベルベリン、ジクロロメチレンジホスホン酸二ナトリウム塩、ロエエモジン、エモジン、ＨＡ１４−１、Ｎ−ヘキサノイル−Ｄ−スフィンゴシン（Ｃ_６セラミド）、７ｂ−ヒドロキシコレステロール、２５−ヒドロキシコレステロール、ハイパーフォリン及びラパマイシンが挙げられる。

代表的なＤＮＡ修飾又は修復用物質としては、アフィディコリン、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド一水和物、シクロホスファミド一水和物ＩＳＯＰＡＣ（登録商標）、二塩化シスジアンミン白金（ＩＩ）（シスプラチン）、エスクレチン、メルファラン、メトキシアミン塩酸塩、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン二塩酸塩、オキサリプラチン及びストレプトゾシンが挙げられる。

代表的なＤＮＡ合成阻害剤としては、（±）アメトプテリン（メトトレキセート）、３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、アミノプテリン、シトシンｂ−Ｄ−アラビノフラノシド（Ａｒａ−Ｃ）、シトシンｂ−Ｄ−アラビノフラノシド（Ａｒａ−Ｃ）塩酸塩、２−フルオロアデノシン−９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシド（脱リン酸フルダラビン；Ｆ−ａｒａ−Ａ）、５−フルオロ−５’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ガンシクロビル、ヒドロキシ尿素、６−メルカプトプリン及び６−チオグアニンが挙げられる。

代表的なＤＮＡ／ＲＮＡ転写調節剤としては、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン塩酸塩、５，６−ジクロロベンゾイミダゾール１−ｂ−Ｄ−リボフラノシド、ドキシルビシン塩酸塩、ホモハリングトニン及びイダルビシン塩酸塩が挙げられる。

代表的な酵素活性化剤及び阻害剤としては、フォルスコリン、ＤＬ−アミノグルテチミド、アピシジン、ボーマン・バーク型インヒビター、ブテイン、（Ｓ）−（＋）−カンプトテシン、クルクミン、（−）−デグエリン、（−）−デプデシン、ドキシサイクリンハイクレート、エトポシド、ホルメスタン、フォストリエシンナトリウム塩、ヒスピジン、２−イミノ−１−イミダゾリジン酢酸（シクロクレアチン）、オキサムフラチン、４−フェニル酪酸、ロスコビチン、バルプロ酸ナトリウム、トリコスタチンＡ、チルホスチンＡＧ３４、チルホスチンＡＧ８７９、尿トリプシンインヒビターフラグメント、バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）及びＸＫ４６９が挙げられる。

代表的な遺伝子調節剤としては、５−アザ−２’−デオキシシチジン、５−アザシチジン、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、シグリチゾン、酢酸シプロテロン、１５−デオキシ−Ｄ^{１２，１４}−プロスタグランジンＪ_２、エピテストステロン、フルタミド、グリシリジン酸アンモニウム塩（グリシリジン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ミフェプリストン、プロカインアミド塩酸塩、ラロキシフェン塩酸塩、全トランスレチナール（ビタミンＡアルデヒド）、レチノイン酸（ビタミンＡ酸）、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、レチノイン酸ｐ−ヒドロキシアニリド、レチノール（ビタミンＡ）、タモキシフェン、タモキシフェンクエン酸塩、テトラデシルチオ酢酸及びトログリタゾンが挙げられる。

代表的なＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシンとゲルダナマイシンが挙げられる。

代表的な微小管阻害剤としては、コルヒチン、ドラスタチン１５、ノコダゾール、タキサン、特にパクリタキセル、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びビンデシン硫酸塩並びにビノレルビン（ナベルビン）二酒石酸塩が挙げられる。

代表的な光治療用物質としては、光活性ポルフィリン環、ヒペリシン、５−メトキシプソラレン、８−メトキシプソラレン、プソラレン及びウルソデオキシコール酸が挙げられる。

治療補助剤として使用される代表的な物質としては、アミホスチン、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、ブレフェルジンＡ、シメチジン、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ロイプロリド（ロイプロレリン）酢酸塩、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）酢酸塩、レクチン、パパベリン塩酸塩、ピフィスリン−ａ、（−）−スコポラミン臭化水素酸塩及びタプシガルギンが挙げられる。

上記物質は当分野で知られているような抗ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）剤でもよい。アバスチン（ベバシズマブ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ１１２４８及びＢＡＹ４３−９００６等のようにＶＥＧＦを阻害することにより機能する数種の抗体と小分子が現在臨床試験中又は承認済みである。上記物質はＥＧＦ受容体（イレッサないしゲフィチニブ、及びタルセバないしエルロチニブ）、Ｅｒｂ−Ｂ２受容体（ハーセプチンないしトラスツズマブ）等のＥＧＦ／Ｅｒｂ−Ｂファミリーの受容体等の成長因子受容体、他の受容体（例えばリツキシマブないしリツキサン／ＭａｂＴｈｅｒａ）、チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、細胞セリン／スレオニンキナーゼ（ＭＡＰキナーゼを含む）、及びその脱制御が腫瘍形成につながる他の各種蛋白質（例えばスモール／Ｒａｓファミリー及びラージ／ヘテロ三量体Ｇ蛋白質）に対するものでもよい。これらの分子を標的とする数種の抗体と小分子が現在（治療承認済み又は臨床試験中を含めて）種々の開発段階にある。

現在使用中又は臨床試験中のもので最も一般的に使用されている抗腫瘍剤をいくつか挙げると、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、ゲムシタビン、シスプラチン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、アナストロゾール、リツキシマブ、トラスツズマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ゲムツズマブ、カルボプラチン、インターフェロン及びドキシルビシンが挙げられる。最も一般に使用されている抗癌剤はパクリタキセルであり、単剤でも使用されるし、５−ＦＵ、ドキシルビシン、ビノレルビン、シトキサン及びシスプラチン等の他の化学療法薬と併用される場合もある。

上記化合物の２種類以上を組み合わせることにより併用療法を行うことができる。

ｃ）クローン病を治療する物質
クローン病の治療には数種類の治療アプローチがある。大半の患者はまず炎症抑制を助ける物質であるメサラミンを含有する薬剤が投与される。これらの薬剤のうちで最も一般に使用されているのがスルファサラジンである。スルファサラジンで効果が得られない患者又はこれに耐えることのできない患者にはアサコール、ジペンタム又はペンタサ等の一般に５−ＡＳＡと呼ばれる他のメサラミン含有薬剤を投与する場合がある。炎症を抑えるためにはコルチコステロイドを投与することが多い。

クローン病を治療するためには免疫抑制剤も使用される。最も一般に処方されているのは６−メルカプトプリンと同類薬剤であるアザチオプリンである。免疫抑制剤は炎症につながる免疫反応を抑制することにより作用する。

患者はこれらの物質の組み合わせ、例えばコルチコステロイドと免疫抑制薬との組み合わせにより治療され得る。

米国食品医薬品局は標準治療薬（メサラミン物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤）に反応しない中等度から重度クローン病の治療及び切開排膿瘻孔の治療用として薬剤インフリキシマブを（商品名レミケード）を承認している。インフリキシマブは抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）抗体である。この薬剤及び他のＴＮＦ−α剤は、ＴＮＦ−αが結腸の外部の血流から除去された場合に生じる可能性のある副作用を伴うことなしに、結腸からＴＮＦ−αを除去して炎症を抑えるために使用することができる。

ジフェノキシレート、ロペラミド及びコデイン等の下痢止め薬も投与されることが多い。

ｄ）潰瘍性大腸炎を治療する物質
潰瘍性大腸炎を治療するために使用される物質はクローン病を治療するために使用される物質と重複する。例としては、炎症抑制を助けるために、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含有する薬剤であるアミノサリチレートが使用され、スルファサラジン、オルサラジン、メサラミン及びバルサラジドが挙げられる。プレドニゾン及びヒドロコルチゾン等のコルチコステロイドや、アザチオプリン及び６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、サイトカイン、インターロイキン並びにリンホカイン等の免疫調節剤も挙げられる。活発な重度潰瘍性大腸炎を治療するためにシクロスポリンＡを６−ＭＰ又はアザチオプリンと併用する場合もある。抗ＴＮＦ−α剤であるチアゾリジンジオンないしグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾンを含む）も使用することができる。

ｅ）便秘／過敏性腸症候群を治療する物質
過敏性腸症候群を併発するもの等の便秘は刺激性下剤、浸透圧性下剤（例えばラクツロースやミララックス）、便軟化剤（例えばミネラルオイルやコレース）、膨張剤（例えばメタムシルやふすま）を使用して治療することが多い。便秘を伴うＩＢＳの治療にはゼルノーム（別称テガセロド）等の薬剤を使用することができる。更に、ＩＢＳの腸痙攣に緩和にはベンチルＢｅｎｔｙｌ（登録商標）やレブシンＬｅｖｓｉｎ（登録商標）等の抗コリン薬が有用であることが分かっている。

ｆ）蛋白質及びペプチド薬剤
薬剤送達システムは、このようなシステムを使用せずに経口投与した場合には分解する可能性があり、筋肉内又は静脈内投与する必要がある蛋白質及びペプチドを経口投与するために使用することができる。

本発明で有用な蛋白質及びペプチド薬剤を以下に挙げる。

副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）ペプチドとしては、限定されないが、ＡＣＴＨ，ヒト；ＡＣＴＨ１−１０；ＡＣＴＨ１−１３，ヒト；ＡＣＴＨ１−１６，ヒト；ＡＣＴＨ１−１７；ＡＣＴＨ１−２４，ヒト；ＡＣＴＨ４−１０；ＡＣＴＨ４−１１；ＡＣＴＨ６−２４；ＡＣＴＨ７−３８，ヒト；ＡＣＴＨ１８−３９，ヒト；ＡＣＴＨ，ラット；ＡＣＴＨ１２−３９，ラット；β細胞トロピン（ＡＣＴＨ２２−３９）；ビオチニル−ＡＣＴＨ１−２４，ヒト；ビオチニル−ＡＣＴＨ７−３８，ヒト；コルチコスタチン，ヒト；コルチコスタチン，ウサギ；［Ｍｅｔ（０２）^４，ＤＬｙｓ^８，Ｐｈｅ^９］ＡＣＴＨ４−９，ヒト；［Ｍｅｔ（０）^４，ＤＬｙｓ^８，Ｐｈｅ^９］ＡＣＴＨ４−９，ヒト；Ｎ−アセチル，ＡＣＴＨ１−１７，ヒト及びエビラチドが挙げられる。

アドレノメデュリンペプチドとしては、限定されないが、アドレノメデュリン、アドレノメデュリン１−５２，ヒト；アドレノメデュリン１−１２，ヒト；アドレノメデュリン１３−５２，ヒト；アドレノメデュリン２２−５２，ヒト；プロアドレノメデュリン４５−９２，ヒト；プロアドレノメデュリン１５３−１８５，ヒト；アドレノメデュリン１−５２，ブタ；プロアドレノメデュリン（Ｎ−２０），ブタ；アドレノメデュリン１−５０，ラット；アドレノメデュリン１１−５０，ラット；及びプロＡＭ−Ｎ２０（プロアドレノメデュリンＮ末端２０ペプチド），ラットが挙げられる。

アラトスタチンペプチドとしては、限定されないが、アラトスタチンＩ；アラトスタチンＩＩ；アラトスタチンＩＩＩ；及びアラトスタチンＩＶが挙げられる。

アミリンペプチドとしては、限定されないが、アセチル−アミリン８−３７，ヒト；アセチル化アミリン８−３７，ラット；ＡＣ１８７アミリンアンタゴニスト；ＡＣ２５３アミリンアンタゴニスト；ＡＣ６２５アミリンアンタゴニスト；アミリン８−３７，ヒト；アミリン（ＩＡＰＰ），ネコ；アミリン（インスリノーマないし膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ））；アミリンアミド，ヒト；アミリン１−１３（糖尿病関連ペプチド１−１３），ヒト；アミリン２０−２９（ＩＡＰＰ ２０−２９），ヒト；ＡＣ６２５アミリンアンタゴニスト；アミリン８−３７，ヒト；アミリン（ＩＡＰＰ），ネコ；アミリン，ラット；アミリン８−３７，ラット；ビオチニル−アミリン，ラット；及びビオチニル−アミリンアミド，ヒトが挙げられる。

アミロイドβ蛋白質フラグメントペプチドとしては、限定されないが、アルツハイマー病β蛋白質１２−２８（ＳＰ１７）；アミロイドβ蛋白質２５−３５；アミロイドβ／Ａ４蛋白質前駆体３２８−３３２；アミロイドβ／Ａ４蛋白質前駆体（ＡＰＰ）３１９−３３５；アミロイドβ蛋白質１−４３；アミロイドβ蛋白質１−４２；アミロイドβ蛋白質１−４０；アミロイドβ蛋白質１０−２０；アミロイドβ蛋白質２２−３５；アルツハイマー病β蛋白質（ＳＰ２８）；βアミロイドペプチド１−４２，ラット；βアミロイドペプチド１−４０，ラット；βアミロイド１−１１；βアミロイド３１−３５；βアミロイド３２−３５；βアミロイド３５−２５；βアミロイド／Ａ４蛋白質前駆体９６−１１０；βアミロイド前駆体蛋白質６５７−６７６；βアミロイド１−３８；［Ｇｌｎ^１１］−アルツハイマー病β蛋白質；［Ｇｌｎ^１１］−βアミロイド１−４０；［Ｇｌｎ^２２］−βアミロイド６−４０；アルツハイマー病アミロイドの非Ａβ成分（ＮＡＣ）；Ｐ３，（Ａβ１７−４０）アルツハイマー病アミロイドβペプチド；及びＳＡＰ（血清アミロイドＰ成分）１９４−２０４が挙げられる。

アンギオテンシンペプチドとしては、限定されないが、Ａ−７７９；Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アンギオテンシンＩＩ；［Ｉｌｅ^３，Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩＩ；アンギオテンシンＩＩＩ抗ペプチド；アンギオゲニンフラグメント１０８−１２２；アンギオゲニンフラグメント１０８−１２３；アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤；アンギオテンシンＩ，ヒト；アンギオテンシンＩ変換酵素基質；アンギオテンシン１１−７，ヒト；アンギオペプチン；アンギオテンシンＩＩ，ヒト；アンギオテンシンＩＩ抗ペプチド；アンギオテンシンＩＩ １−４，ヒト；アンギオテンシンＩＩ ３−８，ヒト；アンギオテンシンＩＩ ４−８，ヒト；アンギオテンシンＩＩ ５−８，ヒト；アンギオテンシンＩＩＩ（［Ｄｅｓ−Ａｓｐ^１］−アンギオテンシンＩＩ），ヒト；アンギオテンシンＩＩＩ阻害剤（［Ｉｌｅ^７］−アンギオテンシンＩＩＩ）；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（キハダ，Ｎｅｏｔｈｕｎｎｕｓ ｍａｃｒｏｐｔｅｒｕｓ）；［Ａｓｎ^１，Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩ，アンコウ；［Ａｓｎ^１，Ｖａｌ^５，Ａｓｎ^９］−アンギオテンシンＩ，サケ；［Ａｓｎ^１，Ｖａｌ^５，Ｇｌｙ^９］−アンギオテンシンＩ，ウナギ；［Ａｓｎ^１，Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩ １−７，ウナギ，アンコウ，サケ；［Ａｓｎ^１，Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩＩ；ビオチニル−アンギオテンシンＩ，ヒト；ビオチニル−アンギオテンシンＩＩ，ヒト；ビオチニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−アンギオテンシンＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｓｐ^１］−アンギオテンシンＩ，ヒト；［ｐ−アミノフェニルアラニン^６］−アンギオテンシンＩＩ；レニン基質（アンギオテンシノーゲン１−１３），ヒト；プレアンギオテンシノーゲン１−１４（レニン基質テトラデカペプチド），ヒト；レニン基質テトラデカペプチド（アンギオテンシノーゲン１−１４），ブタ；［Ｓａｒ^１］−アンギオテンシンＩＩ，［Ｓａｒ^１］−アンギオテンシンＩＩ １−７，アミド；［Ｓａｒ^１，Ａｌａ^８］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ^１，Ｉｌｅ^８］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ^１，Ｔｈｒ^８］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ^１，Ｔｙｒ（Ｍｅ）^４］−アンギオテンシンＩＩ（サルメジン）；［Ｓａｒ^１，Ｖａｌ^５，Ａｌａ^８］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ^１，Ｉｌｅ^７］−アンギオテンシンＩＩＩ；合成テトラデカペプチドレニン基質（Ｎｏ．２）；［Ｖａｌ^４］−アンギオテンシンＩＩＩ；［Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩ，ヒト；［Ｖａｌ^５］−アンギオテンシンＩ；［Ｖａｌ^５，Ａｓｎ^９］−アンギオテンシンＩ，ウシガエル；及び［Ｖａｌ^５，Ｓｅｒ^９］−アンギオテンシンＩ，ニワトリが挙げられる。

抗生物質ペプチドとしては、限定されないが、Ａｃ−ＳＱＮＹ；バクテネシン，ウシ；ＣＡＰ３７（２０−４４）；カルボメトキシカルボニル−ＤＰｒｏ−ＤＰｈｅ−ＯＢｚｌ；ＣＤ３６ペプチドＰ １３９−１５５；ＣＤ３６ペプチドＰ ９３−１１０；セクロピンＡ−メリチンハイブリッドペプチド［ＣＡ（１−７）Ｍ（２−９）ＮＨ２］；セクロピンＢ，遊離酸；ＣＹＳ（Ｂｚｌ）８４ ＣＤフラグメント８１−９２；デフェンシン（ヒト）ＨＮＰ−２；デルマセプチン；免疫刺激ペプチド，ヒト；ラクトフェリシン，ウシ（ＢＬＦＣ）；及びマガイニンスペーサーが挙げられる。

