JP2010502705A - アルツハイマー病の治療用としてのスピロピペリジンベータセクレターゼ阻害剤 - Google Patents

アルツハイマー病の治療用としてのスピロピペリジンベータセクレターゼ阻害剤 Download PDF

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JP2010502705A JP2009527372A JP2009527372A JP2010502705A JP 2010502705 A JP2010502705 A JP 2010502705A JP 2009527372 A JP2009527372 A JP 2009527372A JP 2009527372 A JP2009527372 A JP 2009527372A JP 2010502705 A JP2010502705 A JP 2010502705A
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ルー，ワンリー
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ニールソン，ルー・アン
ワイ，ジエニー・エム
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Abstract

本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤である式（Ｉ）：
Figure 2010502705

のスピロピペリジン化合物とその互変異性体に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

Description

本発明はβセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、アルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なヒダントイン、環状尿素及び環状カルバミン酸スピロピペリジン化合物に関する。
アルツハイマー病は高齢者の認知症の最も一般的な原因であり、認知機能の低下により特徴付けられる。アルツハイマー病は一般にゆっくりと進行し、記憶低下や見当識障害等の症状を生じる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の既存のアルツハイマー病治療薬はアルツハイマー病の症状に対処するものであり、アルツハイマー病の根本的な原因に作用するものではない。
アルツハイマー病の病理はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することにより特徴付けられる。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。
ＡＰＰを膜から遊離させ、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌機序には少なくとも２種類のものが存在する。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離させるプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離させ、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。ごく一部のＡＰＰｓはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全なＡβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ｍａｙ ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβ生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８ Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９ Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ｍａｙ ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４ Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ ７０２−７０８，２００２
本発明はβセクレターゼ酵素の阻害剤として有用な一般式（Ｉ）：
Figure 2010502705
 により表されるスピロピペリジン化合物とその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその医薬的に許容可能な塩に関する。
本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物にも関する。本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患に対する哺乳動物の治療方法と、前記疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用にも関する。
本発明は一般式（Ｉ）：
Figure 2010502705
 ［式中、
Ｘは
（１）Ｎ−Ｒ５、
（２）Ｏ、及び
（３）Ｓ
から構成される群から選択され、
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキルアリール、及び
（ｆ）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールＲ５部分は場合により１個以上の
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（ｘｉ）−ＣＮ、
（ｘｉｉ）−ＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、
なお、前記アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々水素であり、但し、ＸがＮＲ５であるとき、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは一緒になって＝Ｏを形成することができ；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４〜８員複素環基、
（７）アリール、並びに
（８）ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールＲ２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｇ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）−Ｃ０−６アルキルアリール、又は
（ｊ）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
で置換されており、
なお、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｘｉ）−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ６’、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｘｉｖ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
（ｘｖ）−ＮＲ６Ｒ６’、並びに
（ｘｖｉ）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４〜８員複素環基
で置換されており；
Ｑは−Ｃ１−６アルキレンであり、前記アルキレンは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、及び
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ３−１２複素環（式中、前記複素環基は１個の環原子が窒素、硫黄及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４〜８員環である）、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−ＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、
なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
（ｖｉ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｉｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ｘｉｉ）−ＮＲ５ＣＯＲ５’（式中、Ｒ５’はＲ５と同一基から選択される）、又は
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ７は
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（Ｃ）−Ｃ３−４アルケニル
から構成される群から選択される）で置換されており；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）−Ｃ３−４アルケニル
から構成される群から選択され、
ここで、前記アルキル又はアルケニルＲ４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は
（ｉ）水素、及び
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
から構成される群から選択される）、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０、１又は２である）、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、及び
（ｖ）アリール
から構成される群から選択される）
で置換されており；
Ｒ６及びＲ６’は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｃ０−６アルキルアリール、
（６）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、
（７）ハロ、並びに
（８）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４〜８員複素環基
から構成される群から選択され、
ここで、前記アリール又はヘテロアリールＲ５部分は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）−ＮＯ２
で置換されている］により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、ＸはＮＲ５であり、式中、Ｒ５は水素が好ましい。あるいは、Ｒ５は場合により置換された
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキルアリール、及び
（５）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択される。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ２はフェニルであり、前記フェニルは
場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、並びに
（ｖ）場合により
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−６アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２Ｒ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’、及び
（Ｋ）ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５’
で置換されたフェニル
で置換されている。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、ＱはＣ１−３アルキレン、最も好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ３はフェニルであり、前記フェニルは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
（Ｆ）場合により
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’
で置換されたフェニル
で置換されている。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
式（Ｉ）の属の化合物には、式（ＩＩ）：
Figure 2010502705
 （式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである）の亜属のヒダントインスピロピペリジン化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい態様において、ＸはＮＲ５であり、Ｒ５は水素が好ましい。あるいは、Ｒ５は場合により置換された
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ０−６アルキルアリール、及び
（５）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
から構成される群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ２はフェニルであり、前記フェニルは
場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、又は
（ｖ）場合により
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−６アルキル、
（Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｇ）−ＳＯ２Ｒ５Ｒ５’、
（Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、
（Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’、及び
（Ｋ）ＮＲ５ＣＯＲ５’
で置換されたフェニル
で置換されている。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
式（Ｉ）の属の化合物には、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010502705
 （式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである）の亜属の環状尿素化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい態様において、ＱはＣ１−３アルキレン、最も好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ３はフェニルであり、前記フェニルは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、又は
（Ｆ）場合により
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’
で置換されたフェニル
で置換されている。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ５は
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは−Ｃ１−４アルキル）、
（Ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル（好ましくは−Ｃ２−４アルケニル）、
（Ｄ）−Ｃ０−６アルキルアリール（好ましくはベンジル）、又は
（Ｅ）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（好ましくは−ＣＨ２−ピリジル）
から構成される群から選択される。
式（Ｉ）の属の化合物には、式（ＩＶ）：
Figure 2010502705
 （式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである）の亜属の環状カルバミン酸化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
式（ＩＶ）の化合物の好ましい態様において、ＱはＣ１−３アルキレン、最も好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ３はフェニルであり、前記フェニルは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、又は
（Ｆ）場合により
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’
で置換されたフェニル
で置換されている。
式（ＩＶ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
好ましい態様において、本発明は以下の本発明の代表的化合物に関する：
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−Ｎ，３−トリメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
２’−（８−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル）−４’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
５−｛４−フルオロ−２−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−｛３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
Ｎ−（３−｛４−フルオロ−２−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］フェニル｝プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−３−ペント−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−｛３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンジル｝−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（３−メトキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］プロパン酸；
［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］酢酸；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピラジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１，３−ビス（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ベンゾニトリル；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］安息香酸；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−フリルメチル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
Ｎ−［４−（｛（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−８−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
