JP2010502705A - アルツハイマー病の治療用としてのスピロピペリジンベータセクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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Abstract
Description
Xは
(1)N−R5、
(2)O、及び
(3)S
から構成される群から選択され、
R5は
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C3−12シクロアルキル、
(e)−C0−6アルキルアリール、及び
(f)−C0−6アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールR5部分は場合により1個以上の
(i)アリール、
(ii)ヘテロアリール、
(iii)ハロゲン、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−O−C1−10アルキル、
(vi)−C3−12シクロアルキル、
(vii)−NC(=O)−R6、
(viii)−C(=O)NR6R6’、
(ix)−C(=O)−OR6、
(x)−C(=O)−R6、
(xi)−CN、
(xii)−NR6R6’
で置換されており、
なお、前記アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(I)ハロゲン、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−OC1−6アルキル
で置換されており、
R1A及びR1Bは各々水素であり、但し、XがNR5であるとき、R1AとR1Bは一緒になって=Oを形成することができ;
R2は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C3−12シクロアルキル、
(6)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4〜8員複素環基、
(7)アリール、並びに
(8)ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールR2部分は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C2−10アルキニル、
(g)−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)−C0−6アルキルアリール、又は
(j)−C0−6アルキルヘテロアリール
で置換されており、
なお、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−6アルキル、
(v)−C2−6アルケニル、
(vi)−OC1−6アルキル、
(vii)−C1−6ハロアルキル、
(viii)−SO2C1−3アルキル、
(ix)−SO2NR6R6’、
(x)−CO2R6、
(xi)−NR6SO2R6’、
(xii)−CONR6R6’、
(xiii)−NC(=O)−C0−3アルキル−NR6R6’、
(xiv)−NC(=O)R6、
(xv)−NR6R6’、並びに
(xvi)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4〜8員複素環基
で置換されており;
Qは−C1−6アルキレンであり、前記アルキレンは場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリール、及び
(h)ヘテロアリール
で置換されており;
R3は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)アリール、及び
(8)ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールR3部分は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)−O−C3−12複素環(式中、前記複素環基は1個の環原子が窒素、硫黄及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4〜8員環である)、
(j)アリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)−NR6R6’
で置換されており、
なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−OC1−10アルキル、及び
(vi)−NR6R6’、
(vii)−C2−6アルケニル、
(viii)−C1−6ハロアルキル、
(ix)−SO2C1−3アルキル、
(x)−SO2NR6R6’、
(xi)−CONR6R6、
(xii)−NR5COR5’(式中、R5’はR5と同一基から選択される)、又は
(xiii)−NR7SO2R6(式中、R7は
(A)水素、
(B)−C1−10アルキル、及び
(C)−C3−4アルケニル
から構成される群から選択される)で置換されており;
R4は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、及び
(3)−C3−4アルケニル
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル又はアルケニルR4基は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−NR8R9(式中、R8及びR9は
(i)水素、及び
(ii)−C1−6アルキル
から構成される群から選択される)、
(g)−S(O)n−C1−6アルキル(式中、nは0、1又は2である)、
(h)−C(=O)−R7(式中、R7は
(i)水素、
(ii)OH、
(iii)−C1−6アルキル、及び
(iv)−OC1−6アルキル、及び
(v)アリール
から構成される群から選択される)
で置換されており;
R6及びR6’は
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)−C1−6ハロアルキル、
(5)−C0−6アルキルアリール、
(6)−C0−6アルキルヘテロアリール、
(7)ハロ、並びに
(8)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4〜8員複素環基
から構成される群から選択され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリールR5部分は1個以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、及び
(d)−NO2
で置換されている]により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
(1)−C1−10アルキル、
(2)−C2−10アルケニル、
(3)−C3−12シクロアルキル、
(4)−C0−6アルキルアリール、及び
(5)−C0−6アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択される。
場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、並びに
(v)場合により
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−OC1−6アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2R5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、
(J)−CONR5R5’、及び
(K)NR5CO2R5’
で置換されたフェニル
で置換されている。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、及び
(F)場合により
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)−NR5R5’
で置換されたフェニル
で置換されている。
(1)−C1−10アルキル、
(2)−C2−10アルケニル、
(3)−C3−12シクロアルキル、
(4)−C0−6アルキルアリール、及び
(5)−C0−6アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択される。
場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、又は
(v)場合により
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−OC1−6アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2R5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、