強い免疫応答を誘発すること、免疫応答を強化すること、及び／又は疾患及び／又は疾患原因物質に対して免疫的に有効な応答を誘導することが可能な抗原性ペプチドとしては、限定されないが、アデノウイルス；炭疽菌；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｕｓ）；ボツリヌス菌；ウシ鼻気管炎；カタル球菌（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））；イヌ肝炎；イヌジステンパー；クラミジア；コレラ；コクシジオイデス症；牛痘；サイトメガロウイルス；デング熱；デングトキソプラズマ症；ジフテリア；脳炎；毒素原性大腸菌；エプスタイン・バールウイルス；ウマ脳炎；ウマ伝染性貧血；ウマインフルエンザ；ウマ肺炎；ウマライノウイルス；大腸菌；ネコ白血病；フラビウイルス；グロブリン；ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌；ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；百日咳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｎ）；ヘモフィルス？？；肝炎？？；Ａ型肝炎ウイルス；Ｂ型肝炎ウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス；ヘルペスウイルス；ＨＩＶ；ＨＩＶ−１ウイルス；ＨＩＶ−２ウイルス；ＨＴＬＶ Ｉ；ＨＴＬＶ ＩＩ；ＨＴＬＶ ＩＩＩ；インフルエンザ？；日本脳炎；クレブシエラ種；在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；リーシュマニア；癩病；ライム病；マラリア免疫原；麻疹；髄膜炎；髄膜炎菌；Ａ群髄膜炎菌多糖体；Ｃ群髄膜炎菌多糖体；流行性耳下腺炎；流行性耳下腺炎ウイルス；抗酸菌；結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；ナイセリア；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；ヒツジブルータング；ヒツジ脳炎；パピローマウイルス；パラインフルエンザ；パラミクソウイルス；百日咳毒素；ペスト；肺炎球菌；ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）；肺炎；ポリオウイルス；プロテウス種；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；狂犬病；呼吸器合胞体ウイルス；ロタウイルス；風疹；サルモネラ菌；住血吸虫症；赤痢；サル免疫不全ウイルス；天然痘；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；ブドウ球菌種；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；連鎖球菌種；クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）；クロストリジウム種；ブタインフルエンザ；破傷風；梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；腸チフス；ワクシニア；水痘帯状疱疹ウイルス；及びコレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）が挙げられる。

抗微生物ペプチドとしては、限定されないが、ブフォリンＩ；ブフォリンＩＩ；セクロピンＡ；セクロピンＢ；セクロピンＰ１，ブタ；ガエグリン２（ツチガエル）；ガエグリン５（ツチガエル）；インドリシジン；プロテグリン−（ＰＧ）−Ｉ；マガイニン１；マガイニン２；及びＴ−２２［Ｔｙｒ^５，１２，Ｌｙｓ^７］−ポリ−フェムシンＩＩペプチドが挙げられる。

アポトーシス関連ペプチドとしては、限定されないが、アルツハイマー病β蛋白質（ＳＰ２８）；カルパイン阻害剤ペプチド；カスパーゼ１阻害剤Ｖ；カスパーゼ３基質ＩＶ；カスパーゼ１阻害剤Ｉ，細胞浸透性；カスパーゼ１阻害剤ＶＩ；カスパーゼ３基質ＩＩＩ，蛍光；カスパーゼ１基質Ｖ，蛍光；カスパーゼ３阻害剤Ｉ，細胞浸透性；カスパーゼ６ ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｃ，ビオチン］−ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；ＩＬ−Ｉ Ｂ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤ＩＩ；ＩＬ−Ｉ Ｂ変換酵素（ＩＣＥ）基質ＩＶ；ＭＤＬ ２８１７０；及びＭＧ−１３２が挙げられる。

心房性ナトリウム利尿ペプチドとしては、限定されないが、αＡＮＰ（αｃｈＡＮＰ），ニワトリ；アナンチン；ＡＮＰ１−１１，ラット；ＡＮＰ８−３０，カエル；ＡＮＰ１１−３０，カエル；ＡＮＰ−２１（ｆＡＮＰ−２１），カエル；ＡＮＰ−２４（ｆＡＮＰ−２４），カエル；ＡＮＰ−３０，カエル；ＡＮＰフラグメント５−２８，ヒト，イヌ；ＡＮＰ−７−２３，ヒト；ＡＮＰフラグメント７−２８，ヒト，イヌ；α心房性ナトリウム利尿ポリペプチド１−２８，ヒト，イヌ；Ａ７１９１５，ラット；心房性ナトリウム利尿因子８−３３，ラット；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド３−２８，ヒト；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド４−２８，ヒト，イヌ；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド５−２７，ヒト；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ），ウナギ；アトリオペプチンＩ，ラット，ウサギ，マウス；アトリオペプチンＩＩ，ラット，ウサギ，マウス；アトリオペプチンＩＩＩ，ラット，ウサギ，マウス；心房性ナトリウム利尿因子（ｒＡＮＦ），ラット，アウリクリンＡ（ラットＡＮＦ１２６−１４９）；アウリクリンＢ（ラットＡＮＦ１２６−１５０）；βＡＮＰ（１−２８，逆平行型二量体）；βｒＡＮＦ１７−４８；ビオチニル−αＡＮＰ１−２８，ヒト，イヌ；ビオチニル−心房性ナトリウム利尿因子（ビオチニル−ｒＡＮＦ），ラット；カルジオジラチン１−１６，ヒト；Ｃ−ＡＮＦ４−２３，ラット；Ｄｅｓ−［Ｃｙｓ^１０５，Ｃｙｓ^１２１］−心房性ナトリウム利尿因子１０４−１２６，ラット；［Ｍｅｔ（Ｏ）^１２］ＡＮＰ１−２８，ヒト；［Ｍｐｒ^７，ＤＡｌａ^９］ＡＮＰ７−２８，アミド，ラット；プレプロＡＮＦ１０４−１１６，ヒト；プレプロＡＮＦ２６−５５（プロＡＮＦ１−３０），ヒト；プレプロＡＮＦ５６−９２（プロＡＮＦ３１−６７），ヒト；プレプロＡＮＦ１０４−１２３，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−アトリオペプチンＩ，ラット，ウサギ，マウス；［Ｔｙｒ^０］−アトリオペプチンＩＩ，ラット，ウサギ，マウス；［Ｔｙｒ^０］−プレプロＡＮＦ１０４−１２３，ヒト；ウロジラチン（ＣＤＤ／ＡＮＰ９５−１２６）；心室性ナトリウム利尿ペプチド（ＶＮＰ），ウナギ；及び心室性ナトリウム利尿ペプチド（ＶＮＰ），ニジマスが挙げられる。

嚢細胞ペプチドとしては、限定されないが、α嚢細胞ペプチド；α嚢細胞ペプチド１−９；α嚢細胞ペプチド１−８；α嚢細胞ペプチド１−７；β嚢細胞因子；及びγ嚢細胞因子が挙げられる。

ボンベシンペプチドとしては、限定されないが、α−ｓ１カゼイン１０１−１２３（牛乳）；ビオチニル−ボンベシン；ボンベシン８−１４；ボンベシン；［Ｌｅｕ^１３−ψ（ＣＨ２ＮＨ）Ｌｅｕ^１４］−ボンベシン；［Ｄ−Ｐｈｅ^６，Ｄｅｓ−Ｍｅｔ^１４］−ボンベシン６−１４エチルアミド；［ＤＰｈｅ^１２］ボンベシン；［ＤＰｈｅ^１２，Ｌｅｕ^１４］−ボンベシン；［Ｔｙｒ^４］−ボンベシン；及び［Ｔｙｒ^４，ＤＰｈｅ^１２］−ボンベシンが挙げられる。

骨ＧＬＡペプチド（ＢＧＰ）としては、限定されないが、骨ＧＬＡ蛋白質；骨ＧＬＡ蛋白質４５−４９；［Ｇｌｕ^１７，Ｇｌａ^{２１，２４}］−オステオカルシン１−４９，ヒト；ミエロペプチド２（ＭＰ−２）；オステオカルシン１−４９，ヒト；オステオカルシン３７−４９，ヒト；及び［Ｔｙｒ^３８，Ｐｈｅ^{４２，４６}］骨ＧＬＡ蛋白質３８−４９，ヒトが挙げられる。

ブラジキニンペプチドとしては、限定されないが、［Ａｌａ^２，６，ｄｅｓ−Ｐｒｏ^３］−ブラジキニン；ブラジキニン；ブラジキニン（ボウフィン，ガー）；ブラジキニン増強ペプチド；ブラジキニン１−３；ブラジキニン１−５；ブラジキニン１−６；ブラジキニン１−７；ブラジキニン２−７；ブラジキニン２−９；［ＤＰｈｅ^７］ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^９］−ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^１０］−Ｌｙｓ−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^１０］−カリジン）；［Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^９，Ｌｅｕ^８］−ブラジキニン；Ｌｙｓ−ブラジキニン（カリジン）；Ｌｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^９，Ｌｅｕ^８］−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ^１０，Ｌｅｕ^９］−カリジン）；［Ｌｙｓ^０−Ｈｙｐ^３］−ブラジキニン；オボキニン；［Ｌｙｓ^０，Ａｌａ^３］−ブラジキニン；Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニン；ペプチドＫ１２ブラジキニン増強ペプチド；［（ｐＣｌ）Ｐｈｅ^５，８］−ブラジキニン；Ｔ−キニン（Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ブラジキニン）；［Ｔｈｉ^５，８，Ｄ−Ｐｈｅ^７］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ^０］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ^５］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ^８］−ブラジキニン；及びカリクレインが挙げられる。

脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）としては、限定されないが、ＢＮＰ３２，イヌ；ＢＮＰ様ペプチド，ウナギ；ＢＮＰ−３２，ヒト；ＢＮＰ−４５，マウス；ＢＮＰ−２６，ブタ；ＢＮＰ−３２，ブタ；ビオチニル−ＢＮＰ−３２，ブタ；ＢＮＰ−３２，ラット；ビオチニル−ＢＮＰ−３２，ラット；ＢＮＰ−４５（ＢＮＰ５１−９５，５Ｋ心臓ナトリウム利尿ペプチド），ラット；及び［Ｔｙｒ^０］−ＢＮＰ１−３２，ヒトが挙げられる。

Ｃペプチドとしては、限定されないが、Ｃペプチド；及び［Ｔｙｒ^０］−Ｃペプチド，ヒトが挙げられる。

Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）としては、限定されないが、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド，ニワトリ；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−２２（ＣＮＰ−２２），ブタ，ラット，ヒト；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−５３（ＣＮＰ−５３），ヒト；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−５３（ＣＮＰ−５３），ブタ，ラット；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−５３（ブタ，ラット）１−２９（ＣＮＰ−５３ １−２９）；プレプロＣＮＰ１−２７，ラット；プレプロＣＮＰ３０−５０，ブタ，ラット；バソナトリンペプチド（ＶＮＰ）；及び［Ｔｙｒ^０］−Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド２２（［Ｔｙｒ^０］−ＣＮＰ−２２）が挙げられる。

カルシトニンペプチドとしては、限定されないが、ビオチニル−カルシトニン，ヒト；ビオチニル−カルシトニン，ラット；ビオチニル−カルシトニン，サケ；カルシトニン，ニワトリ；カルシトニン，ウナギ；カルシトニン，ヒト；カルシトニン，ブタ；カルシトニン，ラット；カルシトニン，サケ；カルシトニン１−７，ヒト；カルシトニン８−３２，サケ；カタカルシン（ＰＤＮ−２１）（Ｃ−プロカルシトニン）；及びＮ−プロＣＴ（アミノ末端プロカルシトニン開裂ペプチド），ヒトが挙げられる。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）としては、限定されないが、アセチル−αＣＧＲＰ１９−３７，ヒト；αＣＧＲＰ１９−３７，ヒト；αＣＧＲＰ２３−３７，ヒト；ビオチニル−ＣＧＲＰ，ヒト；ビオチニル−ＣＧＲＰＩＩ，ヒト；ビオチニル−ＣＧＲＰ，ラット；βＣＧＲＰ，ラット；ビオチニル−βＣＧＲＰ，ラット；ＣＧＲＰ，ラット；ＣＧＲＰ，ヒト；カルシトニンＣ末端隣接ペプチド；ＣＧＲＰ１−１９，ヒト；ＣＧＲＰ２０−３７，ヒト；ＣＧＲＰ８−３７，ヒト；ＣＧＲＰＩＩ，ヒト；ＣＧＲＰ，ラット；ＣＧＲＰ８−３７，ラット；ＣＧＲＰ２９−３７，ラット；ＣＧＲＰ３０−３７，ラット；ＣＧＲＰ３１−３７，ラット；ＣＧＲＰ３２−３７，ラット；ＣＧＲＰ３３−３７，ラット；ＣＧＲＰ３１−３７，ラット；（［Ｃｙｓ（Ａｃｍ）^２，７］−ＣＧＲＰ；エルカトニン；［Ｔｙｒ^０］−ＣＧＲＰ，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−ＣＧＲＰＩＩ，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−ＣＧＲＰ２８−３７，ラット；［Ｔｙｒ^０］−ＣＧＲＰ，ラット；及び［Ｔｙｒ^２２］−ＣＧＲＰ２２−３７，ラットが挙げられる。

ＣＡＲＴペプチドとしては、限定されないが、ＣＡＲＴ，ヒト；ＣＡＲＴ５５−１０２，ヒト；ＣＡＲＴ，ラット；及びＣＡＲＴ５５−１０２，ラットが挙げられる。

カソモルフィンペプチドとしては、限定されないが、β−カソモルフィン，ヒト；β−カソモルフィン１−３；β−カソモルフィン１−３，アミド；β−カソモルフィン，ウシ；β−カソモルフィン１−４，ウシ；β−カソモルフィン１−５，ウシ；β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；β−カソモルフィン１−６，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−３，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，Ｈｙｐ^４，Ｔｙｒ^５］−β−カソモルフィン１−５，アミド；［ＤＡｌａ^２，ＤＰｒｏ^４，Ｔｙｒ^５］−β−カソモルフィン１−５，アミド；［ＤＡｌａ^２，Ｔｙｒ^５］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，４，Ｔｙｒ^５］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，（ｐＣｌ）Ｐｈｅ^３］−β−カソモルフィン，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−４，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−５，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，Ｍｅｔ^５］−β−カソモルフィン１−５，ウシ；［ＤＰｒｏ^２］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−６，ウシ；［ＤＰｒｏ^２］−β−カソモルフィン１−４，アミド；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−β−カソモルフィン，ウシ；［ＤＡｌａ^２，４，Ｔｙｒ^５］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，（ｐＣｌ）Ｐｈｅ^３］−β−カソモルフィン，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−４，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−５，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２，Ｍｅｔ^５］−β−カソモルフィン１−５，ウシ；［ＤＰｒｏ^２］−β−カソモルフィン１−５，アミド，ウシ；［ＤＡｌａ^２］−β−カソモルフィン１−６，ウシ；［ＤＰｒｏ^２］−β−カソモルフィン１−４，アミド；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−β−カソモルフィン，ウシ；及び［Ｖａｌ^３］−β−カソモルフィン１−４，アミド，ウシが挙げられる。

走化性ペプチドとしては、限定されないが、デフェンシン１（ヒト）ＨＮＰ−Ｉ（ヒト好中球ペプチド−１）；及びＮ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅが挙げられる。

コレシストキニン（ＣＣＫ）ペプチドとしては、限定されないが、セルレイン；コレシストキニン；コレシストキニン−パンクレオジミン；ＣＣＫ−３３，ヒト；コレシストキニンオクタペプチド１−４（非硫酸化）（ＣＣＫ２６−２９，非硫酸化）；コレシストキニンオクタペプチド（ＣＣＫ２６−３３）；コレシストキニンオクタペプチド（非硫酸化）（ＣＣＫ２６−３３，非硫酸化）；コレシストキニンヘプタペプチド（ＣＣＫ２７−３３）；コレシストキニンテトラペプチド（ＣＣＫ３０−３３）；ＣＣＫ−３３，ブタ；ＣＲ１ ４０９，コレシストキニンアンタゴニスト；ＣＣＫフランキングペプチド（非硫酸化）；Ｎ−アセチルコレシストキニン，ＣＣＫ２６−３０，硫酸化；Ｎ−アセチルコレシストキニン，ＣＣＫ２６−３１，硫酸化；Ｎ−アセチルコレシストキニン，ＣＣＫ２６−３１，非硫酸化；プレプロＣＣＫフラグメントＶ−９−Ｍ；及びプログルミドが挙げられる。

コロニー刺激因子ペプチドとしては、限定されないが、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＧＭ−ＣＳＦ；Ｍ−ＣＳＦ；及びＧ−ＣＳＦが挙げられる。

コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチドとしては、限定されないが、アストレシン；α−螺旋ＣＲＦ１２−４１；ビオチニル−ＣＲＦ，ヒツジ；ビオチニル−ＣＲＦ，ヒト，ラット；ＣＲＦ，ウシ；ＣＲＦ，ヒト，ラット；ＣＲＦ，ヒツジ；ＣＲＦ，ブタ；［Ｃｙｓ^２１］−ＣＲＦ，ヒト，ラット；ＣＲＦアンタゴニスト（α−螺旋ＣＲＦ９−４１）；ＣＲＦ６−３３，ヒト，ラット；［ＤＰｒｏ^５］−ＣＲＦ，ヒト，ラット；［Ｄ−Ｐｈｅ^１２，Ｎｌｅ^{２１，３８}］−ＣＲＦ１２−４１，ヒト，ラット；好酸球遊走ペプチド；［Ｍｅｔ（０）^２１］−ＣＲＦ，ヒツジ；［Ｎｌｅ^２１，Ｔｙｒ^３２］−ＣＲＦ，ヒツジ；プレプロＣＲＦ１２５−１５１，ヒト；サウバギン，カエル；［Ｔｙｒ^０］−ＣＲＦ，ヒト，ラット；［Ｔｙｒ^０］−ＣＲＦ，ヒツジ；［Ｔｙｒ^０］−ＣＲＦ３４−４１，ヒツジ；［Ｔｙｒ^０］−ウロコルチン；ウロコルチンアミド，ヒト；ウロコルチン，ラット；ウロテンシンＩ（ホワイトサッカー）；ウロテンシンＩＩ；及びウロテンシンＩＩ（ワライガエル）が挙げられる。

コルチスタチンペプチドとしては、限定されないが、コルチスタチン２９；コルチスタチン２９（１−１３）；［Ｔｙｒ^０］−コルチスタチン２９；プロコルチスタチン２８−４７；及びプロコルチスタチン５１−８１が挙げられる。

サイトカインペプチドとしては、限定されないが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）；及び腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が挙げられる。インターロイキンとしては、限定されないが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１３が挙げられる。インターロイキンペプチドとしては、限定されないが、インターロイキン−１β１６５−１８１，ラット；及びインターロイキン−８（ＩＬ−８，ＣＩＮＣ／ｇｒｏ），ラットが挙げられる。ケモカインとしては、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βが挙げられる。

