JP2010507606A - 置換ジヒドロピラゾロン類およびhif−プロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Aは、個々にC−R4またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Aが同時にNを表し、
そして、
Eは、個々にC−R5またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Eが同時にNを表す}
のヘテロアリール基を表し、
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Gは、個々にC−R6またはNを表し、
Jは、O、SまたはN−R7を表し、
Lは、個々にC−R8またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Lが同時にNを表し、
そして、
Mは、個々にC−R9またはNを表し、ここで、全部で1個または2個の環構成員MがNを表す}
のヘテロアリール基を表し
(i)(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし10員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
(ii)(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したヘテロシクロアルキルラジカルは、(C1−C4)−アルキルからなる群からの同一かまたは異なる2個までの置換基により置換されていてもよく、
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ/または、ここで、
(v)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R27およびR28並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
R7は、水素を表すか、または、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(i)(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
(ii)(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
(a)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30およびR31は、相互に独立して、個々に水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
(b)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ/または、
(c)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R27およびR28並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい〕、
そして、
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の(C1−C6)−アルキルラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Gは、各場合でC−R6またはNを表し、2個の環構成員Gのうち1個以下がNを表し、
Jは、OまたはSを表し、
Mは、各場合でC−R9またはNを表し、2個の環構成員Mの一方がNを表し、他方がC−R9を表し、
ここで、
R6およびR9は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−OR29および−NR31R32からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる2個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
(ii)(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよく、
(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、
(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
かつ/または、ここで、
(v)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
R8は、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表す}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3は、水素またはメチルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す}
のヘテロアリール基を表し、
R2が、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R9は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し、ここで、
(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3が、水素を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す}
のヘテロアリール基を表し、
R2が、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R6、R6AおよびR6Bは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3が、水素を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
スキーム1
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、式(I)の化合物に環化しており、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
の化合物を、式(VI)
の化合物と縮合し、式(VII)
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式(III)の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、R3が水素を表す式(I)の化合物に環化している。
スキーム2
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および/または予防に適する。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
方法1:
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5ml/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Agilent 1100 Series; UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%A;流速:2.5ml/分;オーブン:55℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.1分100%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.1分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置MS:Waters ZQ 2000;装置HPLC:Agilent 1100, 2−カラムシステム;オートサンプラー:HTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A→3.21分100%A→3.35分100%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
エチル(6−クロロピリジン−3−イル)アセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.19 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+.
エチル2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレート
収量:5.06g(理論値の99%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.12 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
エチル3−(ジメチルアミノ)−2−ピリジン−3−イルアクリレート
収量:35.0g(理論値の70%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
ベンゾフェノン(6−クロロピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
収量:6.00g(理論値の29%)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
ベンゾフェノン[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
収量:312mg(理論値の52%)
LC-MS (方法 5): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
4−ヒドラジノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン
収量:115mg(理論値の69%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 0.41 分; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+.
4−クロロ−6−ヒドラジノピリミジン
収量:16.8g(理論値の87%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (br. s, 2H).
収量:6.4g(理論値の47%)
LC-MS (方法 4): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 4H).
収量:4.0g(理論値の69%)
LC-MS (方法 1): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.11 (br. s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H).
収量:51.0g(理論値の85%)
LC-MS (方法 4): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.62 (s, 8H).
収量:35.0g(理論値の68%)
LC-MS (方法 1): Rt = 0.17 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H).
エチル(5−ブロモピリジン−3−イル)アセテート
収量:5.2g(理論値の91%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.21 (t, 3H).
エチル3−(ジメチルアミノ)−2−(5−ブロモピリジン−3−イル)アクリレート
収量:6.1g(理論値の73%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.12 (t, 3H).
2−ヒドラジノピラジン
収量:6.5g(理論値の34%)
LC-MS (方法 1): Rt = 0.41 分; MS (ESIpos): m/z = 111 [M+H]+.
2−ヒドラジノキノキサリン
収量:11.5g(理論値の79%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H).
2−ヒドラジノキノリン
収量:14.5g(理論値の71%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 160 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.35 (br. s, 2H).
実施例1
2−(6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 1.73-1.56 (m, 6H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.
a):対応するヒドラジノピリミジンの合成は、実施例6Aと同様に実施できる;
b):2−ヒドラジノ−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール:S. Mignani et al., Synth. Commun. 1992, 22, 2769-2780;
c):2−ヒドラジノ−5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール:S. Turner et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 902-906;
d):2−ヒドラジノ−4,5−ジメチルチアゾール:Beyer et al., Chem. Ber. 1954, 87, 1385;
e):5−クロロ−2−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルチアゾールおよび5−クロロ−4−シアノ−2−ヒドラジノチアゾール:DE3940794−A1;
f):5−ヒドラジノ−3−メチルチオ−1,2,4−チアジアゾール:K.T. Potts, R. Armbruster, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 651-7.