(J)−CONR5R5’、及び
(K)NR5COR5’
で置換されたフェニル
で置換されている。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、又は
(F)場合により
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)−NR5R5’
で置換されたフェニル
で置換されている。
(A)水素、
(B)−C1−10アルキル(好ましくは−C1−4アルキル)、
(C)−C2−10アルケニル(好ましくは−C2−4アルケニル)、
(D)−C0−6アルキルアリール(好ましくはベンジル)、又は
(E)−C0−6アルキルヘテロアリール(好ましくは−CH2−ピリジル)
から構成される群から選択される。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、又は
(F)場合により
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)−NR5R5’
で置換されたフェニル
で置換されている。
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N−N,3−トリメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
2’−(8−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル)−4’−フルオロ−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N,3−トリメチルビフェニル−4−カルボキサミド;
5−{4−フルオロ−2−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]フェニル}−N,N−ジメチルチオフェン−2−スルホンアミド;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−8−{3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−(3−{4−フルオロ−2−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]フェニル}プロプ−2−イン−1−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−3−プロピル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−3−ペント−4−エン−1−イル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−{3−[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]ベンジル}−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(シクロヘキシルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(3−メトキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−{2−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]エチル}ベンズアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(2−フルオロエチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]プロパン酸;
[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]酢酸;
N−(4−クロロフェニル)−2−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]アセトアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−フリルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(2−フリルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−3−フェニル−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1,3−ビス(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]ベンゾニトリル;
(5R,7S)−3−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]安息香酸;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−フリルメチル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−[4−({(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−8−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−8−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−ベンジル−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−(4−{[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−8−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
3−[(5R,7S)−3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−[(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
N−{2−[(5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]エチル}ベンズアミド;
3−((5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−{[5−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル)ベンゾニトリル;及び
(5R,7−S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンとその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(3.5ml,27.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(200ml)懸濁液に2’−メチルビフェニル−3−カルボアルデヒド(5.0g,25.5mmol)と酢酸(1ml)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.8g,51.0mmol)を反応混合物に加え、混合物を18時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、1時間激しく撹拌した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%メタノール/DCM)により精製し、8−[2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(54%)を得た。この材料を濃HCl(5.0ml)に溶解させ、室温で12時間、次いで還流下に2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0−5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−オンを得た。
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