デルモルフィンペプチドとしては、限定されないが、デルモルフィン及びデルモルフィン類似体１−４が挙げられる。

ジノルフィンペプチドとしては、限定されないが、ビッグジノルフィン（プロジノルフィン２０９−２４０），ブタ；ビオチニル−ジノルフィンＡ（ビオチニル−プロジノルフィン２０９−２２５）；［ＤＡｌａ^２，ＤＡｒｇ^６］−ジノルフィンＡ１−１３，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ^２］−ジノルフィンＡ，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ^２］−ジノルフィンＡ，アミド，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ^２］−ジノルフィンＡ１−１３，アミド，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ^２］−ジノルフィンＡ１−９，ブタ；［ＤＡｒｇ^６］−ジノルフィンＡ１−１３，ブタ；［ＤＡｒｇ^８］−ジノルフィンＡ１−１３，ブタ；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−ジノルフィンＡ１−８；［Ｄ−Ｐｒｏ^１０］−ジノルフィンＡ１−１１，ブタ；ジノルフィンＡ，アミド，ブタ；ジノルフィンＡ１−６，ブタ；ジノルフィンＡ１−７，ブタ；ジノルフィンＡ１−８，ブタ；ジノルフィンＡ１−９，ブタ；ジノルフィンＡ１−１０，ブタ；ジノルフィンＡ１−１０，アミド，ブタ；ジノルフィンＡ１−１１，ブタ；ジノルフィンＡ１−１２，ブタ；ジノルフィンＡ１−１３，ブタ；ジノルフィンＡ１−１３，アミド，ブタ；ＤＡＫＬＩ（ジノルフィンＡ類似体κリガンド）；ＤＡＫＬＩ−ビオチン（［Ａｒｇ^{１１，１３}］−ジノルフィンＡ（１−１３）−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ−ビオチン）；ジノルフィンＡ２−１７，ブタ；ジノルフィン２−１７，アミド，ブタ；ジノルフィンＡ２−１２，ブタ；ジノルフィンＡ３−１７，アミド，ブタ；ジノルフィンＡ３−８，ブタ；ジノルフィンＡ３−１３，ブタ；ジノルフィンＡ３−１７，ブタ；ジノルフィンＡ７−１７，ブタ；ジノルフィンＡ８−１７，ブタ；ジノルフィンＡ６−１７，ブタ；ジノルフィンＡ１３−１７，ブタ；ジノルフィンＡ（プロジノルフィン２０９−２２５），ブタ；ジノルフィンＢ１−９；［ＭｅＴｙｒ^１，ＭｅＡｒｇ^７，Ｄ−Ｌｅｕ^８］−ジノルフィン１−８エチルアミド；［（ｎＭｅ）Ｔｙｒ^１］−ジノルフィンＡ１−１３，アミド，ブタ；［Ｐｈｅ^７］−ジノルフィンＡ１−７，ブタ；［Ｐｈｅ^７］−ジノルフィンＡ１−７，アミド，ブタ；及びプロジノルフィン２２８−２５６（ジノルフィンＢ２９）（ロイモルフィン），ブタが挙げられる。

エンドルフィンペプチドとしては、限定されないが、α−ネオエンドルフィン，ブタ；β−ネオ−エンドルフィン；Ａｃ−β−エンドルフィン，ラクダ，ウシ，ヒツジ；Ａｃ−β−エンドルフィン１−２７，ラクダ，ウシ，ヒツジ；Ａｃ−β−エンドルフィン，ヒト；Ａｃ−β−エンドルフィン１−２６，ヒト；Ａｃ−β−エンドルフィン１−２７，ヒト；Ａｃ−γ−エンドルフィン（Ａｃ−β−リポトロピン６１−７７）；アセチル−α−エンドルフィン；α−エンドルフィン（β−リポトロピン６１−７６）；α−ネオエンドルフィン類似体；α−ネオエンドルフィン１−７；［Ａｒｇ^８］−α−ネオエンドルフィン１−８；β−エンドルフィン（β−リポトロピン６１−９１），ラクダ，ウシ，ヒツジ；β−エンドルフィン１−２７，ラクダ，ウシ，ヒツジ；β−エンドルフィン，ウマ；β−エンドルフィン（β−リポトロピン６１−９１），ヒト；β−エンドルフィン（１−５）＋（１６−３１），ヒト；β−エンドルフィン１−２６，ヒト；β−エンドルフィン１−２７，ヒト；β−エンドルフィン６−３１，ヒト；β−エンドルフィン１８−３１，ヒト；β−エンドルフィン，ブタ；β−エンドルフィン，ラット；β−リポトロピン１−１０，ブタ；β−リポトロピン６０−６５；β−リポトロピン６１−６４；β−リポトロピン６１−６９；β−リポトロピン８８−９１；ビオチニル−β−エンドルフィン（ビオチニル−β−リポトロピン６１−９１）；ビオシチン−β−エンドルフィン，ヒト；γ−エンドルフィン（β−リポトロピン６１−７７）；［ＤＡｌａ^２］−α−ネオエンドルフィン１−２，アミド；［ＤＡｌａ^２］−β−リポトロピン６１−６９；［ＤＡｌａ^２］−γ−エンドルフィン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−β−エンドルフィン，ヒト；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−γ−エンドルフィン（β−リポトロピン６２−７７）；［Ｌｅｕ^５］−β−エンドルフィン，ラクダ，ウシ，ヒツジ；［Ｍｅｔ^５，Ｌｙｓ^６］−α−ネオエンドルフィン１−６；［Ｍｅｔ^５，Ｌｙｓ^６，７］−α−ネオエンドルフィン１−７；及び［Ｍｅｔ^５，Ｌｙｓ^６，Ａｒｇ^７］−α−ネオエンドルフィン１−７が挙げられる。

エンドセリンペプチドとしては、限定されないが、エンドセリン−１（ＥＴ−１）；エンドセリン−１［ビオチン−Ｌｙｓ^９］；エンドセリン−１（１−１５），ヒト；エンドセリン−１（１−１５），アミド，ヒト；Ａｃ−エンドセリン−１（１６−２１），ヒト；Ａｃ−［ＤＴｒｐ^１６］−エンドセリン−１（１６−２１），ヒト；［Ａｌａ^３，１１］−エンドセリン−１；［Ｄｐｒｌ，Ａｓｐ^１５］−エンドセリン−１；［Ａｌａ^２］−エンドセリン−３，ヒト；［Ａｌａ^１８］−エンドセリン−１，ヒト；［Ａｓｎ^１８］−エンドセリン−１，ヒト；［Ｒｅｓ−７０１−１］−エンドセリンＢ受容体アンタゴニスト；Ｓｕｃ−［Ｇｌｕ^９，Ａｌａ^{１１，１５}］−エンドセリン−１（８−２１），ＩＲＬ−１６２０；エンドセリン−Ｃ末端ヘキサペプチド；［Ｄ−Ｖａｌ^２２］−ビッグエンドセリン−１（１６−３８），ヒト；エンドセリン−２（ＥＴ−２），ヒト，イヌ；エンドセリン−３（ＥＴ−３），ヒト，ラット，ブタ，ウサギ；ビオチニル−エンドセリン−３（ビオチニル−ＥＴ−３）；プレプロエンドセリン−１（９４−１０９），ブタ；ＢＱ−５１８；ＢＱ−６１０；ＢＱ−７８８；内皮依存性弛緩アンタゴニスト；ＦＲ１３９３１７；ＩＲＬ−１０３８；ＪＫＣ−３０１；ＪＫＣ−３０２；ＰＤ−１４５０６５；ＰＤ１４２８９３；サラホトキシンＳ６ａ（ヘビ，イスラエル産モルバイパー，ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラホトキシンＳ６ｂ（ヘビ，イスラエル産モルバイパー，ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラホトキシンＳ６ｃ（ヘビ，イスラエル産モルバイパー，ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；［Ｌｙｓ^４］−サラホトキシンＳ６ｃ；サラホトキシンＳ６ｄ；ビッグエンドセリン−１，ヒト；ビオチニル−ビッグエンドセリン−１，ヒト；ビッグエンドセリン−１（１−３９），ブタ；ビッグエンドセリン−３（２２−４１），アミド，ヒト；ビッグエンドセリン−１（２２−３９），ラット；ビッグエンドセリン−１（１−３９），ウシ；ビッグエンドセリン−１（２２−３９），ウシ；ビッグエンドセリン−１（１９−３８），ヒト；ビッグエンドセリン−１（２２−３８），ヒト；ビッグエンドセリン−２，ヒト；ビッグエンドセリン−２（２２−３７），ヒト；ビッグエンドセリン−３，ヒト；ビッグエンドセリン−１，ブタ；ビッグエンドセリン−１（２２−３９）（プレプロエンドセリン−１（７４−９１））；ビッグエンドセリン−１，ラット；ビッグエンドセリン−２（１−３８），ヒト；ビッグエンドセリン−２（２２−３８），ヒト；ビッグエンドセリン−３，ラット；ビオチニル−ビッグエンドセリン−１，ヒト；及び［Ｔｙｒ^１２３］−プレプロエンドセリン（１１０−１３０），アミド，ヒトが挙げられる。

ＥＴａ受容体アンタゴニストペプチドとしては、限定されないが、［ＢＱ−１２３］；［ＢＥ１８２５７Ｂ］；［ＢＥ−１８２５７Ａ］／［Ｗ−７３３８Ａ］；［ＢＱ−４８５］；ＦＲ１３９３１７；ＰＤ−１５１２４２；及びＴＴＡ−３８６が挙げられる。

ＥＴｂ受容体アンタゴニストペプチドとしては、限定されないが、［ＢＱ−３０２０］；［ＲＥＳ−７０１−３］；及び［ＩＲＬ−１７２０］が挙げられる。

エンケファリンペプチドとしては、限定されないが、アドレノルフィン，遊離酸；アミドルフィン（プロエンケファリンＡ（１０４−１２９）−ＮＨ２），ウシ；ＢＡＭ−１２Ｐ（ウシ副腎髄質ドデカペプチド）；ＢＡＭ−２２Ｐ（ウシ副腎髄質ドコサペプチド）；ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ；エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｄ−Ｌｅｕ^５］−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｄ−Ｍｅｔ^５］−エンケファリン；［ＤＡｌａ^２］−Ｌｅｕ−エンケファリン，アミド；［ＤＡｌａ^２，Ｌｅｕ^５，Ａｒｇ^６］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１，ＤＰｅｎ^２，５］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１，ＤＰｅｎ^２，Ｐｅｎ^５］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ^１］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｐｅｎ^２，５］−エンケファリン；［ＤＰｅｎ^２，Ｐｅｎ^５］−エンケファリン；エンケファリナーゼ基質；［Ｄ−Ｐｅｎ^２，ｐＣＩ−Ｐｈｅ^４，Ｄ−Ｐｅｎ^５］−エンケファリン；Ｌｅｕ−エンケファリン；Ｌｅｕ−エンケファリン，アミド；ビオチニル−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ^２］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｓｅｒ^２］−Ｌｅｕ−エンケファリン−Ｔｈｒ（δ受容体ペプチド）（ＤＳＬＥＴ）；［Ｄ−Ｔｈｒ^２］−Ｌｅｕ−エンケファリン−Ｔｈｒ（ＤＴＬＥＴ）；［Ｌｙｓ^６］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｍｅｔ^５，Ａｒｇ^６］−エンケファリン；［Ｍｅｔ^５，Ａｒｇ^６］−エンケファリン−Ａｒｇ；［Ｍｅｔ^５，Ａｒｇ^６，Ｐｈｅ^７］−エンケファリン，アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン；ビオチニル−Ｍｅｔ−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ^２］−Ｍｅｔ−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ^２］−Ｍｅｔ−エンケファリン，アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｍｅｔ−エンケファリン，アミド；［Ａｌａ^２］−Ｍｅｔ−エンケファリン，アミド；［ＤＭｅｔ^２，Ｐｒｏ^５］−エンケファリン，アミド；［ＤＴｒｐ^２］−Ｍｅｔ−エンケファリン，アミド，メトルフィンアミド（アドレノルフィン）；ペプチドＢ，ウシ；３２００ダルトン副腎ペプチドＥ，ウシ；ペプチドＦ，ウシ；プレプロエンケファリンＢ１８６−２０４，ヒト；スパイノルフィン，ウシ；及びチオルファン（Ｄ，Ｌ，３−メルカプト−２−ベンジルプロパノイル−グリシン）が挙げられる。

エフリンＢ、その類似体及びアンタゴニスト。

フィブロネクチンペプチドとしては、限定されないが、血小板第４因子（５８−７０），ヒト；エキスタチン（カーペットバイパー，Ｅｃｈｉｓ ｃａｒｉｎａｔｕｓ）；Ｅ，Ｐ，Ｌセレクチン保存領域；フィブロネクチン類似体；フィブロネクチン結合蛋白質；フィブリノペプチドＡ，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−フィブリノペプチドＡ，ヒト；フィブリノペプチドＢ，ヒト；［Ｇｌｕ^１］−フィブリノペプチドＢ，ヒト；［Ｔｙｒ^１５］−フィブリノペプチドＢ，ヒト；２４−４２のフィブリノーゲンβ鎖フラグメント；フィブリノーゲン結合阻害剤ペプチド；フィブロネクチン関連ペプチド（コラーゲン結合フラグメント）；繊維素溶解阻害因子；ＦＮ−Ｃ／Ｈ−１（フィブロネクチンヘパリン結合フラグメント）；ＦＮ−Ｃ／Ｈ−Ｖ（フィブロネクチンヘパリン結合フラグメント）；ヘパリン結合ペプチド；ラミニンペンタペンタ，アミド；Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＮＨ２（ＬＤＶ−ＮＨ２），ヒト，ウシ，ラット，ニワトリ；ネクロフィブリン，ヒト；ネクロフィブリン，ラット；及び血小板膜糖蛋白質ＩＩＢペプチド２９６−３０６が挙げられる。

ガラニンペプチドとしては、限定されないが、ガラニン，ヒト；ガラニン１−１９，ヒト；プレプロガラニン１−３０，ヒト；プレプロガラニン６５−８８，ヒト；プレプロガラニン８９−１２３，ヒト；ガラニン，ブタ；ガラニン１−１６，ブタ，ラット；ガラニン，ラット；ビオチニル−ガラニン，ラット；プレプロガラニン２８−６７，ラット；ガラニン１−１３−ブラジキニン２−９，アミド；Ｍ４０，ガラニン１−１３−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−アミド；Ｃ７，ガラニン１−１３−スパンチド−アミド；ＧＭＡＰ１−４１，アミド；ＧＭＡＰ１６−４１，アミド；ＧＭＡＰ２５−４１，アミド；ガランチド；及びエンテロカッシニンが挙げられる。

ガストリンペプチドとしては、限定されないが、ガストリン，ニワトリ；胃抑制ペプチド（ＧＩＰ），ヒト；ガストリンＩ，ヒト；ビオチニル−ガストリンＩ，ヒト；ビッグガストリン−１，ヒト；ガストリン放出ペプチド，ヒト；ガストリン放出ペプチド１−１６，ヒト；胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ），ブタ；ガストリン放出ペプチド，ブタ；ビオチニル−ガストリン放出ペプチド，ブタ；ガストリン放出ペプチド１４−２７，ブタ，ヒト；リトルガストリン，ラット；ペンタガストリン；胃抑制ペプチド１−３０，ブタ；胃抑制ペプチド１−３０，アミド，ブタ；［Ｔｙｒ^０］−胃抑制ペプチド２３−４２，ヒト；及び胃抑制ペプチド，ラットが挙げられる。

グルカゴンペプチドとしては、限定されないが、［Ｄｅｓ−Ｈｉｓ^１，Ｇｌｕ^９］−グルカゴン，エキステンジン−４，グルカゴン，ヒト；ビオチニル−グルカゴン，ヒト；グルカゴン１９−２９，ヒト；グルカゴン２２−２９，ヒト；Ｄｅｓ−Ｈｉｓ^１−［Ｇｌｕ^９］−グルカゴン，アミド；グルカゴン様ペプチド１，アミド（プレプログルカゴン７２−１０７，アミド）；グルカゴン様ペプチド１（プレプログルカゴン７２−１０８），ヒト；グルカゴン様ペプチド１（７−３６）（プレプログルカゴン７８−１０７，アミド）；グルカゴン様ペプチドＩＩ，ラット；ビオチニル−グルカゴン様ペプチド−１（７−３６）（ビオチニル−プレプログルカゴン７８−１０７，アミド）；グルカゴン様ペプチド２（プレプログルカゴン１２６−１５９），ヒト；オキシントモジュリン／グルカゴン３７；及びバロシン（ペプチドＶＱＹ），ブタが挙げられる。

Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド（ＧＡＰ）としては、限定されないが、Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド２５−５３，ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−２４，ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−１３，ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−１３，ラット；ゴナドトロピン放出ペプチド，卵胞，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−ＧＡＰ（［Ｔｙｒ^０］−Ｇｎ−ＲＨ前駆体ペプチド１４−６９），ヒト；及びプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）前駆体２７−５２，ブタが挙げられる。

成長因子ペプチドとしては、限定されないが、細胞増殖因子；上皮成長因子；腫瘍増殖因子；ＴＧＦ−α，ヒト；他の哺乳動物種ＴＧＦ−βに由来するＴＧＦ−α；ＴＧＦ−α３４−４３；ヒトＥＧＦ（上皮成長因子）；酸性線維芽細胞増殖因子；塩基性線維芽細胞増殖因子；塩基性線維芽細胞増殖因子１３−１８；塩基性線維芽細胞増殖因子１２０−１２５；脳由来酸性線維芽細胞増殖因子１−１１；脳由来塩基性線維芽細胞増殖因子１−２４；脳由来酸性線維芽細胞増殖因子１０２−１１１；［Ｃｙｓ（Ａｃｍ^{２０，３１}）］−上皮成長因子２０−３１；上皮成長因子受容体ペプチド９８５−９９６；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）−Ｉ，ニワトリ；ＩＧＦ−Ｉ，ラット；ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；Ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；Ｒ３ ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；Ｒ３ ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；ｌｏｎｇ Ｒ３ ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；アジュバントペプチド類似体；食欲抑制ペプチド；Ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ，ヒト；Ｒ６ ＩＧＦ−ＩＩ，ヒト；ＩＧＦ−Ｉ類似体；ＩＧＦ Ｉ（２４−４１）；ＩＧＦ Ｉ（５７−７０）；ＩＧＦ Ｉ（３０−４１）；ＩＧＦ ＩＩ；ＩＧＦ ＩＩ（３３−４０）；［Ｔｙｒ^０］−ＩＧＦ ＩＩ（３３−４０）；肝細胞増殖因子；ミッドカイン；ミッドカイン６０−１２１，ヒト；Ｎ−アセチル，ＴＧＦ−α３４−４３，メチルエステル，ラット；神経成長因子（ＮＧＦ），マウス；血小板由来成長因子；血小板由来成長因子アンタゴニスト；Ｅｒｂ−Ｂファミリー受容体リガンドが挙げられる。

