JP2010502603A - Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-related diseases - Google Patents

Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-related diseases Download PDF

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Abstract

本発明は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、タンパク質含有組成物）を投与することによって個体における血管形成を阻害する方法を提供する。この組成物は、血管形成を阻害するのに有効であって、ただしある実施形態では個体において有意な細胞毒性を誘発するには不十分な量である。本明細書に記載される方法は、血管形成関連疾患、例えば、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬およびガンを処置するために有用である。The present invention provides a method of inhibiting angiogenesis in an individual by administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, a protein-containing composition). The composition is effective to inhibit angiogenesis, but in some embodiments is in an amount insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. The methods described herein are useful for treating angiogenesis related diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis and cancer.

Description

本出願は、血管形成を阻害し、血管形成関連疾患を処置する方法に関する。詳細には、本出願は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の有効量を投与することによって、血管形成を阻害し、血管形成関連疾患を処置する方法に関する。   The present application relates to methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-related diseases. Specifically, this application relates to methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-related diseases by administering an effective amount of a composition comprising colchicine or thiocolchicine dimer.

血管形成は、新しい血管が形成される、高度に調節された生物学的な過程である。血管形成が制御されないことで、多くの疾患がもたらされる。このような疾患の１つは、加齢性黄斑変性症（「ＡＭＤ」）であって、黄斑および網膜色素上皮のような眼の種々の構造への新しい血管の浸潤によって特徴付けられる。血管形成が関与する別の疾患は、関節リウマチであって、関節の滑膜裏層の血管は、血管形成を受ける。新規な血管網を形成するのに加えて、内皮細胞は、因子および反応性酸素種を放出して、これがパンヌス増殖および軟骨の破壊をもたらす。未制御の血管形成はまた、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄および血管新生緑内障などの疾患を伴う。   Angiogenesis is a highly regulated biological process in which new blood vessels are formed. Many diseases are caused by the lack of control of angiogenesis. One such disease is age-related macular degeneration (“AMD”), which is characterized by the invasion of new blood vessels into various structures of the eye such as the macula and retinal pigment epithelium. Another disease involving angiogenesis is rheumatoid arthritis, where the blood vessels in the synovial lining of the joint undergo angiogenesis. In addition to forming a new vascular network, endothelial cells release factors and reactive oxygen species that lead to pannus growth and cartilage destruction. Uncontrolled angiogenesis is also associated with diseases such as diabetic retinopathy, psoriasis, restenosis and neovascular glaucoma.

さらに、血管形成はまた、腫瘍形成および転移にも関与する。例えば、直径が約２ミリメートルより大きくなる腫瘍は、それ自体の血管供給を得なければならず、新しい毛細血管の増殖を誘導することによって血管供給を得ることが示されている。これらの新規な血管が、腫瘍中に組み込まれた後、それらは、腫瘍増殖に必須の栄養および成長因子をもたらして、腫瘍細胞の転移を容易にする。   Furthermore, angiogenesis is also involved in tumor formation and metastasis. For example, tumors that are greater than about 2 millimeters in diameter must obtain their own vascular supply and have been shown to obtain vascular supply by inducing the growth of new capillaries. After these new blood vessels are incorporated into the tumor, they provide nutrients and growth factors essential for tumor growth and facilitate tumor cell metastasis.

血管形成を特異的に標的する抗血管形成剤が、血管形成関連の疾患を処置するために開発されている。例えば、特許文献１；特許文献２；ならびに特許文献３および特許文献４を参照のこと。さらに、確立された脈管構造を標的する薬剤（いわゆる、「血管標的薬剤（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」またはＶＴＡ）も開発されている。これらの薬剤は、内皮細胞の微小管細胞骨格を選択的に不安定化すること、最終的に血管の閉塞および血流の遮断をもたらす細胞の形状における顕著な変化を生じることによって機能すると考えられる。例えば、特許文献５を参照のこと。   Anti-angiogenic agents that specifically target angiogenesis have been developed to treat angiogenesis-related diseases. See, for example, Patent Document 1; Patent Document 2; and Patent Document 3 and Patent Document 4. In addition, agents that target established vasculature (so-called “Vascular Targeting Agents” or VTA) have also been developed. These agents are thought to function by selectively destabilizing the microtubule cytoskeleton of endothelial cells, resulting in significant changes in cell shape that ultimately results in occlusion of blood vessels and blockage of blood flow . For example, see US Pat.

チオコルヒチン二量体は、以前に記載されている疎水性化合物である。例えば、特許文献６を参照のこと。これらの化合物は、二重の作用機序を有し、すなわち、この化合物は、抗微小管活性およびトポイソメラーゼＩ阻害性活性の両方を有する。Ｒａｓｐａｇｌｉｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６９（１）：１１３〜２１。チオコルヒチン二量体Ｎａｂ−５４０５およびＮａｂ−５６７６のナノ粒子アルブミン結合処方物が、ガンを処置するための細胞毒性化学療法剤として開発されている。例えば、Ｂｅｒｎａｃｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第４６巻，２００５＃２３９０およびＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６１６７号を参照のこと。Ｎａｂ−５４０４は、２４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ×５）で静脈内投与される場合、完全な腫瘍退縮を誘導し得、Ａ１２１卵巣腫瘍異種移植片では治癒させることが見出された。   Thiocolchicine dimer is a hydrophobic compound described previously. For example, see US Pat. These compounds have a dual mechanism of action, i.e., they have both anti-microtubule activity and topoisomerase I inhibitory activity. Raspaglio et al., Biochem. Pharmacol. 2005, 69 (1): 113-21. Nanoparticulate albumin binding formulations of thiocolchicine dimers Nab-5405 and Nab-5676 have been developed as cytotoxic chemotherapeutic agents for treating cancer. For example, Bernacki et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 46, 2005 # 2390 and PCT Patent Application No. PCT / US2006 / 006167. Nab-5404 was found to be able to induce complete tumor regression when administered intravenously at 24 mg / kg (qd × 5) and to cure in A121 ovarian tumor xenografts.

本明細書に言及される全ての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に援用される。   The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications mentioned in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety.

米国特許第６，９１９，３０９号明細書US Pat. No. 6,919,309 米国特許出願公開第２００６／０００９４１２号明細書US Patent Application Publication No. 2006/0009412 国際公開第０４／０２７０２７号パンフレットInternational Publication No. 04/027027 Pamphlet 国際公開第０５／１１７８７６号パンフレットInternational Publication No. 05/117876 Pamphlet 国際公開第０５／１１３５３２号パンフレットInternational Publication No. 05/113532 Pamphlet 米国特許第６，６２７，７７４号明細書US Pat. No. 6,627,774

本発明は一局面では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量（すなわち、１投与あたりの量）は、体表面積１ｍ２あたりおよそ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量は、ほぼ０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週毎に１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、この組成物は、（中断の有無はあるが）、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月またはより長い月数のいずれか投与される。ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 The invention in one aspect provides a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). However, the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering to the individual an effective amount of a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). There is provided, colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) the amount of (i.e., 1 volume per administration), body surface area 1 m 2 per approximately 2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or less than 15 mg. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering to the individual an effective amount of a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). The amount of colchicine or thiocolchicine dimer (eg IDN5404) provided in the composition is approximately 0.05, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0 .5 or less than 0.6 mg / kg. In certain embodiments, the composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, It is administered either 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the composition has at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or longer months (with or without interruption). Any of the above. In certain embodiments, the composition is administered via any of intravenous, intraocular, intraarterial, buccal, topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法で用いられる組成物は、キャリアタンパク質などの生体適合性ポリマーをさらに含んでもよい。例えば、ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量は、体表面積１ｍ２あたりおよそ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量は、ほぼ０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、このキャリアタンパク質含有組成物は、実質的に界面活性剤を含まない（例えば、含まない）。ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週毎に１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、この組成物は、（中断の有無はあるが）、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月またはより長い月数のいずれか投与される。ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 The composition used in the methods described herein may further comprise a biocompatible polymer such as a carrier protein. For example, in certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, comprising administering to the individual a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). And the composition is in an amount effective to inhibit angiogenesis, and the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual . In certain embodiments, an effective amount of a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) for inhibiting blood vessel formation in an individual. Wherein the amount of colchicine or thiocolchicine dimer (eg IDN5404) in the composition is approximately 2, 3, 4, 5, 6, 7 per 1 m 2 of body surface area. , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or less than 15 mg. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising providing an effective amount of a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) to the individual. And the amount of colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) in the composition is approximately 0.05, 0.08, 0.1, 0.2, 0. .3, 0.4, 0.5 or less than 0.6 mg / kg. In certain embodiments, the carrier protein-containing composition is substantially free (eg, free) of surfactant. In certain embodiments, the composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, It is administered either 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the composition has at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or longer months (with or without interruption). Any of the above. In certain embodiments, the composition is administered via any of intravenous, intraocular, intraarterial, buccal, topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法で用いられる組成物は、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）を含んでもよい。例えば、ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量は、体表面積１ｍ２あたりおよそ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）の量は、ほぼ０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週ごとに１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、この組成物は、（中断の有無はあるが）、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上の月数のいずれか投与される。ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 The compositions used in the methods described herein may include particles (eg, microparticles or nanoparticles) that include a carrier protein (eg, albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer. For example, in certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising a carrier protein (eg, albumin) and nanoparticles comprising colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) for the individual. There is provided a method comprising administering a composition, wherein the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the amount of the composition is such that it induces significant cytotoxicity in the individual. Is not enough. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising a carrier protein (eg, albumin) and nanoparticles comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) for the individual. A method comprising administering an effective amount of the product, wherein the amount of colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) in the composition is approximately 2, 3, 4, 5 per 1 m 2 of body surface area. , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or less than 15 mg. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising a carrier protein (eg, albumin) and nanoparticles comprising colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) for the individual. Is provided, wherein the amount of colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404) in the composition is about 0.05, 0.08, 0.1, 0. .2, 0.3, 0.4, 0.5 or less than 0.6 mg / kg. In certain embodiments, the composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, It is administered either 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the composition (with or without interruption) is at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or longer. Either is administered. In certain embodiments, the composition is administered via any of intravenous, intraocular, intraarterial, buccal, topical or inhalation routes.

ある実施形態では、組成物中の粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施形態では、この粒子含有組成物は、実質的には界面活性剤を含まない（例えば、含まない）。ある実施形態では、組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）の重量比は約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）でコーティングされる。ある実施形態では、この組成物中の粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物は、実質的には界面活性剤を含まない（例えば、含まない）。ある実施形態では、この組成物中の粒子（特にナノ粒子）は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、タンパク質（例えば、アルブミン）でコーティングされる。上記の特徴の他の組み合わせも考慮される。ある実施形態では、この粒子組成物は、Ｎａｂ−５４０４である。他のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む粒子組成物も、上記の特徴の１つ以上を備え得る。   In certain embodiments, the particles in the composition have an average diameter of about 200 nm or less. In certain embodiments, the particle-containing composition is substantially free (eg, free) of surfactant. In certain embodiments, the weight ratio of carrier protein (eg, albumin) to colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is about 18: 1 or less, such as about 9: 1 or less. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a carrier protein (eg, albumin). In certain embodiments, the particles in the composition have an average diameter of about 200 nm or less, and the composition is substantially free (eg, free of) surfactant. In certain embodiments, particles (particularly nanoparticles) in the composition have an average diameter of about 200 nm or less, and the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a protein (eg, albumin). Other combinations of the above features are also contemplated. In certain embodiments, the particle composition is Nab-5404. Particle compositions comprising other colchicine or thiocolchicine dimers may also have one or more of the above characteristics.

本明細書に記載されるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、コルヒチン、チオコルヒチンまたはその誘導体の２つ（同じまたは異なる）のサブユニットを含む。いくつかの実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、少なくとも１つのチオコルヒチンサブユニットを含む。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、２つのチオコルヒチンサブユニットを含む。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式（Ｉ）の化合物：   The colchicine or thiocolchicine dimer described herein comprises two (same or different) subunits of colchicine, thiocolchicine or derivatives thereof. In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises at least one thiocolchicine subunit. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises two thiocolchicine subunits. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is a compound of formula (I):

Figure 2010502603
を含み、
ここで、各々のサブユニットにおけるＢは、メトキシ基またはメチルチオ基であり、Ｂ２はＲ３と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、Ｒ３はＲ２と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、かつＸは連結基である。ある実施形態では、Ｘは、少なくとも１つの炭素原子を含む。
Figure 2010502603
 Including
Here, B in each subunit is a methoxy group or a methylthio group, and when B 2 is combined with R 3, it is methoxy, hydroxyl, or methylenedioxy, and R 3 is combined with R 2 In case it is methoxy, hydroxyl or methylenedioxy and X is a linking group. In certain embodiments, X comprises at least one carbon atom.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式（ＩＩ）の化合物：   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is a compound of formula (II):

Figure 2010502603
であって、
ここで、Ｂ１は、メトキシ基またはメチルチオ基であり、Ｂ２はメトキシ基、またはメチルチオ基であり、ｎは０〜８の整数であり、ＹはＣＨ２基であるか、またはｎが１である場合は、式ＮＨの基であってもよい。ある実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか（例えば、それからなる群より選択される）である。ある実施形態ではｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ＹはＮＨである。ある実施形態ではｎは２である。
Figure 2010502603
 Because
Here, B 1 is a methoxy group or a methylthio group, B 2 is a methoxy group or a methylthio group, n is an integer of 0 to 8, Y is a CH 2 group, or n is 1 May be a group of formula NH. In certain embodiments, n is any of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 (eg, selected from the group consisting thereof). In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 1 and Y is NH. In some embodiments, n is 2.

ある実施形態では、Ｂ１およびＢ２は両方ともメトキシ基である。ある実施形態では、Ｂ１およびＢ２は両方ともメチルチオ基である。ある実施形態では、Ｂ１がメトキシ基であり、かつＢ２はメチルチオ基である。ある実施形態では、Ｂ１はメチルチオ基であり、かつＢ２がメトキシ基である。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、ＩＤＮ５４０４、ＩＤＮ５６７６、ＩＤＮ５８００およびＩＤＮ５８０１のいずれか（ある実施形態では、それからなる群より選択される）である。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体はＩＤＮ５４０４である。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体はＩＤＮ５６７６である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methoxy groups. In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methylthio groups. In certain embodiments, B 1 is a methoxy group and B 2 is a methylthio group. In certain embodiments, B 1 is a methylthio group and B 2 is a methoxy group. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is any of IDN5404, IDN5676, IDN5800, and IDN5801 (in one embodiment, selected from the group consisting thereof). In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is IDN5404. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is IDN5676.

ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、アルブミンならびにＩＤＮ５４０４、ＩＤＮ５６７６、ＩＤＮ５８００およびＩＤＮ５８０１のいずれかを含むナノ粒子を含む組成物（本明細書において以降では、それぞれ、「Ｎａｂ−５４０４」、「Ｎａｂ−５６７６」、「Ｎａｂ−５８００」、および「Ｎａｂ−５８０１」と命名される）を投与することを包含する。ある実施形態では個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）を投与することを包含する方法が提供され、ここでＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）は、血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）の有効量を投与することを包含する方法が提供され、このＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）の量は、体表面積１ｍ２あたりおよそ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）の有効量を投与することを包含する方法が提供され、このＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１のいずれか）の量は、ほぼ０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかである。ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週ごとに１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、この組成物は、（中断の有無はあるが）、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上の月数のいずれか投与される。ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, comprising a composition comprising albumin and nanoparticles comprising any of IDN5404, IDN5676, IDN5800, and IDN5801 (hereinafter referred to herein). , Designated “Nab-5404”, “Nab-5676”, “Nab-5800”, and “Nab-5801”, respectively). In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) to the individual. A method is provided wherein Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is an amount effective to inhibit angiogenesis and Nab-5404 (or The amount of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, wherein an effective amount of Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is administered to the individual. The amount of Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is approximately 2, 3, 4, 5, 6 per 1 m 2 of body surface area. , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or less than 15 mg. In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering an effective amount of Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) to the individual. Wherein the amount of Nab-5404 (or any of Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is approximately 0.05, 0.08, 0.1, 0.2 , 0.3, 0.4, 0.5 or less than 0.6 mg / kg. In certain embodiments, the composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, It is administered either 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the composition (with or without interruption) is at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or longer. Either is administered. In certain embodiments, the composition is administered via any of intravenous, intraocular, intraarterial, buccal, topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法は一般には、血管形成関連の疾患の処置に有用である。ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、非腫瘍性血管形成関連疾患であって、これには、例えば、眼の疾患（例えば、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障）、循環器疾患（例えば、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症）、皮膚疾患（例えば、乾癬）および関節炎（例えば、関節リウマチ）が挙げられる。   The methods described herein are generally useful for the treatment of diseases associated with angiogenesis. In certain embodiments, the angiogenesis-related disease is a non-neoplastic angiogenesis-related disease, such as an ocular disease (eg, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, or angiogenesis). Glaucoma), cardiovascular diseases (eg restenosis or atherosclerosis), skin diseases (eg psoriasis) and arthritis (eg rheumatoid arthritis).

例えば、ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。ある実施形態では、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１）を投与することを包含する方法が提供され、ここでＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１）は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１）の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。   For example, in certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer. Provided, the composition is in an amount effective to treat a non-neoplastic angiogenesis-related disease. In certain embodiments, the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising, for that individual, a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). A method is provided comprising administering a composition, wherein the composition is an amount effective to treat a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual. In some embodiments, the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising, for that individual, a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). Methods are provided that include administering a composition comprising particles (eg, nanoparticles), wherein the composition is in an amount effective to treat a non-neoplastic angiogenesis-related disease. In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) to the individual. Wherein Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is an effective amount for treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease. In certain embodiments, the amount of Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、腫瘍関連疾患であって、これにはガンおよび良性腫瘍が挙げられる。本明細書に記載の方法によって処置され得るガンとしては限定はしないが、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、神経膠腫、神経芽肉腫および多発性骨髄腫が挙げられる。ある実施形態では、ガンとは固形腫瘍（例えば、転移性固形腫瘍）である。例えば、ガンを処置する方法はさらに下に記載される。   In certain embodiments, the angiogenesis-related disease is a tumor-related disease, including cancer and benign tumors. Cancers that can be treated by the methods described herein include, but are not limited to, breast cancer, colorectal cancer, rectal cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin lymphoma (NHL), renal cell cancer, prostate cancer, liver cancer, Examples include pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma, carcinoid cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer, mesothelioma, glioma, neuroblastosarcoma and multiple myeloma. In certain embodiments, the cancer is a solid tumor (eg, a metastatic solid tumor). For example, methods for treating cancer are described further below.