N−bocピペリジノン2.0g(10.0mmol)とトリメチルシリルメチルイソシアネート1.35ml(9.5mmol)のMeOH懸濁液4mLにイソシアン化カリウム1.02g(12.5mmol)のH2O(2.1mL)溶液を撹拌下に一度に加えた後、3−フルオロアニリン塩酸塩1.48g(10.0mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。2時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2 250mlで処理した。有機層を水(2×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮乾涸し、粗油状物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0−5.5%MeOH,28分間)により精製し、tert−ブチル1−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−{[(トリメチルシリル)メチル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート1.04gを白色固体として得た。エレクトロスプレー質量分析:M+H=449.2。
tert−ブチル1−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−{[(トリメチルシリル)メチル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート1.04g(2.41mmol)のTHF溶液50mlに1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液3.61mL(3.61mmol)を5分間かけて加え、反応混合物を一晩で60℃まで昇温した。反応混合物を減圧濃縮乾涸し、残渣をCH2Cl2 100mLで処理した。有機層を水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮乾涸し、粗油状物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0−7.5%MeOH,25分間)により精製し、tert−ブチル1−(3−フルオロフェニル)−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート0.854gを白色固体として得た。高分解能質量分析(FT/ICR):計算値M+H=377.1984,実測値377.2010。
tert−ブチル1−(3−フルオロフェニル)−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート834mg(2.21mmol)の0℃のEtOAc(10mL)懸濁液に溶媒が飽和するまでHClガスをバブリングした。反応混合物を冷所で30分間撹拌し、減圧濃縮した。固体残渣を再濃縮乾涸(2×エチルエーテル)し、高減圧下に乾燥し、1−(3−フルオロフェニル)−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを微粉白色固体状のその二塩酸塩として得た。高分解能質量分析(FT/ICR):計算値M+H(遊離塩基)=277.1459,実測値277.1465。
1−(3−フルオロフェニル)−4−(メチルアンモニオ)−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デク−3−エン二塩酸塩35mg(0.100mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン26uL(0.150mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム30mg(0.140mmol)のDCE(1.0mL)懸濁液に2’−メチル−(1,1’−ビフェニル)−3−カルボアルデヒド(Oakwood Products Inc.)20mgを加えた。得られた不均一混合物を窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)20uLで処理し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(5→95%CH3CN/H2O,30分間,0.05%TFA添加,C18 PRO YMC 20×150mm)により精製し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル水溶液中の溶液として1−(3−フルオロフェニル)−4−(メチルアミノ)−8−[(2’−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(1−4,エレクトロスプレー質量分析:M+H=457.2)を得、この溶液を60℃に48時間加熱することにより1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]−デカン−2,4−ジオンに変換した。凍結乾燥し、標記化合物のモノフルオロ酢酸塩として白色固体を得た。
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−n,n,3−トリメチルビフェニル−4−スルホンアミド
1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロビフェニル−2−イル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例3)
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド(実施例4)
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド(実施例5)
1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロビフェニル−2−イル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例3の代替製法)
8−ベンジル−1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロビフェニル−2−イル}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
1−{4’−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロ−3’−メチルビフェニル−2−イル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
1−(2−{5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−チエニル}−5−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
実施例16の代替製法
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンのビスリン酸塩(中間体VII,国際特許出願WO2007/011833,10.0g,14.2mmol)のCH3CN(25mL)溶液にHCl水溶液(4N,25mL)を加えた。反応混合物を窒素パージし、密閉し、350mL密閉管で90℃に加熱した。2日後に、反応混合物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。EtOAc抽出層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4を使用して乾燥し、減圧濃縮し、所望生成物を得た。HRMS(M+1)=426.28。
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン(国際特許出願WO2007/011833の中間体I,4.30g,21.2mmol)の0℃の酢酸(20ml)溶液に2−ブロモ−4−フルオロアニリン(4.02g,21.2mmol)とシアン化トリメチルシリル(2.82ml,21.2mmol)を加えた。反応混合物を室温まで昇温後、70℃まで加熱した。48時間後に反応混合物に更にシアン化トリメチルシリル(2.82ml,21.2mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで加熱し、7日間撹拌した。反応混合物を冷水酸化アンモニウムと砕氷に注ぎ、pH10に調整した。生成物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0−20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(5R,7R)−(5S,7S)及び(5R,7S)−(5S,7R)−1−ベンジル−4−(4’−ブロモ−4−フルオロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリルの両者を単離した。