成長ホルモンペプチドとしては、限定されないが、成長ホルモン（ｈＧＨ），ヒト；成長ホルモン１−４３，ヒト；成長ホルモン６−１３，ヒト；成長ホルモン放出因子，ヒト；成長ホルモン放出因子，ウシ；成長ホルモン放出因子，ブタ；成長ホルモン放出因子１−２９，アミド，ラット；成長ホルモンプロ放出因子，ヒト；ビオチニル−成長ホルモン放出因子，ヒト；成長ホルモン放出因子１−２９，アミド，ヒト；［Ｄ−Ａｌａ^２］−成長ホルモン放出因子１−２９，アミド，ヒト；［Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ^１，Ｄ−Ａｒｇ^２］−ＧＲＦ１−２９，アミド；［Ｈｉｓ^１，Ｎｌｅ^２７］−成長ホルモン放出因子１−３２，アミド；成長ホルモン放出因子１−３７，ヒト；成長ホルモン放出因子１−４０，ヒト；成長ホルモン放出因子１−４０，アミド，ヒト；成長ホルモン放出因子３０−４４，アミド，ヒト；成長ホルモン放出因子，マウス；成長ホルモン放出因子，ヒツジ；成長ホルモン放出因子，ラット；ビオチニル−成長ホルモン放出因子，ラット；ＧＨＲＰ−６（［Ｈｉｓ^１，Ｌｙｓ^６］−ＧＨＲＰ）；ヘキサレリン（成長ホルモン放出ヘキサペプチド）；及び［Ｄ−Ｌｙｓ^３］−ＧＨＲＰ−６が挙げられる。

ＧＴＰ結合蛋白質及びそのフラグメントペプチドとしては、限定されないが、［Ａｒｇ^８］−ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｓα；ＧβファミリーのＧＴＰ結合蛋白質フラグメント；ＧγファミリーのＧＴＰ結合蛋白質フラグメント；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇα；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｏαａ及びｂ；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｓα；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇαｉ２，Ｇαｉ２，Ｇαｉ３；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｏｌｆα；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｚα；ＧＴＰ結合蛋白質フラグメント，Ｇｑαが挙げられる。

グアニリンペプチドとしては、限定されないが、グアニリン，ヒト；グアニリン，ラット；及びウログアニリンが挙げられる。

インヒビンペプチドとしては、限定されないが、インヒビン，ウシ；インヒビン，αサブユニット１−３２，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−インヒビン，αサブユニット１−３２，ヒト；精漿インヒビン様ペプチド，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−精漿インヒビン様ペプチド，ヒト；インヒビン，αサブユニット１−３２，ブタ；及び［Ｔｙｒ^０］−インヒビン，αサブユニット１−３２，ブタが挙げられる。

インターフェロンペプチドとしては、限定されないが、αインターフェロン種（例えばα１、α２、α２ａ、α２ｂ、α２ｃ、α２ｄ、α３、α４、α４ａ、α４ｂ、α５、α６、α７４、α７６、αＡ、αＢ、αＣ、αＣ１、αＤ、αＥ、αＦ、αＧ、αＧ、αＨ、αＩ、αＪ１、αＪ２、αＫ、αＬ）；インターフェロンβ種（例えばβ１ａ）；インターフェロンγ種（例えばγ１ａ、γ１ｂ）；インターフェロンυ；インターフェロンτ；インターフェロンω又はインターフェロンωの任意類似体が挙げられる。γインターフェロンの各種類似体はインターフェロン類似体の製造及び試験に関する教示としてその開示内容全体を本明細書に援用するＰｅｃｈｅｎｏｖら“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｖ．ｍｕｔａｎｔ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ”Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２４：１７３−１８０（２００２）に記載されている。

インスリンペプチドとしては、限定されないが、インスリン，ヒト；インスリン，ブタ；ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；インスリン様成長因子ＩＩ（６９−８４）；プロインスリン様成長因子ＩＩ（６８−１０２），ヒト；プロインスリン様成長因子ＩＩ（１０５−１２８），ヒト；［Ａｓｐ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ｌｙｓ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ｌｅｕ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ｖａｌ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ａｌａ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ａｓｐ^Ｂ２８，Ｐｒｏ^Ｂ２９］−インスリン，ヒト；［Ｌｙｓ^Ｂ２８，Ｐｒｏ^Ｂ２９］−インスリン，ヒト；［Ｌｅｕ^Ｂ２８，Ｐｒｏ^Ｂ２９］−インスリン，ヒト；［Ｖａｌ^Ｂ２８，Ｐｒｏ^Ｂ２９］−インスリン，ヒト；［Ａｌａ^Ｂ２８，Ｐｒｏ^Ｂ２９］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｙ^Ａ２１］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｙ^Ａ２１Ｇｌｎ^Ｂ３］−インスリン，ヒト；［Ａｌａ^Ｂ２８］−インスリン，ヒト；［Ａｌａ^Ａ２１Ｇｌｎ^Ｂ３］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｎ^Ｂ３］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｎ^Ｂ３０］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｙ^Ａ２１Ｇｌｕ^Ｂ３０］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｙ^Ａ２１Ｇｌｎ^８３Ｇｌｕ^Ｂ３０］−インスリン，ヒト；［Ｇｌｎ^Ｂ３Ｇｌｕ^Ｂ３０］−インスリン，ヒト；Ｂ２２−Ｂ３０インスリン，ヒト；Ｂ２３−Ｂ３０インスリン，ヒト；Ｂ２５−Ｂ３０インスリン，ヒト；Ｂ２６−Ｂ３０インスリン，ヒト；Ｂ２７−Ｂ３０インスリン，ヒト；Ｂ２９−Ｂ３０インスリン，ヒト；ヒトインスリンのＡ鎖、及びヒトインスリンのＢ鎖が挙げられる。

ラミニンペプチドとしては、限定されないが、ラミニン；α１（Ｉ）−ＣＢ３ ４３５−４３８，ラット；及びラミニン結合阻害剤が挙げられる。

レプチンペプチドとしては、限定されないが、レプチン９３−１０５，ヒト；レプチン２２−５６，ラット；Ｔｙｒ−レプチン２６−３９，ヒト；及びレプチン１１６−１３０，アミド，マウスが挙げられる。

ロイコキニンペプチドとしては、限定されないが、ロイコミオサプレッシン（ＬＭＳ）；ロイコピロキニン（ＬＰＫ）；ロイコキニンＩ；ロイコキニンＩＩ；ロイコキニンＩＩＩ；ロイコキニンＩＶ；ロイコキニンＶＩ；ロイコキニンＶＩＩ；及びロイコキニンＶＩＩＩが挙げられる。

黄体形成ホルモン放出ホルモンペプチドとしては、限定されないが、アンチド；Ｇｎ−ＲＨ ＩＩ，ニワトリ；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）（ＧｎＲＨ）；ビオチニル−ＬＨ−ＲＨ；セトロレリクス（Ｄ−２０７６１）；［Ｄ−Ａｌａ^６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｇｌｎ^８］−ＬＨ−ＲＨ（ニワトリＬＨ−ＲＨ）；［ＤＬｅｕ^６，Ｖａｌ^７］ＬＨ−ＲＨ１−９，エチルアミド；［Ｄ−Ｌｙｓ^６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｄ−Ｐｈｅ^２，Ｐｒｏ^３，Ｄ−Ｐｈｅ^６］−ＬＨ−ＲＨ；［ＤＰｈｅ^２，ＤＡｌａ^６］ＬＨ−ＲＨ；［Ｄｅｓ−Ｇｌｙ^１０］−ＬＨ−ＲＨ，エチルアミド；［Ｄ−Ａｌａ^６，Ｄｅｓ−Ｇｌｙ^１０］−ＬＨ−ＲＨ，エチルアミド；［ＤＴｒｐ^６］−ＬＨ−ＲＨ，エチルアミド；［Ｄ−Ｔｒｐ^６，Ｄｅｓ−Ｇｌｙ^１０］−ＬＨ−ＲＨ，エチルアミド（デスロレリン）；［ＤＳｅｒ（Ｂｕｔ）^６，Ｄｅｓ−Ｇｌｙ^１０］−ＬＨ−ＲＨ，エチルアミド；エチルアミド；ロイプロリド；ＬＨ−ＲＨ４−１０；ＬＨ−ＲＨ７−１０；ＬＨ−ＲＨ，遊離酸；ＬＨ−ＲＨ，ヤツメウナギ；ＬＨ−ＲＨ，サケ；［Ｌｙｓ^８］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｔｒｐ^７，Ｌｅｕ^８］ＬＨ−ＲＨ，遊離酸；及び［（ｔ−Ｂｕ）ＤＳｅｒ^６，（Ａｚａ）Ｇｌｙ^１０］−ＬＨ−ＲＨが挙げられる。

マストパランペプチドとしては、限定されないが、マストパラン；ｍａｓ７；ｍａｓ８；ｍａｓ１７；及びマストパランＸが挙げられる。

肥満細胞脱顆粒ペプチドとしては、限定されないが、肥満細胞脱顆粒ペプチドＨＲ−１；及び肥満細胞脱顆粒ペプチドＨＲ−２が挙げられる。

メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）ペプチドとしては、限定されないが、［Ａｃ−Ｃｙｓ^４，ＤＰｈｅ^７，Ｃｙｓ^１０］α−ＭＳＨ４−１３，アミド；α−メラニン細胞刺激ホルモン；α−ＭＳＨ，遊離酸；β−ＭＳＨ，ブタ；ビオチニル−α−メラニン細胞刺激ホルモン；ビオチニル−［Ｎｌｅ，Ｄ−Ｐｈｅ^７］α−メラニン細胞刺激ホルモン；［Ｄｅｓ−アセチル］−α−ＭＳＨ；［ＤＰｈｅ^７］−α−ＭＳＨ，アミド；γ−１−ＭＳＨ，アミド；［Ｌｙｓ^０］−γ−１−ＭＳＨ，アミド；ＭＳＨ放出阻害因子，アミド；［Ｎｌｅ^４］−α−ＭＳＨ，アミド；［Ｎｌｅ^４，Ｄ−Ｐｈｅ^７］−α−ＭＳＨ；Ｎ−アセチル，［Ｎｌｅ^４，ＤＰｈｅ^７］α−ＭＳＨ４−１０，アミド；β−ＭＳＨ，ヒト；及びγ−ＭＳＨが挙げられる。

モルフィセプチンペプチドとしては、限定されないが、モルフィセプチン（β−カソモルフィン１−４アミド）；［Ｄ−Ｐｒｏ^４］−モルフィセプチン；及び［Ｎ−ＭｅＰｈｅ^３，Ｄ−Ｐｒｏ^４］−モルフィセプチンが挙げられる。

モチリンペプチドとしては、限定されないが、モチリン，イヌ；モチリン，ブタ；ビオチニル−モチリン，ブタ；及び［Ｌｅｕ^１３］−モチリン，ブタが挙げられる。

神経ペプチドとしては、限定されないが、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ；アフリカマイマイ心臓興奮性ペプチド−１（ＡＣＥＰ−Ｉ）（アフリカマイマイ，Ａｃｈａｔｉｎａ ｆｕｌｉｃａ）；脂質動員ホルモン（ＡＫＨ）（イナゴ）；脂質動員ホルモン（アメリカタバコガ，Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅａ及びタバコスズメガ，Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔａ）；アリテシン；アブ（Ｔａｂａｎｕｓ ａｔｒａｔｕｓ）脂質動員ホルモン（Ｔａａ−ＡＫＨ）；脂質動員ホルモンＩＩ（トノサマバッタ，Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；脂質動員ホルモンＩＩ（サバクトビバッタ，Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒａ ｇｒｅｇａｒｉａ）；脂質動員ホルモンＩＩＩ（ＡＫＨ−３）；脂質動員ホルモンＧ（ＡＫＨ−Ｇ）（フタホシコオロギ，Ｇｒｙｌｌｕｓ ｂｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）；アラトトロピン（ＡＴ）（タバコスズメガ，Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔａ）；アラトトロピン６−１３（タバコスズメガ，Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔａ）；ＡＰＧＷアミド（ヨーロッパモノアラガイ，Ｌｙｍｎａｅａ ｓｔａｇｎａｌｉｓ）；ブッカリン；セレベリン；［Ｄｅｓ−Ｓｅｒ^１］−セレベリン；コラゾニン（ワモンゴキブリ，Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）；甲殻類心臓作用性ペプチド（ＣＣＡＰ）；甲殻類赤色素胞；ＤＦ２（アメリカザリガニ，Ｐｒｏｃａｍｂａｒｕｓ ｃｌａｒｋｉｉ）；ジアゼパム結合阻害剤フラグメント，ヒト；ジアゼパム結合阻害剤フラグメント（ＯＤＮ）；エレドイシン関連ペプチド；ＦＭＲＦアミド（軟体動物心臓興奮性神経ペプチド）；Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＧＰＥ），ヒト；グラニュリベリンＲ；ヘッドアクチベーター神経ペプチド；［Ｈｉｓ^７］−コラゾニン；ナナフシトレハロース上昇因子ＩＩ；アブ（Ｔａｂａｎｕｓ ａｔｒａｔｕｓ）トレハロース低下ホルモン（Ｔａａ−ＨｏＴＨ）；イソグバシン塩酸塩；ビキュキュリンメチオジド；ピペリジン−４−スルホン酸；プロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）の結合ペプチド，ウシ；結合ペプチド，ラット；ＫＳＡＹＭＲＦアミド（自活性線虫，Ｐ．ｒｅｄｉｖｉｖｕｓ）；カッシニン；キネテンシン；レビチド；リトリン；ＬＵＱ８１−９１（ジャンボアメフラシ，Ａｐｌｙｓｉａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）；ＬＵＱ８３−９１（ジャンボアメフラシ，Ａｐｌｙｓｉａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）；筋作用性ペプチドＩ（ペリプラネチンＣＣ−Ｉ）（神経ホルモンＤ）；筋作用性ペプチドＩＩ（ペリプラネチンＣＣ−２）；ミオモジュリン；神経特異ペプチド；神経特異エノラーゼ４０４−４４３，ラット；神経ペプチドＦＦ；神経ペプチドＫ，ブタ；ＮＥＩ（プレプロＭＣＨ１３１−１４３）神経ペプチド，ラット；ＮＧＥ（プレプロＭＣＨ１１０−１２８）神経ペプチド，ラット；ＮＦ１（アメリカザリガニ，Ｐｒｏｃａｍｂａｒｕｓ ｃｌａｒｋｉｉ）；ＰＢＡＮ−Ｉ（カイコ，Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ）；Ｈｅｚ−ＰＢＡＮ（アメリカタバコガ，Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅａ）；ＳＣＰＢ（アメフラシ由来心臓作用性ペプチド）；セクレトニューリン，ラット；ウペロレイン；ウレキスタキキニンＩ；ウレキスタキキニンＩＩ；キセノプシン関連ペプチドＩ；キセノプシン関連ペプチドＩＩ；ペダルペプチド（Ｐｅｐ），アメフラシ；ペプチドＦ１，ロブスター；フィロメズシン；ハチマストパラン；プロクトリン；ラナテンシン；Ｒｏ Ｉ（ラバーグラスホッパー，Ｒｏｍａｌｅａ ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）；Ｒｏ ＩＩ（ラバーグラスホッパー，Ｒｏｍａｌｅａ ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）；ＳＡＬＭＦアミド１（Ｓ１）；ＳＡＬＭＦアミド２（Ｓ２）；及びＳＣＰＡが挙げられる。

神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）ペプチドとしては、限定されないが、［Ｌｅｕ^３１，Ｐｒｏ^３４］−神経ペプチドＹ，ヒト；神経ペプチドＦ（拡張条虫：Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｅｘｐａｎｓａ）；Ｂ１ＢＰ３２２６ ＮＰＹアンタゴニスト；Ｂｉｓ（３１／３１’）｛［Ｃｙｓ^３１，Ｔｒｐ^３２，Ｎｖａ^３４］ＮＰＹ３１−３６｝；神経ペプチドＹ，ヒト，ラット；神経ペプチドＹ １−２４アミド，ヒト；ビオチニル−神経ペプチドＹ；［Ｄ−Ｔｙｒ^{２７，３６}，Ｄ−Ｔｈｒ^３２］−ＮＰＹ２７−３６；Ｄｅｓ１０−１７（シクロ７−２１）［Ｃｙｓ^７，２１，Ｐｒｏ^３４］−ＮＰＹ；Ｃ２−ＮＰＹ；［Ｌｅｕ^３１，Ｐｒｏ^３］神経ペプチドＹ，ヒト；神経ペプチドＹ，遊離酸，ヒト；神経ペプチドＹ，遊離酸，ブタ；プレプロＮＰＹ６８−９７，ヒト；Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ^２８，Ｌｅｕ^３１］ＮＰＹ２４−３６；神経ペプチドＹ，ブタ；［Ｄ−Ｔｒｐ^３２］−神経ペプチドＹ，ブタ；［Ｄ−Ｔｒｐ^３２］ＮＰＹ１−３６，ヒト；［Ｌｅｕ^１７，ＤＴｒｐ^３２］神経ペプチドＹ，ヒト；［Ｌｅｕ^３１，Ｐｒｏ^３４］−ＮＰＹ，ブタ；ＮＰＹ２−３６，ブタ；ＮＰＹ３−３６，ヒト；ＮＰＹ３−３６，ブタ；ＮＰＹ１３−３６，ヒト；ＮＰＹ１３−３６，ブタ；ＮＰＹ１６−３６，ブタ；ＮＰＹ１８−３６，ブタ；ＮＰＹ２０−３６；ＮＦＹ ２２−３６；ＮＰＹ２６−３６；［Ｐｒｏ^３４］−ＮＰＹ１−３６，ヒト；［Ｐｒｏ^３４］−神経ペプチドＹ，ブタ；ＰＹＸ−１；ＰＹＸ−２；Ｔ４−［ＮＰＹ（３３−３６）］４；及び［Ｔｙｒ（ＯＭｅ）^２１］−神経ペプチドＹ，ヒトが挙げられる。