Ｎ−（４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
３−（（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル）ベンゾニトリル；及び
（５Ｒ，７−Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンとその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
本発明は更に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかのスピロピペリジン化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを投与することにより、アルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患に対して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
本発明は更にＢＡＣＥ１酵素活性の阻害を必要とする哺乳動物又は患者に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかのスピロピペリジン化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを投与することにより、ＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法に関する。別の態様において、本発明はＢＡＣＥ２酵素活性の阻害を必要とする哺乳動物又は患者に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかのスピロピペリジン化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを投与することにより、ＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法に関する。
本発明は更にリトナビル等のＰ４５０阻害剤との併用下に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかのスピロピペリジン化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを投与することにより、アルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患に対して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
本発明は更に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する、患者（好ましくはヒト）におけるアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療用医薬組成物に関する。
本発明は更にリトナビル等のＰ４５０阻害剤との共存下に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する、患者（好ましくはヒト）におけるアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療用医薬組成物に関する。
本発明は更に哺乳動物（好ましくはヒト）及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合する段階を含む方法に関する。
本発明は更に哺乳動物（好ましくはヒト）におけるアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療用医薬又は組成物の製造方法として、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合する段階を含む方法に関する。
本発明は更に哺乳動物（好ましくはヒト）におけるアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療用医薬又は組成物の製造方法として、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の態様のいずれかの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、リトナビル等のＰ４５０阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合する段階を含む方法に関する。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ１−１０アルキルとは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。代表的なアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
例えば「−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール」なる用語における「Ｃ０アルキル」なる用語は結合を意味する。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖２価炭化水素基を意味する。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖２価炭化水素基を意味する。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は単一炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルケニルとは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。代表的なアルケニル基としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は単一炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルキニルとは炭素原子数２〜１０のアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルキニル基である。代表的なアルキニル基としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和環状炭化水素基を意味する（例えばＣ３−１２シクロアルキルとは炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基を意味する）。本明細書で使用するシクロアルキルなる用語は単環式、二環式及び三環式飽和炭素環に加え、スピロ縮合環系等の架橋及び縮合炭素環も意味する。
本発明で使用するのに好ましいシクロアルキル基は炭素原子数３〜８の単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。代表的な単環式シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。代表的な架橋シクロアルキル基としてはアダマンチルとノルボルニルが挙げられる。代表的な縮合シクロアルキル基としてはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「複素環」なる用語は環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えばＮ又はＯ）で置換された上記定義によるシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適した非芳香族複素環基としてはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい複素環基は４〜８員環で１個の窒素又は酸素ヘテロ原子をもつ。
上記定義による複素環基が置換されているとき、置換基は複素環基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。同様に、本明細書で複素環基を置換基として定義するとき、結合点は複素環基の環炭素原子に位置してもよいし、結合を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）に位置してもよい。結合は環炭素原子に位置することが好ましい。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アリール」なる用語は指定炭素原子数の芳香族ないし環状基を意味する（例えばＣ６−１０アリールとは炭素原子数６〜１０のアリール基を意味する）。「アリール」なる用語は多環系（例えば縮合環系）と単環系を包含し、分子に芳香族部分と非芳香族部分を含む多環系も包含する。本発明で使用するのに好ましい単環アリール基はフェニルルである。本発明で使用するのに好ましい縮合環アリール基としてはナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニルが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）をもつ芳香族環状基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は多環系と単環系を包含する。好ましいヘテロアリール基は５〜１２員環である。代表的なヘテロアリール基としてはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾオキサゾリルが挙げられる。本発明で使用するのに好ましいヘテロアリール基は５又は６員環である。代表的な基としてはフラニル、チエニル及びピリジルが挙げられる。
本明細書に定義するヘテロアリール基が置換されているとき、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。同様に、本明細書でヘテロアリール基を置換基として定義するとき、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子に位置してもよいし、結合を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）に位置してもよい。結合は環炭素原子に位置することが好ましい。
本明細書で使用する「ベータセクレターゼ」ないし「βセクレターゼ」なる用語は文献中で「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（例えばＶａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１参照）、又は「ＢＡＣＥ２」（例えばＦａｒｚａｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，ＰＮＡＳ ９７：９７１２−９７１７参照）と呼ぶ場合もある酵素を意味する。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβセクレターゼの全公知機能特性及び特徴をもつ。ＢＡＣＥ２はＡｓｐ−１ないしメマプシン１とも呼ばれ、膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第２のメンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の相違に関する詳しい説明については、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０参照。
本発明の化合物はＢＡＣＥ１酵素とＢＡＣＥ２酵素の両者の阻害剤である。
本発明の化合物は少なくとも２個の不斉中心をもつ。分子上の各種置換基の種類によっては更に不斉中心が存在する場合もある。
例えば、式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物では、スピロピペリジン環の５位炭素と７位炭素はキラルである。その結果、式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物は２種類のラセミジアステレオマーとして存在する可能性と、４種類の立体化学的に純粋な形態で存在する可能性がある。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー形態を以下に示すが、ジアステレオマー（Ｉ’）ではスピロ中心のアミンとＲ４基は相互にシスであり、ジアステレオマー（Ｉ”）ではスピロ中心のアミンとＲ４基は相互にトランスである。
Figure 2010502705
 Ｒ４がメチル又はエチルであるとき、ジアステレオマー（Ｉ’）は５（Ｓ，Ｒ），７（Ｓ，Ｒ）配置であり、ジアステレオマー（Ｉ”）は５（Ｒ，Ｓ），７（Ｒ，Ｓ）配置である。
（Ｉ’）と（Ｉ”）の各々がラセミ混合物として又は２種類のエナンチオマー形態の一方として存在する場合もあり、以下に示すように化合物（Ｉ”）では化合物（Ｉ”）及び（Ｉ”＊）として存在する。
Figure 2010502705
 式中、Ｒ４がメチル又はエチルであるとき、Ｉ”エナンチオマーは５（Ｒ），７（Ｓ）配置であり、Ｉ”＊エナンチオマーは５（Ｓ），７（Ｒ）配置である。
各式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物はジアステレオマー形態で存在する場合もある。例えば、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマー形態を以下に示すが、ジアステレオマー（ＩＩ’）ではスピロ中心のアミンとＲ４基は相互にシスであり、ジアステレオマー（ＩＩ”）ではスピロ中心のアミンとＲ４基は相互にトランスである。
Figure 2010502705
 Ｒ４がメチル又はエチルであるとき、ジアステレオマー（ＩＩ’）は５（Ｓ，Ｒ），７（Ｓ，Ｒ）配置であり、ジアステレオマー（ＩＩ”）は５（Ｒ，Ｓ），７（Ｒ，Ｓ）配置である。
不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含む場合があり、従ってシス／トランス異性体と他の立体配置異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を含む。
上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）は、所定位置に明確な立体化学を指定せずに示している。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を含む。
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
所望により、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることもできる。
本発明の化合物は下記一般手順に従って製造することができる。
Figure 2010502705
一般スキーム１は本発明の化合物の形成を示す。Ｉ．Ｕｇｉ，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１，８−２１，１９６２に記載の反応と同様のウギ反応でイソニトリルと、アミン塩と、脱離可能なＰに窒素を結合した４−ピペリジノンと、シアン酸塩を縮合させ、中間体イミノヒダントイン１−１を得る。次に適切な方法（保護基がＢＯＣである場合には例えばＨＣｌガスをＥｔＯＡｃに導入する）により保護基Ｐを脱離してアミン塩を得た後、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹ ７９９頁に記載の方法と同様の還元アミノ化法により適切なアルデヒドで誘導体化することができる。次に酸性条件下でイミノヒダントインからヒダントインへの加水分解を行うと、生成物１−４が得られる。
Figure 2010502705
同様の方法を一般スキーム２に要約する。適切なボロン酸エステル試薬２−２を製造し、有機金属触媒作用下にイミノヒダントイン２−４とカップリングしてビフェニル中間体２−５を得た後、上記のように加水分解してヒダントイン２−６を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム３は３−３、３−４及び３−５型のオルトビフェニルの例の合成を示し、式中、Ｒ”はＨ又はＱ（ピペリジン置換基）とすることができる。所望ビフェニルの導入点によって異なる３種類の方法のうちの１つを使用してこの構造型に含まれる類似体を製造することができる。国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３に記載の３−１から出発する方法Ａはまず（Ｊ．Ｃｏｓｓｙ著Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５ １１ １３６８−１３７０に記載の反応と同様の）ストレッカー反応によりｏ−ハロアニリンと反応させて３−１Ａとそのシス異性体を得、分離するか又は一緒に次反応に送ることができる。鈴木カップリングと（Ｒ．Ｓａｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８２，４７，４０８１−４０８５に記載の反応と同様の）クロロスルホニルイソシアネートによる閉環により３−３を得る。Ｐが容易に脱離可能な基（例えばベンジルやＣＢＺ）である場合には、適切な条件（例えばＰｄ／Ｃ等の触媒とＨ２）でＰを脱離し、３−４を得ることができる。アルキル化又は還元アミノ化により更に処理すると、３−５型の例が得られる。方法Ｂはまずストレッカー反応でｏ−ビフェニルアニリンを使用して３−２を得た後、上記と同様に閉環と官能基操作を行う。方法Ｃは３−１Ａから出発してまず閉環した後に必要に応じてピペリジン修飾し、最後に鈴木カップリングにより３−５型の他の例を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム４は本発明の他の例の合成を示す。上記一般スキーム３に記載したように製造した３−２から出発し、（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３に記載の方法と同様の）トリクロロアセチルイソシアネートによる閉環から製造を開始し、中間体イミノヒダントイン４−２を得た後、アミンと反応させ、置換イミノヒダントイン４−３を得る。Ｐｄ（ＯＨ）２とＨ２を使用して保護基を脱離し、４−４を得る。アルキル化又は還元アミノ化により更に処理すると、４−５型の例が得られる。場合によりＰｄ（０）を使用して鈴木カップリングによりＱＲ３を更に処理した後、イミノヒダントインを加水分解すると、ヒダントイン生成物４−６が得られる。
Figure 2010502705
一般スキーム４と同様の使用可能な経路で更に直接的な例を一般スキーム５に示す。スキーム４で得られたストレッカー生成物の混合物を酸の存在下で環化すると、ヒダントイン生成物５−３が直接得られる。次に水素化等の適切な方法によりピペリジン窒素保護基を脱離した後、上記方法を使用して還元アミノ化やアルキル化等の適切な方法により窒素を誘導体化すると、生成物５−５が得られる。
Figure 2010502705
 一般スキーム６は先ずヒダントイン環形成を行った後にアルキンのパラジウム触媒カップリングにより６−１型の化合物を得る一般スキーム３の変形を示す。
Figure 2010502705
一般スキーム７は本発明に範囲に含まれる環状尿素及びカルバミン酸塩の製造を要約する。上記一般スキーム３に記載したＪ．Ｃｏｓｓｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８，２５１−２５２に記載の方法と同様に製造したストレッカー反応生成物を適切な還元剤（例えばＤＩＢＡＬやＮａＢＨ４）又は適切な触媒（例えばラネーニッケルやロジウム）と水素で還元してアルコールとアミンの生成物を得、カルボニルジイミダゾールで環化すると、環状尿素又はカルバミン酸塩７−４が得られる。その後、尿素生成物をアルキルハロゲン化物と適切な塩基（例えばＮａＨ）でアルキル化により更に官能化すると、生成物７−５が得られ、あるいはＱＲ３がベンジル等の脱離可能な基である場合には、適切な触媒とＨ２を使用して還元により脱離し、生成物７−６を得、アルキル化すると、生成物７−７及び７−８が得られる。
Figure 2010502705