(5R,7S)−(5S,7R)−1−ベンジル−4−(4’−ブロモ−4−フルオロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(17B,100mg,0.25mmol)のDMF/水(80/20v/v,0.6ml)溶液に窒素雰囲気下で4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(74.7mg,0.37mmol)と、トリス(4,6−ジメチル−3−スルファナトフェニル)ホスフィン三ナトリウム塩水和物(24.4mg,0.04mmol)と、酢酸パラジウム(II)(2.8mg,0.01mmol)と、ジイソプロピルアミン(0.1ml,0.75mmol)を加えた。反応混合物を素早くボルテックスして触媒を溶解させ、40℃で18時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、(5R,7S)−(5S,7R)−1−ベンジル−4−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリルを得た。
(5R,7S)−(5S,7R)−1−ベンジル−4−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(17C,19.0mg,0.04mmol)のジクロロメタン(0.5ml)溶液にクロロスルホニルイソシアネート(5.7mg,0.04mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、濃縮した。残渣を1N HClに溶解させ、反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、5N NaOHの添加によりpH5.5に調整した。粗材料を逆相クロマトグラフィーにより精製し、(5R,7S),(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンを得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
ベンジル(5R,7S)−4−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート(343mg,0.86mmol;国際特許出願WO2007/011833の実施例11に記載の中間体11−6)を入れたフラスコにメチルアミン(2.0M THF,4.3mL,8.6mmol)を加えた。容器を密栓し、70℃油浴に入れ、一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで(3回)抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、単離後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、更に減圧乾燥して粗生成物を得、次段階で使用した。LCMS[M+H]=411.2。
上記ステップ1からの生成物であるベンジル(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−8−カルボキシレート(370mg,0.86mmol)をMeOH 8mLに溶解させた。溶媒を窒素流で10分間脱気し、Pd(OH)2(30mg,20重量%Pd)を加えた。混合物を水素バルーンで10分間パージした後、撹拌しながら室温で一晩水素雰囲気下に維持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、ケーキをEtOAcでリンスし、濾液を減圧濃縮乾涸し、減圧乾燥後に生成物を白色固体として得た。LCMS[M+H]=291.2。
上記ステップ2からの(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(250mg,0.86mmol)をDMSO(8.0mL)に溶解させた。フラスコにK2CO3(594mg,4.30mmol)と臭化3−ヨードベンジル(255mg,0.86mmol)を加えた。次に混合物をセプタムで密栓し、50℃油浴に入れ、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで(3回)抽出した。有機層を合わせてLiCl水溶液で(3回)洗浄し、次いでブラインで洗浄後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー(0→20%MeOH/CH2Cl2,20分間)によりシリカで精製し、溶媒除去後に生成物を白色固体として得た:LCMS[M+H]=507.3。
Biotageマイクロ波バイアルに上記ステップ3からの中間体(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−ヨードベンジル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(60mg,0.118mmol)と、PdCl2dppf(4.3mg,0.01mmol)と、2−トリルボロン酸(21mg,0.15mmol)を仕込んだ。バイアルを密栓し、窒素雰囲気下においた。固形分に1.5M K2CO3水溶液(0.24mL,0.35mmol)と脱気THF(0.7mL)を加えた。混合物を素早くボルテックスし、Optimizerマイクロ波で5分間120℃に加熱した。反応チャンバーを除去し、反応混合物をEtOAcと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。自動フラッシュクロマトグラフィー(0→10%MeOH/CH2Cl2)によりシリカで精製し、溶媒の減圧除去後に生成物を白色固体として得た:LCMS[M+H]=471.2。
シンチレーションバイアルで上記ステップ4からの(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(15mg,0.031mmol)をTHF(1.0mL)に溶解させた。これに1N HCL(3mL)を加え、混合物を密栓し、出発材料の消滅がLCMSにより確認されるまで80℃油浴で加熱した。次に混合物を濃縮乾涸し、TFA緩衝溶媒系を使用してRP−HPLCにより精製し、凍結乾燥後に実施例18をTFA塩として得た。
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−カルボニトリルは1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−オン(中間体VI,1.3g,4.5mmol)と、3−フルオロアニリン(0.4ml,4.5mmol)と、シアン化トリメチルシリル(0.6ml,4.5mmol)から実施例17の17Bと同様に製造した。LCMS(M+H)400.1。
4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−カルボニトリル(19A,700mg,1.75mmol)のエタノール(50ml)懸濁液に少量のラネーニッケル(水中)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下におき、室温で5日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗材料を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、過剰の炭酸カリウムで中和させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、4−(アミノメチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−アミンを得た。
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンは4−(アミノメチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]ピペリジン−4−アミン(19B,265mg,0.66mmol)と、N,N’−カルボニルジイミダゾール(107mg,0.66mmol)と、トリエチルアミン(140μl,0.99mmol)から実施例20と同様に製造した。LCMS(M+H)430.2。
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンは1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(19C,30mg,0.07mmol)と2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(12mg,0.07mmol)から実施例21と同様に製造した。
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド(実施例20)
1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロビフェニル−2−イル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−3−プロピル−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例21)