神経向性因子ペプチドとしては、限定されないが、グリア細胞由来神経向性因子（ＧＤＮＦ）；脳由来神経向性因子（ＢＤＮＦ）；及び毛様体神経向性因子（ＣＮＴＦ）が挙げられる。

ノッチ受容体リガンドとしては、限定されないが、デルタ様１、デルタ様２，デルタ様３，デルタ様４，Ｊａｇｇｅｄ−１及びＪａｇｇｅｄ−２蛋白質とそのフラグメントが挙げられる。

オレキシンペプチドとしては、限定されないが、オレキシンＡ；オレキシンＢ，ヒト；オレキシンＢ，ラット，マウスが挙げられる。

オピオイドペプチドとしては、限定されないが、α−カゼインフラグメント９０−９５；ＢＡＭ−１８Ｐ；カソモキニンＬ；カソキシンＤ；結晶；ＤＡＬＤＡ；デルメンケファリン（デルトルフィン）（ソバージュネコメガエル，Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅｉ）；［Ｄ−Ａｌａ^２］−デルトルフィンＩ；［Ｄ−Ａｌａ^２］−デルトルフィンＩＩ；エンドモルフィン−１；エンドモルフィン−２；キョートルフィン；［ＤＡｒｇ^２］−キョートルフィン；モルフィン耐性ペプチド；モルヒネ調節ペプチド，Ｃ末端フラグメント；モルヒネ調節神経ペプチド（Ａ−１８−Ｆ−ＮＨ２）；ノシセプチン［オルファニンＦＱ］（ＯＲＬ１アゴニスト）；ＴＩＰＰ；Ｔｙｒ−ＭＩＦ−１；Ｔｙｒ−Ｗ−ＭＩＦ−１；バロルフィン；ＬＷ−ヘモルフィン−６，ヒト；Ｌｅｕ−バロルフィン−Ａｒｇ；及びＺ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕが挙げられる。

オキシトシンペプチドとしては、限定されないが、［Ａｓｕ^６］−オキシトシン；オキシトシン；ビオチニル−オキシトシン；［Ｔｈｒ^４，Ｇｌｙ^７］−オキシトシン；及びトシン酸（［Ｉｌｅ^３］−プレッシン酸）が挙げられる。

ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）ペプチドとしては、限定されないが、ＰＡＣＡＰ１−２７，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ（１−２７）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２，ヒト；［Ｄｅｓ−Ｇｌｎ^１６］−ＰＡＣＡＰ６−２７，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８，カエル；ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２，ヒト，ヒツジ，ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ６−２７，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ６−３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２，ヒト，ヒツジ，ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ６−２７，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ６−３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８ １６−３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８ ３１−３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ３８ ３１−３８，ヒト，ヒツジ，ラット；ＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ），ヒト；及びＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ），ラットが挙げられる。

パンクレアスタチンペプチドとしては、限定されないが、クロモスタチン，ウシ；パンクレアスタチン（ｈＰＳＴ−５２）（クロモグラニンＡ２５０−３０１，アミド）；パンクレアスタチン２４−５２（ｈＰＳＴ−２９），ヒト；クロモグラニンＡ２８６−３０１，アミド，ヒト；パンクレアスタチン，ブタ；ビオチニル−パンクレアスタチン，ブタ；［Ｎｌｅ^８］−パンクレアスタチン，ブタ；［Ｔｙｒ^０，Ｎｌｅ^８］−パンクレアスタチン，ブタ；［Ｔｙｒ^０］−パンクレアスタチン，ブタ；パラスタチン１−１９（クロモグラニンＡ３４７−３６５），ブタ；パンクレアスタチン（クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド），ラット；ビオチニル−パンクレアスタチン（ビオチニル−クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド）；［Ｔｙｒ^０］−パンクレアスタチン，ラット；パンクレアスタチン２６−５１，ラット；及びパンクレアスタチン３３−４９，ブタが挙げられる。

膵ポリペプチドとしては、限定されないが、膵ポリペプチド，トリ；膵ポリペプチド，ヒト；Ｃフラグメント膵ポリペプチド酸，ヒト；Ｃフラグメント膵ポリペプチドアミド，ヒト；膵ポリペプチド（ヨーロッパアカガエル，Ｒａｎａ ｔｅｍｐｏｒａｒｉａ）；膵ポリペプチド，ラット；及び膵ポリペプチド，サケが挙げられる。

副甲状腺ホルモンペプチドとしては、限定されないが、［Ａｓｐ^７６］−副甲状腺ホルモン３９−８４，ヒト；［Ａｓｐ^７６］−副甲状腺ホルモン５３−８４，ヒト；［Ａｓｎ^７６］−副甲状腺ホルモン１−８４，ヒト；［Ａｓｎ^７６］−副甲状腺ホルモン６４−８４，ヒト；［Ａｓｎ^８，Ｌｅｕ^１８］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；［Ｃｙｓ^５，２８］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症因子１−４０；［Ｌｅｕ］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；［Ｌｙｓ（ビオチニル）^１３，Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン１−３４アミド；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン１−３４アミド；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン３−３４アミド，ウシ；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン１−３４アミド，ヒト；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン３−３４アミド，ヒト；［Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン７−３４アミド，ウシ；［Ｎｌｅ^８，２１，Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン１−３４アミド，ラット；副甲状腺ホルモン４４−６８，ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４，ウシ；副甲状腺ホルモン３−３４，ウシ；副甲状腺ホルモン１−３１アミド，ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；副甲状腺ホルモン１３−３４，ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４，ラット；副甲状腺ホルモン１−３８，ヒト；副甲状腺ホルモン１−４４，ヒト；副甲状腺ホルモン２８−４８，ヒト；副甲状腺ホルモン３９−６８，ヒト；副甲状腺ホルモン３９−８４，ヒト；副甲状腺ホルモン５３−８４，ヒト；副甲状腺ホルモン６９−８４，ヒト；副甲状腺ホルモン７０−８４，ヒト；［Ｐｒｏ^３４］−ペプチドＹＹ（ＰＹＹ），ヒト；［Ｔｙｒ^０］−悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症因子１−４０；［Ｔｙｒ^０］−副甲状腺ホルモン１−４４，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；［Ｔｙｒ^１］−副甲状腺ホルモン１−３４，ヒト；［Ｔｙｒ^２７］−副甲状腺ホルモン２７−４８，ヒト；［Ｔｙｒ^３４］−副甲状腺ホルモン７−３４アミド，ウシ；［Ｔｙｒ^４３］−副甲状腺ホルモン４３−６８，ヒト；［Ｔｙｒ^５２，Ａｓｎ^７６］−副甲状腺ホルモン５２−８４，ヒト；及び［Ｔｙｒ^６３］−副甲状腺ホルモン６３−８４，ヒトが挙げられる。

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）関連ペプチドとしては、限定されないが、ＰＴＨｒＰ（［Ｔｙｒ^３６］−ＰＴＨｒＰ１−３６アミド），ニワトリ；ｈＨＣＦ−（１−３４）−ＮＨ２（体液性高カルシウム血症因子），ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質１−３４，ヒト；ビオチニル−ＰＴＨ関連蛋白質１−３４，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−ＰＴＨ関連蛋白質１−３４，ヒト；［Ｔｙｒ^３４］−ＰＴＨ関連蛋白質１−３４アミド，ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質１−３７，ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質７−３４アミド，ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質３８−６４アミド，ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質６７−８６アミド，ヒト；ＰＴＨ関連蛋白質１０７−１１１，ヒト，ラット，マウス；ＰＴＨ関連蛋白質１０７−１１１遊離酸；ＰＴＨ関連蛋白質１０７−１３８，ヒト；及びＰＴＨ関連蛋白質１０９−１１１，ヒトが挙げられる。

ペプチドＴペプチドとしては、限定されないが、ペプチドＴ；［Ｄ−Ａｌａ^１］−ペプチドＴ；及び［Ｄ−Ａｌａ^１］−ペプチドＴアミドが挙げられる。

プロラクチン放出ペプチドとしては、限定されないが、プロラクチン放出ペプチド３１，ヒト；プロラクチン放出ペプチド２０，ヒト；プロラクチン放出ペプチド３１，ラット；プロラクチン放出ペプチド２０，ラット；プロラクチン放出ペプチド３１，ウシ；及びプロラクチン放出ペプチド２０，ウシが挙げられる。

ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）ペプチドとしては、限定されないが、ＰＹＹ，ヒト；ＰＹＹ３−３６，ヒト；ビオチニル−ＰＹＹ，ヒト；ＰＹＹ，ブタ，ラット；及び［Ｌｅｕ^３１，Ｐｒｏ^３４］−ＰＹＹ，ヒトが挙げられる。

レニン基質ペプチドとしては、限定されないが、アセチル，アンギオテンシノーゲン１−１４，ヒト；アンギオテンシノーゲン１−１４，ブタ；レニン基質テトラデカペプチド，ラット；［Ｃｙｓ^８］−レニン基質テトラデカペプチド，ラット；［Ｌｅｕ^８］−レニン基質テトラデカペプチド，ラット；及び［Ｖａｌ^８］−レニン基質テトラデカペプチド，ラットが挙げられる。

セクレチンペプチドとしては、限定されないが、セクレチン，イヌ；セクレチン，ニワトリ；セクレチン，ヒト；ビオチニル−セクレチン，ヒト；セクレチン，ブタ；及びセクレチン，ラットが挙げられる。

ソマトスタチン（ＧＩＦ）ペプチドとしては、限定されないが、ＢＩＭ−２３０２７；ビオチニル−ソマトスタチン；ビオチン化コルチスタチン１７，ヒト；コルチスタチン１４，ラット；コルチスタチン１７，ヒト；［Ｔｙｒ^０］−コルチスタチン１７，ヒト；コルチスタチン２９，ラット；［Ｄ−Ｔｒｐ^８］−ソマトスタチン；［ＤＴｒｐ^８，ＤＣｙｓ^１４］−ソマトスタチン；［ＤＴｒｐ^８，Ｔｙｒ^１１］−ソマトスタチン；［Ｄ−Ｔｒｐ^１１］−ソマトスタチン；ＮＴＢ（ナルトリベン）；［Ｎｌｅ^８］−ソマトスタチン１−２８；オクトレオチド（ＳＭＳ２０１−９９５）；プロソマトスタチン１−３２，ブタ；［Ｔｙｒ^０］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ^１］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ^１］−ソマトスタチン２８（１−１４）；［Ｔｙｒ^１１］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ^０，Ｄ−Ｔｒｐ^８］−ソマトスタチン；ソマトスタチン；ソマトスタチンアンタゴニスト；ソマトスタチン−２５；ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン２８（１−１２）；ビオチニル−ソマトスタチン−２８；［Ｔｙｒ^０］−ソマトスタチン−２８；［Ｌｅｕ^８，Ｄ−Ｔｒｐ^２２，Ｔｙｒ^２５］−ソマトスタチン−２８；ビオチニル−［Ｌｅｕ^８，Ｄ−Ｔｒｐ^２２，Ｔｙｒ^２５］−ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン−２８（１−１４）；及びソマトスタチン類似体，ＲＣ−１６０が挙げられる。

サブスタンスＰペプチドとしては、限定されないが、Ｇ蛋白質アンタゴニスト−２；Ａｃ−［Ａｒｇ^６，Ｓａｒ^９，Ｍｅｔ（０２）^１１］−サブスタンスＰ６−１１；［Ａｒｇ^３］−サブスタンスＰ；Ａｃ−Ｔｒｐ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエステル；Ａｃ−［Ａｒｇ^６，Ｓａｒ^９，Ｍｅｔ（Ｏ２）^１１］−サブスタンスＰ６−１１；［Ｄ−Ａｌａ^４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｔｙｒ^６，Ｄ−Ｐｈｅ^７，Ｄ−Ｈｉｓ^９］−サブスタンスＰ６−１１（センジド）；ビオチニル−サブスタンスＰ；ビオチニル−ＮＴＥ［Ａｒｇ^３］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ^８］−サブスタンスＰ；［Ｓａｒ^９，Ｍｅｔ（Ｏ２）^１１］−サブスタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ^２，Ｄ−Ｔｒｐ^７，９］−サブスタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ^４，０−Ｔｒｐ^７，９］−サブスタンスＰ４−１１；サブスタンスＰ４−１１；［ＤＴｒｐ^{２，７，９}］−サブスタンスＰ；［（デヒドロ）Ｐｒｏ^２，４，Ｐｒｏ^９］−サブスタンスＰ；［デヒドロ−Ｐｒｏ^４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｇｌｐ^５，（Ｍｅ）Ｐｈｅ^８，Ｓａｒ^９］−サブスタンスＰ５−１１；［Ｇｌｐ^５，Ｓａｒ^９］−サブスタンスＰ５−１１；［ＧＩｐ^５］−サブスタンスＰ５−１１；ヘプタ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ５−１１）；ヘキサ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ６−１１）；［ＭｅＰｈｅ^８，Ｓａｒ^９］−サブスタンスＰ；［Ｎｌｅ^１１］−サブスタンスＰ；オクタ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ４−１１）；［ｐＧｌｕ^１］−ヘキサ−サブスタンスＰ（［ｐＧｌｕ^６］−サブスタンスＰ６−１１）；［ｐＧｌｕ^６，Ｄ−Ｐｒｏ^９］−サブスタンスＰ６−１１；［（ｐＮＣ２）Ｐｈｅ^７Ｎｌｅ^１１］−サブスタンスＰ；ペンタ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ７−１１）；［Ｐｒｏ^９］−サブスタンスＰ；ＧＲ７３６３２，サブスタンスＰ７−１１；［Ｓａｒ^４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｓａｒ^９］−サブスタンスＰ；セプチド（［ｐＧｌｕ^６，Ｐｒｏ^９］−サブスタンスＰ６−１１）；スパンチドＩ；スパンチドＩＩ；サブスタンスＰ；サブスタンスＰ，タラ；サブスタンスＰ，マス；サブスタンスＰアンタゴニスト；サブスタンスＰ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ；サブスタンスＰ１−４；サブスタンスＰ１−６；サブスタンスＰ１−７；サブスタンスＰ１−９；デカ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ２−１１）；ノナ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ３−１１）；サブスタンスＰテトラペプチド（サブスタンスＰ８−１１）；サブスタンスＰトリペプチド（サブスタンスＰ９−１１）；サブスタンスＰ，遊離酸；サブスタンスＰメチルエステル；及び［Ｔｙｒ^８，Ｎｌｅ^１１］サブスタンスＰが挙げられる。

タキキニンペプチドとしては、限定されないが、［Ａｌａ^５，β−Ａｌａ^８］ニューロキニンＡ４−１０；エレドイシン；ロクスタタキキニンＩ（Ｌｏｍ−ＴＫ−Ｉ）（トノサマバッタ，Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；ロクスタタキキニンＩＩ（Ｌｏｍ−ＴＫ−ＩＩ）（トノサマバッタ，Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；ニューロキニンＡ４−１０；ニューロキニンＡ（ニューロメジンＬ，サブスタンスＫ）；ニューロキニンＡ，タラ及びマス；ビオチニル−ニューロキニンＡ（ビオチニル−ニューロメジンＬ，ビオチニル−サブスタンスＫ）；［Ｔｙｒ^０］−ニューロキニンＡ；［Ｔｙｒ^６］−サブスタンスＫ；ＦＲ６４３４９；［Ｌｙｓ^３，Ｇｌｙ^８−（Ｒ）−γ−ラクタム−Ｌｅｕ^９］−ニューロキニンＡ３−１０；ＧＲ８３０７４；ＧＲ８７３８９；ＧＲ９４８００；［β−Ａｌａ^８］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｎｌｅ^１０］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｔｒｐ^７，β−Ａｌａ^８］−ニューロキニンＡ４−１０；ニューロキニンＢ（ニューロメジンＫ）；ビオチニル−ニューロキニンＢ（ビオチニル−ニューロメジンＫ）；［ＭｅＰｈｅ^７］−ニューロキニンＢ；［Ｐｒｏ^７］−ニューロキニンＢ；［Ｔｙｒ^０］−ニューロキニンＢ；ニューロメジンＢ，ブタ；ビオチニル−ニューロメジンＢ，ブタ；ニューロメジンＢ−３０，ブタ；ニューロメジンＢ−３２，ブタ；ニューロメジンＢ受容体アンタゴニスト；ニューロメジンＣ，ブタ；ニューロメジンＮ，ブタ；ニューロメジン（Ｕ−８），ブタ；ニューロメジン（Ｕ−２５），ブタ；ニューロメジンＵ，ラット；神経ペプチド−γ（γ−プレプロタキキニン７２−９２）；ＰＧ−ＫＩＩ；フィロリトリン；［Ｌｅｕ^８］−フィロリトリン（ソバージュネコメガエル，Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅｉ）；フィサラエミン；フィサラエミン１−１１；シリオリニンＩＩ，アミド，サメ；センクチド，選択的ニューロキニンＢ受容体ペプチド；［Ｓｅｒ^２］−ニューロメジンＣ；β−プレプロタキキニン６９−９１，ヒト；β−プレプロタキキニン１１１−１２９，ヒト；タキプレシンＩ；キセノプシン；及びキセノプシン２５（キセニン２５），ヒトが挙げられる。

チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）ペプチドとしては、限定されないが、ビオチニル−チロトロピン放出ホルモン；［Ｇｌｕ^１］−ＴＲＨ；Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ジケトピペラジン；［３−Ｍｅ−Ｈｉｓ^２］−ＴＲＨ；ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−アミド；ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ；［Ｐｈｅ^２］−ＴＲＨ；プレプロＴＲＨ５３−７４；プレプロＴＲＨ８３−１０６；プレプロＴＲＨ１６０−１６９（Ｐｓ４，ＴＲＨ増強ペプチド）；プレプロＴＲＨ１７８−１９９；チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）；ＴＲＨ，遊離酸；ＴＲＨ−ＳＨ Ｐｒｏ；及びＴＲＨ前駆体ペプチドが挙げられる。

