JP2010509379A - ベンジル基によって置換された新規な1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬及びその使用 - Google Patents
ベンジル基によって置換された新規な1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは、O、NH、CH2又は結合であり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6又は(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6又は(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R5’は、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6であり;
R3、R3’、R4、R4’、R5は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
スルホニル尿素、
ビグアニジン、
メグリチニド、
オキサジアゾリンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−1,6−ビフォスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、
グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP−1アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SのWO97/26265及びWO99/03861中に開示されたもの、又はWO2006045799(Solvay)中に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込みの、グルコース輸送の及びグルコース再吸収のモジュレーター、
11β−HSD1の阻害剤、
チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、
脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
PPAR及びRXRモジュレーター並びに
ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネル(ATP−dependent potassium channel)において作用する活性成分が含まれる。
32に記載されたものと組み合わせて投与される。
例えばナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A)のようなNPYアンタゴニスト;
L−152804、S−2367のような又は例えばWO2006001318に記載されたようなNPY−5受容体アンタゴニスト;
例えばCJC−1682(Cys34を経てヒト血清アルブミンと共役したPYY3−36)、CJC−1643(血清アルブミンにインビボ共役したPYY3−36の誘導体)のようなペプチドYY3−36(PYY3−36)若しくは類似化合物、又はWO2005080424に記載されたもの;
CB1R(カンナビノイド受容体1)アンタゴニスト(例えばリモナバント、SR147778、SLV−319、AVE−1625、MK−0364若しくはその塩のような、又は例えばEP0656354、WO00/15609、WO2001/64632、WO2001/64633、WO2001/64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647−48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033−34、WO200411038−39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761−62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443に記載されたもの);
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド;(WO01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WO US20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077若しくはWO2006021655−57に記載されたもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458若しくはWO2006067224に記載されたもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO00/63208)又はWO200064884、WO2005082893に記載されたもの);
CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO00/66585));
CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451)のようなベータ−3アドレナリン受容体のアゴニスト;又はソラベグロン(Solabegron)(GW−427353)若しくはN−5984(KRP−204)若しくはJP2006111553に記載されたもの;
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えばNBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430のような又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174に記載されたような化合物);
CCK−Aアゴニスト(例えば{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO99/15525)、SR−146131(WO0244150)若しくはSSR−125180のような又はWO2005116034に記載されたもの);
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO00/71549);
セロトニン受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO01/09111);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば塩酸ロルカセリン(lorcaserin hydrochloride)(APD−356)、BVT−933のような又はWO200077010、WO20077001−02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの);
例えばWO2005058858に記載されたような5−HT6受容体アンタゴニスト;ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ1−(2−ジイソプロピル−アミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート(WO01/85695));
例えばA−778193のような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)又はWO2005030734に記載されたもの;
TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884参照);
脱共役タンパク質2又は3のモジュレーター;
レプチンアゴニスト(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881参照);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO00/40569);
BAY−74−4113のような又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189に記載されたようなジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGATs)の阻害剤;