例えば、ある実施形態では、個体におけるガンを処置する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物はガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体におけるガンを処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応する最大耐量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）（「ＭＴＤ」）の少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％未満のいずれかである。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物をこの個体に対して投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、このガンを処置するのに有効な量であって、かつこの組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するＭＴＤの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％未満のいずれかである。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、個体に対してキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するＭＴＤの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％未満のいずれかである。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、個体に対してＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、およびＮａｂ−５８０１）を投与することを包含する方法が提供され、ここでＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）を投与することを包含する方法が提供され、ここでＮａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）は、ガンを処置するのに有効な量であり、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）の量は、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６、Ｎａｂ−５８００、もしくはＮａｂ−５８０１）の対応するＭＴＤの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％未満のいずれかである。   For example, in certain embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer, the composition comprising: An amount effective to treat cancer and the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, provided is a method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer, the composition comprising: An amount effective to treat cancer and the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is the corresponding maximum tolerated dose ("MTD") of colchicine or thiocolchicine dimer. At least about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, 14% or less than 15% . In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). A method is provided wherein the composition is an amount effective to treat cancer and the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. is there. In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual, comprising administering to the individual a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). Wherein the composition is in an amount effective to treat the cancer and the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is colchicine or thiocolchicine At least about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, 14% or 15 of the corresponding MTD of the dimer % Or less. In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual comprising, for an individual, a particle (eg, a nanoparticle) comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). There is provided a method comprising administering a composition comprising, wherein the composition is an amount effective to treat cancer, and the amount of the composition induces significant cytotoxicity in the individual. Not enough to do. In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual comprising, for the individual, a particle (eg, a nanoparticle) comprising a carrier protein (eg, albumin) and a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, IDN5404). ), Wherein the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is about 1% of the corresponding MTD of the colchicine or thiocolchicine dimer 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, 14% or less than 15%. In certain embodiments, provided is a method of treating cancer in an individual comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) to the individual, Here Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab-5801) is an amount effective to treat cancer and Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab The amount of -5801) is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, provided is a method of treating cancer in an individual comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab-5801) to the individual. Where Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab-5801) is an amount effective to treat cancer and Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or The amount of Nab-5801) is about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% of the corresponding MTD of Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab-5801), 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, 14% or less than 15%.

本明細書に記載の方法に有用である、薬学的組成物、単位用量、キットおよび製品も提供される。   Also provided are pharmaceutical compositions, unit doses, kits and products useful for the methods described herein.

本明細書に記載される種々の実施形態の１つ、いくつか、または全ての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいことが理解されるべきである。   It is to be understood that one, some, or all of the characteristics of the various embodiments described herein may be combined to form other embodiments of the invention.

図１Ａは、ＭＸ−１乳癌細胞を用いる微小管形成に対するＮａｂ−５４０４の影響を示す。図１Ｂは、ＭＸ−１乳癌細胞を用いる微小管形成に対するＮａｂ−５６７６の影響を示す。FIG. 1A shows the effect of Nab-5404 on microtubule formation using MX-1 breast cancer cells. FIG. 1B shows the effect of Nab-5676 on microtubule formation using MX-1 breast cancer cells. 図２Ａ〜Cは、コントロールのビヒクル（ＰＢＳ、２Ａ）、０．６μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（２Ｂ）およびμｇ／ｍｌ（Ｎａｂ−５６７６）での処置後のＭＸ−１細胞における染色された微小管網目状構造の顕微鏡写真を示す。2A-C shows stained microspheres in MX-1 cells following treatment with control vehicle (PBS, 2A), 0.6 μg / ml Nab-5404 (2B) and μg / ml (Nab-5676). A photomicrograph of the tube network structure is shown. 図３は、微小血管／小管形成によって評価した、Ｎａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５６７６およびＣＡ４Ｐの抗血管形成活性を示す。細胞を１日目に種々の化合物とインキュベートして、１２日目に染色した。図３Ａ〜Dは、コントロールのビヒクル（３Ｃ）、０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（３Ａ）、０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（３Ｂ）および０．０１μｇ／ｍｌのＣＡ４Ｐ（３Ｄ）での処置後の小管形成の顕微鏡写真を示す。FIG. 3 shows the anti-angiogenic activity of Nab-5404, Nab-5676 and CA4P as assessed by microvessel / tubule formation. Cells were incubated on day 1 with various compounds and stained on day 12. 3A-D shows control vehicle (3C), 0.01 μg / ml Nab-5404 (3A), 0.01 μg / ml Nab-5676 (3B) and 0.01 μg / ml CA4P (3D). The micrograph of tubule formation after the treatment of is shown. ０．０〜１００μｇ／ｍｌの濃度範囲にまたがるＮａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５６７６およびＣＡ４Ｐで処置された細胞についての小管の長さの比較を示す。A comparison of tubule lengths for cells treated with Nab-5404, Nab-5676, and CA4P spanning a concentration range of 0.0-100 μg / ml is shown. 図５は、微小血管／小管の形成または破壊によって評価した、Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗血管形成活性を示す。細胞を、８日目に種々の化合物とインキュベートして、１１日目に染色した。図５Ａ〜Cは、コントロールのビヒクル（５Ａ）、０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（５Ｂ）および０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（５Ｃ）での処置後の小管形成の顕微鏡写真を示す。図５Ｄは、０．０〜１００μｇ／ｍｌの濃度範囲にまたがるＮａｂ−５４０４、およびＮａｂ−５６７６で処置された細胞についての小管の長さの比較を示す。FIG. 5 shows the anti-angiogenic activity of Nab-5404 and Nab-5676 as assessed by microvessel / tubule formation or destruction. Cells were incubated with various compounds on day 8 and stained on day 11. FIGS. 5A-C show photomicrographs of tubule formation after treatment with control vehicle (5A), 0.01 μg / ml Nab-5404 (5B) and 0.01 μg / ml Nab-5676 (5C). . FIG. 5D shows a comparison of tubule length for cells treated with Nab-5404 and Nab-5676 over a concentration range of 0.0-100 μg / ml. 図６は、微小血管／小管の形成または破壊によって評価した、Ｎａｂ−５４０４の抗血管形成活性を示す。細胞を１１日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、１２日目に染色した。図６Ａ〜６Fは、コントロールのビヒクル（６Ａ）、０．００１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（６Ｂ）、０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（６Ｃ）、０．１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（６Ｄ）、１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（６Ｅ）および１０．０μｇ／ｍｌのＮａｂ−５４０４（６Ｆ）での処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。FIG. 6 shows the anti-angiogenic activity of Nab-5404 as assessed by microvessel / tubule formation or destruction. Cells were incubated on day 11 with various concentrations of compound and stained on day 12. 6A-6F shows control vehicle (6A), 0.001 μg / ml Nab-5404 (6B), 0.01 μg / ml Nab-5404 (6C), 0.1 μg / ml Nab-5404 (6D). ) Shows micrographs of tubule formation and destruction after treatment with 1 μg / ml Nab-5404 (6E) and 10.0 μg / ml Nab-5404 (6F). 図７は、微小血管／小管の形成または破壊によって評価した、Ｎａｂ−５６７６の抗血管形成活性を示す。細胞を、１１日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、１２日目に染色した。図７Ａ〜７Fは、コントロールのビヒクル（７Ａ）、０．００１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（７Ｂ）、０．０１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（７Ｃ）、０．１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（７Ｄ）、１μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（７Ｅ）および１０．０μｇ／ｍｌのＮａｂ−５６７６（７Ｆ）での処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。FIG. 7 shows the anti-angiogenic activity of Nab-5676 assessed by microvessel / tubule formation or destruction. Cells were incubated on day 11 with various concentrations of compound and stained on day 12. 7A-7F show control vehicle (7A), 0.001 μg / ml Nab-5676 (7B), 0.01 μg / ml Nab-5676 (7C), 0.1 μg / ml Nab-5676 (7D). ) Shows micrographs of tubule formation and destruction after treatment with 1 μg / ml Nab-5676 (7E) and 10.0 μg / ml Nab-5676 (7F). 図８は、微小血管／小管の形成または破壊によって評価した、ＣＡ４Ｐの抗血管形成活性を示す。細胞を、１１日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、１２日目に染色した。図８Ａ〜８Cは、各々０．０１μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌおよび１．０μｇ／ｍｌのＣＡ４Ｐでの処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。FIG. 8 shows the anti-angiogenic activity of CA4P as assessed by microvessel / tubule formation or destruction. Cells were incubated on day 11 with various concentrations of compound and stained on day 12. 8A-8C show micrographs of tubule formation and destruction after treatment with 0.01 μg / ml, 0.1 μg / ml and 1.0 μg / ml CA4P, respectively. 微小血管または小管の形成または破壊によって評価した、Ｎａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５６７６およびＣＡ４Ｐの抗血管形成活性の比較を示す。細胞を、１１日目に化合物とインキュベートして、１２日目に染色した。この図は、０．０〜１０μｇ／ｍｌの濃度範囲におよぶ各々の濃度で処置した細胞についての小管の長さを示す。2 shows a comparison of the anti-angiogenic activity of Nab-5404, Nab-5676 and CA4P as assessed by microvascular or tubule formation or destruction. Cells were incubated with compound on day 11 and stained on day 12. The figure shows the tubule length for cells treated with each concentration ranging from 0.0 to 10 μg / ml concentration range. 図１０は、２サイクルの低用量／高用量スケジュールを用いる、異種移植片マウスモデルにおけるＨＴ−２９腫瘍増殖に対するＮａｂ−５４０４の影響を示す。第一のサイクルの用量は、１．７、２．５または３．４ｍｇ／ｋｇ（０〜１４日）であって；第二のサイクルの用量は、２０、３０または４０ｍｇ／ｋｇ（１５〜３０日）であった。図１０Ａは、０〜４０日目の平均腫瘍容積（ｎ＝１０）を示す。図１０Ｂは、０〜４０日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す。FIG. 10 shows the effect of Nab-5404 on HT-29 tumor growth in a xenograft mouse model using a two-cycle low / high dose schedule. The dose for the first cycle is 1.7, 2.5 or 3.4 mg / kg (0-14 days); the dose for the second cycle is 20, 30 or 40 mg / kg (15-30) Day). FIG. 10A shows the mean tumor volume (n = 10) from day 0-40. FIG. 10B shows the average percent weight loss of mice over days 0-40. 図１１は、２サイクルの低用量／高用量スケジュールを用いる、異種移植片マウスモデルにおけるＨＴ−２９腫瘍増殖に対するＮａｂ−５６７６の影響を示す。第一のサイクルの用量は、１．７、２．５または３．４ｍｇ／ｋｇ（０〜１４日）であって；第二のサイクルの用量は、２０、３０または４０ｍｇ／ｋｇ（１５〜３０日）であった。図１１Ａは、０〜４０日目の平均腫瘍容積（ｎ＝１０）を示す。図１１Ｂは、０〜４０日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す。FIG. 11 shows the effect of Nab-5676 on HT-29 tumor growth in a xenograft mouse model using a two-cycle low / high dose schedule. The dose for the first cycle is 1.7, 2.5 or 3.4 mg / kg (0-14 days); the dose for the second cycle is 20, 30 or 40 mg / kg (15-30) Day). FIG. 11A shows the mean tumor volume (n = 10) from day 0-40. FIG. 11B shows the average percent weight loss of mice over days 0-40. 図１２は、異種移植片マウスモデルにおけるＨＴ−２９腫瘍増殖に対するＣＡ４Ｐの影響を示す。ＨＴ−２９腫瘍は、９００ｍｍ３の容積に達した後に１００ｍｇ／ｋｇで処置した。図１２Ａは、２８日目〜４１日目の平均腫瘍容積（ｎ＝１０）を示す；四角＝ビヒクルコントロール、ひし形＝ＣＡ４Ｐ処置。図１２Ｂは、２８日〜４１日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す；四角＝ビヒクルコントロール、ひし形＝ＣＡ４Ｐ処置。FIG. 12 shows the effect of CA4P on HT-29 tumor growth in a xenograft mouse model. HT-29 tumors were treated with 100 mg / kg after reaching a volume of 900 mm3. FIG. 12A shows the mean tumor volume (n = 10) from day 28 to day 41; squares = vehicle control, diamonds = CA4P treatment. FIG. 12B shows the average percent weight loss of mice over days 28-41; squares = vehicle control, diamonds = CA4P treatment.

発明の詳細な説明
本発明は、チオコルヒチン二量体を含む組成物、詳細には、チオコルヒチン二量体のアルブミン含有ナノ粒子処方物、さらに詳細には、ＩＤＮ−５４０４のアルブミン含有ナノ粒子処方物（「Ｎａｂ−５４０４」）およびＩＤＮ−５６７６のアルブミン含有ナノ粒子処方物（「Ｎａｂ−５６７６」）が、インビトロにおける微小血管形成の阻害および樹立された微小血管の破壊に有効であるという本発明者らの観察に部分的には基づく。Ｔｒｉｅｕら、第９７回、ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．３８２３。これらの活性についてのＩＣ５０値は、組成物のインビトロ細胞毒性活性に必要な値よりも有意に低い。本発明者らは、チオコルヒチン二量体を含む組成物、詳細にはチオコルヒチン二量体のアルブミン含有ナノ粒子処方物（例えば、Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６）が、この組成物の対応する最大耐量（ＭＴＤ）よりも有意に低い用量で、インビボにおいて腫瘍増殖を阻害するのに有効であるということをさらに観察した。これらの観察によって、チオコルヒチン二量体またはそのアナログを含む組成物（例えば、コルヒチン二量体）が、その細胞毒性効果とは独立して抗血管形成活性および血管標的活性を保有するということが示唆される。有効量および非細胞毒性量で投与されるとき、この組成物は、新しい血管の増殖を選択的に標的して、標的組織において有意な細胞死を生じることなしに血流をブロックし得る。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a composition comprising a thiocolchicine dimer, particularly an albumin-containing nanoparticle formulation of thiocolchicine dimer, and more particularly an albumin-containing nanoparticle formulation of IDN-5404. Of the present invention ("Nab-5404") and an albumin-containing nanoparticle formulation of IDN-5676 ("Nab-5676") are effective in inhibiting microangiogenesis and destroying established microvasculature in vitro Based in part on their observations. Trieu et al., 97th, AACR Annual Meeting, Abstract No. 3823. IC50 values for these activities are significantly lower than those required for the in vitro cytotoxic activity of the compositions. We have described compositions comprising thiocolchicine dimers, particularly albumin-containing nanoparticle formulations of thiocolchicine dimers (eg, Nab-5404 and Nab-5676) corresponding to this composition. It was further observed that it is effective at inhibiting tumor growth in vivo at doses significantly lower than the maximum tolerated dose (MTD). These observations indicate that compositions containing thiocolchicine dimers or analogs thereof (eg, colchicine dimers) possess anti-angiogenic activity and vascular targeting activity independent of their cytotoxic effects. It is suggested. When administered in effective and non-cytotoxic amounts, the composition can selectively target the growth of new blood vessels and block blood flow without causing significant cell death in the target tissue.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の有効かつ非細胞毒性の量（すなわち、有意な細胞毒性を誘導するのには不十分な量）が、化合物の細胞毒性効果を最小化するために非腫瘍性の抗血管形成関連疾患を処置するために所望される。有効かつ非細胞毒性という量はまた、ガンを処置するために有利である。細胞毒性剤での伝統的な化学療法は代表的には、この薬剤の細胞毒性効果を最大にするためにこの薬剤の最大耐量と同じかまたはそれに近い用量で行われる。しかし、この高用量のスケジュールには、正常なホストの細胞の回復を可能にするために長期の処置なしの期間を要する。その間に、腫瘍細胞はまた、処置なしの期間中、増殖を再開し得る。これによって、薬物耐性の腫瘍細胞が発現するというリスクが増大し得る。コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の非細胞毒性の用量（すなわち、量）によって、処置サイクルにおける有意な中断なしに処置して、これによって薬物耐性が発現するリスクを低下させることが可能になる。さらに、非細胞毒性用量によって、明らかな全身の毒性（例えば、体重減少）および薬物によって誘発される副作用を発症する可能性が最小限になる。   An effective and non-cytotoxic amount of colchicine or thiocolchicine dimer (ie, an amount insufficient to induce significant cytotoxicity) is non-neoplastic to minimize the cytotoxic effect of the compound. Desirable for treating anti-angiogenesis related diseases. Effective and non-cytotoxic amounts are also advantageous for treating cancer. Traditional chemotherapy with cytotoxic agents is typically performed at a dose that is at or near the maximum tolerated dose of the drug to maximize the cytotoxic effect of the drug. However, this high dose schedule requires a long period of no treatment to allow normal host cell recovery. Meanwhile, tumor cells can also resume growth during periods of no treatment. This can increase the risk of developing drug resistant tumor cells. A non-cytotoxic dose (ie, amount) of colchicine or thiocolchicine dimer allows treatment without significant interruption in the treatment cycle, thereby reducing the risk of developing drug resistance. Furthermore, non-cytotoxic doses minimize the potential for developing obvious systemic toxicity (eg, weight loss) and drug-induced side effects.

従って、本発明は、一局面では、個体において血管形成を阻害する（樹立された血管新生を標的することを含む）方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、血管形成を阻害するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。ある実施形態では、この方法は、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物をこの個体に投与することを包含し、この組成物は、血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、この個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。   Accordingly, the present invention, in one aspect, is a method of inhibiting angiogenesis (including targeting established angiogenesis) in an individual, comprising colchicine or a thiocolchicine dimer for the individual Providing a method comprising administering the composition, wherein the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the amount of the composition induces significant cytotoxicity in the individual. Is insufficient. In certain embodiments, the method comprises administering to the individual a composition comprising a carrier protein (eg, albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer, wherein the composition inhibits angiogenesis. Effective amount and the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

別の局面では、本発明は、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を治療するのに有効な量である。ある実施形態では、この方法は、個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。   In another aspect, the present invention is a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer. A method is provided wherein the composition is an amount effective to treat a non-neoplastic angiogenesis-related disease. In certain embodiments, the method comprises administering to the individual a composition comprising a carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer, the composition treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease. Effective amount to do.

別の局面では、この方法は、個体において腫瘍関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、腫瘍関連疾患を処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。ある実施形態では、この方法は、この個体に対してキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。   In another aspect, the method provides a method of treating a tumor-related disease in an individual, comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer. The composition is an effective amount for treating a tumor-related disease, and the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, the method comprises administering to the individual a composition comprising a carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer, wherein the composition is an amount effective to treat cancer. And the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

また、本明細書に記載される方法に有用である、薬学的組成物、単位投薬量、キット、および製品も提供される。   Also provided are pharmaceutical compositions, unit dosages, kits, and products that are useful in the methods described herein.