トキシンペプチドとしては、限定されないが、ω−アガトキシンＴＫ；アゲレニン，（クモ，Ａｇｅｌｅｎａ ｏｐｕｌｅｎｔａ）；アパミン（ミツバチ，Ａｐｉｓ ｍｅｌｌｉｆｅｒａ）；カルシクルジン（ＣａＣ）（グリーンマンバ，Ｄｅｄｒｏａｓｐｉｓ ａｎｇｕｓｔｉｃｅｐｓ）；カルシセプチン（ブラックマンバ，Ｄｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ）；チャリブドトキシン（ＣｈＴＸ）（サソリ，Ｌｅｉｕｒｕｓ ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ ｖａｒ．ｈｅｂｒａｅｕｓ）；クロロトキシン；コノトキシンＧＩ（アンボイナガイ，Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；コノトキシンＧＳ（アンボイナガイ，Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；コノトキシンＭＩ（ヤキイモガイ，Ｍａｒｉｎｅ Ｃｏｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；α−コノトキシンＥＩ，フトベッコウイモガイ（Ｃｏｎｕｓ ｅｒｍｉｎｅｕｓ）；α−コノトキシンＳＩＡ；α−コノトキシンＩｍＩ；α−コノトキシンＳＩ（ニシキミナシガイ，Ｃｏｎｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｓ）；ミクロコノトキシンＧＩＩＩＢ（アンボイナガイ，Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；ω−コノトキシンＧＶＩＡ（アンボイナガイ，Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；ω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（ヤキイモガイ，Ｃｏｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；ω−コノトキシンＭＶＩＩＣ（ヤキイモガイ，Ｃｏｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；ω−コノトキシンＳＶＩＢ（ニシキミナシガイ，Ｃｏｎｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｓ）；内毒素阻害剤；ジオグラフトキシンＩ（ＧＴＸ−Ｉ）（μ−コノトキシンＧＩＩＩＡ）；イベリオトキシン（ＩｂＴＸ）（サソリ，Ｂｕｔｈｕｓ ｔａｍｕｌｕｓ）；カリオトキシン１−３７；カリオトキシン（サソリ，Ａｎｄｒｏｃｔ−ｏｎｕｓ ｍａｕｒｅｔａｎｉｃｕｓ ｍａｕｒｅｔａｎｉｃｕｓ）；肥満細胞脱顆粒ペプチド（ＭＣＤ−ペプチド，ペプチド４０１）；マルガトキシン（ＭｇＴＸ）（サソリ，Ｃｅｎｔｒｕｒｉｏｄｅｓ Ｍａｒｇａｒｉｔａｔｕｓ）；ニューロトキシンＮＳＴＸ−３（パプアニューギニア産クモ，Ｎｅｐｈｉｌｉａ ｍａｃｕｌａｔａ）；ＰＬＴＸ−ＩＩ（クモ，Ｐｌｅｃｔｒｅｕｒｙｓ ｔｒｉｓｔｅｓ）；スキラトキシン（レイウロトキシンＩ）；及びイソギンチャク毒素（ＳｈＫ）；ジフテリアトキシン；リシンＡ；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａが挙げられる。

イムノトキシンは標的細胞の表面に担持された分子又は分子群に対する（ポリクローナル又はモノクローナル）抗体により除去したい細胞に毒素を特異的に標的送達するホーミングシステムとして作用する抗体に共有結合した毒素から構成される。限定されないが、上記のもの等の毒素をこのために使用することができる。本特許出願明細書に記載する発明はこのようなイムノトキシンを結腸に送達するために使用することができる。場合により、選択細胞群に毒素を標的送達するように同様に作用する小分子を抗体に代用してもよい。

血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＨＩ）としては、限定されないが、ＶＩＰ，ヒト，ブタ，ラット，ヒツジ；ＶＩＰ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２；ビオチニル−ＰＨＩ（ビオチニル−ＰＨＩ−２７），ブタ；［Ｇｌｐ^１６］ＶＩＰ１６−２８，ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２７），ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２７），ラット；ＰＨＭ−２７（ＰＨＩ），ヒト；プレプロＶＩＰ８１−１２２，ヒト；プレプロＶＩＰ／ＰＨＭ１１１−１２２；プレプロＶＩＰ／ＰＨＭ１５６−１７０；ビオチニル−ＰＨＭ−２７（ビオチニル−ＰＨＩ），ヒト；血管作動性腸管収縮剤（エンドセリン−β）；血管作動性腸管オクタコサペプチド，ニワトリ；血管作動性腸管ペプチド，モルモット；ビオチニル−ＶＩＰ，ヒト，ブタ，ラット；血管作動性腸管ペプチド１−１２，ヒト，ブタ，ラット；血管作動性腸管ペプチド１０−２８，ヒト，ブタ，ラット；血管作動性腸管ペプチド１１−２８，ヒト，ブタ，ラット，ヒツジ；血管作動性腸管ペプチド（タラ，Ｇａｄｕｓ ｍｏｒｈｕａ）；血管作動性腸管ペプチド６−２８；血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト（［Ａｃ−Ｔｙｒ^１，Ｄ−Ｐｈｅ^２］−ＧＨＲＦ１−２９アミド）；血管作動性腸管ペプチド受容体アンタゴニスト（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ^６，Ｌｅｕ^１７］−ＶＩＰ）；及び血管作動性腸管ペプチド受容体結合阻害剤，Ｌ−８−Ｋが挙げられる。

バソプレッシン（ＡＤＨ）ペプチドとしては、限定されないが、バソプレッシン；［Ａｓｕ^１，６，Ａｒｇ^８］−バソプレッシン；バソトシン；［Ａｓｕ^１，６，Ａｒｇ^８］−バソトシン；［Ｌｙｓ^８］−バソプレッシン；プレッシン酸；［Ａｒｇ^８］−デアミノバソプレッシンデグリシンアミド；［Ａｒｇ^８］−バソプレッシン（ＡＶＰ）；［Ａｒｇ^８］−バソプレッシンデグリシンアミド；ビオチニル−［Ａｒｇ^８］−バソプレッシン（ビオチニル−ＡＶＰ）；［Ｄ−Ａｒｇ^８］−バソプレッシン；デアミノ−［Ａｒｇ^８］−バソプレッシン；デアミノ−［Ｄ−Ａｒｇ^８］−バソプレッシン（ＤＤＡＶＰ）；［デアミノ−［Ｄ−３−（３’−ピリジル−Ａｌａ）］−［Ａｒｇ^８］−バソプレッシン；［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸），２−（Ｏ−メチル）チロシン］−［Ａｒｇ^８］−バソプレッシン；バソプレッシン代謝産物神経ペプチド［ｐＧｌｕ^４，Ｃｙｓ^６］；バソプレッシン代謝産物神経ペプチド［ｐＧｌｕ^４，Ｃｙｓ^６］；［Ｌｙｓ^８］−デアミノバソプレッシンデグリシンアミド；［Ｌｙｓ^８］−バソプレッシン；［Ｍｐｒ^１，Ｖａｌ^４，ＤＡｒｇ^８］−バソプレッシン；［Ｐｈｅ^２，Ｉｌｅ^３，Ｏｒｎ^８］−バソプレッシン（［Ｐｈｅ^２，Ｏｒｎ^８］−バソトシン）；［Ａｒｇ^８］−バソトシン；及び［ｄ（ＣＨ２）５，Ｔｙｒ（Ｍｅ）^２，Ｏｒｎ^８］−バソトシンが挙げられる。

ウイルス関連ペプチドとしては、限定されないが、ヒトＣＭＶプロテアーゼ蛍光基質；ＨＣＶコア蛋白質５９−６８；ＨＣＶ ＮＳ４Ａ蛋白質１８−４０（ＪＴ株）；ＨＣＶ ＮＳ４Ａ蛋白質２１−３４（ＪＴ株）；Ｂ型肝炎ウイルス受容体結合フラグメント；Ｂ型肝炎ウイルスプレＳ領域１２０−１４５；［Ａｌａ^１２７］−Ｂ型肝炎ウイルスプレＳ領域１２０−１３１；ヘルペスウイルス阻害剤２；ＨＩＶエンベロープ蛋白質フラグメント２５４−２７４；ＨＩＶ ｇａｇフラグメント１２９−１３５；ＨＩＶ基質；Ｐ１８ペプチド；ペプチドＴ；［３，５ジヨード−Ｔｙｒ^７］ペプチドＴ；Ｒ１５Ｋ ＨＩＶ−１阻害ペプチド；Ｔ２０；Ｔ２１；Ｖ３デカペプチドＰ１８−１１０；及びウイルス複製阻害ペプチドが挙げられる。

Ｗｎｔファミリーの蛋白質とそのフラグメント。

以上、各種ポリペプチドのある種の類似体、フラグメント及び／又は類似体フラグメントについて記載したが、当然のことながら、特定ポリペプチドの活性の全部又は一部を保持する又はアンタゴニストとして作用することによりその作用を妨げる他の類似体、フラグメント及び／又は類似体フラグメントも本発明の態様で有用な場合もある。当業者に自明の通り、種々の方法により類似体を得ることができる。例えば、構造（例えば抗体の抗原結合領域や基質分子上の結合部位）との相互作用性結合能をさほど低下させずに所定のアミノ酸をポリペプチドの他のアミノ酸に置換することができる。ポリペプチド薬剤の相互作用の能力と性質はその生物学的機能活性を決定するので、ポリペプチドに同様の性質を維持しながら又は天然産物の作用を妨害ないし阻止するアンタゴニスト活性をこの類似体に付与しながら、アミノ酸配列に所定のアミノ酸配列置換を行うことができる。更に、ペプチドミメティックスであるか否か、天然であるか合成であるかを問わずに、小分子を上記蛋白質又はペブチドに置換してもよく、それらの受容体と結合することにより同様の活性が得られる。逆に、非限定的な例としてそれらのコグネイト受容体との相互作用を阻止する等の各種メカニズムにより、このような小分子は上記蛋白質及びペブチドの活性を阻害ないし妨害することもできる。更に、上記蛋白質の多くはシグナル伝達経路の開始剤として作用する。本発明の１態様はこれらのシグナル伝達経路の活性化剤又は阻害剤としての化学分子（ペブチド、ペブチドミメティックス、又は任意化学種の他の任意天然もしくは合成分子）の使用である。このストラテジーの例としては、ノッチシグナル伝達経路を阻害するためのγ−セクレターゼの使用や、Ｗｎｔ−β−カテニン経路を阻害するためのβ−カテニンとＴｃｆ転写因子の相互作用の阻害剤の使用が挙げられ、どちらの経路も結腸直腸癌に関与している。

ｇ）オリゴヌクレオチド剤
活性物質は遺伝子治療や結腸癌等の癌の治療を含む予防、緩和又は治療目的に有用なオリゴリボヌクレオチド、オリゴデオキシリボヌクレオチド及びその誘導体等のオリゴヌクレオチドの形態でもよい。

オリゴヌクレオチドはヌクレオチドと通称される反復単位のポリマーである。未修飾の（天然に存在する）ヌクレオチドは、（１）窒素含有複素環塩基と、（２）前記複素環とその窒素原子の１個により結合している５−ペントフラノシル糖と、（３）前記糖の５’又は３’炭素原子の１個にエステル化されたリン酸の３成分から成る。第１のヌクレオチドのリン酸は、オリゴヌクレオチド鎖に組込まれると、３’−５’リン酸結合により第２の隣接ヌクレオチドの隣接糖にもエステル化される。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に更にリン酸が共有結合しているヌクレオシドである。オリゴヌクレオチドを形成する際に、リン酸基は隣接ヌクレオシドと相互に共有結合し、線状ポリマー化合物を形成する。この線状ポリマー構造の夫々の末端を更に連結し、環状構造を形成することができるが、本発明の関連では、開環線状構造が一般に好ましい。

オリゴヌクレオチドは特定核酸との特異的ハイブリド形成を行うために十分な種類と数のヌクレオチド配列を含むことができる。遺伝子のセンス鎖の一部と特異的にハイブリド形成するこのようなオリゴヌクレオチドを一般に「アンチセンス」と言う。本発明の関連では、「ハイブリド形成」とは相補的ヌクレオチド間の水素結合を意味し、ワトソン・クリック型、フーグスティーン型又は逆フーグスティーン型水素結合のいずれでもよい。例えば、アデニンとチミンは水素結合の形成により対合する相補的ヌクレオ塩基である。本明細書で使用する「相補的」とは、２個のヌクレオチドが正しく対合できることを意味する。例えば、オリゴヌクレオチドの所定位置のヌクレオチドがＤＮＡ又はＲＮＡ分子の同一位置のヌクレオチドと水素結合可能な場合に、オリゴヌクレオチドとＤＮＡ又はＲＮＡとはこの位置で相互に相補的であるとみなす。オリゴヌクレオチドとＤＮＡ又はＲＮＡは各分子の十分な数の対応位置が相互に水素結合することができるヌクレオチドにより占有されている場合に相互に相補的である。

「オリゴヌクレオチド」なる用語はリボ核酸（ＲＮＡ）又はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）又はそのミメティックスのオリゴマー又はポリマーを意味する。この用語は天然ヌクレオ塩基、糖及び糖（主鎖）間の共有結合から構成されるオリゴヌクレオチドと、同様に機能する非天然部分をもつオリゴヌクレオチドを意味する。オリゴヌクレオチドは１本鎖でも２本鎖でもよい。一般に、本発明の組成物に配合されるオリゴヌクレオチドは約８〜約１００ヌクレオチド長、より好ましくは約１０〜約５０ヌクレオチド長、最も好ましくは約１０〜約２５ヌクレオチド長とすることができる。

本発明の組成物に配合されるオリゴヌクレオチドとしてはアンチセンス化合物と他の生物活性オリゴヌクレオチドが挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドと所定の望ましい修飾についてはＤｅ Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８，３６６）に記載されている。

本発明で使用するアンチセンス化合物としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスペプチド核酸（ＰＮＡ）、短鎖干渉性ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、リボザイム及び外部ガイド配列（ＥＧＳ）が挙げられる。メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のアンチセンス調節において、アンチセンス化合物とそのｍＲＮＡ標的とのハイブリド形成はｍＲＮＡの正常な役割に干渉し、細胞におけるその機能の調節を生じる。干渉すべきｍＲＮＡの機能としては、蛋白質翻訳部位へのＲＮＡの転位、ＲＮＡから蛋白質の実際の翻訳、１個以上のｍＲＮＡ種を生じるためのＲＮＡのスプライシング、ｍＲＮＡの回転率又は分解、及び場合によりＲＮＡが関与し得る独立した触媒活性等の全生体機能が挙げられる。ｍＲＮＡ機能に対するこのような干渉の総合効果が蛋白質の発現の調節であり、ここで「調節」とは蛋白質の発現の増加（刺激）又は減少（阻害）を意味する。本発明の関連では、阻害が遺伝子発現の好ましい調節形態である。

アンチセンス化合物は種々の方法でその効果を発揮することができる。このような方法の１例は真核生物のＲＮａｓｅ Ｈや原核生物のＲＮａｓｅ Ｐ等の内在ヌクレアーゼをアンチセンスにより標的核酸に誘導する方法である（Ｃｈｉａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２６６，１８１６２；Ｆｏｒｓｔｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，７８３）。

ＲＮａｓｅ Ｐを動員する配列は外部ガイド配列（Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）、従って、略称で「ＥＧＳ」と呼ばれる（Ｇｕｅｒｒｉｅｒ−Ｔａｋａｄａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７，９４，８４６８）。別の方法は内在ヌクレアーゼの動員に依存するのではなく、アンチセンス配列をもつオリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ活性をもつ合成部分を共有結合する方法である。ヌクレアーゼ活性をもつ合成部分としては限定されないが、酵素ＲＮＡ、ランタニドイオン錯体等が挙げられる（Ｈａｓｅｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３４，５８５；Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９７，１１９，８７４９）。

本明細書で使用する「アンチセンス化合物」なる用語は高度に特異的なエンドリボヌクレアーゼ反応を触媒するリボザイム、合成ＲＮＡ分子及びその誘導体も意味する（一般に米国特許第５，５４３，５０８号（発明者Ｈａｓｅｌｏｆｆら）及び米国特許第５，５４５，７２９号（発明者Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄら）参照）。

更に、「アンチセンス化合物」なる用語はＲＮＡ干渉メカニズムにより遺伝子発現の調節をもたらすＲＮＡ（又はこのようなＲＮＡをコードするＤＮＡ）も意味する。このような分子としては限定されないが、その末端のいずれかに他の化学分子（天然又は修飾デオキシリボヌクレオチドを含む）を付加した５０塩基対未満、一般には２１又は２９ヌクレオチド長の２本鎖ＲＮＡから構成される短鎖干渉性ＲＮＡと、ＲＮＡ干渉により作用するショートヘアピンＲＮＡ（又はそのインビトロもしくはインビボ産生を行う任意種類のプラスミド及びウイルスを含むＤＮＡ分子）が挙げられる。この用語は更に細胞にＲＮＡ干渉を生じる１本鎖又は２本鎖の任意ＤＮＡ又はＲＮＡ分子も意味する。

本発明の組成物に配合されるアンチセンス化合物は、（１）約８〜約１００ヌクレオチド長、より好ましくは約１０〜約３０ヌクレオチド長とすることができ、（２）１本鎖でも２本鎖でもよく、（３）ヒトを含む哺乳動物に由来する遺伝子の発現に必要な核酸配列に標的送達され、（４）標的遺伝子を発現する細胞と接触すると、その発現を調節する。標的遺伝子によりコードされる遺伝子産物の生物学的活性により、その発現の調節は特定の予防、緩和及び／又は治療効果を提供する望ましい結果を生じる。

当分野で自明の通り、オリゴヌクレオチド又は他のアンチセンス化合物のヌクレオ塩基配列は特異的にハイブリド形成すべきその標的核酸配列に対して１００％相補的である必要はない。特異的結合が所望される条件下、即ちインビボアッセイ又は治療処置の場合には生理的条件下又はインビトロアッセイの場合にはアッセイ条件下において、オリゴヌクレオチドと非標的配列の非特異的結合を避けるために十分な程度の相補性が存在するときにアンチセンス化合物はその非標的核酸と特異的にハイブリド形成可能である。

他の生物活性オリゴヌクレオチドとしてはアプタマーと分子デコイが挙げられる。本明細書で使用するこの用語は（１）予防、緩和又は治療を必要とする動物に予防、緩和又は治療効果を提供し、（２）非アンチセンスメカニズム、即ち核酸とのハイブリド形成以外の何らかの方法により作用するオリゴヌクレオチド（ペプチド核酸又はＰＮＡを含む）のいずれもを意味する。