例えばC75のような脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤又はWO2004005277に記載されたもの;
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は例えばKB−2115のような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたものと組み合わせて投与される。
インビトロIBAT阻害アッセイの標品及び手法:
1.ヒトIBATの発現ベクターのクローニング
ヒトIBATのcDNA(相補的デオキシリボ核酸)を、例えばJoseph Sambrook及びDavid RussellによってMolecular Cloning: A Laboratory Manualに記載されたような分子生物学の標準的な方法によってクローニングし、そしてInvitrogenからのpcDNA1ベクターに導入した。挿入物のその後の塩基配列決定は、P.A. Dawsonによって記載され、そしてGenBank配列データベースに寄託された(GenBank受入番号:U10417)ヒトIBATの塩基配列の塩基599〜1645と完全な同一性を示した。塩基599〜1645は、ヒトIBATの完全コード領域に対応している。
2.ヒトIBATの構成的発現で組換え型細胞系の標品
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞への安定なトランスフェクションによってヒトIBATの発現ベクターを導入した。単細胞クローン(single cell clones)を選択するため、400μg/mlジェネティシンを細胞培養培地(10%ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリン、100単位/mlストレプトマイシンで補充されたハムF12培地)に加えた。選択により得た単細胞クローンの機能性を、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸([3H]−TCA)についてその取り込み活性により検定した。以下、CHO hIBATと称する[3H]−TCAについて最も高い取り込み活性を有する細胞クローンを、さらなるアッセイのために選択し、そして400μg/mlジェネティシンの存在下でさらに培養した。
3.細胞中へのタウロコール酸のIBAT依存性取り込みにおける本発明の化合物の阻害作用の測定
細胞培養培地においてポリ−D−リシンでコーティングされた96ウェルプレート中、ウェル当たり40 000細胞の濃度でCHO hIBAT細胞をシードし、そして24時間培養した。次いで、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液(140mM塩化コリン、2mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、1mM塩化カルシウム、10mM HEPES/トリス、pH7.5)で1回細胞を洗浄し、続いて負の対照としてナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液又は正の対照としてナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液(140mM塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、1mM塩化カルシウム、10mM HEPES/トリス、pH7.5)のいずれかを用いて室温で30分間インキュベートした。また、同時に、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で濃度を変化させた研究すべき化合物の存在下でアッセイウェルを室温で30分間インキュベートした。ジメチルスルホキシド中10mM保存溶液から出発して輸送アッセイ緩衝液(40μl/ウェル)中で試験物質を適切に希釈した。次いで、放射性同位元素標識化されたタウロコール酸([3H]−TCA)及び標識化されてないタウロコール酸の混合物10μl/ウェルを加えることによってアッセイを開始した。アッセイにおけるタウロコール酸の最終濃度は、10μMであった。室温で60分間のインキュベーション時間の後、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液(4℃)100μl/ウェルを加えることによって反応を停止し、そして各ウェルを、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で3回洗浄した。最後に、シンチレーション液100μlを各ウェルに加え、そしてWallacからのMicroBetaシンチレーションマイクロプレート読取装置中で細胞に取り込まれた放射活性を測定した。
1.0%阻害値の決定。これは、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
2.100%阻害値の決定。これは、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で測定された、物質がない場合の測定である。
3.それらの測定のパーセンテージ阻害の計算を、研究すべき化合物の種々の濃度の存在下で実施した。次いで、そこからタウロコール酸の取り込みを50%軽減する(IC50値)化合物の濃度を見出すことができる。
1.
・脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。 これに関する特定の態様は、
・高血糖症、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓細胞の保護、
・大及び微小血管障害の予防
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(しかし、それらに制限されない):
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
・低いアポAリポ蛋白濃度
・高いLDLコレステロール濃度
・小密度LDLコレステロール粒子
・高いアポBリポ蛋白濃度
・脱飽和指数(例えば比率18:1/18:0n−9、16:1/16:0n−7又は18:1n−9+16:1n−7/16:0脂肪酸)
4.代謝症候群又はシンドロームXと関連しうる種々の他の状態、例えば:
・腹囲増大
・ 脂質異常症(例えば高トリグリセリド血症及び/又は低HDL)
・インスリン抵抗性
・凝固能亢進
・尿酸過剰血症
・ミクロアルブミン血症(microalbuminemia)
・血栓症、凝固能亢進及びプロトロンビン状態(動脈及び静脈)
・高血圧症
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されるわけではないが)の後の心不全
5.肝障害及びそれに関連する状態
・脂肪肝
・肝臓脂肪症
・非アルコール性肝炎
・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)
・アルコール性肝炎
・急性脂肪肝
・妊娠脂肪肝
・薬物誘発性肝炎
・鉄過剰障害
・肝線維症
・肝硬変
・肝癌
・ウイルス性肝炎
6.皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸に関連するもの
・湿疹
・座瘡
・乾癬
・ケロイド瘢痕形成又は予防
・粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
7.原発性高トリグリセリド血症又は以下の後の続発性高トリグリセリド血症
・家族性組織球性細網症
・リポ蛋白リパーゼ欠損症
・高リポ蛋白血症
・アポリポ蛋白欠損症(例えばアポCII又はアポE欠損症)
8.腫瘍細胞増殖に関連する疾患又は状態
・良性又は悪性腫瘍
・癌
・新形成
・転移
・発癌
9.神経学的、精神医学的又は免疫性の障害又は状態に関連する疾患又は状態
10.炎症反応又は細胞分化が例えば関与しうる他の疾患又は状態は:
・アテローム性動脈硬化症、例えば(それらに制限されるわけではないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性発作及び一過性脳虚血発作(TIA)
・末梢閉塞性疾患
・血管の再狭窄又は再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
・膵炎
・副鼻腔炎
・他の炎症性状態
・網膜症、虚血性網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍及び新生物、例えば(それらに制限されるわけではないが)消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺、腎臓及び尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌、など
・急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
・湿疹及び神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
・角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光線誘発性角化症又は毛包性角化症
・ケロイド及びケロイド予防
・コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
・ヒトパピローマウィルス(HPV)感染症、例えば性病性乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白板症
・丘疹性皮膚症、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚T細胞性リンパ腫
・局在的な良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧症
・シンドロームX
・多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
・喘息
・嚢胞性線維症
・変形性関節症
・エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗、(悪液質)
・痛風
・虚血/再灌流症候群・急性呼吸不全症候群(ARDS)
・ウイルス性疾患及び感染症・脂肪異栄養症及び脂肪異栄養状態、また、有害な薬物効果を治療するため(例えば、HIV又は腫瘍を治療する薬剤を摂取した後)
・ミオパシー及び脂質ミオパシー(lipid myopathies)(例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠損症)
ジオール7の1.12g(2.9mmol)をピリジン15ml及び無水酢酸15mlに溶解した。溶液を50℃で2時間加熱し、それから高真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製し、無色の油としてアジド8を1.2g(収率88%)得た。TLC(n−ヘプタン/酢酸エチル2:1) Rf=0.5 C24H27N3O7(469.50) MS(M+NH4)+=487.21
アジド8の1.2g(2.55mmol)を、塩化メチレン30ml及びトリエチルアミン1mlに溶解した。活性炭上の10%パラジウム35mgを添加し、続いて水素圧4bar下で1時間水素化した。少量のシリカゲル上で触媒を除去し、そしてシリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製して無色の油としてグルコース−1−アミン誘導体8を1.07g(収率95%)を得た。TLC(酢酸エチル) Rf=0.2 C24H29NO7(443.50) MS(M+H)+=444.32
副生物として、実施例5の二硫酸塩4.0g(7%)を二アンモニウム塩として得た。TLC(塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア30/5/1) Rf=0.1C38H51N3O15S3x 2NH3(920.09) MS(M+H)+=886.45
さらに実施例4の塩を製造した。
メタノール150mlに溶解した実施例4(アンモニウム塩)8.3gをカリウム装填したAmberlit IR120の200gと共に室温で1時間激しく撹拌した。次いで、イオン交換樹脂を分離し、そしてメタノールで2回洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物9gを得た。これをメタノール40mlに溶解し、そしてエタノール150mlで希釈した。融点220℃(分解を伴う)を有する実施例4のカリウム塩4.5gを室温で一夜かけて結晶化させた。メタノール50ml及びエタノール100ml中の実施例4のカリウム塩2.5の溶液からゆっくりと結晶成長させることによって(2日かけて)、単結晶を得、これを用いて、単結晶X線構造によって実施例4の構造及び立体化学を確認することができた。
実施例4(アンモニウム塩)1.1gを水11mlに溶解し(黄色がかった透明な溶液)、そして水13ml中の塩化亜鉛120mgの溶液と混合した。自然に分離した沈殿を室温でさらに2時間撹拌し、それから吸引濾過した。実施例4の結晶性亜鉛塩(977mg,88%)を得た。
亜鉛塩の製造と同様に、水13ml中の塩化カルシウム85mgの溶液を添加した後、カルシウム塩の多量の沈殿を得、その沈殿は吸引濾過が困難であることがわかり、そして水を含んでいた(937mg,85%)。
亜鉛塩の製造と同様に、水11ml中の塩化マグネシウム72mgの溶液を添加した後、マグネシウム塩の無色の沈殿を得、このマグネシウム塩は、水を含んでいた(977mg,89%)。
Claims (41)
- 式I
Xは、O、NH、CH2又は結合であり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が
Xは、O、NH、CH2又は結合であり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH
(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項1又は2に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項2又は3に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R5、R5’は、相互に独立してH、−(CH2)−OH、CF3、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル
環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R5、R5’は、相互に独立してH、−(CH2)−OH、CF3、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項5に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R5、R5’は、相互に独立してH、−(CH2)−OH、CF3、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
そしてここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6又は(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項5又は6に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6又は(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO
2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6又は(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項8に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6の意味を有し、そしてもう1つは、−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項8又は9に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R5’は、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6であり;