1−{4’−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロビフェニル−2−イル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例22)
8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−3−オキサ−1−アザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン(国際特許出願WO2007/011833,出願日2006年7月14日の中間体I,3.0g,14.8mmol)をHOAc(15mL)に加えた混合物に3−フルオロアニリン(1.64g,14.8mmol)とTMSCN(1.97mL,14.8mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物をNH4OH 15mLと氷15gに注いだ。更にNH4OHを加えることにより溶液のpHをpH=8に調整した。得られた溶液をCHCl3で3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。LRMS(M+1)=324。
(2R,4R)−1−ベンジル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(4.77g,14.8mmol)をMeOH(100mL)に溶解させ、密閉管に加えた。一晩加熱後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカートリッジ(5%EtOAc/ヘキサン→30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望生成物を得た。残りの混合物を再び加熱し、クロマトグラフィーに付し、所望生成物を得た。LRMS(M+1)=324。
(2S,4R)−1−ベンジル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(1.29g,3.99mmol)の塩化メチレン溶液にDIBALのシクロヘキサン溶液(10.88mL,11.97mmol)を加えた。3時間撹拌後、水と濃H2SO4を順次加えて反応混合物をクエンチした。更にDCMを加え、溶液を室温まで昇温した。層分離し、NaOHの添加により水層を塩基性化した。水相をDCMで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物に0℃で無水MeOH(10mL)と過剰のNaBH4(0.754g,19.9mmol)を加えた。72時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで希釈した。層分離し、DCMで抽出し、所望アルコール生成物とイミン前駆体の不完全な加水分解に由来するアミンの混合物を得た。両者中間体の混合物を次反応で直接使用した。LRMS(M+1)=329。
{(2S,4R)−1−ベンジル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−4−イル}メタノール(0.862g,2.63mmol)のTHF溶液にカルボニルジイミダゾール(0.851g,5.25mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、NaH(2.63mmol)を加えた。室温で4時間後、反応混合物をNH4Clでクエンチし、1M NaOHを加えて弱塩基性化した。塩基性溶液をDCMで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。逆相HPLCにより精製し、所望化合物を得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
1−(2−クロロエチル)−4−メトキシベンゼン(0.034g,0.20mmol)と無水K2CO3(0.042g,0.30mmol)の混合物を(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(実施例16,0.043g,0.10mmol)の無水DMF(1mL)溶液に加えた。50℃で16時間撹拌後、反応混合物を冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで(2回)抽出し、EtOAc抽出層を減圧濃縮した。粗材料を逆相分取HPLCにより精製し、所望化合物をTFA塩として得た。NMR分析のために、サンプルをCDCl3に溶解させ、NH3蒸気により遊離塩基に変換した。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−フリルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(実施例16,0.043g,0.10mmol)と、3−フリルメタノール(0.020g,0.20mmol)と、PS−PPh3(0.093g,0.20mmol,樹脂量2.15mmol/g)を無水THF(1mL)に加えた混合物にDEAD(0.035g,0.20mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をTHFで希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗材料を逆相分取HPLCにより精製し、所望化合物をTFA塩として得た。NMR分析のために、サンプルをCD3ODに溶解させ、NH3蒸気により遊離塩基に変換した。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−3−フェニル−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(実施例16,0.043g,0.10mmol)と、フェニルボロン酸(0.048g,0.40mmol)と、酢酸銅(II)(0.004g,0.020mmol)のMeOH(1mL)溶液を調製した。70℃に16時間加熱後、室温まで冷却した後、MeOH(2mL)で希釈した。QuadraPure TU樹脂を反応混合物に加えた。30分間室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をEtOAc(2回)とNH4Cl水溶液に分配した。EtOAc抽出層を減圧濃縮し、粗材料を逆相分取HPLCにより精製し、所望化合物をTFA塩として得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−フリルメチル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩
3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(1.12g,8.53mmol)と無水K2CO3(3.22g,23.27mmol)の混合物に(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(実施例16,3.3g,7.76mmol)のDMF(15mL)溶液を加えた。60℃で16時間撹拌後、反応混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。DCM/MeOH 100:0→50:50勾配を使用して粗材料をシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーに付した。得られた画分を減圧濃縮して泡状物を得、16時間高減圧下においた。LRMS(M+1)=521.1。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(32−A)(1.4g,2.69mmol)を丸底フラスコに入れ、1.25M HCl MeOH溶液(30ml)を加えた。溶液を撹拌し、溶媒を減圧除去し、32−1のHCl塩を得た。このHCl塩のMeOH(30mL)溶液に窒素下に炭素担持水酸化パラジウム20重量%(0.38g,0.27mmol)を加えた。フラスコに三方コックを取付けた。溶媒が泡立つまでフラスコを高減圧排気した後、窒素置換した。これを繰り返した。フラスコを3回目に排気したら、三方コックに取付けた充満バルーンにより水素を導入した。フラスコを再び排気し、水素置換し、バルーンをコック上で開放位置に維持した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を排気し、連続3回窒素置換した。窒素を充満させたフラスコを開放し、MeOHで湿らせたCelite(登録商標)を漏斗に敷き、活発な窒素置換を維持しながら内容物を減圧濾過し、濾過床が乾燥しないようにMeOH(100ml)でリンスした。濾液を減圧濃縮後、トルエンから2回蒸発させ、化合物32−2のHCl塩を得た。この塩をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して32−2の遊離塩基を得、それ以上精製せずに使用した。LRMS(M+1)=373.0。