アプタマーなる名称はペプチド、蛋白質及び小分子（例えば薬剤や色素）等の非核酸リガンドに適合し、従って、有意な特異性で結合する核酸分子を表すものとしてＥｌｌｉｎｇｔｏｎら（Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，８１８）により命名された。これらの特異的なリガンド結合特性により、アプタマーとして分類することができる核酸とオリゴヌクレオチドはリガンドを固定化したカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーにより容易に精製又は単離することができる。アプタマーは比較的短い核酸から数百ヌクレオチドの核酸とすることができる。例えば、チバクロンブルーやリアクティブブルー４等の色素と良好な選択性で結合する１５５ヌクレオチド長のＲＮＡアプタマーが報告されている（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，８１８）。本来はＲＮＡ分子をアプタマーと称したが、本発明で使用するこの用語は小分子リガンドに対して特異的結合を示すいずれもの核酸又はオリゴヌクレオチドを意味し、限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ誘導体及びコンジュゲート、ＲＮＡ誘導体及びコンジュゲート、修飾オリゴヌクレオチド、キメラオリゴヌクレオチド並びにギャップマーが挙げられる（例えば参照により本明細書に組み込む米国特許第５，５２３，３Ｂ９号（発明者Ｅｃｋｅｒら、発行日１９９６年６月４日）参照）。

分子デコイは蛋白質等の因子が結合する核酸上の部位に似た短い２本鎖核酸（それ自体に「折り畳み返される」ように設計された１本鎖核酸も含む）である。このようなデコイは前記因子を競合的に阻害すると予想され、即ち、因子分子は過剰のデコイと結合するので、デコイに対応する細胞部位に結合した因子濃度は増加し、その結果として治療、緩和又は予防効果が得られる。デコイ分子の同定及び作製方法は例えば米国特許第５，７１６，７８０号（発明者Ｅｄｗａｒｄｓら）に記載されている。

別の型の生物活性オリゴヌクレオチドは内在核酸の遺伝子変換を誘導することが可能なＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッド分子である（Ｃｏｌｅ−Ｓｔｒａｕｓｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３，１３８６）。

好ましい修飾オリゴヌクレオチド主鎖としては、例えば正常な３’−５’結合をもつホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチル及び他のアルキルホスホネート（３’−アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含む）、ホスフィネート、ホスホロアミデート（３’−アミノホスホロアミデート及びアミノアルキルホスホロアミデートを含む）、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル並びにボラノホスフェートが挙げられ、更にこれらの２’−５’結合類似体や、ヌクレオシド単位の隣接対の結合が３’−５’から５’−３’又は２’−５’から５’−２’となった逆極性のものも挙げられる。各種塩、混合塩及び遊離酸形態も含まれる。

上記生物活性オリゴヌクレオチドのいずれかを本発明の薬剤送達システムに配合し、予防又は治療目的に使用することができる。オリゴヌクレオチドは例えばリポプレックス等のカチオン性脂質やポリプレックス等のカチオン性ポリマーとの錯形成により安定化することができる。

ｈ）診断剤
医用画像処理は体内臓器又はプロセスの非侵襲的又は非外科的可視化である。代表的な診断法としては、Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、放射性核種又は核医学及び超音波が挙げられる。

放射性核種は粒子線又は電磁波としてエネルギー放出により過剰なエネルギー（親）を放出して安定（娘）になることにより崩壊する核種である。蛍光透視法は、テレビカメラにより撮像されるγ線又はＸ線を検出し、ＰＣＴＡ等の造影剤を使用することにより運動中の臓器のリアルタイム画像を提供する蛍光スクリーンである。ＣＡＴ（コンピューター体軸断層撮影法：Ｃｏｍｐｕｔｅｄ ａｘｉａｌ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）は組織放射線密度の小差を利用して画像を形成する。結腸はバリウム浣腸の低ＧＩ系列を使用して撮像し、大腸結腸及び直腸の放射線検査を実施することが多い。

テクネチウムが一般的な放射性ラベルである。他の放射性標識化合物としてはヨウ素放射性ラベル（例えば硫酸ヨーベングアン^１３１Ｉ、ナトリウム^１２３ヨウ素、ナトリウム^１３１ヨウ素）及びインジウムラベル（例えば^１１１Ｉｎ放射性ラベル、塩化インジウム及びインジウムサツモマブペンデチド）が挙げられる。造影剤としてはフェルモキシド及び樹木状ガドリニウム等の鉄含有造影剤が挙げられる。

本発明は、画像処理技術のいずれかにより構造、病変部、規定細胞表面をもつ細胞又は細胞内分子の可視化を可能又は容易にする物質を結腸に送達するために使用することができ、このような技術としては限定されないが、放射線撮影法、放射線断層撮影法、磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）、超音波、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴスキャン）、又は任意波長の放射線磁気波を使用する他の任意形態の画像処理技術が挙げられる。例えば、結腸癌細胞の細胞表面構造を認識する小分子又は抗体を^９９テクネチウム等の放射性核種で標識し、腫瘍細胞及び微小転移を含む各種寸法の転移を検出するために使用することがてきる。

ＩＩ．ペクチンビーズの作製方法
ペクチンビーズは、活性物質をペクチン溶液に混合し、例えば酢酸亜鉛溶液形態の二価亜鉛等の二価カチオンでペクチンアニオン性部分をゲル化させる等の当業者に公知の方法を使用して、作製することができる。

ゲル化は、一般に、活性物質（１態様ではβラクタマーゼＬ１）とペクチンの溶液、懸濁液又は分散液とを撹拌し、必要に応じて溶液のｐＨを調整し、この溶液を酢酸亜鉛溶液に撹拌下に滴下することにより実施される。活性物質が他の金属イオンにより悪影響を受けないある態様において、亜鉛以外の二価又は三価金属イオンを使用することができる。

ペクチン溶液を酢酸亜鉛溶液に滴下するのに適した技術は当業者に知られており、Ｎｉｓｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ社の製品であるマルチノズルシステムや、ペクチン溶液から液滴を形成するための他の該当技術が挙げられる。

ペクチン液滴は封入収率とその後の放出効率が最良になるように予め決定された時間にわたってゲル化工程に付すのが理想的である。

ペクチン溶液の濃度は約４から約１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約４から約７％とすると有利であり、酢酸亜鉛等の金属カチオン溶液は約２から約２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約５から約１５％とすると有利である。ペクチン溶液は約５％（ｗ／ｖ）、酢酸亜鉛溶液は約１２％（ｗ／ｖ）とするとより好ましい。

ペクチンビーズを室温でｐＨ約６の酢酸亜鉛等の金属カチオン溶液中にて少なくとも約１２分間から約２０時間まで、好ましくは約２０分間から約２時間低速で撹拌すると有利である。

その後、ビーズを再び採取し、理想的には洗浄溶液の導電率が平坦域に達するまで蒸留水で洗浄する。洗浄は洗浄溶液中に回収される残留酢酸亜鉛量を最小にするように少なくとも２回又は連続工程で実施することが好ましい。

次に洗浄されたビーズを採取し、加熱式保温器又は流動層技術等の当業者に公知の方法を使用して乾燥工程に付すことができる。

ビーズは一般に約２０〜約４０℃の温度で約３０分間から約２４時間、好ましくは約３５℃で一晩乾燥する。ビーズの重量が平坦域に達するまで乾燥を行うことが好ましい。

適切な内径の針を使用して粒子の直径を微調整し、酢酸亜鉛溶液に加えるペクチン液滴を形成することができる。ビーズは直径約６００から１５００μｍとすると好ましい。

活性物質がβラクタマーゼＬ１であるとき、酵素活性として測定した封入収率は一般に５０から１００％である。

ＩＩＩ．ペクチンビーズを含む薬剤送達システムの形成
ペクチンビーズを採取し、適当な賦形剤を添加し、各種経口薬剤送達システムに製剤化することができる。例えば、ビーズに固体賦形剤を添加し、錠剤化又はカプセル化することができる。

ペクチンビーズに、ペクチンビーズを分解しない液体／ゲル状賦形剤を添加し、混合物／分散液をゲルキャップ等のカプセルに封入することもできる。

錠剤又はカプセル剤は所望により、分解せずに胃を通過し易くする腸溶性被覆を施すことができる。胃内のｐＨは１〜３程度であるが、小腸と直腸で上昇し、７に近い値となる（Ｈｏｖｇａａｒｄ Ｌ．ら（１９９６）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１３，１８５）。酸性ｐＨで不溶性であるが、中性又はアルカリ性ｐＨで可溶性のｐＨ依存性ポリマーを被覆することにより、錠剤、ゼラチンカプセル、スフェロイド等の形態の薬剤送達システムはこれらのｐＨ変動を受けずに結腸に達することができる（Ｋｉｎｇｅｔら，前出）。この目的に最も一般に使用されているポリマーはメタクリル酸誘導体であるオイドラギット（登録商標）Ｌ及びＳであり（Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍ．ら（１９９３），Ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，９５，１９３及び９５，２４１；並びにＤａｖｉｄ Ａ．ら（１９９７）Ａｃｒｙｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７，５４６）、更に最近ではオイドラギット（登録商標）ＦＳも使用されている。

この薬剤送達システムは、化合物を投与する対象である疾患の十分な程度の治療又は予防を提供するのに適した有効量が投与される。これらの化合物の有効量は一般に相当の副作用を誘発するために必要な閾値濃度を下回る。化合物は疾患を多少なりとも治療し、所定の副作用を回避する治療ウィンドウ内で投与することができる。本明細書に記載する化合物の有効用量は結腸で所望の効果を提供するために十分であるが、体内の他の箇所に望ましくない副作用を生じるには不十分である（即ち十分高いレベルでない）ことが理想的である。

有効用量は、非常に低濃度において、最小の副作用で最大の効果の発生が認められることが最も好ましく、有効用量は活性物質の標的直腸送達により最適化される。上記有効用量は一般に単回投与量又は２４時間の間に１回以上投与した場合の投与量に相当する。

ＩＶ．本明細書に記載する薬剤送達システムを使用した治療方法
本明細書に記載する薬剤送達システムは直腸送達が適切である型の病態及び疾患を治療するために使用することができる。１態様において、これらの疾患は抗生物質と結腸の接触（例えば下痢）、共生細菌叢の変動及び抗生物質に対する細菌耐性の発生に起因する疾患である。本態様において、この薬剤送達システムは抗生物質を不活性化する物質を含み、活性成分は１又は数種の抗生物質を既に投与されている患者、現在投与中の患者又は将来投与される患者に治療有効用量を投与することができる。

金属依存性酵素が抗生物質を不活性化する酵素以外のものである場合には、このような酵素はこのような酵素により治療される特定疾患を治療するために投与することができる。

別の態様において、薬剤送達システムは結腸癌患者に投与される。本態様において、薬剤送達システムは１種以上の抗腫瘍剤を含み、これらのシステムは結腸癌患者に治療有効用量を投与される。あるいは、癌は体内の別の場所に存在するものでもよく、薬剤送達システムは抗腫瘍剤が胃を通って分解しないようにし、筋肉内又は静脈内投与する必要をなくすために使用することができる。

別の態様において、薬剤送達システムはクローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、下痢又は便秘等の結腸疾患患者に投与される。本態様において、薬剤送達システムはこれらの疾患を治療又は予防する物質を含み、これらのシステムはこのような疾患の患者に治療有効用量を投与することができる。

更に別の態様において、薬剤送達システムは活性物質が消化されずに胃を通過するように、ペプチドもしくは蛋白質系活性物質（例えばインスリン、抗体等）又はオリゴヌクレオチド系治療薬（例えばアンチセンス又はＲＮＡ干渉療法）を投与するために使用される。本態様において、薬剤送達システムはこれらの蛋白質／ペプチド／オリゴヌクレオチド系薬剤を含み、これらのシステムは皮下又は静脈内注射によりこれらの薬剤を投与する必要なしに、これらの薬剤による治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することができる。

別の態様において、薬剤送達システムは診断剤を結腸に投与するために使用される。本態様において、薬剤送達システムは造影剤等の診断剤を含み、これらのシステムは結腸疾患診断用の診断アッセイを受ける患者に診断有効用量を投与される。

本発明は以下の非限定的な実施例を参照することにより更に理解されよう。

βラクタマーゼＬ１の高感度で定量的な特異的アッセイの開発
ニトロセフィンの加水分解はペニシリナーゼ活性を定量するために使用される周知技術である。しかし、通常フォーマットは単一試験管で実施され、多数のサンプルの分析には適していない。本実施例は９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおけるこのアッセイの開発と定量目的の適応について記載する。

ニトロセフィン乾燥粉末を１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解することによりニトロセフィンのストック溶液を得た。このストック溶液を−２０℃で保存し、使用直前に０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を加えた５０ｍＭリン酸緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝液）ｐＨ７．０で１００倍に希釈した。緩衝液選択を表Ｉに記載する。

被分析溶液２０μｌをニトロセフィン希釈液１８０μｌに加えた。Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）プレートリーダーを使用して３０秒毎に４９２ｎｍの吸光度を測定することによりニトロセフィン加水分解の反応状況を３７℃で追跡した。

Ｅｘｃｅｌ Ａｄｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａ（Ｐｒｉｓｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）を使用して傾き（吸光度の差／秒）を計算した。

βラクタマーゼＬ１（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，μＢＣＡアッセイによる測定値約１０ｍｇ／ｍＬ）を各可溶化緩衝液で５００倍、１０００倍、２０００倍及び４０００倍に希釈し、ニトロセフィン１００μＭを加えた緩衝液１８０μｌに酵素含有溶液２０μｌを加えることにより反応を開始した。

１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４５ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液ｐＨ７．４中でβラクタマーゼＬ１の活性を試験した。金属依存性酵素の活性によるＥＤＴＡの干渉と、キャリヤー蛋白質（ウシ血清アルブミン，略称ＢＳＡ）の必要性を試験した。表２に示すように、（ビーズの含有量を定量するためにインビトロ可溶化するために使用可能な）ＥＤＴＡは使用すべきでない。ＢＳＡ又は他のキャリヤー蛋白質を加えると有益である。

表１に示すように、ＥＤＴＡは酵素活性アッセイを妨害し、ＢＳＡは酵素活性の回収を増進する。

当初のペクチン混合物におけるβラクタマーゼＬ１の不安定性と金属対イオンの効果
βラクタマーゼＬ１（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，μＢＣＡアッセイによる測定値約１０ｍｇ／ｍＬ）０．３ｍｌを６％ペクチン（低メトキシル化アミド化ペクチン（Ｕｎｉｐｅｃｔｉｎｅ），Ｔｅｘｔｕｒａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｃａｔ＃ ＯＧ１７５Ｃ）の水溶液１０ｇと混合した。ペクチン溶液のｐＨは調整しなかった。

塩化カルシウム（６％）４０ｍｌを入れたビーカーに蠕動ポンプと内径０．８ｍｍの針を使用して室温で撹拌（２００ｒｐｍ）下にペクチン／βラクタマーゼＬ１混合物を２分間かけて滴下した。

遊離カルシウムイオンと結合カルシウムイオンを平衡化させるように更に保温後、ビーズを濾過により回収し、精製水２００ｍｌで３回洗浄し、過剰のカルシウムイオンを除去した。この段階のビーズを「ゲル化ビーズ」と言う。

ビーズを３７℃で２時間オーブン乾燥し、乾燥ビーズを得た。

針の先端で２×５滴と２×１５滴をサンプル採取し、初期βラクタマーゼＬ１活性を測定した。蛋白質を含まないビーズも陰性対照として作製した。

実施例１に記載したようにＺｎイオン（０．１ｍＭ ＺｎＣｌ_２）の存在下と不在下でβラクタマーゼＬ１酵素活性（ニトロセフィン加水分解）を定量した。

表３に示すように、βラクタマーゼＬ１／ペクチン混合物に酵素活性は検出されなかったが、Ｚｎ^２＋を含む緩衝液中で定量したビーズでは有意活性が回収された。

ペクチンをゲル化させるために使用した金属イオンの最適化と、ペクチン溶液に及ぼすｐＨの影響
ペクチン溶液パラメーターと亜鉛イオンの影響を調べるために、４種類の処方を比較する実験を実施した。実験計画は要因計画法，Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ６．０．１０，Ｓｔａｔ−Ｅａｓｅ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓに従って行った。２つのパラメーターを試験した。
（ａ）ペクチン溶液のｐＨ：４．０及び７．０。
（ｂ）ゲル化浴中の金属カチオン：Ｃａ^２＋（ＣａＣｌ_２）又はＺｎ^２＋（酢酸亜鉛、略称ＺｎＡｃ）。

実施例２に記載したようにビーズを作製した。但し、ｐＨ上昇と共にペクチンの溶解度が低下するので、ペクチン溶液の濃度は６％から４％に下げた。

実施例１に記載したようにβラクタマーゼＬ１の酵素活性を定量することにより封入収率を測定した。

１％ペクチナーゼ（セルロース高分解糸状菌，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ａｃｕｌｅａｔｕｓに由来するペクチナーゼ，Ｐｅｃｔｉｎｅｘ ＳＰ−Ｌ Ｕｌｔｒａ（ＳＩＧＭＡ，Ｆｒａｎｃｅ））の存在下又は不在下で１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４５ｍＭ ＮａＣｌ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ｐＨ７．４）２０ｍｌにビーズ５個を４℃で一晩可溶化させた。

ビーズ５個に含まれる量と同一量のβラクタマーゼＬ１を１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４５ｍＭ ＮａＣｌ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ｐＨ７．４）２０ｍｌで希釈することにより陽性対照も作製した。表４に示すように、βラクタマーゼＬ１はペクチン溶液がｐＨ４．０の場合にはペクチンゲル化に使用したカチオンに関係なく不活性化された（カルシウム中残留活性４．３％、亜鉛中３．８％）が、ペクチン溶液をｐＨ７．０まで緩衝後はほぼ完全な活性が維持された（カルシウム中８６．７％、亜鉛中６４．０％）。

直腸特異的送達用にβラクタマーゼＬ１を処方するための必須パラメーターの決定と、これらのパラメーターの最適化
５つのパラメーターを使用した。
（ａ）ペクチン溶液の濃度（低メトキシル化アミド化ペクチン（Ｕｎｉｐｅｃｔｉｎｅ），Ｔｅｘｔｕｒａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｃａｔ＃ ＯＧ１７５Ｃ）：４％及び５％（ｗ／ｖ）
（ｂ）ゲル化用カチオン：Ｃａ^２＋又はＺｎ^２＋
（ｃ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（ＰＥＩ，高分子量，無水（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ，Ｆｒａｎｃｅ））によるゲル化ビーズの二次被覆
（ｄ）ＰＥＩ溶液のｐＨ：７及び１１（当初の非ｐＨ調整溶液）
（ｅ）１％ペクチナーゼの存在下と不在下で封入酵素活性を定量するためのビーズの可溶化。