2−(6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.75-3.45 (m, 4H), 2.10-1.91 (m, 4H).
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
2−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.20-4.40 (m, 4H), 3.77-3.70 (m, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
2−(4−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.35 (t, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
2−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.97-8.92 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:43.5g(理論値の77%)
LC-MS (方法 1): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (t, 1H).
2−(6−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:2.0g(理論値の40%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H).
2−{6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:87mg(理論値の68%)
LC-MS (方法 1): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47-8.32 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.73-3.43 (m, 4H), 3.31 (s, 3H).
2−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−4−イル}−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:121mg(理論値の96%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 9.34 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.92-4.40 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.01 (s, 6H).
4−ピリジン−3−イル−2−[6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
収量:166mg(理論値の98%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.45 (s, 1H), 9.48-9.28 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.57-3.27 (m, 5H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.08-1.68 (m, 6H).
2−{6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
収量:124mg(理論値の98%)
LC-MS (方法 8): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (br. s, 1H), 9.86 (br. s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.68-3.28 (m, 9H), 3.26-3.10 (m, 2H).
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
収量:257mg(理論値の80%)
LC-MS (方法 9): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.32-11.05 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.03 (br. s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H).
1当量の例示的化合物23を、THF中で、2当量の適するアミンと、シングルモードのマイクロ波(Emrys Optimizer)中、10−30分間、120℃で反応させる。使用する出発物質がアミン成分のアンモニウム塩であるならば、1当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。濃縮した反応混合物からの各々の粗生成物の精製を、イソプロパノール中でのトリチュレーションにより実施する。得られる沈殿を濾過し、フィルターの残渣をイソプロパノールおよび/またはジイソプロピルエーテルで洗浄し、標的生成物を遊離塩基として得る(方法A)。代替的後処理では、濃縮した濾液または濃縮した反応溶液を分取HPLC(RP18カラム;移動相:アセトニトリル/水グラジエント、0.1%ギ酸を添加する)により精製する。次いで、ジオキサン中の4N塩化水素溶液を、得られるギ酸塩に添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる(方法B)。
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−(6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:260mg(理論値の36%)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.83-3.63 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 6H).
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−(6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:235mg(理論値の32%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 3.75-3.67 (m, 8H).
5−[3−オキソ−2−(6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
収量:22mg(理論値の25%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.73-8.59 (m, 2H), 8.54-8.37 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 6H).
5−[2−(6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
収量:11mg(理論値の13%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (s, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.76-3.65 (m, 8H).
2−ピラジン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:260mg(理論値の47%)
LC-MS (方法 1): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.08 (dd, 1H).
4−ピリジン−3−イル−2−キノキサリン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:470mg(理論値の21%)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.03 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H).
4−ピリジン−3−イル−2−キノリン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:750mg(理論値の65%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71-8.57 (m, 3H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H).
2−(6−アゼチジン−1−イルピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:45mg(理論値の28%)
LC-MS (方法 9): Rt = 0.38 分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.20 (dd, 4H), 2.46-2.38 (m, 2H).
2−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:26mg(理論値の20%)
LC-MS (方法 7): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.50-8.42 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, 2H), 3.95 (dd, 2H).
2−[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:64mg(理論値の44%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.66 (dd, 4H).
tert−ブチル{1−[6−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}カルバメート
収量:227mg(理論値の76%)
LC-MS (方法 9): Rt = 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
2−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンビストリフルオロアセテート
収量:249mg(理論値の95%)
LC-MS (方法 7): Rt = 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60-8.51 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.25-4.15 (m, 3H).
2−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
収量:188mg(理論値の95%)
LC-MS (方法 7): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (s, 1H), 8.89-8.75 (m, 4H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 3H).
2−(6−{[6−(ジエチルアミノ)ヘキシル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
N,N−ジエチルヘキサン−1,6−ジアミン17mg(0.1mmol)を先ず加え、上記の原液600μl(0.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)35μl(26mg、0.2mmol)を続けて添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌する。後処理に、n−ブタノールを蒸発させる。残渣をDMSOに取り、濾過する。濾液を分取LC−MS(方法13)により精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量:3mg(理論値の7%)
LC-MS (方法 13): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
2−[6−(3−フェニルプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
水素化ナトリウム(60%、鉱油中)5mg(0.1mmol)を、THF300μl中の3−フェニルプロパン−1−オール14mg(0.1mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で10分間振盪する。上記の原液300μl(0.1mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド2mg(0.1mmol)の添加後、反応混合物を室温で16時間撹拌する。後処理に、溶媒を蒸発させる。残渣をDMSOに取り、濾過する。濾液を分取LC−MS(方法13)により精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量:4mg(理論値の10%)
LC-MS (方法 13): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
収量:29mg(理論値の18%)
LC-MS (方法 7): Rt = 0.21 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.50 (br. s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H).