(5S,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(32−B)(0.1g,0.27mmol)のDCE(2ml)溶液に3−フルアルデヒド(0.026g,0.27mmol)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素化物樹脂2.17g/mmol(0.37g,0.8mmol)を加えた。混合物を窒素下に16時間激しく撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、濾液をDCEでリンスし、濾液を減圧濃縮した。残渣をDMSO 2mlに溶解させ、分取逆相HPLCにより精製した。所望画分を減圧濃縮し、実施例32を固体として得た。LRMS(M+1)=453.2。
(5R,7S)−8−ベンジル−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
(7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(実施例16)(5.0g,11.75mmol)のMeOH(75ml)溶液に窒素下に炭素担持水酸化パラジウム20重量%(0.825g,1.75mmol)を加え、フラスコに三方コックを取付けた。溶媒が泡立つまでフラスコを高減圧排気した後、窒素置換した。これを繰り返した。フラスコを3回目に排気したら、三方コックに取付けた充満バルーンにより水素を導入した。フラスコを再び排気し、水素置換し、バルーンをコック上で開放位置に維持した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を排気し、連続3回窒素置換した。窒素を充満させたフラスコを開放し、MeOHで湿らせたCelite(登録商標)を漏斗に敷き、活発な窒素置換を維持しながら内容物を減圧濾過し、濾過床が乾燥しないようにMeOH(100ml)でリンスした。濾液を減圧濃縮後、トルエンから2回蒸発させ、所望生成物を固体として得た。LRMS(M+1)=277.9。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(33−A)(0.1g,0.361mmol)のDMSO(2ml)溶液に塩化ベンジル(0.046g,0.505mmol)とトリエチルアミン(0.101ml,0.72mmol)を加え、反応混合物を室温で窒素下に16時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、メタノールでリンスした。得られた濾液2.5mlを分取逆相HPLCに注入し、水(0.1%TFA)/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配95:5→5:95を使用して所望生成物を溶出させた。所望画分を減圧濃縮し、所望生成物を固体として得た。残渣をDCM(5ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。有機層を分離し、水層を更にDCM(2ml)で洗浄した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望生成物を遊離塩基として得た。LRMS(M+1)=367.9。
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(33−B)(0.037g,0.1mmol)のDMSO(1ml)溶液に窒素下に3−(クロロメチル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾールを加え、次いでK2CO3(0.069g,0.5mmol)を加え、反応混合物を窒素下に16時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、MeOHでリンスした。得られた濾液2.5mlを分取逆相HPLCに注入し、水(0.1%TFA)/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配95:5→5:95を使用して所望生成物を溶出させた。所望画分を減圧濃縮し、所望生成物を固体として得た。LRMS(M+1)=594.4。
(5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例34.1)及び(5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカントリフルオロ酢酸塩(実施例34.2)
ベンジル(4Z,5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−4−イミノ−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体VIII)はWO2007/011833の実施例11−6に記載の方法と同様の方法で3−シアノアニリンと同実施例の条件Aを使用することにより製造した。LCMS(M+1)=418.11。
50mL丸底フラスコでベンジル(5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(34−1)(0.050g,0.12mmol)のEtOH(6mL)溶液に窒素下にパールマン触媒(Pd(OH)2,炭素担持20重量%,0.010g)を加えた。次に水素を充満させたバルーンを使用して(実施例33に記載した条件と同様の)標準水素化条件を室温で1時間実施した。混合物をセライトで濾過し、残渣をMeOHで(2回)洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、所望生成物を得た。LRMS(M+1)=285.10。
水素化生成物3−[(5R,7S)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル(34−B)(0.15g,0.529mmol)と1−(クロロメチル)−3−イソプロポキシベンゼン(特許WO2007/011833,実施例11,ステップ10cに記載されているように製造,0.196g,1.06mmol)を無水DMF(0.8mL)に溶解させ、DIEAを上記溶液に加え、pHを10に調整した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製し、所望生成物をTFA塩として得た。LRMS(M+1)=433.0。
3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(0.0217g,0.165mmol)と無水K2CO3(0.138g,0.247mmol)の混合物に3−[(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(実施例34−1)(0.045g,0.082mmol)の無水DMF(1mL)溶液を加えた。50℃で16時間撹拌後、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで(2回)抽出した。EtOAc抽出層を減圧濃縮した。逆相分取HPLCにより精製し、所望生成物をTFA塩として得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
中間体18−D 1.55g(3.097mmol)を1N HCl 3mlに溶かした溶液を60℃で一晩撹拌した。溶液を6N NaOHで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中0−10%MeOHの勾配で溶出させ、残渣をシリカで精製し、生成物を得た。LRMS(M+1)=493.6。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−ヨードベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(中間体35−A)(950mg,1.92mmole)と、パラジウム触媒PdCl2Fe−CH2Cl2(79mg,0.096mmole)と、炭酸セシウム(1.88g,5.78mmole)と、2−トリルボロン酸(314mg,2.31mmole)を20mlマイクロ波バイアルに配量した。バイアルを密栓し、窒素置換した。1:1 THF/水の脱気混合物(6mL)をシリンジで加え、反応混合物をマイクロ波で120℃まで5分間加熱した。溶液を分液漏斗に移し、水で希釈し、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。0−100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出させ、残渣をシリカで精製し、生成物を得た。LRMS(M+1)=457.9。