「組成物（単数）（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」または「組成物（複数）（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」という一般的な言及には、本発明の組成物を含み、かつそれに適用可能である。本発明はまた、本明細書に記載される成分を含む薬学的組成物を提供する。   The general reference to “the composition” or “compositions” includes and is applicable to the compositions of the present invention. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the ingredients described herein.

「個体」という用語は、ヒトを含む哺乳動物である。個体としては限定はしないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類が挙げられる。ある実施形態では、この個体はヒトである。ある実施形態では、個体とは、血管形成または血管形成関連の疾患（単数または複数）を研究するための実験動物モデルである。   The term “individual” is a mammal, including a human. Individuals include, but are not limited to, humans, cows, horses, cats, dogs, rodents or primates. In certain embodiments, the individual is a human. In certain embodiments, the individual is an experimental animal model for studying angiogenesis or angiogenesis-related disease (s).

本開示は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、本明細書に言及される化合物の全ての立体異性体を含む。立体化学が構造中で明確に示されない限り、開示される構造は、全ての可能な立体化学改変体を包含するものとする。この開示は、開示された任意のキラル化合物の全てのエナンチオマーを、実質的に純粋な左旋性または右旋性の形態のいずれかで、またはラセミ混合物で、または任意の比のエナンチオマーで包含する。この開示は、上の式で言及される化合物の任意のジアステレオマーを、実質的に純粋なジアステレオマー型で、および全ての比の混合物の形態で包含する。この開示はまた、本明細書に言及される化合物の全ての溶媒和化合物を含み、これには、本明細書に言及される化合物の全ての水和物を含む。この開示はまた、全ての多形体を含み、これには、本明細書に言及される化合物の結晶型および非結晶型を包含する。この開示はまた、本明細書に言及される化合物の全ての塩、詳細には薬学的に受容可能な塩を包含する。本明細書に開示される化合物の代謝物およびプロドラッグもこの開示に包含される。本明細書に開示される化合物の全ての使用において、この開示はまた、記載される化合物の任意のまたは全ての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和化合物、水和物、多形性、結晶、非結晶、塩、薬学的に受容可能な塩、代謝物およびプロドラッグのバリエーションの使用を包含する。   The present disclosure includes all stereoisomers of the compounds referred to herein, including enantiomers and diastereomers. Unless stereochemistry is explicitly indicated in the structure, the disclosed structures are intended to encompass all possible stereochemical modifications. This disclosure encompasses all enantiomers of any disclosed chiral compound in either a substantially pure levorotatory or dextrorotatory form, in a racemic mixture, or in any ratio of enantiomers. This disclosure encompasses any diastereomers of the compounds referred to in the above formula in substantially pure diastereomeric form and in the form of mixtures in all ratios. This disclosure also includes all solvates of the compounds referred to herein, including all hydrates of the compounds referred to herein. This disclosure also includes all polymorphs, including the crystalline and amorphous forms of the compounds referred to herein. This disclosure also includes all salts, particularly pharmaceutically acceptable salts, of the compounds referred to herein. Metabolites and prodrugs of the compounds disclosed herein are also encompassed in this disclosure. For all uses of the compounds disclosed herein, this disclosure also includes any or all stereochemistry, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, polymorphs, of the compounds described. Includes the use of crystalline, amorphous, salt, pharmaceutically acceptable salt, metabolite and prodrug variations.

本明細書に記載される本発明の局面および実施形態は、局面および実施形態「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および／または「本質的に〜なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を包含することが理解される。   It is understood that aspects and embodiments of the invention described herein encompass aspects and embodiments “consisting of” and / or “consisting essentially of”. The

血管形成を阻害する方法
本発明は一局面では、コルヒチンまたはチオコルヒチンを含む組成物（例えば、キャリアタンパク質含有組成物）を投与することによって個体における血管形成を阻害する方法を提供する。この組成物は、血管形成を阻害するのに有効である量である。しかし、投与される組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 Methods for Inhibiting Angiogenesis In one aspect, the present invention provides methods for inhibiting angiogenesis in an individual by administering a composition comprising colchicine or thiocolchicine (eg, a carrier protein-containing composition). The composition is in an amount that is effective to inhibit angiogenesis. However, the amount of composition administered is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

本明細書で用いられる「血管形成」とは、組織または器官において新しい血管を発生させる過程をいう。血管形成は代表的には、内皮細胞および白血球によって放出される酵素による血管の基底膜の侵食で開始する。内皮細胞は、血管の管腔を裏打ちしており、次に基底膜を通じて突出する。血管形成の刺激は、侵食された基底膜を通じて内皮細胞が遊走するように誘導する。遊走する細胞は、親の血管から「芽（ｓｐｒｏｕｔ）」を出し、この内皮細胞はここで有糸***および増殖を受ける。内皮の出芽はお互いと一緒になって、ループ状毛細血管を形成して、新しい血管を作製する。   As used herein, “angiogenesis” refers to the process of generating new blood vessels in a tissue or organ. Angiogenesis typically begins with the erosion of the vascular basement membrane by enzymes released by endothelial cells and leukocytes. Endothelial cells line the lumen of the blood vessel and then protrude through the basement membrane. Stimulation of angiogenesis induces endothelial cells to migrate through the eroded basement membrane. The migrating cells shoot “spout” out of the parent vessel, where the endothelial cells undergo mitosis and proliferation. Endothelial sprouting together with each other forms looped capillaries, creating new blood vessels.

「血管形成の阻害」とは、例えば、眼の組織、心血管の組織、皮膚組織、関節組織および腫瘍組織を含む、個体における１つ以上の組織において血管形成を軽減、邪魔または抑制することをいう。血管形成の阻害は、血管形成の過程の１つ以上の段階に影響することによって、例えば、活性化された内皮細胞の遊走および生存を低減させること、親血管からの細胞の「出芽（ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ）」を妨げること、および／または新しい血管の形成を妨げることによって達成され得る。微小血管密度の変化も、「血管形成の阻害」という用語内に包含される。「血管形成の阻害」という用語はまた、樹立された脈管構造を破壊することを包含する。「樹立された脈管構造を破壊する」とは、血管形成によって形成された既存の脈管構造を閉塞させるか、溶解させるか、そうでなければ影響する能力をいう。脈管構造の破壊は、可逆的であっても、または不可逆的であっても、部分的であってもまたは完全であってもよい。   “Inhibition of angiogenesis” refers to reducing, interfering with, or suppressing angiogenesis in one or more tissues in an individual, including, for example, ocular tissue, cardiovascular tissue, skin tissue, joint tissue, and tumor tissue. Say. Inhibition of angiogenesis may affect one or more stages of the angiogenesis process, for example, reducing activated endothelial cell migration and survival, cell “sprouting” from the parent vessel. "And / or by preventing the formation of new blood vessels. Changes in microvessel density are also encompassed within the term “inhibition of angiogenesis”. The term “inhibition of angiogenesis” also encompasses the destruction of established vasculature. “Destroy the established vasculature” refers to the ability to occlude, dissolve, or otherwise affect the existing vasculature formed by angiogenesis. The disruption of the vasculature may be reversible, irreversible, partial or complete.

従って、本明細書で提供される方法は、以下の局面の１つ以上を包含する：内皮細胞遊走を阻害（例えば、軽減、邪魔または妨げる）こと、親血管からの内皮細胞の「出芽」を阻害（例えば、軽減、邪魔または妨げる）こと、新しい血管の形成を阻害（例えば、軽減、邪魔または妨げる）こと、および血管新生によって形成された樹立された脈管構造を標的（例えば、閉塞、崩壊または破壊する）こと。ある実施形態では、個体における血管形成を阻害（例えば、軽減、邪魔または妨げる）方法が提供される。ある実施形態では、樹立された脈管構造を破壊（例えば、閉塞、溶解、そうでなければ影響を及ぼす）方法が提供される。ある実施形態では、個体の組織における微小血管の密度を低減させる方法が提供される。   Accordingly, the methods provided herein include one or more of the following aspects: inhibiting (eg, reducing, interfering with or preventing) endothelial cell migration, “budding” of endothelial cells from a parent vessel. Target (eg, occlusion, disruption) the established vasculature formed by inhibition (eg, mitigation, obstruction or prevention), inhibition of new blood vessel formation (eg, reduction, obstruction or prevention), and angiogenesis Or destroy it). In certain embodiments, a method of inhibiting (eg, reducing, interfering with or preventing) angiogenesis in an individual is provided. In certain embodiments, a method is provided for disrupting (eg, occluding, dissolving, otherwise affecting) an established vasculature. In certain embodiments, a method of reducing the density of microvessels in an individual's tissue is provided.

「有効量」とは、個体に対する単回または複数回の投与の際に、その個体に所望の効果をもたらす組成物の量または用量をいう。例えば、この組成物は、個体における１つ以上の組織において血管形成（例えば、血管形成の１つ以上の局面）を軽減、邪魔または妨げるのにこの組成物の量が十分な場合に、「血管形成を阻害するのに有効な量」である。処置の文脈で用いられる「有効な量」という用語は、特定の障害、状態または疾患を処置する、例えばその症状のうちの１つ以上を寛解、緩和、低減および／または遅延するのに十分な化合物または組成物の量をさす。有効な量は、インビトロおよび／またはインビボで決定され得る。血管形成を阻害するための組成物の有効な量を決定する方法は当該分野で公知である。   “Effective amount” refers to an amount or dose of a composition that, upon single or multiple administrations to an individual, provides the desired effect to that individual. For example, the composition may be “vascularized” when the amount of the composition is sufficient to reduce, obstruct or prevent angiogenesis (eg, one or more aspects of angiogenesis) in one or more tissues in an individual. An amount effective to inhibit formation. The term “effective amount” as used in the context of treatment is sufficient to treat a particular disorder, condition or disease, eg, to ameliorate, alleviate, reduce and / or delay one or more of its symptoms. Refers to the amount of a compound or composition. An effective amount can be determined in vitro and / or in vivo. Methods for determining an effective amount of a composition for inhibiting angiogenesis are known in the art.

ある実施形態では、この組成物の量は、眼の組織において血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、心血管系の組織において血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、皮膚組織で血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、関節組織において血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、腫瘍組織で血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、新しい血管形成を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、親血管から内皮細胞の「出芽」を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、内皮細胞の遊走を阻害するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、樹立された脈管構造を破壊するのに有効である。ある実施形態では、この組成物の量は、血管形成（例えば、血管形成の任意の１つ以上の局面）を、少なくとも約５％、１０％、２０％、４０％、５０％またはそれ以上のいずれかまで阻害するのに有効である。   In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit angiogenesis in ocular tissue. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit angiogenesis in cardiovascular tissue. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit angiogenesis in skin tissue. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit angiogenesis in joint tissue. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit angiogenesis in tumor tissue. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit new blood vessel formation. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit “budding” of endothelial cells from the parent vessel. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit endothelial cell migration. In certain embodiments, the amount of the composition is effective to disrupt established vasculature. In certain embodiments, the amount of the composition provides angiogenesis (eg, any one or more aspects of angiogenesis) at least about 5%, 10%, 20%, 40%, 50% or more. It is effective to inhibit any of them.

組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体が個体において有意な細胞死を生じることを可能にするのにこの組成物の量が不十分である場合、「有意な細胞毒性を誘発するには不十分な量」（「非細胞毒性量」とも呼ばれる））である。細胞毒性は、以下の１つ以上によって測定され得る。例えば、非細胞毒性量は、インビトロの細胞生存度アッセイに基づいて決定され得る。この非細胞毒性量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて約５０％以上の細胞死を生じるには不十分な量であり得る。ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて約４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、４％以上、３％以上、２％以上、または１％以上のいずれかの細胞死を生じるには不十分である。ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて任意の測定可能な細胞死を生じるには不十分である。インビトロの細胞生存度アッセイに適切な細胞としては限定はしないが、腫瘍細胞（例えば、ＭＸ−１乳癌細胞株、ＨｅｐＧ２肝細胞腫細胞株およびＨＴ−２９結腸癌細胞株）および正常細胞（例えば、一次ラット肝細胞腫）が挙げられる。非細胞毒性量はまた、薬物毒性のインビボアッセイに基づいて決定してもよい。例えば、非細胞毒性量は、インビトロの細胞毒性アッセイにおいて試験集団の約５０％以上を殺傷するには不十分な量であり得る。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、インビトロの細胞毒性アッセイにおいて試験集団の約４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、４％以上、３％以上、２％以上、または１％以上のいずれかの細胞死を生じるには不十分である。ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの薬物毒性アッセイにおいて試験集団において死滅を生じさせるには不十分である。非細胞毒性量はまた、個体において明らかな全身の毒性（例えば、体重減少）を誘発するのに必要なコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量に基づいて決定され得る、すなわち、この薬物の量は、明らかな全身毒性を誘発しない場合に非細胞毒性である。例えば、ある実施形態では、非細胞毒性量とは、約１５％未満（例えば、約１０％、８％、５％以下のいずれか未満を含む）の体重減少を誘発する量である。   If the amount of the composition is insufficient to allow the colchicine or thiocolchicine dimer to produce significant cell death in the individual, the composition is “not capable of inducing significant cytotoxicity. Sufficient amount "(also called" non-cytotoxic amount ")). Cytotoxicity can be measured by one or more of the following. For example, the non-cytotoxic amount can be determined based on an in vitro cell viability assay. This non-cytotoxic amount can be insufficient to cause about 50% or more cell death in an in vitro cell viability assay. In certain embodiments, the amount of the composition is about 40% or more, 30% or more, 20% or more, 10% or more, 5% or more, 4% or more, 3% or more, 2% in an in vitro cell viability assay. It is not sufficient to cause any of the above or 1% or more cell death. In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to produce any measurable cell death in an in vitro cell viability assay. Suitable cells for in vitro cell viability assays include, but are not limited to, tumor cells (eg, MX-1 breast cancer cell line, HepG2 hepatoma cell line and HT-29 colon cancer cell line) and normal cells (eg, Primary rat hepatoma). Non-cytotoxic amounts may also be determined based on in vivo assays for drug toxicity. For example, the non-cytotoxic amount can be insufficient to kill about 50% or more of the test population in an in vitro cytotoxicity assay. In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer is about 40% or more, 30% or more, 20% or more, 10% or more, 5% or more, 4% or more of the test population in an in vitro cytotoxicity assay, It is insufficient to cause any cell death of 3% or more, 2% or more, or 1% or more. In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to cause death in the test population in an in vitro drug toxicity assay. A non-cytotoxic amount can also be determined based on the amount of colchicine or thiocolchicine dimer required to induce apparent systemic toxicity (eg, weight loss) in an individual, ie, the amount of this drug is It is non-cytotoxic when it does not induce obvious systemic toxicity. For example, in certain embodiments, a non-cytotoxic amount is an amount that induces a weight loss of less than about 15% (eg, including less than about 10%, 8%, 5% or less).

ある実施形態では、各々の投与でのこの組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、体表面積１ｍ２あたりおよそ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５ｍｇ未満のいずれかである。例えば、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、体表面積１ｍ２あたり、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約８ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約４ｍｇ／ｍ２、および約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２ｍｇ／ｍ２に及んでもよい。ある実施形態では、各々の投与でのこの組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、約０．０５、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．６ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかである。例えば、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇ、および約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇに及んでもよい。 In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition at each administration, body surface area 1 m 2 per about nine, ten, Any of 11, 12, 13, 14, and less than 15 mg. For example, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer is about 0.25 mg / m 2 to about 15 mg / m 2 , about 0.25 mg / m 2 to about 10 mg / m 2 , about 0.1 per 1 m 2 of body surface area. It may range from 25 mg / m 2 to about 8 mg / m 2 , from about 0.25 mg / m 2 to about 4 mg / m 2 , and from about 0.25 mg / m 2 to about 2 mg / m 2 . In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition at each administration is about 0.05, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4. , 0.5 or less than 0.6 mg / kg. For example, the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer is about 0.05 mg / kg to about 0.5 mg / kg, about 0.08 mg / kg to about 0.3 mg / kg, and about 0.1 mg / kg to It may range up to about 0.2 mg / kg.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、中断の有無はあるが、長期の投与期間（例えば、６ヶ月以上）にわたって薬物耐性を誘発しない量である。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、個体において有意な副作用（例えば、代表的には化学療法に伴う副作用）を誘発しない量である。代表的には、化学療法に伴う副作用としては、例えば、脱水、下痢、悪心、嘔吐、失明または錯乱および貧血が挙げられる。   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is an amount that does not induce drug resistance over an extended dosing period (eg, 6 months or more), with or without interruption. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is an amount that does not induce significant side effects (eg, side effects typically associated with chemotherapy) in an individual. Typically, side effects associated with chemotherapy include, for example, dehydration, diarrhea, nausea, vomiting, blindness or confusion and anemia.

組成物の投薬頻度としては、限定はしないが、少なくともほぼ３週毎に１回、２週毎に１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかが挙げられる。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１週未満、例えば、ほぼ６、５、４、３、２または１日未満のいずれかである。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。例えば、投与は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週行ってもよい。ある実施形態では、この投与は、毎日２回、毎日３回、またはより高頻度で行ってもよい。   The dosing frequency of the composition is not limited, but at least approximately once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, three times a week Either four times, five times a week, six times a week, or daily. In certain embodiments, the interval between each administration is less than about 1 week, eg, approximately less than 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In certain embodiments, the interval between each administration is constant. For example, administration may occur daily, every second day, every third day, every fourth day, every fifth day, or weekly. In certain embodiments, this administration may occur twice daily, three times daily, or more frequently.

組成物の投与は、長期間にわたって、例えば、約１ヶ月〜約３年まで延長されてもよい。例えば、投薬レジメンは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい。ある実施形態では、投薬レジメンには中断はない。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１週以下である。   Administration of the composition may be extended over an extended period of time, for example, from about 1 month to about 3 years. For example, the dosing regimen may be extended over any period of about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 and 36 months. In certain embodiments, the dosing regimen is uninterrupted. In certain embodiments, the interval between each administration is about 1 week or less.