R3、R3’、R4、R4’、R5は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、O−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−O−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6である;
請求項1及び5〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 医薬上許容しうる塩がアンモニウム塩である、請求項12又は13に記載の化合物。
- 医薬上許容しうる塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である、請求項12又は13に記載の化合物。
- 医薬上許容しうる塩がカリウム塩である、請求項12又は13に記載の化合物。
- 医薬上許容しうる塩が亜鉛塩である、請求項12又は13に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む医薬。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び少なくとも1つのさらなる活性成分を含む医薬。
- さらなる活性成分として脂質代謝を正常化する1つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項20に記載の医薬。
- さらなる活性成分として1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARアルファ/ガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、フィブレート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、MTP阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、LDL受容体インデューサー、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポ蛋白(a)アンタゴニスト、HM74A受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−1,6−ビフォスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤、チロシンホスファターゼ1Bの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2のモジュレーター、GPR40のモジュレーター、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3ベータの阻害剤、プロテインキナーゼCベータの阻害剤、エンドセリン−A受容体アンタゴニスト、IカッパBキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取込阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質2若しくは3のモジュレーター、ジフェニルアゼチジノン誘導体、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項21に記載の医薬。
- さらなる活性成分としてシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン及びロスバスタチンの群からの1つ又はそれ以上のHMGCoA還元酵素阻害剤を含む請求項22に記載の医薬。
- さらなる賦形剤として1つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項18〜24のいずれか1項に記載の医薬。
- 脂質代謝障害を治療する薬剤として使用するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 活性成分を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む医薬の製造方法。
- 高脂血症を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 血清コレステロールレベルを低下させる薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 動脈硬化性の症状を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- インスリン抵抗性を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- CNS障害を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 統合失調症を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 式I
Xは、O、NH、CH2又は結合であり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である)
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項36に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 意味が、
Xは、NHであり;
R1は、(C1−C6)−アルキルであり;
R2は、OHであり;
R2’は、Hであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’は、相互に独立してH、Cl、Br、I、OH、−(CH2)−OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p−R6、(C1−C6)−アルキレン−S(O)p−R6、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキル基中の1つ、1つより多い又は全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよく;
フェニル、−(CH2)−フェニル、−(CH2)n−フェニル、O−フェニル、O−(CH2)m−フェニル、−(CH2)−O−(CH2)m−フェニル、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
ここで常に基R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’の少なくとも1つは、−O−(CH2)m−フェニル又は−(CH2)−O−(CH2)m−フェニルの意味を有し、ここでフェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜3回置換されてもよく;
R6は、H、OH、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2であり;
nは、2、3、4、5、6であり;
mは、1、2、3、4、5、6であり;
pは、0、1、2である;
請求項36又は37に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - 医薬として使用するための、請求項36〜38のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 請求項36〜38のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む医薬。
- 請求項36〜38のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び少なくとも1つのさらなる活性成分を含む医薬。
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