一般スキーム８はヒダントイン部分の窒素上に各種置換基をもつ化合物の製造を要約する。国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３に記載されているように合成したイミノヒダントイン８−１を酸水溶液と熱で処理し、ヒダントイン８−２を得る。次にこれをＤＭＦ等の適切な溶媒中で炭酸カリウム等の塩基とアルキルハロゲン化物等のアルキル化剤で処理すると、アルキル化生成物８−３が得られる。
Figure 2010502705
一般スキーム９はヒダントイン部分の窒素上に各種置換基をもつ化合物の別の製造方法を要約する。この方法では、ＤＥＡＤやトリフェニルホスフィン等の試薬を使用して（一般スキーム８に記載した）ヒダントイン８−２を光延反応条件下に適切なアルコールで処理し、生成物９−１を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム１０はヒダントイン部分の窒素上に各種置換基をもつ化合物の別の製造方法を要約する。この方法では、（一般スキーム８に記載した）ヒダントイン８−２を酢酸銅等の銅触媒の存在下に適切なボロン酸で処理し、Ｎ−アリール類似体１０−１を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム１１はヒダントインの窒素とピペリジン窒素上に種々の置換基組み合わせをもつ化合物の別の製造方法を要約する。この方法では、（一般スキーム８に記載した）ヒダントイン８−２を炭酸カリウム等の適切な塩基とアルキル化剤で処理し、Ｎ−アルキル化中間体１１−１を得る。次にピペリジン窒素上のベンジル基を水酸化パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で水素化により脱離し、中間体１１−２を得る。次にトリアセトキシ水素化ホウ素化物等の試薬を使用して還元アミノ化条件下にピペリジン窒素を適切なアルデヒドで処理し、生成物１１−３を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム１２はヒダントインの窒素とピペリジン窒素上に種々の置換基組み合わせをもつ化合物の別の製造方法を要約するものであり、最終的にピペリジン置換基を組込むことができる。この方法では、（一般スキーム８に記載した）ヒダントイン８−２のピペリジン窒素上のベンジル基を水酸化パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で水素化により脱離し、中間体１２−１を得る。次にピペリジン窒素を適切なアルキル化剤で処理し、中間体１２−２を得た後、炭酸カリウム等の適切な塩基とアルキル化剤で処理し、Ｎ−アルキル化中間体１２−３を得る。
Figure 2010502705
一般スキーム１３は本発明の範囲に含まれる化合物、特にフェニル基上にシアノ置換基をもつ化合物の別の製造方法を要約する。（３−シアノアニリンと条件Ａを使用することによりＷＯ２００７／０１１８３３の実施例１１−６に記載の方法と同様の方法で製造した）イミノヒダントイン１３−１をＨＣｌ等の酸水溶液で酸加水分解した後、水酸化パラジウム等の触媒の存在下で水素化し、中間体１３−３を得る。ＤＩＥＡ等の塩基を使用してピペリジン窒素をアルキル化した後に、Ｋ２ＣＯ３等の塩基を使用してヒダントイン窒素をアルキル化し、生成物１３−５を得る。
上記一般スキーム１〜１３に記載した出発材料と試薬自体が市販されていない場合には、周知合成手順と下記実施例に開示する方法により市販前駆物質から得ることができる。
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離材料が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基数に応じてモノ、ジ又はトリス塩とすることができる。無機塩基から誘導される遊離塩基及び塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種類以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての本明細書に開示する式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の使用に関し、治療有効量の前記化合物を投与することを含む。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では交換可能に使用する。ヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、改善、抑制又は危険低減に有用である。例えば、前記化合物はアルツハイマー型認知症の予防と、初期、中期又は後期アルツハイマー型認知症の治療に有用であると思われる。前記化合物はアミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の病態の治療、改善、抑制又は危険低減にも有用であると思われる。このような病態としては軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望される他の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類ないし霊長類）でもよい。
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患又は病態の治療に１種類以上の他の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する１種類以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外に１種類以上の他の活性成分を含有するものを含む。併用剤は単位用量形態の併用製剤の一部として投与してもよいし、１種類以上の他の薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
単位用量又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤；τリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成阻害剤；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（例えば抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体）；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症性化合物（例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン及びネラメキサン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進剤（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネル遮断薬；ニューロンニコチンアゴニスト；Ｐ−４５０阻害剤（例えばリトナビル）等のアルツハイマー治療薬との併用剤や、本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。上記に挙げた併用剤は例証に過ぎず、限定的ではない。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は規定量又は比率の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の配合により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種類以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤に加え、成分の任意２種類以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種類以上の解離、又は成分の１種類以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味するものとする。
一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の（式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ’）の）本発明の化合物である活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）等の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した分離単位形態とすることができる。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液体エマルションとすることができる。上記一般剤形に加え、本発明の化合物は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種類以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として本発明の組成物を含有することができる。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種類以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の本発明の化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は本発明の化合物約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが好ましい。
経口用組成物は本発明の化合物を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、本発明の化合物を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
他の医薬組成物としては、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する水性懸濁液剤が挙げられる。更に、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に本発明の化合物を懸濁することにより油性懸濁液剤を製造することもできる。油性懸濁液剤には更に各種賦形剤を添加することができる。本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、その場合には甘味剤や香味剤等の賦形剤を添加することができる。
医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、このような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護することが好ましい。
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所用に適した形態でもよい。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態でもよい。これらの製剤は慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を本発明の化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーのクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態でもよい。混合物は単位用量座剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液剤等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤又はパッチ）；口腔剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液剤等；及び直腸座剤が挙げられる。
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の病理又は症候を発生又は呈示している動物において疾患を抑える（即ち病理及び／又は症候の更なる進行を阻止する）か、あるいは（２）疾患の病理又は症候を発生又は呈示している動物において疾患を改善する（即ち病理及び／又は症候を好転させる）ことを含む。「抑制」なる用語は抑制する病態を予防、治療、根絶、改善又は他の方法でその重篤度を低減することを含む。
本発明の化合物を含有する組成物は単位用量形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位用量形態」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位用量形態の典型例は経口投与用錠剤もしくはカプセル剤、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。前記に挙げた単位用量形態は限定的ではなく、単位用量形態の典型例に過ぎない。
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等であり得る２種類以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに同梱してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、抑制又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
単一用量形態を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる本発明の化合物の量は治療する宿主と特定投与方法により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は本発明の化合物約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇを妥当且つ適切な量のキャリヤー材料と配合すると適切であると思われる。単位用量形態は一般に本発明の化合物約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、一般には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有しており、１日１回、２回又は３回投与する。
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は変えることができ、使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、***速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は以下のように測定する。
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を使用して均一エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを実施する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約０．１ｎＭ酵素、０．２５μＭ基質及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させた後に、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより停止する。得られた酵素生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を加えることにより、生成物をアッセイする。ストレプトアビジンをコーティングした磁性ビーズを溶液に加え、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析に付す。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、１００μＭから出発して３倍系列希釈で１２種類の濃度の阻害剤を調製する。阻害剤のＤＭＳＯ溶液を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜２００μＭであった。このような結果から、これらの化合物はβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用した場合に固有活性を示すと考えられる。
本明細書では本発明の化合物の数種類の製造方法をスキームと実施例で例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。本発明を更に十分に理解できるように、以下に実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものとみなすべきではない。
（中間体）
Figure 2010502705
ステップ１：ジメチルアミン塩酸（０．６２０ｇ，２．０当量）とピリジン（１．５５ｍｌ，５．０当量）の０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に撹拌下にＩＡ（１．０３ｇ，０．００３８３ｍｍｏｌ）を加えた。しばらく撹拌後に反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、Ｅｔ２Ｏ／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝３〜４）で２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＢを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８，２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ＩＢ（０．２５３ｇ，０．９１０ｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２６８ｇ，３．０当量）と、ＩＤ（０．２０８ｇ，０．９当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７４ｇ，０．１当量）を丸底フラスコに加えた。次にＮ２保護下に無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をしばらく撹拌し、８０℃油浴に入れた。反応をＬＣＭＳにより追跡した。完了したら（２〜４時間）、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で３回又は４回抽出し、ブラインで２回洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の中間体Ｉを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2010502705