表５は実験計画を要約する。

これらの１６種類の実験を２回ずつ実施した（結果数３２）。

実験番号１３を繰返した（結果数３４）。

４％と５％のペクチン溶液のｐＨは７．０に調整した。しかし、５％ペクチン溶液のｐＨは不安定であり、実験の終了までにｐＨ５．４まで低下することが分かった。従って、５％ペクチン溶液は比較のためにｐＨ８．５にも調整した。

最終的に、要因計画法を使用して４８個の結果を分析した。

ビーズは実験のタイミングをよくするようにカチオン浴でのゲル化時間を２０分間から１０分間に短縮した以外は実施例２に記載したように作製した。

酵素活性（実施例１に記載したようなニトロセフィン加水分解）を測定する前に１％ペクチナーゼの存在下と不在下で１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４５ｍＭ ＮａＣｌ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ｐＨ７．４）２０ｍｌにサンプル（ビーズ５個）を４℃で一晩可溶化させた。

表６は得られた実験結果を要約する。

単純な単変量統計解析（封入収率低下選別）の結果、以下のパラメーターを使用してβラクタマーゼＬ１の最適処方が得られることが明白に判明した。
（ａ）ペクチン濃度５％（ｐＨ５．４で最大溶解度）
（ｂ）ペクチン溶液を少なくともｐＨ５．４まで中和する
（ｃ）亜鉛イオンを使用すべきである
（ｄ）他の型のポリマーで二次被覆を更に評価することができる
（ｅ）βラクタマーゼＬ１処方量の定量にはペクチナーゼを使用すべき
である。

亜鉛イオン濃度と乾燥時間の増加による擬似腸内環境（ＳＩＭ）におけるβラクタマーゼＬ１含有ビーズの安定性の改善
実施例４に記載したようにβラクタマーゼＬ１を含有するビーズを作製した。酢酸亜鉛濃度を増加しながら試験した（６、８、１０及び１２％）。更に、ＰＥＩ被覆の有無を比較した。

ビーズの乾燥時間も２時間から一晩まで増加した。

水洗溶液の導電率を測定することにより、ゲル化に使用した過剰の金属イオンを除去するための洗浄効率もモニターした。

図１に示すように、ビーズを３回水洗後に効果的な洗浄が得られた。

表７に示すように、酢酸亜鉛濃度の増加に伴い、ＳＩＭ（擬似腸内環境：Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｅｄｉｕｍ，米国薬局方２６）におけるβラクタマーゼＬ１含有ビーズの安定性は増加したが、ＰＥＩ二次被覆によりその安定性は低下した。

擬似腸内環境（ＳＩＭ）におけるビーズの安定性に及ぼす亜鉛濃度と乾燥時間の影響
上記のようにβラクタマーゼＬ１を含有するビーズを作製し、６又は１２％酢酸亜鉛溶液でゲル化させた（実施例５参照）。

２、４及び１６時間３５℃（工業化目的には３７℃よりも好ましい温度）でビーズを乾燥することにより乾燥時間の影響も試験した。１２％亜鉛溶液でゲル化させ、４時間以上乾燥したビーズのみが５時間３７℃で保温後にＳＩＭにおいて安定であった。３７℃で５時間のＳＩＭにおけるビーズの安定性を測定し、結果を表８に示す。

洗浄と擬似結腸環境（ＳＣＭ）で更に保温後、使用直前に１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４５ｍＭ ＮａＣｌ（ストック溶液）、１％ペクチナーゼ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを加え、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ６．０に調整し、初期βラクタマーゼ活性（ニトロセフィン加水分解）の６３％を回収した。

βラクタマーゼＬ１活性の回収に及ぼすゲル化時間、洗浄工程及び乾燥時間の影響
Ｎｉｓｃｏ Ｅｎｇｅｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ社の製品であるマルチノズルシステムを使用してビーズの各バッチを作製した。これらのビーズを各種ゲル化時間、洗浄工程及び時間、並びに乾燥工程型及び時間で処理した。

ゲル化時間を２０時間未満とし、ビーズから残留酢酸亜鉛を除去するように洗浄した場合に最良の封入効率と酵素活性が得られることが明らかである。結果を図２に示す。

βラクタマーゼＬ１の高感度で定量的な特異的アッセイの開発
ＣＥＮＴＡの加水分解はβラクタマーゼ活性を定量するために使用される周知技術である。しかし、通常フォーマットは単一試験管で実施され、多数のサンプルの分析には適していない。本実施例は９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおけるこのアッセイの開発と定量目的の適応について記載する。

ＣＥＮＴＡ乾燥粉末を２５ｍＭの濃度で水に可溶化することによりＣＥＮＴＡのストック溶液を得、２５μｌアリコートとして−２０℃で保存した。５０μｍ ＺｎＣｌ_２を加えた３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）１０ｍｌからなるアッセイ緩衝液でＣＥＮＴＡストック溶液２２μｌを希釈し、ＣＥＮＴＡ濃度１１０μＭとすることによりアッセイ混液を調製した。アッセイのために、被験酵素を含有する２０μｌをアッセイ混液１８０μｌに加え、従って、終濃度１００μＭのＣＥＮＴＡをアッセイで使用した。Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）プレートリーダーを使用して９秒毎に４０５ｎｍの吸光度を測定することによりＣＥＮＴＡ加水分解の反応状況を３７℃で追跡した。Ａｓｃｅｎｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．６を使用して傾き（吸光度の差／秒）を計算した。

βラクタマーゼＬ１（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，μＢＣＡアッセイによる測定値約１０ｍｇ／ｍＬ）をアッセイ緩衝液で０．２、０．５、１．０及び２．０μｇ／ｍｌまで希釈し、酵素含有溶液２０μｌをアッセイ混液１８０μｌに加えることにより反応を開始した。下図に示すように、この範囲の酵素濃度に関して３回の独立したアッセイでアッセイは直線性であった。標準偏差は１０％未満であった。

被覆なしのビーズと、ＨＰＭＣプレ被覆の存在下又は不在下でオイドラギットを被覆したビーズからのβラクタマーゼＬ１の放出
βラクタマーゼＬ１を含有するペクチンビーズのバッチを以下の条件下で製造した。精製組換えβラクタマーゼＬ１（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）３００ｍｇ／ｌを含有する５％ペクチン溶液を内径０．５ｍｍの針で酢酸Ｚｎ・２Ｈ_２Ｏの１２％浴に滴下することによりビーズを形成した。ビーズを酢酸Ｚｎ浴で９０分間ゲル化させ、採取し、水導電率が安定な平坦域に達するまで、即ち洗浄が最適になるまで水洗し、最後に３５℃で減圧乾燥した。得られた乾燥ビーズは直径０．８〜１．２５ｍｍ、平均重量０．６ｍｇであり、ビーズ１ｍｇ当たり約５〜６μｇのβラクタマーゼＬ１を含有していた。ビーズを被覆せずにおくか、又はＧＰＣ １．１をトップスプレーで使用し、表９に示す下記処方に従って被覆した。

オイドラギット被覆と同一装置を使用してＨＰＭＣによるビーズのプレ被覆を実施した。

オイドラギットを被覆したビーズの走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を図４に示す。横断面によりオイドラギット被覆の相対厚みを示す。

βラクタマーゼＬ１の放出を評価するために、０．１Ｍ ＮａＣｌとセルロース高分解糸状菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ）に由来するペクチナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）１００ＰＧ／ｍｌを加えた５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃にて静かに混合しながら被覆付きビーズと被覆なしのビーズを保温した。各時点で混液を抽出し、実施例１に記載したニトロセフィンアッセイを使用してβラクタマーゼ活性を定量した。

被覆付きビーズと被覆なしのビーズを使用して放出速度を測定し、結果を図５に示す。

放出されたＬ１のインビトロ抗生物質加水分解効率
被覆付きビーズが結腸に到達したときに実際に抗生物質を加水分解できるか否かを調べるために、擬似胃内環境（０．１Ｎ ＨＣｌ）で１時間、擬似腸内環境（５０ｍＭ Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液，ｐＨ６．８に０．１Ｍ ＮａＣｌを添加）で３７℃にて３時間、最後にセルロース高分解糸状菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ）に由来するペクチナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）１００ＰＧ／ｍｌとアモキシシリン２ｍｇ／ｍｌを添加した擬似結腸環境（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．４，０．１Ｍ ＮａＣｌ）で指定時間順次保温した。各時点で混液を抽出し、ＨＰＬＣとＵＶ吸収により残留アモキシシリン量を測定した。操作はＢｉｏ−Ｄｉｓｓ ＩＩＩ装置（Ｖａｒｉａｎ）を使用して実施した。被覆なしのビーズはペクチナーゼとアモキシシリンを添加した擬似結腸環境のみで保温した。

結果を図６に示す。

アモキシシリンを投与した子豚における細菌耐性の出現に及ぼすβラクタマーゼＬ１含有ビーズの影響
６〜７週齢子豚を無投与状態においた又はアモキシシリン２０ｍｇ／ｋｇ／日を７日間経口投与した。５％ ＨＰＭＣをプレ被覆し、４０％オイドラギットＬ３０Ｄ−５５を被覆したβラクタマーゼＬ１５含有ペクチンビーズ（バッチ１００）３２０ｍｇを充填したゼラチンカプセルを１日用量の抗生物質と共に投与群の動物の半数に投与し、残りの半数には同様に被覆したプラセボペクチンビーズを投与した。投与開始の３日前と７日間投与中の毎日採便し、アモキシシリン０又は１００μｇ／ｍｌを添加したＭａｃＣｏｎｋｅｙ寒天培地でアモキシシリン耐性腸内細菌の合計含量を分析した。図７に示すように、未投与動物の便はアモキシシリン耐性細菌の比率が最少（＜５％）であったが、アモキシシリンを投与した動物ではこの比率が迅速に増加し、７日後に５０〜８０％の値に達した。これに対して、βラクタマーゼ含有ビーズをアモキシシリンと共に投与した動物は抗生物質耐性細菌の一時的な限られた増加しか示さなかった。この実験から明らかなように、オイドラギットを被覆したβラクタマーゼＬ１５含有ペクチンビーズを同時投与すると、動物にアモキシシリンを投与することにより誘導した抗生物質耐性細菌の出現に対して子豚を保護することができた。

本明細書に開示する全特許及び刊行物はその内容全体を参照により本明細書に組み込む。以上の本発明の詳細な記載から本発明の変更及び変形も当業者に明白に理解されよう。

Claims (39)

1. 予防、治療又は診断用物質を含有するペクチンビーズを含み、前記ペクチンは金属カチオンにて架橋されており、前記ビーズはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ポリマー等の腸溶性被覆用のメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーにより被覆されている、予防、治療又は診断用物質の経口投与結腸送達のための薬剤送達システム。
2. 前記物質が抗癌薬である、請求項１に記載の薬剤送達システム。
3. 前記物質が抗炎症薬である、請求項１に記載の薬剤送達システム。
4. 前記物質が蛋白質又はペプチドである、請求項１に記載の薬剤送達システム。
5. 前記物質が核酸である又は核酸を含む、請求項１に記載の薬剤送達システム。
6. 前記物質がウイルス、細菌又は真菌である、請求項１に記載の薬剤送達システム。
7. 前記物質が診断剤である、請求項１に記載の薬剤送達システム。
8. 前記物質が免疫調節剤である、請求項１に記載の薬剤送達システム。
9. 前記物質が結腸内にて受容体活性を阻害又は調節する、請求項１に記載の薬剤送達システム。
10. 前記物質が結腸内にて受容体活性を調節する可能性のある他の治療剤を不活性化する、請求項１に記載の薬剤送達システム。
11. 前記物質が結腸内にて抗生物質を不活性化することができる、請求項１に記載の薬剤送達システム。
12. 抗生物質を不活性化する前記物質がβ−ラクタマーゼである、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
13. 抗生物質を不活性化する前記物質がステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するβ−ラクタマーゼＬ１である、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
14. 抗生物質を不活性化する前記物質がエリスロマイシンエステラーゼである、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
15. 抗生物質を不活性化する前記物質がキノロン系抗生物質を不活性化する酵素である、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
16. 抗生物質を不活性化する前記物質がフルオロキノロン系抗生物質を不活性化する酵素である、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
17. 抗生物質を不活性化する前記物質が糖ペプチド系抗生物質を不活性化する酵素である、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
18. オイドラギット（登録商標）ポリマー等の前記メタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーが、活性成分のｐＨ依存性膨潤を可能にするポリマーである酸性基又はアルカリ性基をもつオイドラギット（登録商標）Ｌ、Ｓ、ＦＳ及びＥポリマー等の酸性基又はアルカリ性基を有するメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーから構成される群から選択される、請求項１に記載の薬剤送達システム。
19. オイドラギット（登録商標）ポリマー等の前記メタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーが、ｐＨ依存性膨潤により活性成分の時間制御型放出を可能にするポリマーであるアルカリ性基を有するオイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲＳポリマー並びに中性基を有するオイドラギット（登録商標）ＮＥポリマー等の、アルカリ性基又は中性基を有するメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーから構成される群から選択される、請求項１に記載の薬剤送達システム。
20. 前記活性成分の保護及び適切な送達を確保するために請求項１８及び１９に記載の類のオイドラギット（登録商標）ポリマーの混合物を使用する請求項１に記載の薬剤送達システム。
21. 前記金属カチオンが亜鉛カチオンである、請求項１に記載の薬剤送達システム。
22. 錠剤、ピル、カプセル又はゲルキャップの形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤送達システム。
23. 抗生物質の投与前、投与中又は投与後に請求項１１から２１のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の結腸における抗生物質を不活性化する方法。
24. 金属依存性酵素を封入するペクチンビーズを含み、前記酵素が依存する金属カチオンもペクチンを架橋させるために使用され、前記ペクチンビーズはオイドラギット（登録商標）ポリマー等の腸溶性被覆用のメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーにより被覆されている、金属依存性酵素の送達のための薬剤送達システム。
25. 金属依存性酵素がステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に由来するβ−ラクタマーゼＬ１である、請求項２３に記載の薬剤送達システム。
26. オイドラギット（登録商標）ポリマー等の前記メタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーが、活性成分のｐＨ依存性膨潤を可能にするポリマーである酸性基又はアルカリ性基を有するオイドラギット（登録商標）Ｌ、Ｓ、ＦＳ及びＥポリマー等の酸性基又はアルカリ性基を有するメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーから構成される群から選択される、請求項２３に記載の薬剤送達システム。
27. オイドラギット（登録商標）ポリマー等の前記メタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーが、ｐＨ依存性膨潤により活性成分の時間制御型放出を可能にするポリマーであるアルカリ性基を有するオイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲＳポリマー及び中性基を有するオイドラギット（登録商標）ＮＥポリマー等の、アルカリ性基又は中性基をもつメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーから構成される群から選択される、請求項２３に記載の薬剤送達システム。
28. 前記活性成分の保護と適切な送達を確保するために、請求項２５及び２６に記載の類のオイドラギット（登録商標）ポリマー等のメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーの混合物を使用する、請求項２３に記載の薬剤送達システム。
29. ａ）結腸の疾患を治療することが可能な活性物質、及び
    ｂ）ペクチンビーズを含む薬剤送達システム
    を含み、前記ペクチンは亜鉛イオンにより架橋されており、前記ビーズはオイドラギット（登録商標）ポリマー等の腸溶性被覆用のメタクリル酸−アクリル酸アルキルコポリマーにより被覆されている、活性成分の結腸放出のための経口薬剤送達。
30. 前記疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎であり、前記活性物質が５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含有する薬剤であるアミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫調節剤、シクロスポリンＡ、ＴＮＦα、チアゾリジンジオン及びグリタゾンから構成される群から選択される、請求項２９に記載の薬剤送達システム。
31. 前記免疫調節剤がサイトカイン、リンホカイン及びインターロイキンから構成される群から選択される、請求項３０に記載の薬剤送達システム。
32. クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者に有効量の請求項３０及び３１のいずれかに記載の薬剤送達システムを投与する段階を含む、クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療方法。
33. 前記疾患が結腸癌であり、前記活性物質が増殖抑制剤、ＤＮＡ修飾又は修復用物質、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ／ＲＮＡ転写調節剤、ＲＮＡプロセシング阻害剤、蛋白質発現、合成及び安定性に作用する物質、蛋白質局在に又はその生理的作用を発揮する能力に作用する物質、蛋白質−蛋白質又は蛋白質−核酸の相互作用に干渉する物質、ＲＮＡ干渉により作用する物質、任意化学種の受容体結合分子（小分子及び抗体を含む）、標的毒素、酵素活性化剤、酵素阻害剤、遺伝子調節剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、微小管もしくは他の細胞骨格成分又は細胞接着及び運動に干渉する分子、光治療用物質並びに治療補助剤から構成される群から選択される、請求項２９に記載の薬剤送達システム。
34. 結腸癌の治療を必要とする患者に有効量の請求項３３に記載の薬剤送達システムを投与する段階を含む、結腸癌の治療方法。
35. 前記疾患が過敏性腸症候群又は便秘であり、前記活性物質が刺激性下剤、浸透圧性下剤、便軟化剤、膨張剤、ゼルノーム（テガセロド）及び抗コリン薬から構成される群から選択される、請求項２９に記載の薬剤送達システム。
36. 過敏性腸症候群又は便秘の治療を必要とする患者に有効量の請求項３５に記載の薬剤送達システムを投与する段階を含む、過敏性腸症候群又は便秘の治療方法。
37. 前記システムが診断剤として使用され、前記封入される物質が診断剤である、請求項２９に記載の薬剤送達システム。
38. 前記診断剤が放射性標識化合物、放射線不透過性化合物及び気体から構成される群から選択される、請求項３７に記載の薬剤送達システム。
39. ａ）結腸における疾患の診断を必要とする患者に有効量の請求項３６又は３７に記載の薬剤送達システムを投与する段階、及び
    ｂ）診断剤を検出する段階
    を含む、結腸における疾患の診断方法。

Images