本明細書に記載される組成物は、限定はしないが、静脈内、腹腔内、眼内、動脈内、肺内、口腔、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下腔内、経皮、経胸膜内、動脈内、局所、吸入（例えば、スプレーのミスト）、経粘膜（例えば、鼻粘膜を介して）、皮下、経皮、胃腸管、関節内、嚢内、脳室内、直腸（すなわち、坐剤を介して）、膣（すなわち、ペッサリーを介して）、頭蓋内、尿道内、肝臓内、および腫瘍内を包含する当該分野の任意の経路を介して個体に投与されてもよい。ある実施形態では、この組成物は、全身に投与される。ある実施形態では、この組成物は、局所に投与される。ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔、局所または吸入の任意の経路を解して投与される。   Compositions described herein include, but are not limited to, intravenous, intraperitoneal, intraocular, intraarterial, intrapulmonary, oral, intravesical, intramuscular, intratracheal, subcutaneous, intraocular, subarachnoid space Internal, transdermal, transpleural, intraarterial, local, inhalation (eg, spray mist), transmucosal (eg, via nasal mucosa), subcutaneous, transdermal, gastrointestinal tract, intra-articular, intracapsular, intraventricular Administered to an individual via any route in the art including rectal (ie, via suppository), vagina (ie, via pessary), intracranial, intraurethral, intrahepatic, and intratumoral. May be. In certain embodiments, the composition is administered systemically. In certain embodiments, the composition is administered topically. In certain embodiments, the composition is administered via any route of intravenous, intraocular, intraarterial, buccal, topical or inhalation.

この方法が、眼の組織における血管形成の阻害に関する場合、この組成物は、眼または眼の組織に直接投与されてもよい。この組成物は、点眼のように、眼に局所的に投与されてもよい。この組成物はまた、眼に対して、または眼に関連する組織に対して注射によって投与されてもよい。この組成物は、眼内注射、眼の周囲の注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡叢内注射、房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）注射、結膜下注射、テノン嚢下（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ）注射、球後注射、球周囲注射、または後強膜近傍の送達を介して投与されてもよい。この組成物は、例えば、硝子体、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間の領域、網膜脈絡膜組織、網膜黄斑、または個体の眼の中かもしくはその近傍の他の領域に対して投与されてもよい。網膜薬物送達のための例示的な眼の周囲の経路の説明に関しては、Ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｒｏｕｔｅｓ ｆｏｒ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒａｇｈａｖａら（２００４），Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．１（１）：９９〜１１４を参照のこと。この組成物はまた、インプラントとして個体に投与されてもよい。好ましいインプラントは、ある期間にわたってこの化合物を徐々に放出する、生体適合および／または生物分解性の徐放性放出処方物である。薬物送達のための眼のインプラントは当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，５０１，８５６号、同第５，４７６，５１１号、および同第６，３３１，３１３号を参照のこと。この組成物はまた、限定はしないが、米国特許第４，４５４，１５１号、ならびに米国特許出願公開第２００３／０１８１５３１号および同第２００４／００５８３１３号に記載されるイオン泳動方法を包含する、イオン泳動を用いて個体に投与されてもよい。   Where the method relates to inhibiting angiogenesis in ocular tissue, the composition may be administered directly to the eye or ocular tissue. The composition may be administered topically to the eye, such as eye drops. The composition may also be administered by injection to the eye or to tissue associated with the eye. This composition can be used for intraocular injection, periocular injection, subretinal injection, intravitreal injection, transseptal injection, subscleral injection, intrachoroidal plexus injection, intracameral injection, subconjunctival injection, tenon. Administration may be via sub-Tenon injection, retrobulbar injection, perispherical injection, or post-scleral delivery. The composition may be, for example, vitreous, aqueous humor, sclera, conjunctiva, area between the sclera and conjunctiva, retinal choroid tissue, retinal macular, or other areas in or near the individual's eye. May be administered. For a description of exemplary periocular routes for retinal drug delivery, see Peripheral routes for retina drug delivery, Rajava et al. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1 (1): 99-114. The composition may also be administered to an individual as an implant. A preferred implant is a biocompatible and / or biodegradable sustained release formulation that gradually releases the compound over a period of time. Ocular implants for drug delivery are well known in the art. See, for example, US Pat. Nos. 5,501,856, 5,476,511, and 6,331,313. This composition also includes, but is not limited to, iontophoresis methods described in US Pat. No. 4,454,151, and US Patent Application Publication Nos. 2003/0181531 and 2004/0058313. It may be administered to an individual using electrophoresis.

血管形成関連疾患を処置する方法
本明細書に記載される方法は一般には、血管形成関連疾患の処置のために有用である。「血管形成関連疾患」とは、血管形成が疾患の一局面である疾患または障害をいう。この血管形成関連疾患は、異常な血管形成によって生じ得る。ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、血管形成によって少なくとも一部は媒介される。ある実施形態では、血管形成は、血管形成関連疾患の発達に必須である。血管形成関連疾患は、当該分野で公知であって、これには例えば、非腫瘍性血管形成関連疾患、例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、および本明細書に記載される他の疾患が挙げられる。ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、ガンまたは良性腫瘍などの、腫瘍関連疾患である。 Methods for treating angiogenesis-related diseases The methods described herein are generally useful for the treatment of angiogenesis-related diseases. “Angiogenesis-related disease” refers to a disease or disorder in which angiogenesis is an aspect of the disease. This angiogenesis-related disease can be caused by abnormal angiogenesis. In certain embodiments, the angiogenesis-related disease is mediated at least in part by angiogenesis. In certain embodiments, angiogenesis is essential for the development of angiogenesis-related diseases. Angiogenesis-related diseases are known in the art and include, for example, non-neoplastic angiogenesis-related diseases such as macular degeneration, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, and others described herein. These diseases are mentioned. In certain embodiments, the angiogenesis-related disease is a tumor-related disease, such as cancer or a benign tumor.

本明細書において用いる場合、「処置」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のためには、有益または所望される臨床結果としては限定はしないが、以下のうちいずれか１つ以上が挙げられる：１つ以上の症状の軽減、疾患の程度の退縮、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の広がりの予防または遅延、疾患の発症または再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、および寛解（部分的または全体のいずれか）。「処置」とはまた、血管形成関連疾患の病理的な帰結の軽減も包含する。本発明の方法は、処置のこれらの局面のいずれか１つ以上を考慮する。   As used herein, “treatment” is an approach for obtaining beneficial or desired clinical results. For the purposes of the present invention, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, any one or more of the following: reduction of one or more symptoms, regression of the degree of disease, disease State of stabilization (ie, does not worsen), prevention or delay of disease spread, prevention or delay of disease onset or recurrence, delay or slowing of disease progression, improvement of disease state, and remission (partial or total) either). “Treatment” also includes alleviation of the pathological consequences of angiogenesis-related diseases. The methods of the present invention contemplate any one or more of these aspects of treatment.

非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置
本明細書に記載される方法は、非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置に有用である。 Treatment of non-neoplastic angiogenesis-related diseases The methods described herein are useful for the treatment of non-neoplastic angiogenesis-related diseases.

ある実施形態では、この方法は、眼の組織における、例えば、角膜、網膜、網膜黄斑および脈絡膜における、非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置のために有用である。この方法は一般に、盲目（ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）、失明（ｌｏｓｓ ｏｆ ｖｉｓｉｏｎ）（例えば、視力または視野の喪失）、および／または種々の眼の疾患から生じる他の結果を防ぐために有用である。ある実施形態では、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を含む黄斑変性症を処置するための方法が提供される。ＡＭＤは臨床的には、網膜黄斑と呼ばれる網膜の領域における光受容細胞に対する損傷の結果として生じる、中心視野の進行性の喪失によって特徴づけられる。ＡＭＤは広義には２つの臨床的な状態に分類されている：滲出型（ｗｅｔ ｆｏｒｍ）および非滲出型（ｄｒｙ ｆｏｒｍ）であって、ここで非滲出型は全症例の８０〜９０％を構成する。この非滲出型は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）とブランチ（Ｂｒｕｎｃｈ）膜との間に局在して堆積する網膜黄斑ドルーゼの存在によって、および過剰な光受容器萎縮を有するＲＰＥ細胞死によって特徴づけられる地図状委縮によって臨床的には特徴づけられる。滲出型ＡＭＤは重篤な失明のほぼ９０％を占めており、黄斑の領域における新血管新生およびこれらの新しい血管の漏出を伴う。血液および体液の蓄積は、網膜剥離を続いて、急速な光受容器変性および視覚喪失を生じ得る。ＡＭＤの滲出型には、非滲出型が先行して非滲出型から生じることが一般に認められている。   In certain embodiments, the method is useful for the treatment of non-neoplastic angiogenesis-related diseases in ocular tissues, such as in the cornea, retina, retinal macular and choroid. This method is generally useful to prevent blindness, loss of vision (eg, loss of vision or visual field), and / or other consequences resulting from various eye diseases. In certain embodiments, methods are provided for treating macular degeneration, including age-related macular degeneration (AMD). AMD is clinically characterized by a progressive loss of central vision resulting from damage to photoreceptor cells in a region of the retina called the retinal macular. AMD is broadly classified into two clinical states: wet form and dry form, where non-wet form comprises 80-90% of all cases To do. This non-exudative form is characterized by the presence of retinal macular drusen that accumulates locally between the retinal pigment epithelium (RPE) and the branch membrane, and by RPE cell death with excessive photoreceptor atrophy. Clinically characterized by a map-like atrophy. Wet AMD accounts for nearly 90% of severe blindness and is associated with neovascularization and leakage of these new blood vessels in the area of the macula. The accumulation of blood and body fluids can lead to rapid photoreceptor degeneration and visual loss, followed by retinal detachment. It is generally accepted that non-wetting types arise from non-wetting types in AMD's wetting types.

本明細書に提供される方法は、滲出型の黄斑変性の処置または阻害に特に有用である。眼の組織における血管形成の阻害はまた、非滲出型の黄斑変性から滲出型の黄斑変性への移行を予防または遅らせる。従って、本発明はまた、非滲出型の黄斑変性の処置のための方法を提供する。本発明はまた、限定はしないが、光受容体細胞の喪失、視覚（例えば、視力および視野を含む）の喪失および網膜剥離を含む黄斑変性の１つ以上の局面または症状を処置または予防する方法を包含する。他の関連の局面、例えば、光受容体変性、ＲＰＥ変性、網膜変性、脈絡網膜の変性、（網膜）錐体変性、網膜機能不全、網膜損傷、ブランチ（Ｂｒｕｎｃｈ）膜への傷害、ＲＰＥ機能の喪失、正常な黄斑の細胞および／または細胞外基質の組織構造の完全性の喪失、網膜における細胞の機能の喪失、ならびに光受容体のジストロフィーも包含される。   The methods provided herein are particularly useful for treating or inhibiting wet macular degeneration. Inhibition of angiogenesis in the ocular tissue also prevents or delays the transition from non-wetting macular degeneration to wet macular degeneration. Accordingly, the present invention also provides a method for the treatment of non-wetting macular degeneration. The invention also provides a method of treating or preventing one or more aspects or symptoms of macular degeneration, including but not limited to loss of photoreceptor cells, loss of vision (including vision and visual field) and retinal detachment. Is included. Other related aspects such as photoreceptor degeneration, RPE degeneration, retinal degeneration, choroidal retinal degeneration, (retinal) cone degeneration, retinal dysfunction, retinal damage, damage to the branch membrane, RPE function Also included are loss of tissue, integrity of normal macular cells and / or extracellular matrix, loss of cellular function in the retina, and photoreceptor dystrophy.

本明細書に記載の方法によって処置され得る他の非腫瘍性血管形成関連の眼の疾患としては、限定はしないが、網膜の新血管新生、角膜の新血管新生（例えば、トラコーマ、感染、炎症、移植または外傷によって生じる）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病性網膜黄斑浮腫、虚血性網膜症、高血圧性網膜症、閉塞性網膜症、未熟児網膜症、外傷に続く新血管新生、感染に続く新血管新生、移植に続く新血管新生、網膜剥離または網膜変性に続く新血管新生、血管新生緑内障、前房および／または前房隅角の新血管新生、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜下血管新生、水晶体後部線維増殖症、眼のヒストプラズマ症症候群、近視性変性、網膜色素線条、ブドウ膜炎、ルベオーシス、水晶体後（部）線維増殖症、眼のヒストプラズマ症および特発性中心性漿液性網脈絡膜症が挙げられる。ある実施形態では、この眼の疾患は、糖尿病性網膜症である。ある実施形態では、眼の疾患は、血管新生緑内障である。   Other non-neoplastic angiogenesis-related ocular diseases that can be treated by the methods described herein include, but are not limited to, retinal neovascularization, corneal neovascularization (eg, trachoma, infection, inflammation) , Diabetic retinopathy, diabetic retinal edema, diabetic macular edema, ischemic retinopathy, hypertensive retinopathy, obstructive retinopathy, retinopathy of prematurity, neovascularization following trauma Neovascularization following infection, neovascularization following transplantation, neovascularization following retinal detachment or retinal degeneration, neovascular glaucoma, neovascularization of the anterior and / or anterior chamber corners, choroidal neovascularization (CNV) , Subretinal neovascularization, posterior lens fibroproliferation, ocular histoplasmosis syndrome, myopic degeneration, retinitis pigmentosa, uveitis, rubeosis, posterior lens (part) fibroproliferation, ocular histoplasmosis Preliminary idiopathic central serous chorioretinopathy, and the like. In certain embodiments, the ocular disease is diabetic retinopathy. In certain embodiments, the ocular disease is neovascular glaucoma.

ある実施形態では、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、アテロームおよび血管腫などの循環器疾患（心血管系疾患）を含む血管系の疾患を処置する方法が提供される。アテローム性動脈硬化症は、慢性の血管損傷の形態であって、ここでは動脈壁における正常な血管平滑筋（ＶＳＭＣ）のうちある程度がその性質を変えて、アテローム斑における毛細血管の高密度の網状構造を発達させる。これらの脆弱な毛細血管が出血を生じ得、これが血液凝固をもたらし、結果として心筋への血流の低下および心発作を伴う。再狭窄は代表的には、冠動脈バイパス手術、血管内膜切除および心移植後に、詳細には、心バルーン血管形成、アテレクトミー（アテローム切除術）、レーザー切断または血管内ステント後に生じる。これは、微小血管の広範な増殖に関与する。心血管組織における血管形成の阻害によって、本明細書に提供される方法は、これらの循環器疾患を処置するために有用である。   In certain embodiments, methods of treating vascular diseases, including cardiovascular diseases (cardiovascular diseases) such as atherosclerosis, restenosis, atheroma and hemangiomas are provided. Atherosclerosis is a form of chronic vascular injury, in which some of the normal vascular smooth muscle (VSMC) in the arterial wall changes its nature, causing a dense network of capillaries in atherosclerotic plaques. Develop structure. These fragile capillaries can cause bleeding, which results in blood clotting, resulting in decreased blood flow to the myocardium and heart attacks. Restenosis typically occurs after coronary artery bypass surgery, endometrial resection and heart transplantation, particularly after cardiac balloon angioplasty, atherectomy, laser ablation or endovascular stenting. This is involved in the extensive proliferation of microvessels. By inhibiting angiogenesis in cardiovascular tissue, the methods provided herein are useful for treating these cardiovascular diseases.

ある実施形態では、この方法は、関節リウマチ（関節における血管は、血管形成を受けて、軟骨に進入して破壊する広範に血管新生された組織を形成する）の処置のために有用である。関節炎組織における血管形成の阻害によって、本明細書に提供される方法は、関節リウマチを処置するために有用である。血友病の関節を処置するための方法も提供される。   In certain embodiments, the method is useful for the treatment of rheumatoid arthritis (the blood vessels in the joint undergo angiogenesis and form extensively vascularized tissue that enters and destroys the cartilage). By inhibiting angiogenesis in arthritic tissue, the methods provided herein are useful for treating rheumatoid arthritis. A method for treating a hemophilia joint is also provided.

ある実施形態では、この方法は、限定はしないが、乾癬、強皮症、感染（例えば、猫引っかき病、細菌性潰瘍など）の結果としての新血管新生、および他の皮膚障害を含む血管形成関連皮膚疾患を処置するために有用である。ある実施形態では、この方法は乾癬を処置するために有用である。乾癬は、慢性皮膚疾患であって、世界中の集団の約３％で生じている。電子顕微鏡を含む組織学的研究によって、皮膚の血管形成における変更は、乾癬の顕著な特徴であることが確立されている。従って、皮膚組織における血管形成の阻害は、乾癬を処置するために有用である。   In certain embodiments, the method includes angiogenesis including, but not limited to, psoriasis, scleroderma, neovascularization as a result of infection (eg, cat scratch disease, bacterial ulcers, etc.), and other skin disorders. Useful for treating related skin diseases. In certain embodiments, the method is useful for treating psoriasis. Psoriasis is a chronic skin disease that occurs in about 3% of the world population. Histological studies including electron microscopy have established that changes in skin angiogenesis are a prominent feature of psoriasis. Thus, inhibition of angiogenesis in skin tissue is useful for treating psoriasis.

本発明の方法によって処置され得る他の血管形成関連疾患としては限定はしないが、オスラー・ウェーバー症候群、遺伝性出血性毛細管拡張症、プラーク新血管新生、末梢血管拡張、血管線維腫、血管腫、創傷肉芽形成、子宮内膜症などが挙げられる。さらに、本発明は、鼻ポリープ、特に嚢胞性線維症患者の処置に有用である。   Other angiogenesis-related diseases that can be treated by the methods of the present invention include, but are not limited to, Osler-Weber syndrome, hereditary hemorrhagic telangiectasia, plaque neovascularization, peripheral vasodilation, hemangiofibroma, hemangioma, Examples include wound granulation and endometriosis. Furthermore, the present invention is useful for the treatment of nasal polyps, especially cystic fibrosis patients.

血管形成関連疾患を処置する以外に、本明細書に記載される方法はまた、血管形成に関連する正常な生理学的状態の発現を調節または予防するために有用であり得る。例えば、本発明の方法は、***に関連する新血管新生、胚の移植、胎盤形成などを減弱するために用いられ得、従って、受胎調節の目的に有用である。   In addition to treating angiogenesis-related diseases, the methods described herein may also be useful for modulating or preventing the development of normal physiological conditions associated with angiogenesis. For example, the methods of the invention can be used to attenuate neovascularization associated with ovulation, embryo transfer, placenta formation, etc. and are therefore useful for fertility control purposes.