ステップ１：ジメチルアミン塩酸（２．３３０ｇ，１．５当量）とピリジン（８．０ｍｌ，５．２当量）の０℃のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液に撹拌下にＩＩＡ（４．８７４ｇ，０．０１９１ｍｍｏｌ）を加えた。しばらく撹拌後に反応混合物を室温まで昇温し、反応をＬＣＭＳにより追跡した。完了したら（約３時間）、混合物をＥｔ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、Ｅｔ２Ｏ／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝３〜４）で２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＩＢを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６６，２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ＩＩＢ（３．２１ｇ，０．０１２２ｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（３．５８ｇ，３．０当量）と、ＩＩＤ（４．０１ｇ，１．３当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９９３ｇ，０．１当量）を丸底フラスコに加えた。次にＮ２保護下に無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）を加えた。得られた混合物をしばらく撹拌し、８０℃油浴に入れた。反応をＬＣＭＳにより追跡した。完了したら（２〜４時間）、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で３回又は４回抽出し、ブラインで２回洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製のＩＩＣを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗製のＩＩＣ（４．８０ｇ，０．０１２２ｍｏｌ）と、ＩＩＥ（３．０１ｇ，１．３当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４１ｇ，０．１当量）と、Ｎａ２ＣＯ３（７．７６ｇ，６．０当量）と、ベンゼン（３２ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（１６ｍｌ）と、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）を混合した。混合物を６０℃に一晩加熱撹拌した。混合物が冷却したら、混合物を濾過した。固形分を水とＥｔ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、加熱下にベンゼンに再溶解させ、ヘキサンを添加して沈殿させ、ＤＣＭで洗浄し、２バッチの固形分を合わせて中間体ＩＩを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2010502705
ステップ１：４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に撹拌下に２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液１０．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＩＩＩＡを白色固体として得、精製せずに次の反応段階に使用した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ＩＩＩＡ（２．４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４２．５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５０ｍＬに加えた混合物を窒素ガスでパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間８０℃に加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：１）により精製し、中間体ＩＩＩをオフホワイト固体として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2010502705
ステップ１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸（０．４３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に撹拌下にカルボニルジイミダゾール（０．３５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌後、ジメチルアミン塩酸塩（０．１７９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌後、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＩＶＡを白色固体として得、精製せずに次段階に使用した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４４．０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ＩＶＡ（０．３７６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４７２ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．７６１ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６．０ｍＬに加えた混合物を窒素ガスでパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４０．０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間８０℃に加熱し、室温まで冷却した後、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：１）により精製し、中間体ＩＶをオフホワイト固体として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2010502705
ステップ１：５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．０５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ ２０．０ｍＬに溶かした溶液に撹拌下に２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液４．０ｍＬを加えた。溶液を室温で３時間撹拌後、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＶＡを固体として得、精製せずに次の反応段階に使用した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−フルオロフェニルアミン（３８０．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（５５９．０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（９８１．０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０．０ｍＬに加えた混合物を窒素ガスでパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９２．４．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に３時間加熱し、室温まで冷却した。得られた反応混合物にＤＭＦ ５．０ｍＬと、化合物ＶＡ（８１０．０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３ ５．０ｍＬを加え、窒素ガスでパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９２．４．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間８０℃に加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ ３：７）により精製し、中間体Ｖを油状残渣として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2010502705
ステップ１：１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−オン（中間体ＶＩ）
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．５ｍｌ，２７．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）懸濁液に２’−メチルビフェニル−３−カルボアルデヒド（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、１時間激しく撹拌した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、８−［２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５４％）を得た。この材料を濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に溶解させ、室温で１２時間、次いで還流下に２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０−５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８０．２。
（実施例１）
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート（１−１）
Ｎ−ｂｏｃピペリジノン２．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルメチルイソシアネート１．３５ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液４ｍＬにイソシアン化カリウム１．０２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）溶液を撹拌下に一度に加えた後、３−フルオロアニリン塩酸塩１．４８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。２時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ２５０ｍｌで処理した。有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮乾涸し、粗油状物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５．５％ＭｅＯＨ，２８分間）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート１．０４ｇを白色固体として得た。エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４４９．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート（１−２）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート１．０４ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍｌに１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液３．６１ｍＬ（３．６１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応混合物を一晩で６０℃まで昇温した。反応混合物を減圧濃縮乾涸し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬで処理した。有機層を水（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮乾涸し、粗油状物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−７．５％ＭｅＯＨ，２５分間）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート０．８５４ｇを白色固体として得た。高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：計算値Ｍ＋Ｈ＝３７７．１９８４，実測値３７７．２０１０。
ステップ３：１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアンモニオ）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩（１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート８３４ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）懸濁液に溶媒が飽和するまでＨＣｌガスをバブリングした。反応混合物を冷所で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。固体残渣を再濃縮乾涸（２×エチルエーテル）し、高減圧下に乾燥し、１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを微粉白色固体状のその二塩酸塩として得た。高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：計算値Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝２７７．１４５９，実測値２７７．１４６５。
ステップ４：１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例１）
１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアンモニオ）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩３５ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン２６ｕＬ（０．１５０ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．０ｍＬ）懸濁液に２’−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−カルボアルデヒド（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）２０ｍｇを加えた。得られた不均一混合物を窒素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）２０ｕＬで処理し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，３０分間，０．０５％ＴＦＡ添加，Ｃ１８ ＰＲＯ ＹＭＣ ２０×１５０ｍｍ）により精製し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル水溶液中の溶液として１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１−４，エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４５７．２）を得、この溶液を６０℃に４８時間加熱することにより１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−２，４−ジオンに変換した。凍結乾燥し、標記化合物のモノフルオロ酢酸塩として白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤにＫ２ＣＯ３（ｓ）１〜４ｍｇを添加，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：計算値Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝４４４．２０８２，実測値４４４．２１２５。
（実施例２）
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−ｎ，ｎ，３−トリメチルビフェニル−４−スルホンアミド
Figure 2010502705
ステップ１：化合物２Ａ（０．０９５０ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７の化合物１５−１）と、中間体Ｉ（０．１３１ｇ，２．０当量）と、パラジウム触媒（ＡｃＯ）２Ｐｄ（Ｃｙ２ＮＨ）２（０．０２００ｇ，０．６５当量）と、Ｋ３ＰＯ４（０．０３４０ｇ，３．０当量）を１ドラムバイアルに配量した。磁気撹拌棒を加えた後、無水エタノール（１ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップを取り付け、ホットプレート上の８０℃アルミニウムブロック内で撹拌した。反応混合物が黒色パラジウム沈殿を示したら（数時間）、反応混合物を室温まで冷却した。次に反応混合物をセライトで濾過し、得られた溶液をＨＰＬＣにより精製し、化合物２Ｂを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２Ｂ（０．０２０ｇ，０．０２９０ｍｍｏｌ）と、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）と、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に一晩加熱撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、実施例２を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３〜５）
１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３）
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例４）
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例５）
Figure 2010502705
ステップ３：中間体ＩＩ（２．８０ｇ，０．００９５１ｍｏｌ）と、化合物３Ａ（国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７の実施例１４−４）（２．７７ｇ，１．１当量）と、ＨＯＡｃ（７８ｍｌ）を混合し、固形分が溶解するまで６０℃に加熱した。反応混合物を冷却した。シアン化トリメチルシリル（３．８０ｍｌ，３．０当量）を０℃で滴下した。次に反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。ｐＨが１０になるまで反応混合物を氷中の水酸化アンモニウムでクエンチした後、濾過した。固形分を水とＥｔ２Ｏで洗浄し、４０℃で減圧乾燥し、化合物３Ｂを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：化合物３Ｂ（０．２５０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に０℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．０４３ｍｌ，１．１当量）を滴下した。混合物を室温で３５分間撹拌した。次に水（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（９ｍｌ）とＴＨＦ（１〜２ｍｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に２日間加熱撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯａ水溶液で２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、実施例３を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：実施例３（０．０２０ｇ，０．０３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下にＮａＨ（６０％鉱油分散液）（０．０１３ｇ，１０当量）を加えた。次にＭｅＩ（０．００２０ｍｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、更に３０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．８％２Ｍアンモニア）により精製し、実施例４を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：実施例３（０．０２０ｇ，０．０３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下にＮａＨ（６０％鉱油分散液）（０．０１３ｇ，１０当量）を加えた。次にｎＰｒＩ（０．００４８ｍｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．５％２Ｍアンモニア）により精製し、実施例５を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３の代替製法）