実施例32に記載した方法と同様に、(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンをDMF中、室温にて3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾールと炭酸カリウムで処理し、所望生成物を得た。LRMS(M+1)=553.0。
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:tert−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Ac:アセチル
TMSCN:シアン化トリメチルシリル
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
CHAPS:3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート
BSA:ウシ血清アルブミン
TFA:トリフルオロ酢酸
DME:ジメトキシエタン
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF:ジメチルホルムアミド
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
h:時間
min:分
rt:室温
aq:水溶液
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
MS:質量分析。
Claims (16)
- 式(I):
Xは
(1)N−R5、
(2)O、及び
(3)S
から構成される群から選択され、
R5は
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C3−12シクロアルキル、
(e)−C0−6アルキルアリール、及び
(f)−C0−6アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールR5部分は場合により1個以上の
(i)アリール、
(ii)ヘテロアリール、
(iii)ハロゲン、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−OC1−10アルキル、
(vi)−C3−12シクロアルキル、
(vii)−NC(=O)−R6、
(viii)−C(=O)NR6R6’、
(ix)−C(=O)−OR6、
(x)−C(=O)−R6、
(xi)−CN、
(xii)−NR6R6’
で置換されており、
なお、前記アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(I)ハロゲン、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−OC1−6アルキル
で置換されており、
R1A及びR1Bは各々水素であり、但し、XがNR5であるとき、R1AとR1Bは一緒になって=Oを形成することができ;
R2は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C3−12シクロアルキル、
(6)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4から8員複素環基、
(7)アリール、並びに
(8)ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールR2部分は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C2−10アルキニル、
(g)−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)−C0−6アルキルアリール、又は
(j)−C0−6アルキルヘテロアリール
で置換されており、
なお、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−6アルキル、
(v)−C2−6アルケニル、
(vi)−OC1−6アルキル、
(vii)−C1−6ハロアルキル、
(viii)−SO2C1−3アルキル、
(ix)−SO2NR6R6’、
(x)−CO2R6、
(xi)−NR6SO2R6’、
(xii)−CONR6R6’、
(xiii)−NC(=O)−C0−3アルキル−NR6R6’、
(xiv)−NC(=O)R6、
(xv)−NR6R6’、並びに
(xvi)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4から8員複素環基
で置換されており;
Qは−C1−6アルキレンであり、前記アルキレンは場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリール、及び
(h)ヘテロアリール
で置換されており;
R3は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)アリール、及び
(8)ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールR3部分は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)−O−C3−12複素環(式中、前記複素環基は1個の環原子が窒素、硫黄及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4から8員環である)、
(j)アリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)−NR6R6’
で置換されており、
なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−OC1−10アルキル、及び
(vi)−NR6R6’、
(vii)−C2−6アルケニル、
(viii)−C1−6ハロアルキル、
(ix)−SO2C1−3アルキル、
(x)−SO2NR6R6’、
(xi)−CONR6R6、
(xii)−NR5COR5’(式中、R5’はR5と同一基から選択される)、又は
(xiii)−NR7SO2R6(式中、R7は
(A)水素、
(B)−C1−10アルキル、及び
(C)−C3−4アルケニル
から構成される群から選択される)で置換されており;
R4は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、及び
(3)−C3−4アルケニル
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル又はアルケニルR4基は場合により1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−NR8R9(式中、R8及びR9は
(i)水素、及び
(ii)−C1−6アルキル
から構成される群から選択される)、
(g)−S(O)n−C1−6アルキル(式中、nは0、1又は2である)、
(h)−C(=O)−R7(式中、R7は
(i)水素、
(ii)OH、
(iii)−C1−6アルキル、
(iv)−OC1−6アルキル、及び
(v)アリール
から構成される群から選択される)
で置換されており;
R6及びR6’は
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)−C1−6ハロアルキル、
(5)−C0−6アルキルアリール、
(6)−C0−6アルキルヘテロアリール、
(7)ハロ、並びに
(8)1個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である4から8員複素環基
から構成される群から選択され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリールR5部分は1個以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、及び
(d)−NO2
で置換されている]の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。 - XがNR5である請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルであり、前記フェニルが場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、並びに
(v)場合により
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−OC1−6アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、及び
(J)−CONR5R5’
で置換されたフェニル