本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される種々の疾患を処置する方法である。ある実施形態では、個体において非腫瘍性の血管形成関連の疾患を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、キャリアタンパク質を含む組成物）を投与することを包含し、この組成物は、非腫瘍性の血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、個体において、血管形成関連の眼の疾患（例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障を含む）を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、キャリアタンパク質を含む組成物）を投与することを包含し、ここで、この組成物は、眼の疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、循環器疾患（心血管系疾患）（例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症）を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、キャリアタンパク質を含む組成物）を投与することを包含し、ここでこの組成物は、循環器疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、血管形成関連の皮膚疾患（例えば、乾癬）を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、キャリアタンパク質を含む組成物）を投与することを包含し、この組成物は、この皮膚疾患を処置するのに有効な量である。ある実施形態では、関節炎（例えば、関節リウマチ）を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物（例えば、キャリアタンパク質を含む組成物）を投与することを包含し、この組成物は、関節炎を処置するのに有効な量である。   Provided herein are methods for treating the various diseases described herein. In certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual is provided, the method comprising, for the individual, a composition comprising colchicine or thiocolchicine dimer (eg, carrier protein In a dose effective to treat a non-neoplastic angiogenesis-related disease. In certain embodiments, provided is a method of treating an angiogenesis-related ocular disease (eg, including macular degeneration, diabetic retinopathy, or neovascular glaucoma) in an individual, the method comprising: Administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, a composition comprising a carrier protein), wherein the composition is an amount effective to treat an eye disease It is. In certain embodiments, a method of treating cardiovascular disease (cardiovascular disease) (eg, restenosis and atherosclerosis) is provided, wherein the method comprises colchicine or thiocolchicine dimerization for the individual. It includes administering a composition comprising the body (eg, a composition comprising a carrier protein), wherein the composition is an amount effective to treat a cardiovascular disease. In certain embodiments, a method of treating an angiogenesis-related skin disease (eg, psoriasis) is provided, the method comprising, for the individual, a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (eg, carrier protein). In a dose effective to treat the skin disease. In certain embodiments, a method of treating arthritis (eg, rheumatoid arthritis) is provided, the method comprising, for the individual, a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer (eg, a composition comprising a carrier protein). The composition is in an amount effective to treat arthritis.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週毎に１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１週未満、例えば、約６、５、４、３、２または１日未満のいずれかである。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。例えば、この投与は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週行われてもよい。ある実施形態では、この投与は、毎日２回、毎日３回、またはより高頻度で行われてもよい。この組成物の投与は、約１ヶ月から約３年など、長期間にわたって（中断の有無はあるが）延長されてもよい。例えば、投薬レジメンは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい（中断の有無はある）。ある実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１ヶ月以下である。   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week. It is administered either 4 times a week, 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the interval between each administration is less than about 1 week, eg, less than about 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In certain embodiments, the interval between each administration is constant. For example, this administration may occur daily, every second day, every third day, every fourth day, every fifth day, or weekly. In certain embodiments, this administration may be performed twice daily, three times daily, or more frequently. Administration of the composition may be extended over a long period (with or without interruption), such as from about 1 month to about 3 years. For example, the dosing regimen may be extended over any period of about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 and 36 months (disruption) Is there). In certain embodiments, there is no interruption in the dosing schedule. In certain embodiments, the interval between each administration is about 1 month or less.

血管形成を阻害することによって腫瘍関連疾患を処置する方法
本明細書に記載される方法はまた、腫瘍組織における血管形成の阻害に、ならびにガンおよび良性腫瘍などの腫瘍関連疾患を処置するために有用である。 Methods for treating tumor-related diseases by inhibiting angiogenesis The methods described herein are also useful for inhibiting angiogenesis in tumor tissue and for treating tumor-related diseases such as cancer and benign tumors. It is.

血管形成を阻害すること（例えば、新しい血管形成を阻害することによる、または樹立された血管を標的することによる）で、腫瘍に対して十分な栄養および酸素が供給されることを妨げて、所定のサイズを超える増殖を抑制する。血管形成は、原発性の腫瘍増殖および転移の両方に関与するので、本明細書に提供される方法は、腫瘍の腫瘍性の増殖を原発性の部位で阻害すること、および腫瘍の転移を二次的な部位で妨げることの両方を可能にする。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、新しい血管の形成を阻害する。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、樹立された腫瘍脈管構造を破壊する。例えば、この組成物は、選択性の閉塞、溶解に有効であってもよく、そうでなければ、可逆的もしくは不可逆的、部分的もしくは完全いずれであっても、腫瘍脈管構造に影響する（時には腫瘍脈管構造を増殖する）。   Inhibiting angiogenesis (eg, by inhibiting new blood vessel formation or by targeting established blood vessels) prevents adequate supply of nutrients and oxygen to the tumor Inhibits growth beyond the size of. As angiogenesis is involved in both primary tumor growth and metastasis, the methods provided herein inhibit tumor neoplastic growth at the primary site and prevent tumor metastasis. Allows both obstruction at the next site. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer inhibits the formation of new blood vessels. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition disrupts established tumor vasculature. For example, the composition may be effective for selective occlusion, lysis, or otherwise affect tumor vasculature, whether reversible or irreversible, partial or complete ( Sometimes grows tumor vasculature).

本発明は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の有効量を投与することによって、腫瘍関連疾患を処置する方法を提供し、この組成物の量は、有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない（「非細胞毒性用量」とも呼ばれる）。細胞毒性剤での伝統的な化学療法は代表的には、この薬剤の細胞毒性効果を最大にするためにこの薬剤の最大耐量と同じかまたは近い用量で行う。しかし、この高用量スケジュールには、正常なホストの細胞の回復を可能にするために長期の処置なし期間を要する。この間に、腫瘍細胞はまた、処置なし期間中に増殖を再開し得る。これによって、薬物耐性の腫瘍細胞が発現するというリスクが増大し得る。コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の非細胞毒性の用量によって、処置サイクルにおける有意な中断なしにガンを処置することが可能になり、これによって薬物耐性が発現するリスクが低下する。   The present invention provides a method for treating tumor-related diseases by administering an effective amount of a composition comprising colchicine or thiocolchicine dimer, the amount of the composition being such that significant cytotoxicity is induced. Not enough (also called "non-cytotoxic dose"). Traditional chemotherapy with a cytotoxic agent is typically performed at a dose that is the same as or close to the maximum tolerated dose of the drug to maximize the cytotoxic effect of the drug. However, this high dose schedule requires a long period of no treatment to allow normal host cell recovery. During this time, the tumor cells can also resume growth during periods of no treatment. This can increase the risk of developing drug resistant tumor cells. A non-cytotoxic dose of colchicine or thiocolchicine dimer allows cancer to be treated without significant interruption in the treatment cycle, thereby reducing the risk of developing drug resistance.

一例を挙げるために、ガンを処置する方法をさらに本明細書に記載する。この説明は一般には、良性腫瘍を含む全ての腫瘍関連疾患にあてはまることが理解される。   To give an example, a method for treating cancer is further described herein. It will be appreciated that this description is generally applicable to all tumor related diseases, including benign tumors.

ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつ１投与あたりのこの組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、同じもしくは類似の投薬スケジュール、または伝統的な投薬スケジュールに従う、同じ（または類似の）処方物中の同じ（または類似の）コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体についての対応するＭＴＤの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％。１３％、１４％または１５％未満のいずれかである。ある実施形態では、１投与あたりのこの組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、対応するＭＴＤの約１％〜約１５％であって、これには、例えば、この対応するＭＴＤの約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約８％、約１％〜約５％、約１％〜約３％のいずれかを含む。コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体についてのＭＴＤは公知であるか、または当業者によって容易に決定され得る。例えば、毎週のスケジュールに従うＮａｂ−５４０４についてのＭＴＤは、体表面積あたり約９０〜１００ｍｇ／ｍ２である。 In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual is provided, the method comprising administering to the individual a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer, the composition comprising: The amount effective to treat cancer and the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in this composition per dose is the same (following the same or similar dosing schedule or traditional dosing schedule ( Or about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% of the corresponding MTD for the same (or similar) colchicine or thiocolchicine dimer in the formulation %, 9%, 10%, 11%, 12%. Either 13%, 14% or less than 15%. In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition per administration is about 1% to about 15% of the corresponding MTD, including, for example, the corresponding MTD About 1% to about 12%, about 1% to about 10%, about 1% to about 8%, about 1% to about 5%, about 1% to about 3%. The MTD for colchicine or thiocolchicine dimer is known or can be readily determined by one skilled in the art. For example, the MTD for Nab-5404 according to a weekly schedule is about 90-100 mg / m 2 per body surface area.

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、少なくともほぼ３週毎に１回、２週毎に１回、１週に１回、１週に２回、１週に３回、１週に４回、１週に５回、１週に６回、または毎日のいずれかで投与される。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１週未満、例えば、約６、５、４、３、２または１日未満のいずれかである。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。例えば、この投与は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週行われてもよい。ある実施形態では、この投与は、毎日２回、毎日３回、またはより高頻度で行われてもよい。この組成物の投与は、約１ヶ月から約３年など、長期間にわたって（中断の有無はあるが）延長されてもよい。例えば、投薬レジメンは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい（中断の有無はある）。ある実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約１ヶ月以下である。   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition is at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, It is administered either 4 times a week, 5 times a week, 6 times a week, or daily. In certain embodiments, the interval between each administration is less than about 1 week, eg, less than about 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In certain embodiments, the interval between each administration is constant. For example, this administration may occur daily, every second day, every third day, every fourth day, every fifth day, or weekly. In certain embodiments, this administration may be performed twice daily, three times daily, or more frequently. Administration of the composition may be extended over a long period (with or without interruption), such as from about 1 month to about 3 years. For example, the dosing regimen may be extended over any period of about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 and 36 months (disruption) Is there). In certain embodiments, there is no interruption in the dosing schedule. In certain embodiments, the interval between each administration is about 1 month or less.

本発明の方法によって処置され得るガンとしては限定はしないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。このようなガンのさらに詳細な例としては、限定はしないが、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃腸の癌を含む）、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮内膜または子宮の癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｏｒ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性のＮＨＬ、中悪性度広汎性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度非開裂小細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連する）、およびメーグス症候群が挙げられる。本明細書に記載される方法は、扁平細胞癌のような過度の血管形成に関与するガンを処置するために特に有用である。   Cancers that can be treated by the methods of the present invention include, but are not limited to, carcinomas, lymphomas, blastomas, sarcomas, and leukemias. More detailed examples of such cancers include, but are not limited to, squamous cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, and lung squamous cell carcinoma), peritoneal cancer Cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer (including gastrointestinal cancer), pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, colon cancer Endometrial or uterine cancer, salivary gland cancer, kidney cancer, kidney cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver cancer, head and neck cancer, B cell lymphoma (low grade / follicular non-Hodgkin Lymphoma (NHL), small lymphocytic (SL) NHL, moderate / follicular NHL, moderate-grade diffuse NHL, high-grade immunoblast NHL, high-grade lymphoblastic NHL, high-grade Non-cleavage small Alveolar NHL, giant lesion NHL, mantle cell lymphoma, AIDS-related lymphoma, and Waldenstrom macroglobulinemia), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), hairy cell leukemia, chronic myeloblast Examples include spherical leukemia, and post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), as well as abnormal blood vessel growth associated with phamatomatoses, edema (eg, associated with brain tumors), and Megs syndrome. The methods described herein are particularly useful for treating cancers that are involved in excessive angiogenesis, such as squamous cell carcinoma.

ある実施形態では、原発性腫瘍を処置する方法が提供される。ある実施形態では、転移性ガン（すなわち、原発性腫瘍から転移されているガン）を処置する方法が提供される。ある実施形態では、進行した段階のガンを処置する方法が提供される。ある実施形態では、乳癌（ＨＥＲ２陽性であっても、またはＨＥＲ２陰性であってもよい）を処置する方法が提供され、このガンとしては、進行性乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行性乳癌および転移性乳癌が挙げられる。ある実施形態では、このガンは肺癌であって、これには、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、例えば、進行性ＳＣＬＣ）、および肺における進行性の固形悪性腫瘍が挙げられる。ある実施形態では、ガンは卵巣癌、頭頸部癌、胃の悪性腫瘍、黒色腫（転移性黒色腫を含む）、結腸直腸癌、膵臓癌および固形腫瘍（例えば、進行性の固形腫瘍）である。ある実施形態では、このガンは、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎臓細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、および多発性骨髄腫のうちのいずれか（ある実施形態では、それらからなる群より選択される）である。ある実施形態では、このガンは固形腫瘍である。   In certain embodiments, a method of treating a primary tumor is provided. In certain embodiments, a method of treating metastatic cancer (ie, cancer that has metastasized from a primary tumor) is provided. In certain embodiments, a method of treating an advanced stage cancer is provided. In certain embodiments, a method of treating breast cancer (which may be HER2-positive or HER2-negative) is provided, which includes advanced breast cancer, stage IV breast cancer, locally advanced breast cancer and metastasis. Sexual breast cancer. In certain embodiments, the cancer is lung cancer, including, for example, non-small cell lung cancer (NSCLC, eg, advanced NSCLC), small cell lung cancer (SCLC, eg, advanced SCLC), and progression in the lung. Sexual solid malignant tumors. In certain embodiments, the cancer is ovarian cancer, head and neck cancer, gastric malignancy, melanoma (including metastatic melanoma), colorectal cancer, pancreatic cancer and solid tumors (eg, advanced solid tumors) . In certain embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, rectal cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin lymphoma (NHL), renal cell cancer, prostate cancer, liver cancer, pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma, Any of carcinoid cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer, mesothelioma, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, and multiple myeloma (in some embodiments, consisting of them) Selected from the group). In certain embodiments, the cancer is a solid tumor.

本明細書に記載される方法は、アジュバント設定で行ってもよい。「アジュバント設定（ａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、臨床設定であって、個体が、ガンの病歴を有し、一般には（必須ではないが）、手術（例えば、外科的切除）、放射線療法および化学療法を含むがこれに限定されない治療に応答性である臨床設定をいう。しかし、そのガンの既往のせいで、これらの個体は、疾患の発症のリスクにあると考えられる。「アジュバント設定」における処置または投与とは、処置の引き続く方式をいう。リスクの程度（すなわち、アジュバント設定における個体が「高リスク」または「低リスク」とみなされるとき）は、いくつかの要因、最も通常には最初に処置されるときの疾患の程度に依存する。本明細書に提供される方法は、ネオアジュバント設定で行われてもよく、すなわち、この方法は、一次治療／根治治療の前に行ってもよい。ある実施形態では、この個体は、以前に処置されている。ある実施形態では、この個体は、以前には処置されていない。ある実施形態では、この処置は、第一選択の治療である。   The methods described herein may be performed in an adjuvant setting. “Adjuvant setting” is a clinical setting in which an individual has a history of cancer, generally (but not necessarily), surgery (eg, surgical resection), radiation therapy and chemotherapy. A clinical setting that is responsive to treatment including but not limited to. However, because of their history of cancer, these individuals are considered at risk of developing the disease. Treatment or administration in the “adjuvant setting” refers to the subsequent mode of treatment. The degree of risk (ie, when an individual in an adjuvant setting is considered “high risk” or “low risk”) depends on several factors, most usually the extent of the disease when first treated. The methods provided herein may be performed in a neoadjuvant setting, i.e., the method may be performed prior to primary / curative treatment. In certain embodiments, the individual has been previously treated. In certain embodiments, the individual has not been previously treated. In certain embodiments, the treatment is a first line therapy.

本明細書に記載される方法は、ガン処置の他の方法と組み合わせて（例えば、治療設定と組み合わせて）用いられてもよい。例えば、ある実施形態では、この方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する第一の治療と、第二の治療とを包含する。ある実施形態では、この二次治療は化学療法である。ある実施形態では、この二次治療は放射線療法である。ある実施形態では、この二次治療は、手術である。この第一および第二の治療は、同時または連続（すなわち、第一の治療が第二の治療の前かまたは後に行われる）のいずれで行ってもよい。ある実施形態では、この方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物と、第二の化学療法剤とを個体に対して同時投与すること（同時または連続を含む）を包含し、この組成物は、個体において血管形成を阻害するのに有効であって、この組成物は、個体において細胞毒性を誘発するには不十分な量である。ある実施形態では、この第二の化学療法剤は細胞毒性剤である。   The methods described herein may be used in combination with other methods of cancer treatment (eg, in combination with a therapeutic setting). For example, in certain embodiments, the method includes a first treatment comprising administering a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer and a second treatment. In certain embodiments, the secondary treatment is chemotherapy. In certain embodiments, the secondary treatment is radiation therapy. In certain embodiments, this secondary treatment is surgery. The first and second treatments may be performed either simultaneously or sequentially (ie, the first treatment is performed before or after the second treatment). In certain embodiments, the method comprises co-administering (including simultaneously or sequentially) a composition comprising colchicine or a thiocolchicine dimer and a second chemotherapeutic agent to the individual, comprising: The composition is effective to inhibit angiogenesis in the individual, and the composition is in an amount insufficient to induce cytotoxicity in the individual. In certain embodiments, the second chemotherapeutic agent is a cytotoxic agent.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物
コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体
本明細書で記載される方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の投与を包含する。本明細書で用いられる「コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体」とは、コルヒチン、チオコルヒチン、またはその誘導体の２つの（同じまたは異なる）サブユニットを含む化合物をいう。コルヒチンもしくはチオコルヒチンの「誘導体」としては、限定はしないが、コルヒチンもしくはチオコルヒチンに構造的に類似である化合物、またはコルヒチンもしくはチオコルヒチンと同じ一般的な化学クラスの化合物が挙げられる。一般には、コルヒチンまたはチオコルヒチンの誘導体またはアナログは、コルヒチンまたはチオコルヒチンの同様の生物学的、薬理学的、化学的、および／または物理的な特性（例えば、機能を含む）を保持する。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、少なくとも１つのチオコルヒチンサブユニットを含む。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、２つのチオコルヒチンサブユニット（本明細書において、以降では、「チオコルヒチン二量体」という）を含む。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、２つのチオコルヒチンサブユニット（本明細書において、以降では、「コルヒチン二量体」という）を含む。 Compositions comprising colchicine or thiocolchicine dimer Colchicine or thiocolchicine dimer The methods described herein include administration of a composition comprising colchicine or thiocolchicine dimer. As used herein, “colchicine or thiocolchicine dimer” refers to a compound comprising two (same or different) subunits of colchicine, thiocolchicine, or a derivative thereof. “Derivatives” of colchicine or thiocolchicine include, but are not limited to, compounds that are structurally similar to colchicine or thiocolchicine, or compounds of the same general chemical class as colchicine or thiocolchicine. In general, a colchicine or thiocolchicine derivative or analog retains the same biological, pharmacological, chemical, and / or physical properties (eg, including function) of colchicine or thiocolchicine. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises at least one thiocolchicine subunit. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises two thiocolchicine subunits (hereinafter referred to as “thiocolchicine dimers”). In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises two thiocolchicine subunits (hereinafter referred to as “colchicine dimers”).

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式（Ｉ）：   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer has the formula (I):

Figure 2010502603
の化合物であって、
ここで、各々のサブユニットのＢは、メトキシまたはメチルチオ基であり、Ｒ２は、Ｒ３と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、Ｘは連結基である。
Figure 2010502603
 A compound of
Where B in each subunit is a methoxy or methylthio group, R 2 when combined with R 3 is methoxy, hydroxyl, or methylenedioxy, and R 3 is together with R 2 , Methoxy, hydroxyl, or methylenedioxy, and X is a linking group.