Figure 2010502705
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エントリフルオロ酢酸塩（先に国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７，実施例１５−２に記載したように製造した６Ａ ＴＦＡ塩）（９６．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，１．０当量）をバイアルでアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混液に溶解させた。ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳが出発材料（Ｍ＋Ｈ）＋イオンの消滅を示すまで反応混合物を９０℃のアルミニウムブロック内で３時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル／水中で逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、所望のスピロ環状の実施例６（２７．９ｍｇ，３２％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
８−ベンジル−１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ３：アミン７Ａ（国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７の実施例１５−４６）（８４．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３０．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後に臭化ベンジル（２７．０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に１５時間加熱し、室温まで冷却後、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、水とブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、７Ｂを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：７Ｂ（５０．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、中間体ＩＩＩ（６２．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４３．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をエタノール２．０ｍＬに加えた混合物を窒素ガスでパージした後、ＤＡＰＣｙ（５８．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に一晩又は化合物７Ｂが完全に消滅するまで（ＬＣＭＳによりモニター）加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７Ｃをアミン−ＴＦＡ塩として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：化合物７Ｃ（１０．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＨＣｌ １．０ｍＬに懸濁した懸濁液を８０℃に一晩加熱した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例７をアミン−ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ ０．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ，）１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
１−｛４’−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：８Ａ（実施例２の化合物２Ａ）（６０．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、中間体ＩＶ（３１．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４２．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をエタノール２．０ｍＬに加えた混合物を窒素ガスでパージした後、ＤＡＰＣｙ（２９．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。化合物８Ａが完全に消滅するまで（ＬＣＭＳによりモニター）溶液を８０℃に加熱した。粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、８Ｂをアミン−ＴＦＡ塩として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：化合物８Ｂ（１０．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＨＣｌ １．０ｍＬに懸濁した懸濁液を８０℃に一晩加熱した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８をアミン−ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｍ，１４．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
１−（２−｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−５−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：１−（３−イソプロポキシベンジル）−ピペリジン−４−オン（国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７の実施例１４−４）（７９．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｖ（９９．４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下にシアン化トリメチルシリル（４４．０μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃に５分間維持した後、室温に３０分間維持した。得られた混合物をｐＨが１０になるまで氷中の水酸化アンモニウムでクエンチした後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）により精製し、９Ａを油状残渣として得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：９Ａ（１０８．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１．０ｍＬに溶かした溶液に氷冷下にクロロスルホニルイソシアネート（４９．７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、水０．５０ｍＬを加えた。反応混合物を更に１時間室温で撹拌後、使用直前に調製したＨ２Ｓ水溶液（Ｎａ２Ｓ １５６．１ｍｇ＋Ｈ２Ｏ ４．０ｍＬ＋酢酸１．０ｍＬ）に氷冷下に加えた。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ １．０ｍＬで８０℃にて５時間加水分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例９をアミン−ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例はクロロスルホニルイソシアネートと水で処理後に反応混合物をＨＣｌで処理してヒダントイン生成物を得た以外は実施例９及び１０に記載した手順と同様の手順を使用し、１−（３−イソプロポキシベンジル）−ピペリジン−４−オン（国際特許公開ＷＯ２００６／０４４４９７の実施例１４−４）、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン又は１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−オン（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３，出願日２００６年７月１４日の中間体Ｉ及びＩＩ）を出発材料として製造した。場合によっては、ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分割し、純エナンチオマー最終生成物を得た。実施例１６はＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２、ＣｕＩ、ＤＩＥＡをジオキサン中で使用してＮ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１ ５７７−５８２）と実施例１４をパラジウム触媒によりカップリングすることにより製造した。
Figure 2010502705
Figure 2010502705
（実施例１６Ａ）
実施例１６の代替製法
Figure 2010502705
ステップ１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６）
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンのビスリン酸塩（中間体ＶＩＩ，国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３，１０．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（４Ｎ，２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素パージし、密閉し、３５０ｍＬ密閉管で９０℃に加熱した。２日後に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、減圧濃縮し、所望生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．２８。
（実施例１７）
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2010502705
ステップ１：１７Ｂ：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３の中間体Ｉ，４．３０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の０℃の酢酸（２０ｍｌ）溶液に２−ブロモ−４−フルオロアニリン（４．０２ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（２．８２ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温後、７０℃まで加熱した。４８時間後に反応混合物に更にシアン化トリメチルシリル（２．８２ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、７日間撹拌した。反応混合物を冷水酸化アンモニウムと砕氷に注ぎ、ｐＨ１０に調整した。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（５Ｒ，７Ｒ）−（５Ｓ，７Ｓ）及び（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリルの両者を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１．９。
ステップ２：１７Ｃ：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−（４’−ブロモ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１７Ｂ，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（８０／２０ｖ／ｖ，０．６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（７４．７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩水和物（２４．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を素早くボルテックスして触媒を溶解させ、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７８．０。
ステップ３：実施例１７：（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
（５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−４−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１７Ｃ，１９．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（５．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌに溶解させ、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ５．５に調整した。粗材料を逆相クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，７Ｓ），（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．９Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．９Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｍ，２．３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．１２（ｓ，１．８Ｈ），３．０８（ｓ，１．２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５６（ｍ，０．８Ｈ），２．０８（ｍ，０．９Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１．４Ｈ），１．４９（ｍ，０．６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．７Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５２２．１８５８，実測値：５２２．１８４４。
（実施例１８）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2010502705
ステップ１：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート（１８Ｂ）
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート（３４３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３の実施例１１に記載の中間体１１−６）を入れたフラスコにメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ，４．３ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密栓し、７０℃油浴に入れ、一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、単離後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、更に減圧乾燥して粗生成物を得、次段階で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．２。
ステップ２：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１８Ｃ）
上記ステップ１からの生成物であるベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボキシレート（３７０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ８ｍＬに溶解させた。溶媒を窒素流で１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ，２０重量％Ｐｄ）を加えた。混合物を水素バルーンで１０分間パージした後、撹拌しながら室温で一晩水素雰囲気下に維持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を減圧濃縮乾涸し、減圧乾燥後に生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．２。
ステップ３：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１８Ｄ）
上記ステップ２からの（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（２５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）に溶解させた。フラスコにＫ２ＣＯ３（５９４ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）と臭化３−ヨードベンジル（２５５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物をセプタムで密栓し、５０℃油浴に入れ、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機層を合わせてＬｉＣｌ水溶液で（３回）洗浄し、次いでブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，２０分間）によりシリカで精製し、溶媒除去後に生成物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７．３。
ステップ４：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１８Ｅ）