で置換されている請求項1又は2に記載の化合物。 - QがC1−3アルキレンであり、R3がフェニルであり、フェニルが場合により1個以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、及び
(F)場合により
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)−NR5R5’
で置換されたフェニル
で置換されている請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が−C1−6アルキルである請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR5である請求項6又は7に記載の化合物。
- R2がフェニルであり、前記フェニルが場合により1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、又は
(v)場合により
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−OC1−6アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、及び
(J)−CONR5R5’、及び
(K)−NR5CO2R5’
で置換されたフェニル
で置換されている請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が−C1−6アルキルである請求項6から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N−N,3−トリメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
2’−(8−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル)−4’−フルオロ−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N,3−トリメチルビフェニル−4−カルボキサミド;
5−{4−フルオロ−2−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]フェニル}−N,N−ジメチルチオフェン−2−スルホンアミド;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−8−{3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−(3−{4−フルオロ−2−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]フェニル}プロプ−2−イン−1−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−2−オキソ−3−プロピル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−フルオロ−2’−[8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド;
1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−3−ペント−4−エン−1−イル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−{3−[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]ベンジル}−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−[4−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−(3−フルオロフェニル)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(シクロヘキシルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(3−メトキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−{2−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]エチル}ベンズアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(2−フルオロエチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]プロパン酸;
[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]酢酸;
N−(4−クロロフェニル)−2−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]アセトアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−フリルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(2−フリルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−3−フェニル−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1,3−ビス(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]ベンゾニトリル;
(5R,7S)−3−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]安息香酸;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−フリルメチル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−[4−({(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−8−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−8−(ピリジン−3−イルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−ベンジル−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−(4−{[(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−8−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−[(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
3−[(5R,7S)−3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−[(5R,7S)−3−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル]ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
3−{(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル}ベンゾニトリル;
N−{2−[(5R,7S)−1−(3−シアノフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−3−イル]エチル}ベンズアミド;
3−((5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3−{[5−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}−7−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−イル)ベンゾニトリル;及び
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−3−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを前記患者に投与する段階を含む前記方法。
- 哺乳動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬の製造方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する段階を含む前記方法。
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