広汎な種々の架橋基を用いて、連結基Ｘを導入してもよい。当業者は、二量体のコルヒチンまたはチオコルヒチンの単量体成分は、単一の反応性アミノ基を有すると理解される；任意の他の反応性（求核性）基が中間体に存在する場合、それらは、当該分野で周知の基を用いて容易に保護され得る。保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９（その内容が、その全体が参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。従って、アミン官能基と反応性の広範な種々の架橋基が使用されてもよい。 The linking group X may be introduced using a wide variety of crosslinking groups. One skilled in the art will appreciate that the monomeric component of dimeric colchicine or thiocolchicine has a single reactive amino group; any other reactive (nucleophilic) group is present in the intermediate If so, they can be readily protected using groups well known in the art. For examples of protecting groups, see, for example, Greene, T .; W. And P.M. G. M.M. See Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, Wiley: New York, 1999, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. Accordingly, a wide variety of cross-linking groups reactive with amine functional groups may be used.

ある実施形態では、連結基Ｘは、少なくとも１つの炭素原子を含む。例えば、市販の（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）試薬塩化マロニル、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌを用いて、Ｘ基が−ＣＨ２−であるコルヒチン二量体を形成してもよい。同様に、種々の長さの他のジアシル塩化物を用いて、所望の長さのＸ基を形成してもよい。例えば、式（ＩＩ）では、ｎ＝８およびＹがＣＨ２である場合、市販の（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）試薬ドデカンジオイル二塩化物、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌを用いて、Ｘ基が−（ＣＨ２）１０−である二量体を合成してもよい。ＹがＮＨでありｎ＝１である基については、試薬３−イソシアナトプロパノイル塩化物（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．第６巻、７１５頁（１９８８）；第５９巻、１９５頁（１９７９））を用いて、Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、連結基Ｘを合成してもよい。他の周知の架橋試薬を用いて、Ｘリンカーを生成してもよい。当業者は、Ｗｏｎｇ，Ｓｈａｎ Ｓ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ Ｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９１、詳細には、アミノ基反応剤に関する、第２章、セクションＩＶ（Ｂ）、第３３〜３８頁に；アミノ基反応剤架橋剤に関する、第４章、セクションＩＩ、第７５〜１０３頁に、ならびにアミノ含有化合物を架橋するために適切な試薬および手順についての架橋試薬のための手順および分析に関する、第７章、２０９〜２２０頁に関する。上述のＷｏｎｇの引用文献の全内容、および詳細には列挙される特定のセクションは、参照によって本明細書に援用される。 In certain embodiments, the linking group X contains at least one carbon atom. For example, a commercially available (Sigma-Aldrich) reagent malonyl chloride, Cl—C (O) —CH 2 —C (O) —Cl is used to form a colchicine dimer in which the X group is —CH 2 —. Also good. Similarly, various lengths of other diacyl chlorides may be used to form X groups of the desired length. For example, in formula (II), when n = 8 and Y is CH 2 , the commercially available (Sigma-Aldrich) reagent dodecanedioyl dichloride, Cl—C (O) — (CH 2 ) 10 —C ( A dimer in which the X group is — (CH 2 ) 10 — may be synthesized using O) —Cl. For groups in which Y is NH and n = 1, the reagent 3-isocyanatopropanoyl chloride (Organic Synthesis, Coll. Vol. 6, 715 (1988); 59, 195 (1979)) is used. And when X is —NH—CH 2 CH 2 —, the linking group X may be synthesized. Other well known crosslinking reagents may be used to generate the X linker. Those skilled in the art will be aware that Wong, Shan S. , Chemistry of Protein Conjugation and Cross Linking , CRC Press: Boca Raton, 1991, specifically for amino group reagents, Chapter 2, Section IV (B), pages 33-38; Chapter 4, Section II, pages 75-103, and Chapter 7, pages 209-220, relating to procedures and analyzes for cross-linking reagents for reagents and procedures suitable for cross-linking amino-containing compounds. About. The entire contents of the Wong references cited above, and the specific sections listed in detail, are hereby incorporated by reference.

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式（ＩＩ）の化合物：   In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is a compound of formula (II):

Figure 2010502603
であって、
ここでＢ１は、メトキシ基またはメチルチオ基であり、Ｂ２はメトキシ基、またはメチルチオ基であり、ｎは０〜８の整数であり、ＹはＣＨ２基であるか、またはｎが１である場合は、式ＮＨの基であってもよい。
Figure 2010502603
 Because
Here, B 1 is a methoxy group or a methylthio group, B 2 is a methoxy group or a methylthio group, n is an integer of 0 to 8, Y is a CH 2 group, or n is 1. In some cases, it may be a group of formula NH.

ある実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか（ある実施形態では、それからなる群より選択される）である。ある実施形態ではｎは１である。ある実施形態では、ｎは１であり、ＹはＮＨである。ある実施形態ではｎは２である。   In some embodiments, n is any of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 (in some embodiments, selected from the group consisting thereof). In some embodiments, n is 1. In certain embodiments, n is 1 and Y is NH. In some embodiments, n is 2.

ある実施形態では、Ｂ１およびＢ２は両方ともメトキシ基である。ある実施形態では、Ｂ１およびＢ２は両方ともメチルチオ基である。ある実施形態では、Ｂ１はメトキシ基であり、かつＢ２がメチルチオ基である。ある実施形態では、Ｂ１はメチルチオ基であり、かつＢ２がメトキシ基である。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、ＩＤＮ５４０４、ＩＤＮ５６７６、ＩＤＮ５８００およびＩＤＮ５８０１のいずれか（ある実施形態では、それからなる群より選択される）である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methoxy groups. In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methylthio groups. In certain embodiments, B 1 is a methoxy group and B 2 is a methylthio group. In certain embodiments, B 1 is a methylthio group and B 2 is a methoxy group. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is any of IDN5404, IDN5676, IDN5800, and IDN5801 (in one embodiment, selected from the group consisting thereof).

ある実施形態では、この化合物は、チオコルヒチン二量体ＩＤＮ５４０４である。ＩＤＮ５４０４は、式（ＩＩＩ）：   In certain embodiments, the compound is thiocolchicine dimer IDN5404. IDN5404 has the formula (III):

Figure 2010502603
の化合物である。
Figure 2010502603
 It is a compound of this.

ある実施形態では、この化合物は、チオコルヒチン二量体ＩＤＮ５６７６である。ＩＤＮ５６７６は、式（ＩＶ）：   In certain embodiments, the compound is thiocolchicine dimer IDN5676. IDN5676 has the formula (IV):

Figure 2010502603
の化合物である。
Figure 2010502603
 It is a compound of this.

生体適合性ポリマーおよびキャリアタンパク質
ある実施形態では、本明細書に記載されるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物はさらに、キャリアタンパク質などの生体適合性ポリマーを含む。 Biocompatible Polymers and Carrier Proteins In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer compositions described herein further comprise a biocompatible polymer, such as a carrier protein.

本明細書において用いる場合、「生体適合性」という用語は、その物質が導入される生物学的な系に対して、感知できるほど有害な方式で変更も影響もしない物質をいう。生体適合性のポリマーとしては、天然に存在するかまたは合成の生体適合性の物質、例えば、タンパク質、ポリヌクレオチド、ポリサッカライド（例えば、デンプン、セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸など）、および脂質が挙げられる。適切な生体適合性ポリマーとしては例えば、天然に存在するかまたは合成のタンパク質、例えば、アルブミン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロブリン、α−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、カゼインなど、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられる。合成のポリマーとしては、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、直鎖または分枝鎖）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチルオキサゾリン、ポリアクリルアミド、ポリイソプロピルアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド／グリコリドなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。   As used herein, the term “biocompatible” refers to a substance that does not change or affect in a manner that is appreciably harmful to the biological system into which the substance is introduced. Biocompatible polymers include naturally occurring or synthetic biocompatible materials such as proteins, polynucleotides, polysaccharides (eg starch, cellulose, dextran, alginate, chitosan, pectin, hyaluronic acid, etc. ), And lipids. Suitable biocompatible polymers include, for example, naturally occurring or synthetic proteins such as albumin, insulin, hemoglobin, lysozyme, immunoglobulin, α-2-macroglobulin, fibronectin, vitronectin, fibrinogen, casein, and the like, and Any combination of two or more thereof can be mentioned. Synthetic polymers include, for example, polyalkylene glycol (eg, linear or branched), polyvinyl alcohol, polyacrylate, polyhydroxyethyl methacrylate, polyacrylic acid, polyethyloxazoline, polyacrylamide, polyisopropylacrylamide, polyvinylpyrrolidone. , Polylactide / glycolide, and the like, and combinations thereof.

「タンパク質」という用語は、任意の長さ（全長またはフラグメントを含む）のアミノ酸のポリペプチドもしくはポリマーであって、直鎖であっても、分枝であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、および／または非アミノ酸で中断されてもよいアミノ酸のポリペプチドもしくはポリマーをいう。この用語はまた、天然に、または介入によって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾。この用語内にはまた、例えば、アミノ酸の１つ以上のアナログ（例えば、天然でないアミノ酸などを含む）を含むポリペプチド、ならびに当該分野で公知の他の修飾も包含される。本明細書に記載されるタンパク質は、天然に存在してもよく、すなわち、天然の供給源（例えば、血液）から得られても、もしくは誘導されても、または合成されてもよい（例えば、化学的に合成されるか、または組み換えＤＮＡ技術によって合成される）。   The term “protein” is a polypeptide or polymer of amino acids of any length (including full length or fragments), which may be linear, branched, or modified amino acids. And / or an amino acid polypeptide or polymer that may be interrupted by non-amino acids. The term also encompasses amino acid polymers that have been modified naturally or by intervention; for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification. This term also encompasses, for example, polypeptides comprising one or more analogs of amino acids (including, for example, unnatural amino acids, etc.), as well as other modifications known in the art. The proteins described herein may be naturally occurring, i.e. obtained from natural sources (e.g. blood) or derived or synthesized (e.g. Chemically synthesized or synthesized by recombinant DNA technology).

適切なキャリアタンパク質の例としては、血液または血漿で通常見出されるタンパク質が挙げられ、このタンパク質としては限定はしないが、アルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、α酸糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、非血液タンパク質、例えば、カゼイン、α−ラクトアルブミンおよびβラクトグロブリンである。キャリアタンパク質は、天然に由来してもよいし、または合成的に調製されてもいずれでもよい。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、アルブミン、例えば、血清アルブミンである。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ６５Ｋという高溶解性の球状タンパク質であって、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であって、ヒト血漿の膠質浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、全部で１７のジスルフィド架橋、１つの遊離のチオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含む。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、乏血性（循環血液量減少性）ショックの予防および処置について（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ，ＪＡＭＡ，２３７，３５５〜３６０，４６０〜４６３，（１９９７））およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，１５０，８１１〜８１６（１９８０）を参照のこと）、および新生児高ビリルビン血症の処置において交換輸血と組み合わせて（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６，８５〜１２０，（１９８０）を参照のこと）指示されている。ウシ血清アルブミンなどの他のアルブミンも考慮される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学の動物（家庭用ペットおよび畜産動物を含む）などの非ヒト動物において、これらの組成物の使用の状況で適切であり得る。 Examples of suitable carrier proteins include proteins normally found in blood or plasma, including but not limited to albumin, immunoglobulins including IgA, lipoproteins, apolipoprotein B, alpha acid glycoproteins, β-2-macroglobulin, thyroglobulin, transferrin, fibronectin, factor VII, factor VIII, factor IX, factor X and the like can be mentioned. In certain embodiments, the carrier protein is a non-blood protein such as casein, α-lactalbumin and β-lactoglobulin. The carrier protein may be either naturally derived or prepared synthetically. In certain embodiments, the carrier protein is albumin, such as serum albumin. Human serum albumin (HSA) is a highly soluble globular protein of M r 65K, made of 585 amino acids. HSA is the most abundant protein in plasma and accounts for 70-80% of the colloid osmotic pressure of human plasma. The amino acid sequence of HSA contains a total of 17 disulfide bridges, one free thiol (Cys34), and a single tryptophan (Trp214). Intravenous use of HSA solutions is useful for the prevention and treatment of ischemic (circulating blood loss) shock (eg, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1997)) and Houser et al., Surgary, Gynecology and Obstatics, 150, 811-816 (1980)), and in combination with exchange transfusion in the treatment of neonatal hyperbilirubinemia (Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980). See). Other albumins such as bovine serum albumin are also contemplated. The use of such non-human albumin may be appropriate in the context of the use of these compositions in non-human animals such as, for example, veterinary animals (including domestic pets and livestock animals).

ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸について全部で８つ、ＨＳＡの内因性リガンド）を有し、多様なセットの薬物、特に中性および負に荷電された疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６））。２つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて提唱されており、これは、極めて細長い疎水性のポケットであって、表面近くに荷電したリジンおよびアルギニン残基を有し、これが極性リガンドの特徴について付着ポイントとして機能する（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０，６８７〜９２（１９８１）、Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６，３７９〜９９（１９９９）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１〜４０（１９９０）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７〜３５（１９９８），Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．，１２，４３９〜４６（１９９９），Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９〜１５（１９９２）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３〜２０３（１９９４）を参照のこと）。   Human serum albumin (HSA) has multiple hydrophobic binding sites (total 8 for fatty acids, endogenous ligands for HSA) and a diverse set of drugs, especially neutral and negatively charged hydrophobic compounds (Goodman et al., The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill New York (1996)). Two high affinity binding sites have been proposed in HSA subdomains IIA and IIIA, which are very elongated hydrophobic pockets with charged lysine and arginine residues near the surface, which It serves as an attachment point for the characteristics of polar ligands (eg Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Volum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh- Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46. (1999), He et al., Na. ure, 358,209~15 (1992), and Carter et al., Adv.Protein.Chem., see 45,153～203 (1994)).

例として、キャリアタンパク質をさらに下に記載する。この説明は一般に生体適合性ポリマーにあてはまることが理解される。   As an example, carrier proteins are further described below. It will be understood that this description generally applies to biocompatible polymers.

組成物中のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）は一般に、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体のキャリアとして機能し、すなわち組成物中のキャリアタンパク質は、キャリアタンパク質を含まない組成物に比較して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を水性媒体中により容易に懸濁可能にさせるか、または懸濁の維持を補助する。これによって、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化するための毒性溶媒の使用が回避され得、それによって、それらの毒性溶媒によって生じる１つ以上の副作用が減少し得る。ある実施形態では、この組成物は、界面活性剤を実質的に含まず、すなわち、この組成物中の界面活性剤の量は、この組成物が個体に投与されるとき、その個体において１つ以上の影響を生じるには不十分である。ある実施形態では、この組成物は界面活性剤を含まない。   The carrier protein (eg, albumin) in the composition generally functions as a carrier for colchicine or thiocolchicine dimer, ie, the carrier protein in the composition is colchicine or as compared to a composition that does not include the carrier protein. The thiocolchicine dimer is made more easily suspendable in an aqueous medium or helps maintain the suspension. This can avoid the use of toxic solvents to stabilize colchicine or thiocolchicine dimers, thereby reducing one or more side effects caused by those toxic solvents. In certain embodiments, the composition is substantially free of surfactant, ie, the amount of surfactant in the composition is one in the individual when the composition is administered to the individual. It is insufficient to produce the above effects. In certain embodiments, the composition does not include a surfactant.

ある実施形態では、キャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に会合され、すなわち、この組成物は、キャリアタンパク質会合したコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む。「会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」または「会合した、会合された（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」とは本明細書において一般的な意味で用いて、水性組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の挙動および／または特性に影響するキャリアタンパク質をいう。例えば、このキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、このキャリアタンパク質が、キャリアタンパク質なしの組成物に比較して、水性媒体中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体をさらに容易に懸濁可能にさせる場合、「会合した」状態であるとみなされる。別の例では、このキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、このキャリアタンパク質が水性懸濁液中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化させる場合、会合されている。例えば、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、本明細書にさらに記載される、粒子またはナノ粒子中に存在してもよい。   In certain embodiments, the carrier protein is associated with a colchicine or thiocolchicine dimer, ie, the composition comprises a carrier protein-associated colchicine or thiocolchicine dimer. “Association” or “associated, associated” is used herein in a generic sense to refer to the behavior and / or properties of colchicine or thiocolchicine dimer in an aqueous composition. It refers to the carrier protein that affects it. For example, the carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer allow the carrier protein to more easily suspend the colchicine or thiocolchicine dimer in an aqueous medium compared to a composition without the carrier protein. To be considered "meeting". In another example, the carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer are associated when the carrier protein stabilizes the colchicine or thiocolchicine dimer in an aqueous suspension. For example, the carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer may be present in a particle or nanoparticle, as further described herein.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、長期間にわたって、例えば、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０または７２時間のいずれかにわたって、水性媒体中に（例えば、可視の沈澱も沈降もなく）懸濁されたままである場合、水性懸濁液中で「安定である」。この懸濁液は一般には、ただし必須ではないが、個体（例えば、ヒト）に対する投与に適切である。懸濁液の安定性は一般には（ただし必須ではないが）貯蔵温度（例えば、室温（例えば、２０〜２５℃）または冷蔵条件（例えば、４℃））で向上される。例えば、懸濁液は、懸濁物の調製の約１５分後に裸眼で、または１０００倍の光学顕微鏡で見た場合、可視の凝結も粒子凝集も示さない場合、貯蔵温度で安定である。安定性は、約４０℃より高い温度のような、加速された試験条件下で評価してもよい。   Colchicine or thiocolchicine dimer can be used over a long period of time, for example, at least about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 In an aqueous suspension if it remains suspended in an aqueous medium (eg, without visible precipitation or sedimentation) for any of 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 or 72 hours “Stable”. This suspension is generally but not required but is suitable for administration to an individual (eg, a human). Suspension stability is generally (but not essential) improved at storage temperatures (eg, room temperature (eg, 20-25 ° C.) or refrigerated conditions (eg, 4 ° C.)). For example, a suspension is stable at storage temperature if it shows no visible flocculation or particle aggregation when viewed with the naked eye after about 15 minutes of preparation of the suspension or with a 1000 × optical microscope. Stability may be assessed under accelerated test conditions, such as temperatures above about 40 ° C.

この組成物中のキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、種々の方式で会合されてもよい。例えば、ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体と混合される。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体をカプセル化または封入する。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に結合される（例えば、非供給結合される）。ある実施形態では、この組成物は、上記の局面のうち１つ以上を示し得る。   The carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer in the composition may be associated in various ways. For example, in certain embodiments, the carrier protein is mixed with colchicine or thiocolchicine dimer. In certain embodiments, the carrier protein encapsulates or encapsulates colchicine or thiocolchicine dimer. In certain embodiments, the carrier protein is bound (eg, non-feed-bound) to a colchicine or thiocolchicine dimer. In certain embodiments, the composition may exhibit one or more of the above aspects.