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに上記ステップ３からの中間体（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（６０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と、２−トリルボロン酸（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密栓し、窒素雰囲気下においた。固形分に１．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２４ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）と脱気ＴＨＦ（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を素早くボルテックスし、Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波で５分間１２０℃に加熱した。反応チャンバーを除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。自動フラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりシリカで精製し、溶媒の減圧除去後に生成物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．２。
ステップ５：（５Ｒ，７５）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１８）
シンチレーションバイアルで上記ステップ４からの（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。これに１Ｎ ＨＣＬ（３ｍＬ）を加え、混合物を密栓し、出発材料の消滅がＬＣＭＳにより確認されるまで８０℃油浴で加熱した。次に混合物を濃縮乾涸し、ＴＦＡ緩衝溶媒系を使用してＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に実施例１８をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，Ｈｚ）：δ７．５−７．１（ｍ，１２Ｈ），４．３５（ＡＢ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５８．０。
（実施例１９）
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2010502705
ステップ１：４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボニトリル（１９Ａ）
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボニトリルは１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−オン（中間体ＶＩ，１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）と、３−フルオロアニリン（０．４ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）と、シアン化トリメチルシリル（０．６ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）から実施例１７の１７Ｂと同様に製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４００．１。
ステップ２：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−アミン（１９Ｂ）
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボニトリル（１９Ａ，７００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に少量のラネーニッケル（水中）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下におき、室温で５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗材料を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、過剰の炭酸カリウムで中和させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ．６Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０４．３。
ステップ３：１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１９Ｃ）
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンは４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］ピペリジン−４−アミン（１９Ｂ，２６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４０μｌ，０．９９ｍｍｏｌ）から実施例２０と同様に製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３０．２。
ステップ４：１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例２２）
１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンは１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１９Ｃ，３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から実施例２１と同様に製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，８Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．８，２．１，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２１．４。
（実施例２０〜２２）
４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例２０）
１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例２１）
１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロビフェニル−２−イル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例２２）
Figure 2010502705
化合物２０Ａ（スキーム３，中間体３−Ｂ，４．１１０ｇ，０．００７４６ｍｏｌ）と、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．３５０ｇ）と、６ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）を混合した。混合物をパール振盪器で４５ｐｓｉにて一晩水素化させた。セライトで濾過し、濃縮し、粗化合物２０Ｂを得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１．５０で５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗化合物２０Ｂ（０．３１０ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）と、カルボニルジイミダゾール（０．１３６ｇ，１．５当量）と、ＤＣＭ（２ｍｌ）を混合し、５５℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例２０を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１．６３で５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１（０．０２５ｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下にＮａＨ（６０％鉱油分散液）（０．０１３ｇ，１０当量）を加えた。次にＭｅＩ（０．００２６ｍｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、更に３０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例２１を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１．６８で５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４（０．０２５ｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下にＮａＨ（６０％鉱油分散液）（０．０１３ｇ，１０当量）を加えた。次にＭｅＩ（０．００２６ｍｌ，１．０当量）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例２２を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１．７４で６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例は、１−（３−イソプロポキシベンジル）−ピペリジン−４−オン（国際特許出願ＷＯ２００６／０４４４９７の実施例１４−４）、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３の中間体Ｉ）又は１−（３−ｓｅｃ−ブトキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−オン（同じく国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３の化合物）を出発材料とし、実施例３及び２０に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。実施例２３に使用した３−フルオロ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アニリンは中間体Ｖについて記載した方法と同様に製造した。実施例２５〜２７では、触媒と水素を使用して実施例２４のベンジル基を脱離し、上記中間体ＩＩＩについて記載した方法と同様に製造した１−（クロロメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３の実施例１１，中間体１１−１０Ｃ）、１−（クロロメチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンゼン（上記特許，中間体ＩＩＩ）、又は１−（クロロメチル）−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゼンでピペリジンをアルキル化した。
Figure 2010502705
（実施例２８）
８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−オキサ−１−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン（国際特許出願ＷＯ２００７／０１１８３３，出願日２００６年７月１４日の中間体Ｉ，３．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に加えた混合物に３−フルオロアニリン（１．６４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＮ（１．９７ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＮＨ４ＯＨ １５ｍＬと氷１５ｇに注いだ。更にＮＨ４ＯＨを加えることにより溶液のｐＨをｐＨ＝８に調整した。得られた溶液をＣＨＣｌ３で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２４。
ステップ２：１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４．７７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、密閉管に加えた。一晩加熱後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカートリッジ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望生成物を得た。残りの混合物を再び加熱し、クロマトグラフィーに付し、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２４。
ステップ３：１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−イル｝メタノール
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１．２９ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液にＤＩＢＡＬのシクロヘキサン溶液（１０．８８ｍＬ，１１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、水と濃Ｈ２ＳＯ４を順次加えて反応混合物をクエンチした。更にＤＣＭを加え、溶液を室温まで昇温した。層分離し、ＮａＯＨの添加により水層を塩基性化した。水相をＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油状物に０℃で無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と過剰のＮａＢＨ４（０．７５４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層分離し、ＤＣＭで抽出し、所望アルコール生成物とイミン前駆体の不完全な加水分解に由来するアミンの混合物を得た。両者中間体の混合物を次反応で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９。
ステップ４：８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−オキサ−１−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−イル｝メタノール（０．８６２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にカルボニルジイミダゾール（０．８５１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１Ｍ ＮａＯＨを加えて弱塩基性化した。塩基性溶液をＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５−７．０６（ｍ，９Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ＝３５５．１８。
（実施例２９）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例２９）
１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン（０．０３４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（０．０４２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６，０．０４３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。５０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出層を減圧濃縮した。粗材料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望化合物をＴＦＡ塩として得た。ＮＭＲ分析のために、サンプルをＣＤＣｌ３に溶解させ、ＮＨ３蒸気により遊離塩基に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｑ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６０．２９。
以下の実施例は実施例２９に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。実施例２９−２１及び２９−２２はエステル化形態のアルキル化剤を使用して製造した後、エステル生成物を鹸化して酸とした。
Figure 2010502705
Figure 2010502705
Figure 2010502705
Figure 2010502705
（実施例３０）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３０）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６，０．０４３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、３−フリルメタノール（０．０２０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、ＰＳ−ＰＰｈ３（０．０９３ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，樹脂量２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた混合物にＤＥＡＤ（０．０３５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗材料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望化合物をＴＦＡ塩として得た。ＮＭＲ分析のために、サンプルをＣＤ３ＯＤに溶解させ、ＮＨ３蒸気により遊離塩基に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５０６．２５。
以下の実施例は実施例３０に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。
Figure 2010502705
Figure 2010502705
（実施例３１）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３１）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６，０．０４３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．０４８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を調製した。７０℃に１６時間加熱後、室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＴＵ樹脂を反応混合物に加えた。３０分間室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（２回）とＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出層を減圧濃縮し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望化合物をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，７＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５０２．２５。
以下の実施例は実施例３１に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。
Figure 2010502705
（実施例３２）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−フリルメチル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010502705
ステップ１．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３２−Ａ）