1.a)HIFプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害:
ヒドロキシル化HIFは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンB−エロンジンC複合体(VBC複合体)に特異的に結合する。この相互作用は、保存されているプロリルラジカルでHIFがヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する[Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株(A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)ルシフェラーゼ(以下、ルシフェラーゼと呼ぶ)のレポーター遺伝子を含有するベクターで、安定に形質移入する。最小プロモーターは、TATAボックスの上流に2個の低酸素応答エレメントを含む[Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]。低酸素(例えば、1%酸素の存在下で24時間培養する)の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤(例えば濃度100μMのデスフェリオキサミン、濃度100μMの塩化コバルトまたは濃度1mMのN−オキサリルグリシンジエチルエステル)の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬(例えば Steady-Glo(登録商標) Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA)および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
試験物質による処理後のヒト細胞株における特異的mRNAの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を6または24ウェルプレートで培養する:ヒト肝臓癌細胞(HUH, JCRB Cell Bank, Japan)、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞(human embryonal kidney fibroblast)(HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA)。試験物質添加の24時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法(例えば Trizol(登録商標)試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany)を使用して、それらから総RNAを得る。
2.a)遺伝子発現の変化についてのインビボ試験:
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の4、8または24時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結(shock-freeze)する。B.1.a)で記載した通りに、器官の各部分から総RNAを得、これをcDNAに翻訳する。調べようとする遺伝子のmRNA発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.)を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応[TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の4時間後、血液50μlを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取る。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ELISA(Quantikine(登録商標)mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA)を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて確認された参照測定を利用して、測定値をpg/mlに変換する。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に、例えば0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から血液を取り、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で1,000個の赤血球の顕微鏡によるスクリーニングにより、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht)で染色した血液スメアを利用して測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から取り、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠力15kNを、打錠の推奨値として使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口用液剤20gは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。
Claims (12)
- 式(I)
R1は、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Aは、個々にC−R4またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Aが同時にNを表し、
そして、
Eは、個々にC−R5またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Eが同時にNを表す}
のヘテロアリール基を表し、
R2は、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Gは、個々にC−R6またはNを表し、
Jは、O、SまたはN−R7を表し、
Lは、個々にC−R8またはNを表し、ここで、多くとも2個の環構成員Lが同時にNを表し、
そして、
Mは、個々にC−R9またはNを表し、ここで、全部で1個または2個の環構成員MがNを表す}
のヘテロアリール基を表し
〔ここで、R4、R6、R8およびR9は、同一であるかまたは異なり、そして、各場合で相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし10員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(i)(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし10員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
(ii)(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし10員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
(iii)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30およびR31は、相互に独立して、個々に水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したヘテロシクロアルキルラジカルは、(C1−C4)−アルキルからなる群からの同一かまたは異なる2個までの置換基により置換されていてもよく、
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ/または、ここで、
(v)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R27およびR28並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
R5は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
R7は、水素を表すか、または、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(i)(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
(ii)(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−C(=O)−R10、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−SO2−R26、−SO2−NR27R28、−OR29、−SR30および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
ここで、
(a)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30およびR31は、相互に独立して、個々に水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
(b)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ/または、
(c)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R27およびR28並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい〕、
そして、
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す]
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の(C1−C6)−アルキルラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
R2が、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Gは、各場合でC−R6またはNを表し、2個の環構成員Gのうち1個以下がNを表し、
Jは、OまたはSを表し、
Mは、各場合でC−R9またはNを表し、2個の環構成員Mの一方がNを表し、他方がC−R9を表し、
ここで、
R6およびR9は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−OR29および−NR31R32からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(i)(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−O−C(=O)−R14、−O−C(=O)−NR15R16、−NR17−C(=O)−R18、−NR19−C(=O)−OR20、−NR21−C(=O)−NR22R23、−NR24−SO2−R25、−OR29および−NR31R32からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる2個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
(ii)(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよく、
(iii)R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R29およびR31は、相互に独立して、個々に水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群から3個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24およびR32は、相互に独立して、個々に水素および(C1−C6)−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
かつ/または、ここで、
(v)R12およびR13、R15およびR16、R17およびR18、R19およびR20、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25並びにR31およびR32は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
R8は、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表す}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3は、水素またはメチルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す}
のヘテロアリール基を表し、
R2が、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R9は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し、ここで、
(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、式
*は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す}
のヘテロアリール基を表し、
R2が、式
#は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
R6、R6AおよびR6Bは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
4員ないし6員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい}
のヘテロアリール基を表し、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、式(I)の化合物に環化しており、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - R3が水素を表す請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、先ず、式(V)
Z1はメチルまたはエチルを表す)
の化合物を、式(VI)
の化合物と縮合し、式(VII)
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、R3が水素を表す式(I)の化合物に環化していることを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、PDE阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンB12および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防のための、請求項9または請求項10に記載の医薬。
- 少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物または請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防方法。
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