ある実施形態では、この組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む（種々の実施態様では、本質的にそれからなる）粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）を含む。ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）でコーティングされる。ある実施形態では、この組成物は、ほぼ９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ｎｍ以下のいずれかなどの、ナノ粒子（すなわち、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径を有する粒子）を含む。ある実施態様では、この組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。ある実施形態では、この組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２０〜約４００ｎｍである。ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約４０〜約２００ｎｍである。ある実施形態では、このナノ粒子は無菌濾過可能である。   In certain embodiments, the composition comprises colchicine or thiocolchicine dimer and a carrier protein (eg, albumin) (in various embodiments consisting essentially of) particles (eg, microparticles or nanoparticles). including. In certain embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a carrier protein (eg, albumin). In certain embodiments, the composition has a nanoparticle (ie, an average of about 1000 nanometers (nm) or less, such as any of about 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 and 100 nm or less. (Particles with average or mean) diameter). In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles in the composition is about 200 nm or less. In certain embodiments, the average diameter of the nanoparticles in the composition is from about 20 to about 400 nm. In certain embodiments, the average diameter of the nanoparticles is from about 40 to about 200 nm. In certain embodiments, the nanoparticles are sterile filterable.

本明細書に記載される粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）は、乾燥処方物（例えば、凍結乾燥組成物）で存在してもよいし、または生体適合性媒体中に懸濁されてもよい。適切な生体適合性媒体としては限定はしないが、水、緩衝化水性媒体、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、必要に応じて緩衝化されたアミノ酸の溶液、必要に応じて緩衝化されたタンパク質の溶液、必要に応じて緩衝化された糖の溶液、必要に応じて緩衝化されたビタミンの溶液、必要に応じて緩衝化された合成ポリマー溶液、脂質含有エマルジョンなどが挙げられる。   The particles (eg, microparticles or nanoparticles) described herein may be present in a dry formulation (eg, a lyophilized composition) or suspended in a biocompatible medium. Good. Suitable biocompatible media include, but are not limited to, water, buffered aqueous media, saline, buffered saline, optionally buffered amino acid solutions, and optionally buffered. Examples include protein solutions, optionally buffered sugar solutions, optionally buffered vitamin solutions, optionally buffered synthetic polymer solutions, lipid-containing emulsions, and the like.

本明細書に記載される組成物中のキャリアタンパク質の量は、組成物中の薬剤および他の成分に依存して変化する。ある実施形態では、この組成物は、例えば、安定なコロイド状懸濁液（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子の安定な懸濁液）の形態で、水性懸濁液中にコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化するのに十分な量でキャリアタンパク質を含む。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、水性媒体中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の沈降速度を減じる量である。粒子含有組成物については、キャリアタンパク質の量はまた、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の粒子のサイズおよび密度に依存する。   The amount of carrier protein in the compositions described herein will vary depending on the drug and other ingredients in the composition. In certain embodiments, the composition is a colchicine or thiocolchicine dimer in aqueous suspension, eg, in the form of a stable colloidal suspension (eg, a stable suspension of microparticles or nanoparticles). Contains carrier protein in an amount sufficient to stabilize the body. In certain embodiments, the carrier protein is an amount that reduces the sedimentation rate of colchicine or thiocolchicine dimer in an aqueous medium. For particle-containing compositions, the amount of carrier protein also depends on the size and density of the colchicine or thiocolchicine dimer particles.

ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、水性媒体中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を特定の濃度で安定化するのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の濃度は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｍｌであって、これには、例えば、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを包含する。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０８ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、界面活性剤の使用を回避する量で存在し、その結果この組成物は界面活性剤を含まないかまたは実質的に含まない。   In certain embodiments, the carrier protein is present in an amount sufficient to stabilize colchicine or thiocolchicine dimer at a particular concentration in an aqueous medium. For example, the concentration of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is about 0.01 to about 100 mg / ml, including, for example, about 0.01 to about 50 mg / ml, about 0.1 To about 50 mg / ml, about 1 to about 10 mg / ml, about 2 to about 8 mg / ml, about 4 to about 6 mg / ml, about 5 mg / ml. In certain embodiments, the concentration of colchicine or thiocolchicine dimer is at least about 0.01 mg / ml, 0.03 mg / ml, 0.05 mg / ml, 0.08 mg / ml, 0.1 mg / ml,. 3 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.8 mg / ml, 1 mg / ml, 1.3 mg / ml, 1.5 mg / ml, 2 mg / ml, 3 mg / ml, 4 mg / ml, 5 mg / ml, 6 mg / ml One of ml, 7 mg / ml, 8 mg / ml, 9 mg / ml, 10 mg / ml, 15 mg / ml, 20 mg / ml, 25 mg / ml, 30 mg / ml, 40 mg / ml, and 50 mg / ml. In certain embodiments, the carrier protein is present in an amount that avoids the use of surfactant, so that the composition is free or substantially free of surfactant.

ある実施形態では、この組成物は、液体型であり、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のキャリアタンパク質を含む。ある実施形態では、この組成物は、液体型で、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のキャリアタンパク質を含む。   In certain embodiments, the composition is in liquid form and is from about 0.1% to about 50% (w / v) (eg, about 0.5% (w / v), about 5% (w / v) ), About 10% (w / v), about 15% (w / v), about 20% (w / v), about 30% (w / v), about 40% (w / v), or about 50 % (W / v)) carrier protein. In certain embodiments, the composition comprises about 0.5% to about 5% (w / v) carrier protein in liquid form.

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質、例えば、アルブミンの重量比は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の十分な量が細胞に結合するか、または細胞によって輸送されるような比である。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質、例えば、アルブミンの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）の重量比（ｗ／ｗ）は、およそ１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のいずれかである。   In certain embodiments, the weight ratio of carrier protein, such as albumin, to colchicine or thiocolchicine dimer is such that a sufficient amount of colchicine or thiocolchicine dimer binds to or is transported by the cell. Is the ratio. In certain embodiments, the weight ratio (w / w) of carrier protein, eg, albumin, to colchicine or thiocolchicine dimer is about 0.01: 1 to about 100: 1, about 0.02: 1 to about 50. : 1, about 0.05: 1 to about 20: 1, about 0.1: 1 to about 20: 1, about 1: 1 to about 18: 1, about 2: 1 to about 15: 1, about 3: 1 to about 12: 1, about 4: 1 to about 10: 1, about 5: 1 to about 9: 1, or about 9: 1. In certain embodiments, the weight ratio (w / w) of carrier protein (eg, albumin) to colchicine or thiocolchicine dimer is approximately 18: 1 or less, 15: 1 or less, 14: 1 or less, 13: 1 or less. 12: 1 or less, 11: 1 or less, 10: 1 or less, 9: 1 or less, 8: 1 or less, 7: 1 or less, 6: 1 or less, 5: 1 or less, 4: 1 or less, and 3: 1 One of the following:

ある実施形態では、この組成物は、チオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）およびアルブミンを含む（種々の実施形態では、本質的にそれからなる）粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）を含む。この粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）は、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１ミクロン以下という平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径を有してもよい。ある実施形態では、この粒子は、ナノ粒子、すなわち、約１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子である。例えば、このナノ粒子は、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ｎｍのいずれか以下であってもよい。ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約２０〜約４００ｎｍである。ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約４０〜約２００ｎｍである。ある実施形態では、この粒子は滅菌濾過可能である。   In certain embodiments, the composition comprises particles (eg, microparticles or nanoparticles) comprising (in various embodiments consisting essentially of) a thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) and albumin. Including. The particles (eg, microparticles or nanoparticles) may have an average or mean diameter of about 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 micron or less. In certain embodiments, the particle is a nanoparticle, ie, a particle of less than about 1000 nanometers (nm). For example, the nanoparticles can be any of about 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 and 100 nm or less. In certain embodiments, the nanoparticles have an average diameter of about 200 nm or less. In certain embodiments, the average diameter of the nanoparticles is from about 20 to about 400 nm. In certain embodiments, the average diameter of the nanoparticles is from about 40 to about 200 nm. In certain embodiments, the particles are sterile filterable.

ある実施形態では、このチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）は、アルブミンでコーティングされる。ある実施形態では、チオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）に対するアルブミンの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、および約９：１のいずれかである。ある実施形態では、チオコルヒチン二量体に対するアルブミンの重量比は、およそ１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のいずれかである。   In certain embodiments, the thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) is coated with albumin. In certain embodiments, the weight ratio (w / w) of albumin to thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) is about 0.01: 1 to about 100: 1, about 0.02: 1 to about 50. : 1, about 0.05: 1 to about 20: 1, about 0.1: 1 to about 20: 1, about 1: 1 to about 18: 1, about 2: 1 to about 15: 1, about 3: 1 to about 12: 1, about 4: 1 to about 10: 1, about 5: 1 to about 9: 1, and about 9: 1. In certain embodiments, the weight ratio of albumin to thiocolchicine dimer is approximately 18: 1 or less, 15: 1 or less, 14: 1 or less, 13: 1 or less, 12: 1 or less, 11: 1 or less, 10: 1 or less, 9: 1 or less, 8: 1 or less, 7: 1 or less, 6: 1 or less, 5: 1 or less, 4: 1 or less, and 3: 1 or less.

ある実施形態では、チオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）およびアルブミンを含む粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）は、水性媒体（例えば、アルブミン含有水性媒体）に懸濁される。例えば、この組成物は、チオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）含有粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）のコロイド状懸濁液であってもよい。ある実施形態では、この組成物は、チオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）含有粒子の水性懸濁液に再構成され得る乾燥組成物（例えば、凍結乾燥組成物）である。ある実施形態では、この組成物中のチオコルヒチン二量体（例えば、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）の濃度は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌであって、これには、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、および約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを包含する。ある実施形態では、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６の濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。   In certain embodiments, a thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) and albumin-containing particles (eg, microparticles or nanoparticles) are suspended in an aqueous medium (eg, an albumin-containing aqueous medium). For example, the composition may be a colloidal suspension of thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) containing particles (eg, microparticles or nanoparticles). In certain embodiments, the composition is a dry composition (eg, a lyophilized composition) that can be reconstituted into an aqueous suspension of thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) containing particles. In certain embodiments, the concentration of thiocolchicine dimer (eg, IDN5404 or IDN5676) in the composition is about 0.1 to about 100 mg / ml, including, for example, about 0.1 to about 100 mg / ml. Includes any of about 50 mg / ml, about 0.1 to about 20 mg / ml, about 1 to about 10 mg / ml, about 2 to about 8 mg / ml, about 4 to about 6 mg / ml, and about 5 mg / ml . In certain embodiments, the concentration of IDN5404 or IDN5676 is at least about 1.3 mg / ml, 1.5 mg / ml, 2 mg / ml, 3 mg / ml, 4 mg / ml, 5 mg / ml, 6 mg / ml, 7 mg / ml, 8 mg / ml, 9 mg / ml, 10 mg / ml, 15 mg / ml, 20 mg / ml, 25 mg / ml, 30 mg / ml, 40 mg / ml, and 50 mg / ml.

ある実施形態では、この組成物は、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６のナノ粒子処方物（本明細書において以降では、Ｎａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６という）を含む。Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６は、ヒト血清アルブミンによって安定化された、それぞれＩＤＮ５４０４およびＩＤＮ５６７６のナノ粒子処方物である。これらのナノ粒子処方物は、米国特許第５，９１６，５９６号および米国特許出願公開第２００５／０００４００２号に記載の方法によって生成され得る。適切な水性媒体、例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液に分散させる場合、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６）は、チオコルヒチン二量体の安定なコロイド状懸濁液を形成する。コロイド状懸濁液中の粒子のサイズ（すなわち、平均直径）は、２０ｎｍ〜８ミクロンにおよんでもよく、好ましい範囲は約２０〜４００ｎｍである。ＨＳＡは水中で自由に溶解するので、Ｎａｂ−５４０４（またはＮａｂ−５６７６）は、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含む、希（０．１ｍｇ／ｍｌのＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）〜濃（２０ｍｇ／ｍｌのＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６）におよぶ広範な濃度で再構成され得る。ある実施形態では、ＩＤＮ５４０４またはＩＤＮ５６７６の濃度は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。   In certain embodiments, the composition comprises a nanoparticulate formulation of IDN5404 or IDN5676 (hereinafter referred to as Nab-5404 or Nab-5676). Nab-5404 and Nab-5676 are nanoparticle formulations of IDN5404 and IDN5676, respectively, stabilized by human serum albumin. These nanoparticle formulations can be produced by the methods described in US Pat. No. 5,916,596 and US Patent Application Publication No. 2005/0004002. When dispersed in a suitable aqueous medium such as 0.9% sodium chloride injection or 5% dextrose injection, Nab-5404 (or Nab-5676) is a stable colloidal suspension of thiocolchicine dimer. Form. The size of the particles in the colloidal suspension (ie the average diameter) may range from 20 nm to 8 microns, with a preferred range of about 20 to 400 nm. Since HSA is freely soluble in water, Nab-5404 (or Nab-5676) is rare (0.1 mg / ml IDN5404 or It can be reconstituted in a wide range of concentrations ranging from IDN5676) to dark (20 mg / ml IDN5404 or IDN5676). In certain embodiments, the concentration of IDN5404 or IDN5676 is about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 And 20 mg / ml.

薬学的組成物、単位用量およびキット
コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む薬学的組成物も本明細書で提供される。この薬学的組成物は、例えば、全身または局所の投与を含む、本明細書で記載される種々の投与方式で適切であり得る。薬学的組成物は、点眼、注射溶液の形態でも、または吸入に適切な形態（口または鼻のいずれかを通じて）、または経口投与であってもよい。本明細書に記載される薬学的組成物は、単位投薬量であっても、または複数回の剤形でパッケージングされてもよい。ある実施形態では、この組成物は、ヒトへの投与に適切である。ある実施形態では、この組成物は、獣医学の状況、家庭内のペットおよび畜産動物においてのように、哺乳動物に対する投与に適切である。この組成物には広範な種々の適切な処方物がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照のこと）。 Pharmaceutical compositions, unit doses and kits Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising colchicine or thiocolchicine dimers. The pharmaceutical composition may be suitable for the various modes of administration described herein, including, for example, systemic or local administration. The pharmaceutical composition may be in the form of eye drops, injectable solutions, or in a form suitable for inhalation (either through the mouth or nose) or orally. The pharmaceutical compositions described herein may be in unit dosage or packaged in multiple dosage forms. In certain embodiments, the composition is suitable for human administration. In certain embodiments, the composition is suitable for administration to mammals, such as in veterinary settings, domestic pets and livestock. There are a wide variety of suitable formulations for this composition (see, eg, US Pat. Nos. 5,916,596 and 6,096,331).

ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質および眼への局所適用に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。ある実施形態では、薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および動脈内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。   In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and a pharmaceutically acceptable carrier suitable for intraocular injection. In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein and a pharmaceutically acceptable carrier suitable for topical application to the eye. In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and a pharmaceutically acceptable carrier suitable for intraarterial injection.

この薬学的組成物は一般に、無菌および実質的に等張性の組成物として処方される。注射のためには、この薬学的組成物は、溶液の形態中に、例えば、生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス液またはリンゲル液中にあってもよい。この薬学的組成物はまた、固体型であってもよく、使用の直前に再溶解または再懸濁されてもよい。凍結乾燥組成物も含まれる。   The pharmaceutical composition is generally formulated as a sterile and substantially isotonic composition. For injection, the pharmaceutical composition may be in the form of a solution, for example, in a physiologically compatible buffer such as Hank's solution or Ringer's solution. The pharmaceutical composition may also be in solid form and may be redissolved or resuspended immediately prior to use. Also included are lyophilized compositions.

経口投与については、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の方法によって調製された例えば、錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥産物として与えられてもよい。このような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アチオンド（ａｔｉｏｎｄ）オイル、油状エステル、エチルアルコール、または分画植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて従来の手段によって調製され得る。この調製物はまた、緩衝塩、香味料、着色料、および甘味料を必要に応じて含んでもよい。   For oral administration, the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable excipient, such as a binder (eg pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose); a filler (eg lactose, microcrystals). Using a lubricant (eg, magnesium stearate, talc or silica); a disintegrant (eg, potato starch or sodium starch glycolate); or a wetting agent (eg, sodium lauryl sulfate); For example, it may take the form of tablets or capsules prepared by conventional methods. Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they are presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. May be. Such liquid preparations include pharmaceutically acceptable additives such as suspensions (eg, sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifiers (eg, lecithin or acacia); non-aqueous vehicles ( For example, it can be prepared by conventional means using an atonide oil, an oily ester, ethyl alcohol, or a fractionated vegetable oil); and a preservative such as methyl or propyl-p-hydroxybenzoate or sorbic acid. The preparation may also contain buffer salts, flavoring agents, coloring agents, and sweetening agents as desired.

本発明は、ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および眼への投与に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。このような薬学的なキャリアは、無菌液、例えば水およびオイルであってもよく、オイルとしては、石油、動物、植物または合成に由来する油、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、などの油が挙げられる。生理食塩水溶液および水性のデキストロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびグリセロール溶液も、特に注射溶液のための液体キャリアとして使用されてもよい。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、グリセロール、プロピレン、水などが挙げられる。薬学的組成物は、必要に応じて、また、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含んでもよい。この組成物の成分は、徐放性の分子を得るためにポリマーまたはフィブリン接着剤中に包み込まれてもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル、または他の固体もしくは半固体の組成物などの形態をとってもよい。この組成物は代表的には、４．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。この組成物はまた、眼の眼房水および眼の組織と適合する浸透価を有するように処方されなければならない。このような浸透価は一般には、水１キログラムあたり約２００〜約４００ミリオスモル（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲であるが、好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。   The present invention, in certain embodiments, provides a composition comprising colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and a pharmaceutically acceptable carrier suitable for administration to the eye. Such pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, and the like. Oil. Saline solutions and aqueous dextrose, polyethylene glycol (PEG) and glycerol solutions may also be employed as liquid carriers, particularly for injectable solutions. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, sodium stearate, glycerol monostearate, glycerol, propylene, water and the like. The pharmaceutical composition may also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents as required. The components of the composition may be encapsulated in a polymer or fibrin adhesive to obtain sustained release molecules. These compositions may take the form of solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, or other solid or semi-solid compositions. The composition typically has a pH in the range of 4.5 to 8.0. The composition must also be formulated to have a penetrating value that is compatible with ocular aqueous humor and ocular tissue. Such penetrance values generally range from about 200 to about 400 milliosmoles per kilogram of water (“mOsm / kg”), but are preferably about 300 mOsm / kg.