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（１．１２ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（３．２２ｇ，２３．２７ｍｍｏｌ）の混合物に（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６，３．３ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０→５０：５０勾配を使用して粗材料をシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーに付した。得られた画分を減圧濃縮して泡状物を得、１６時間高減圧下においた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１．１。
ステップ２．（５Ｓ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３２−Ｂ）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３２−Ａ）（１．４ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、１．２５Ｍ ＨＣｌ ＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を撹拌し、溶媒を減圧除去し、３２−１のＨＣｌ塩を得た。このＨＣｌ塩のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に窒素下に炭素担持水酸化パラジウム２０重量％（０．３８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに三方コックを取付けた。溶媒が泡立つまでフラスコを高減圧排気した後、窒素置換した。これを繰り返した。フラスコを３回目に排気したら、三方コックに取付けた充満バルーンにより水素を導入した。フラスコを再び排気し、水素置換し、バルーンをコック上で開放位置に維持した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を排気し、連続３回窒素置換した。窒素を充満させたフラスコを開放し、ＭｅＯＨで湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を漏斗に敷き、活発な窒素置換を維持しながら内容物を減圧濾過し、濾過床が乾燥しないようにＭｅＯＨ（１００ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧濃縮後、トルエンから２回蒸発させ、化合物３２−２のＨＣｌ塩を得た。この塩をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して３２−２の遊離塩基を得、それ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３７３．０。
ステップ３．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−フリルメチル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３２）
（５Ｓ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３２−Ｂ）（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液に３−フルアルデヒド（０．０２６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素化物樹脂２．１７ｇ／ｍｍｏｌ（０．３７ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１６時間激しく撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、濾液をＤＣＥでリンスし、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ ２ｍｌに溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望画分を減圧濃縮し、実施例３２を固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例は実施例３２に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。
Figure 2010502705
（実施例３３）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2010502705
ステップ１．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３３−Ａ）
（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例１６）（５．０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に窒素下に炭素担持水酸化パラジウム２０重量％（０．８２５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに三方コックを取付けた。溶媒が泡立つまでフラスコを高減圧排気した後、窒素置換した。これを繰り返した。フラスコを３回目に排気したら、三方コックに取付けた充満バルーンにより水素を導入した。フラスコを再び排気し、水素置換し、バルーンをコック上で開放位置に維持した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を排気し、連続３回窒素置換した。窒素を充満させたフラスコを開放し、ＭｅＯＨで湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を漏斗に敷き、活発な窒素置換を維持しながら内容物を減圧濾過し、濾過床が乾燥しないようにＭｅＯＨ（１００ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧濃縮後、トルエンから２回蒸発させ、所望生成物を固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２７７．９。
ステップ２．（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３３−Ｂ）（実施例１４，単一５Ｒ，７Ｓエナンチオマーの代替合成法）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３３−Ａ）（０．１ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に塩化ベンジル（０．０４６ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で窒素下に１６時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、メタノールでリンスした。得られた濾液２．５ｍｌを分取逆相ＨＰＬＣに注入し、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配９５：５→５：９５を使用して所望生成物を溶出させた。所望画分を減圧濃縮し、所望生成物を固体として得た。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。有機層を分離し、水層を更にＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望生成物を遊離塩基として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７．９。
ステップ３．（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオントリフルオロ酢酸塩（実施例３３）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３３−Ｂ）（０．０３７ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に窒素下に３−（クロロメチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾールを加え、次いでＫ２ＣＯ３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下に１６時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。得られた濾液２．５ｍｌを分取逆相ＨＰＬＣに注入し、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配９５：５→５：９５を使用して所望生成物を溶出させた。所望画分を減圧濃縮し、所望生成物を固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５９４．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例は実施例３３に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。
Figure 2010502705
（実施例３４−１及び３４−２）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３４．１）及び（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３４．２）
Figure 2010502705
ステップ１：ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体３４−Ａ）
ベンジル（４Ｚ，５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体ＶＩＩＩ）はＷＯ２００７／０１１８３３の実施例１１−６に記載の方法と同様の方法で３−シアノアニリンと同実施例の条件Ａを使用することにより製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．１１。
４８ｍＬ密閉管でベンジル（４Ｚ，５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−４−イミノ−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体ＶＩＩＩ，０．４２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（２Ｎ，２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素パージし、密閉し、７０℃に２時間、次いで６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．９９。
ステップ２：３−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル（３４−Ｂ）
５０ｍＬ丸底フラスコでベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３４−１）（０．０５０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に窒素下にパールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２，炭素担持２０重量％，０．０１０ｇ）を加えた。次に水素を充満させたバルーンを使用して（実施例３３に記載した条件と同様の）標準水素化条件を室温で１時間実施した。混合物をセライトで濾過し、残渣をＭｅＯＨで（２回）洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２８５．１０。
ステップ３：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３４−１）
水素化生成物３−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル（３４−Ｂ）（０．１５ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（特許ＷＯ２００７／０１１８３３，実施例１１，ステップ１０ｃに記載されているように製造，０．１９６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡを上記溶液に加え、ｐＨを１０に調整した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３．０。
ステップ４：（５Ｒ，７５）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩（実施例３４−２）
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（０．０２１７ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物に３−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（実施例３４−１）（０．０４５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。５０℃で１６時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出層を減圧濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望生成物をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２８．２１。
以下の実施例は実施例３４に記載した手順と同様の手順を使用して製造した。場合によっては、クロマトグラフィー後に化合物をＴＦＡ塩として単離し、場合によっては、その後、塩化メチレン等の適切な有機溶媒を使用して炭酸水素塩溶液等の適切な塩基水溶液から抽出することにより化合物を遊離塩基として単離した。その後、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することにより遊離塩基を塩酸塩に変換することができる。
Figure 2010502705
（実施例３５）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2010502705
ステップ１．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３５−Ａ）
中間体１８−Ｄ １．５５ｇ（３．０９７ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ ３ｍｌに溶かした溶液を６０℃で一晩撹拌した。溶液を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中０−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させ、残渣をシリカで精製し、生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４９３．６。
ステップ２．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３５−Ｂ）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体３５−Ａ）（９５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌｅ）と、パラジウム触媒ＰｄＣｌ２Ｆｅ−ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌｅ）と、炭酸セシウム（１．８８ｇ，５．７８ｍｍｏｌｅ）と、２−トリルボロン酸（３１４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌｅ）を２０ｍｌマイクロ波バイアルに配量した。バイアルを密栓し、窒素置換した。１：１ ＴＨＦ／水の脱気混合物（６ｍＬ）をシリンジで加え、反応混合物をマイクロ波で１２０℃まで５分間加熱した。溶液を分液漏斗に移し、水で希釈し、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させ、残渣をシリカで精製し、生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５７．９。
ステップ３．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例３５）
実施例３２に記載した方法と同様に、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンをＤＭＦ中、室温にて３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールと炭酸カリウムで処理し、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３．０。
生成物をエーテル中、２Ｍ ＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３．２６４３（測定値），５５３．２６１０（計算値）。
本明細書全体を通して以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＴＭＳＣＮ：シアン化トリメチルシリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｒｔ：室温
ａｑ：水溶液
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析。
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲から逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010502705
     ［式中、
    Ｘは
    （１）Ｎ−Ｒ５、
    （２）Ｏ、及び
    （３）Ｓ
    から構成される群から選択され、
    Ｒ５は
    （ａ）水素、
    （ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
    （ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｅ）−Ｃ０−６アルキルアリール、及び
    （ｆ）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
    から構成される群から選択され、
    ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールＲ５部分は場合により１個以上の
    （ｉ）アリール、
    （ｉｉ）ヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、
    （ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｖｉｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、
    （ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
    （ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
    （ｘｉ）−ＣＮ、
    （ｘｉｉ）−ＮＲ６Ｒ６’
    で置換されており、
    なお、前記アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
    （Ｉ）ハロゲン、
    （ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキル
    で置換されており、
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々水素であり、但し、ＸがＮＲ５であるとき、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは一緒になって＝Ｏを形成することができ；
    Ｒ２は
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）−Ｃ２−１０アルキニル、
    （５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （６）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４から８員複素環基、
    （７）アリール、並びに
    （８）ヘテロアリール
    から構成される群から選択され、
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールＲ２部分は場合により１個以上の
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＨ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
    （ｆ）−Ｃ２−１０アルキニル、
    （ｇ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｉ）−Ｃ０−６アルキルアリール、又は
    （ｊ）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール
    で置換されており、
    なお、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＨ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｖ）−Ｃ２−６アルケニル、
    （ｖｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
    （ｖｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （ｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
    （ｘ）−ＣＯ２Ｒ６、
    （ｘｉ）−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、
    （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ６’、
    （ｘｉｉｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
    （ｘｉｖ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
    （ｘｖ）−ＮＲ６Ｒ６’、並びに
    （ｘｖｉ）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４から８員複素環基
    で置換されており；
    Ｑは−Ｃ１−６アルキレンであり、前記アルキレンは場合により１個以上の
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＨ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｇ）アリール、及び
    （ｈ）ヘテロアリール
    で置換されており；
    Ｒ３は
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）−Ｃ２−１０アルキニル、
    （５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
    （７）アリール、及び
    （８）ヘテロアリール
    から構成される群から選択され、
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＨ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
    （ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
    （ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｉ）−Ｏ−Ｃ３−１２複素環（式中、前記複素環基は１個の環原子が窒素、硫黄及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４から８員環である）、
    （ｊ）アリール、
    （ｋ）ヘテロアリール、
    （ｌ）−ＮＲ６Ｒ６’
    で置換されており、
    なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＨ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
    （ｖｉ）−ＮＲ６Ｒ６’、
    （ｖｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （ｉｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （ｘ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
    （ｘｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ６、
    （ｘｉｉ）−ＮＲ５ＣＯＲ５’（式中、Ｒ５’はＲ５と同一基から選択される）、又は
    （ｘｉｉｉ）−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ７は
    （Ａ）水素、
    （Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、及び
    （Ｃ）−Ｃ３−４アルケニル
    から構成される群から選択される）で置換されており；
    Ｒ４は
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−１０アルキル、及び
    （３）−Ｃ３−４アルケニル
    から構成される群から選択され、
    ここで、前記アルキル又はアルケニルＲ４基は場合により１個以上の
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＨ、
    （ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−ＣＮ、
    （ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
    （ｆ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は
    （ｉ）水素、及び
    （ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
    から構成される群から選択される）、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０、１又は２である）、
    （ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）ＯＨ、
    （ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル、及び
    （ｖ）アリール
    から構成される群から選択される）
    で置換されており；
    Ｒ６及びＲ６’は
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
    （４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （５）−Ｃ０−６アルキルアリール、
    （６）−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、
    （７）ハロ、並びに
    （８）１個の環原子が窒素及び酸素から構成される群から選択されるヘテロ原子である４から８員複素環基
    から構成される群から選択され、
    ここで、前記アリール又はヘテロアリールＲ５部分は１個以上の
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｄ）−ＮＯ２
    で置換されている］の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  2. ＸがＮＲ５である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がフェニルであり、前記フェニルが場合により１個以上の
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＨ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、並びに
    （ｖ）場合により
    （Ａ）ハロ、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）−ＣＮ、
    （Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （Ｅ）−ＯＣ１−６アルキル、
    （Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
    （Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、及び
    （Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’
    で置換されたフェニル
    で置換されている請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＱがＣ１−３アルキレンであり、Ｒ３がフェニルであり、フェニルが場合により１個以上の
    （Ａ）ハロ、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）−ＣＮ、
    （Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
    （Ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
    （Ｆ）場合により
    （ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＮＲ５Ｒ５’
    で置換されたフェニル
    で置換されている請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
    Figure 2010502705
     の化合物である請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  7. 式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ”）：
    Figure 2010502705
     の化合物である請求項６に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  8. ＸがＮＲ５である請求項６又は７に記載の化合物。
  9. Ｒ２がフェニルであり、前記フェニルが場合により１個以上の
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＨ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、又は
    （ｖ）場合により
    （Ａ）ハロ、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）−ＣＮ、
    （Ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （Ｅ）−ＯＣ１−６アルキル、
    （Ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （Ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、
    （Ｈ）−ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
    （Ｉ）−ＣＯ２Ｒ５、及び
    （Ｊ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５’、及び
    （Ｋ）−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５’
    で置換されたフェニル
    で置換されている請求項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルである請求項６から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010502705
     の化合物である請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  12. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）：
    Figure 2010502705
     の化合物である請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  13. １−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ−Ｎ，３−トリメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ２’−（８−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル）−４’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
    ５−｛４−フルオロ−２−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−｛３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    １−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    Ｎ−（３−｛４−フルオロ−２−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］フェニル｝プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    １−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    ４’−フルオロ−２’−［８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド；
    １−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−３−ペント−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−｛３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンジル｝−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−（５Ｓ，７Ｒ）−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    １−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（３−メトキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    Ｎ−｛２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］プロパン酸；
    ［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］酢酸；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］アセトアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピラジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−フリルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１，３−ビス（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ベンゾニトリル；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］安息香酸；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−フリルメチル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    Ｎ−［４−（｛（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−８−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−ベンジル−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    Ｎ−（４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
    （５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−８−（２−フルオロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
    ３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル］ベンゾニトリル；
    ３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
    ３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ベンゾニトリル；
    Ｎ−｛２−［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
    ３−（（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル）ベンゾニトリル；及び
    （５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
    から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
  14. 治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
  15. アルツハイマー病の治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを前記患者に投与する段階を含む前記方法。
  16. 哺乳動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬の製造方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する段階を含む前記方法。
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