ある実施形態では、この組成物は、静脈内、腹腔内、または硝子体内の注射に適した薬学的組成物として慣用的な手順に従って処方される。代表的には、注射用組成物は、無菌の等張性水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、この組成物はまた、安定化剤および注射部位への疼痛を緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。一般には、この成分は、別々に、または単位剤形で一緒に混合されるかのいずれかで、例えば、乾燥された凍結乾燥粉末または水なしの濃縮物として、密閉してシールされた容器、例えば、アンプルまたは子袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）（活性剤の量を示す）中で供給される。この組成物がインフュージョンによって投与される場合、この組成物は、滅菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含むインフュージョンボトルで分注されてもよい。この組成物が注射によって投与される場合、注射または生理食塩水のための滅菌水のアンプルは、この成分が投与前に混合され得るように提供され得る。   In certain embodiments, the composition is formulated according to conventional procedures as a pharmaceutical composition suitable for intravenous, intraperitoneal, or intravitreal injection. Typically, injectable compositions are solutions in sterile isotonic aqueous buffer. If desired, the composition may also include a stabilizer and a local anesthetic such as lignocaine that relieves pain at the site of the injection. In general, the components are either sealed separately or mixed together in a unit dosage form, for example as a dry lyophilized powder or water-free concentrate, hermetically sealed container, For example, supplied in ampoules or sachets (indicating the amount of active agent). Where the composition is to be administered by infusion, it may be dispensed with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline. Where the composition is administered by injection, an ampule of sterile water for injection or saline can be provided so that the ingredients can be mixed prior to administration.

この組成物はさらに、さらなる成分、例えば、防腐剤、緩衝液、等張化剤、抗酸化剤および安定化剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、増粘剤などを含んでもよい。   The composition may further comprise additional ingredients such as preservatives, buffers, isotonic agents, antioxidants and stabilizers, nonionic wetting or clarifying agents, thickeners and the like.

溶液中での使用に適切な防腐剤としては、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。代表的には（ただし必須ではないか）このような防腐剤は、０．００１％〜１．０重量％のレベルで使用される。   Preservatives suitable for use in solution include polyquaternium-1, benzalkonium chloride, thimerosal, chlorobutanol, methylparaben, propylparaben, phenylethyl alcohol, disodium edetate, sorbic acid, benzethonium chloride, and the like. . Typically (but not essential) such preservatives are used at levels of 0.001% to 1.0% by weight.

適切な緩衝液は、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを、ｐＨを約ｐＨ６〜ｐＨ８、好ましくはｐＨ７〜ｐＨ７．５に維持するのに十分な量で含む。   Suitable buffers include boric acid, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, sodium borate and potassium borate, sodium carbonate and potassium carbonate, sodium acetate, sodium phosphate, etc., with a pH of about pH 6 to pH 8, preferably pH 7. In an amount sufficient to maintain ~ pH 7.5.

適切な等張化剤は、眼科溶液の塩化ナトリウム当量が０．９±０．２％の範囲であるように、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどである。   Suitable isotonic agents are dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerin, potassium chloride, propylene glycol, sodium chloride, etc., so that the sodium chloride equivalent of the ophthalmic solution is in the range of 0.9 ± 0.2%. is there.

適切な抗酸化剤および安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素などが挙げられる。適切な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキサマー２８２およびチロキサポールが挙げられる。適切な増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。   Suitable antioxidants and stabilizers include sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, thiourea and the like. Suitable wetting and clarifying agents include polysorbate 80, polysorbate 20, polyoxamer 282 and tyloxapol. Suitable thickeners include dextran 40, dextran 70, gelatin, glycerin, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, lanolin, methylcellulose, petrolatum, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose and the like.

単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度を有する局所組成物を得るための粘度増強剤の使用は、標的組織による活性な化合物の眼の吸収を増大するか、または眼での保持時間を延長するために所望され得る。このような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。このような薬剤は代表的には、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用される。   Use of viscosity enhancing agents to obtain topical compositions having viscosities greater than those of simple aqueous solutions to increase ocular absorption of active compounds by the target tissue or prolong ocular retention time May be desired. Such viscosity increasing agents include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or other agents known to those skilled in the art. Such agents are typically used at a level of 0.01% to 2% by weight.

本明細書に記載される組成物はまた、組成物生物の特性を改善するために他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含んでもよい。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大することによって安定性を増大するために、特定の負に荷電された成分を追加してもよい。このような負に荷電された成分としては限定はしないが、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁酸塩；以下のホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含むリン脂質が挙げられる：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノールオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノールオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリン。他のリン脂質としては、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ソイホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連の化合物が挙げられる。負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなども、添加物として適切である。   The compositions described herein may also include other agents, excipients, or stabilizers to improve the properties of the composition organism. For example, certain negatively charged components may be added to increase stability by increasing the negative zeta potential of the nanoparticles. Such negatively charged components include but are not limited to glycocholic acid, cholic acid, chenodeoxycholic acid, taurocholic acid, glycochenodeoxycholic acid, taurochenodeoxycholic acid, lithocholic acid, ursodeoxycholic acid, dehydrocholic acid, etc. Bile salts of bile acids; including phospholipids containing lecithin (egg yolk) -based phospholipids containing the following phosphatidylcholines: palmitoyloleoylphosphatidylcholine, palmitoyllinol oil phosphatidylcholine, stearoyllinol oil phosphatidylcholine, stearoyloleoylphosphatidylcholine, stearoyl Arachidyl phosphatidylcholine and dipalmitoyl phosphatidylcholine. Other phospholipids include L-α-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), hydrogenated soyphosphatidylcholine (HSPC), and other related compounds. . Also suitable as additives are negatively charged surfactants or emulsifiers such as sodium cholesteryl sulfate.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の組成物の単位剤形、例えば、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１５ｍｇを含む）のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む単位投薬量も提供される。「単位剤形」という用語は、個体にとって単位投薬量として適切な物理的に別個の単位であって、各々の単位が、適切な薬学的なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を含む単位をいう。これらの単位剤形は、単一または複数の単位投薬量に適切なパッケージに保管されてもよく、そしてまたさらに滅菌されてシールされてもよい。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および眼内注射に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および眼への局所適用に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および動脈内注射に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。   A unit dosage form of a colchicine or thiocolchicine dimer composition, such as from about 0.1 mg to about 50 mg (e.g., from about 0.2 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 30 mg, from about 1 mg to about 20 mg, or A unit dosage comprising colchicine or thiocolchicine dimer (including about 15 mg) is also provided. The term “unit dosage form” is a physically discrete unit suitable as a unit dosage for an individual, each unit being combined with a suitable pharmaceutical carrier, diluent or excipient as desired. A unit containing a predetermined amount of an active substance calculated to produce a therapeutic effect. These unit dosage forms may be stored in packages suitable for single or multiple unit dosages, and may also be further sterilized and sealed. In certain embodiments, unit dosage forms of carrier protein suitable for colchicine or thiocolchicine dimer and intraocular injection are provided. In certain embodiments, a unit dosage form of carrier protein suitable for topical application to colchicine or thiocolchicine dimer and eye is provided. In one embodiment, a unit dosage form of carrier protein suitable for colchicine or thiocolchicine dimer and intraarterial injection is provided.

また、本明細書に記載される組成物を適切なパッケージに含む製品も提供される。本明細書に記載される組成物（例えば、眼科組成物）に適切なパッケージは当該分野で公知であって、これには、例えば、バイアル（例えば、密閉バイアル）、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可塑性のパッケージ（例えば、密閉されたマイラー・バッグまたはプラスチックバッグ）などが挙げられる。これらの製品はさらに滅菌および／または密閉されてもよい。   Also provided is a product comprising the composition described herein in a suitable package. Suitable packages for the compositions described herein (eg, ophthalmic compositions) are known in the art and include, for example, vials (eg, sealed vials), containers, ampoules, bottles, jars. , Plastic packages (eg, sealed mylar bags or plastic bags), and the like. These products may be further sterilized and / or sealed.

本発明はまた、本明細書に記載される組成物（あるいは単位剤形および／または製品）を含むキットを提供し、これはさらに本明細書に記載される使用などの、この組成物を用いる方法に対する指示（単数または複数）を備えてもよい。本明細書に記載されるキットはさらに、他の緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび本明細書に記載の任意の方法を行うための指示を含む添付文書を含む、商業的および使用者の観点から所望される他の材料を備えてもよい。例えば、ある実施形態では、このキットは、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリア、および以下の１つ以上を備える：緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび眼内注射を行うための指示を含む添付文書。ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリア、および以下の１つ以上を備える：緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび動脈内注射を行うための指示を含む添付文書。   The present invention also provides a kit comprising a composition (or unit dosage form and / or product) described herein, which further uses this composition, such as the uses described herein. Instruction (s) for the method may be provided. The kits described herein further include commercial and use, including other buffers, diluents, filters, needles, syringes, and package inserts that include instructions for performing any method described herein. Other materials may be provided as desired from the point of view of the person skilled in the art. For example, in certain embodiments, the kit comprises colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, a pharmaceutically acceptable carrier suitable for intraocular injection, and one or more of the following: buffer, diluent A package insert containing instructions for performing an intraocular injection, filter, needle, syringe and intraocular injection. In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, a pharmaceutically acceptable carrier suitable for intraocular injection, and one or more of the following: buffer, dilution A package insert containing instructions for performing fluids, filters, needles, syringes and intra-arterial injections.

前述の発明は、理解を明確にする目的で図示および例によってある程度詳細に記載してきたが、特定のわずかな変化および改変が行われることが当業者には明白である。従って、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。   Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications may be made. Accordingly, this description and examples should not be construed to limit the scope of the invention.

（実施例１）
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６のインビトロ細胞毒性活性
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の細胞毒性活性は、インビトロにおいて、ＭＸ−１乳癌、ＨｅｐＧ２肝細胞腫、ＨＴ−２９結腸癌の細胞株および正常な初代ラット肝細胞を用いて評価した。細胞を、ある範囲の漸増濃度にわたって３７℃で７２時間、Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６に曝した。生存度は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて分析した。ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて単相指数関数的減衰式（ｏｎｅ−ｐｈａｓｅ ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｄｅｃａｙ ｅｑｕａｔｉｏｎ）で計算した。 Example 1
In Vitro Cytotoxic Activity of Nab-5404 and Nab-5676 The cytotoxic activity of Nab-5404 and Nab-5676 was observed in vitro in MX-1 breast cancer, HepG2 hepatoma, HT-29 colon cancer cell lines and normal primary. Rat hepatocytes were used for evaluation. Cells were exposed to Nab-5404 and Nab-5676 for 72 hours at 37 ° C. over a range of increasing concentrations. Viability was analyzed using the Cell Titer Blue cell viability assay (Promega, Madison, WI). IC50 was calculated with a one-phase exponential decay equation using Prism software (GraphPad, San Diego, Calif.).

Ｎａｂ−５４０４は、ＨｅｐＧ２肝細胞腫細胞および初代ラット肝細胞に対して細胞毒性活性を示し、ＩＣ５０はそれぞれ１６および９μｇ／ｍｌであった。Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方ともＭＸ−１細胞に対して中程度に細胞毒性であって、ＩＣ５０はそれぞれ４３および５４μｇ／ｍｌであった。ＨＴ−２９細胞に対するＮａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の活性は低く、ＩＣ５０はそれぞれ１１０および１４９μｇ／ｍｌであった。Ｎａｂ−５６７６は、ＨｅｐＧ２細胞または初代ラット肝細胞において細胞毒性活性をほとんどまたは全く示さなかった。結果を表１にまとめる。   Nab-5404 showed cytotoxic activity against HepG2 hepatoma cells and primary rat hepatocytes with IC50 of 16 and 9 μg / ml, respectively. Both Nab-5404 and Nab-5676 were moderately cytotoxic to MX-1 cells with IC50s of 43 and 54 μg / ml, respectively. The activity of Nab-5404 and Nab-5676 on HT-29 cells was low, with IC50s of 110 and 149 μg / ml, respectively. Nab-5676 showed little or no cytotoxic activity in HepG2 cells or primary rat hepatocytes. The results are summarized in Table 1.

Figure 2010502603
（実施例２）
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗微小管活性
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の微小管脱重合活性は、ＭＸ−１乳癌細胞株を用いて試験した。ＭＸ−１細胞を、カバースリップ上に播種して、Ｎａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６を用いて、０．０１〜１００μｇ／ｍｌの濃度範囲にまたがって３７℃で２時間処置した。インキュベーション後、その細胞を固定して、チューブリンおよびアクチンについて染色した。チューブリンは、モノクローナルの抗チューブリン抗体で染色し、アクチンはフルオレセイン標識ファロイジンで染色した。この微小管網目状構造を可視化して、ＩｍａｇｅＰｒｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ ＭＤ）を用いて分析した。微小管脱重合活性に対するＮａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の活性についてのＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
Figure 2010502603
 (Example 2)
Anti-microtubule activity of Nab-5404 and Nab-5676 The microtubule depolymerization activity of Nab-5404 and Nab-5676 was tested using the MX-1 breast cancer cell line. MX-1 cells were seeded on coverslips and treated with Nab-5404 or Nab-5676 for 2 hours at 37 ° C. over a concentration range of 0.01-100 μg / ml. After incubation, the cells were fixed and stained for tubulin and actin. Tubulin was stained with a monoclonal anti-tubulin antibody and actin was stained with fluorescein-labeled phalloidin. The microtubule network was visualized and analyzed using ImagePro Software (MediaCybernetics, Inc., Silver Spring MD). The IC50 for the activity of Nab-5404 and Nab-5676 against microtubule depolymerization activity was calculated using Prism software (GraphPad, San Diego, Calif.).

Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方とも強力な微小管脱重合活性を示し、算出されたＩＣ５０はそれぞれ、０．０６μｇ／ｍｌおよび０．１２μｇ／ｍｌであった（図１Ａおよび図１Ｂ）。試験した最低濃度０．６μｇ／ｍｌでさえ、微小管網目状構造は、Ｎａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６とのインキュベーションの２時間後に完全に破壊された（図２Ａ〜図２Ｃ）。対照的に、アクチンの束は、どの薬物濃度でもＮａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６によって影響されなかった。   Both Nab-5404 and Nab-5676 showed strong microtubule depolymerization activity, with calculated IC50s of 0.06 μg / ml and 0.12 μg / ml, respectively (FIGS. 1A and 1B). Even at the lowest concentration tested, 0.6 μg / ml, the microtubule network was completely destroyed after 2 hours of incubation with Nab-5404 or Nab-5676 (FIGS. 2A-2C). In contrast, actin bundles were not affected by Nab-5404 or Nab-5676 at any drug concentration.

（実施例３）
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗血管形成活性
血管形成に対するＮａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の影響を研究するため、この化合物を、ＴＣＳ Ｃｅｌｌ Ｗｏｒｋｓ ＡｎｇｉｏＫｉｔモデル（ＴＣＳ ＣｅｌｌＷｏｒｋｓ Ｌｔｄ．，Ｂｏｔｏｌｐｈ Ｃｌａｙｄｏｎ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ ＵＫ）を用いて微小血管形成アッセイで評価した。このＡｎｇｉｏＫｉｔモデルは、他のヒト細胞と同時培養したヒト内皮細胞を用いる。この内皮細胞は最初に、培養マトリックス内で小さい島を形成し、次に増殖をはじめ、次いで遊走期に入り、この間それらは、マトリックスから移動して、糸状の小管構造を形成する。これらは徐々に一緒になって、小管の網目状構造を形成し、これが毛細血管床を密接に模倣する（９〜１１日目）。この小管は、フォン・ヴィレブランド因子、ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ−１）およびＩＣＡＭ−２について陽性に染色する。 (Example 3)
Anti-angiogenic activity of Nab-5404 and Nab-5676 In order to study the effect of Nab-5404 and Nab-5676 on angiogenesis, this compound was used as a TCS Cell Works AngioKit model (TCS CellWorks Ltd., Bottomol Claydon, Buckingham UK). Was evaluated in a microangiogenesis assay. This AngioKit model uses human endothelial cells co-cultured with other human cells. The endothelial cells first form small islands in the culture matrix, then begin to proliferate and then enter the migratory phase, during which they migrate from the matrix to form a filamentous tubule structure. Together they gradually form a reticular network that closely mimics the capillary bed (days 9-11). The tubules stain positive for von Willebrand factor, CD31 (PECAM-1) and ICAM-2.

Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６に加えて、公知の血管標的剤、コンブレスタチン４−リン酸塩（ＣＡ４Ｐ）を、インビトロの抗血管形成活性について試験した。ＴＣＳ ＣｅｌｌＷｏｒｋｓ ＡｎｇｉｏＫｉｔモデルを、製造業者の指示に従って用いた。上記で概説したとおり、ヒト内皮細胞を、２４ウェルプレート中でヒト線維芽細胞とともに同時培養して、ある範囲の濃度（０．０１〜１００μｇ／ｍｌ）にまたがってＮａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５６７６またはＣＡ４Ｐに曝した。インキュベーションの１１または１２日後、小管を、細胞を固定すること、およびＣＤ３１に対するモノクローナル抗体、二次抗体結合体および着色基質を用いて染色することによって可視化した。小管の長さを、ＩｍａｇｅＰｒｏソフトウェアを用いて分析して、各々の化合物のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。   In addition to Nab-5404 and Nab-5676, a known vascular targeting agent, combrestatin 4-phosphate (CA4P), was tested for in vitro anti-angiogenic activity. A TCS CellWorks AngioKit model was used according to the manufacturer's instructions. As outlined above, human endothelial cells were co-cultured with human fibroblasts in a 24-well plate to span Nab-5404, Nab-5676 or over a range of concentrations (0.01-100 μg / ml). Exposure to CA4P. After 11 or 12 days of incubation, tubules were visualized by fixing the cells and staining with a monoclonal antibody against CD31, a secondary antibody conjugate and a colored substrate. Tubular length was analyzed using ImagePro software and the IC50 for each compound was calculated using Prism software.

Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方とも小管の形成を阻害し、樹立された小管を崩壊させ、このことは抗血管形成活性を示している。第一の実験では、細胞を、１日目に組成物で処置して、小管形成の阻害の分析のために１２日目に染色した。第二の実験では、この細胞を８日目に処置して、１１日目に染色したが、第三の実験では、細胞を１１日目に処置して、１２日目に染色して、樹立された小管の破壊の分析を可能にした。   Both Nab-5404 and Nab-5676 inhibit tubule formation and disrupt established tubules, indicating anti-angiogenic activity. In the first experiment, cells were treated with the composition on day 1 and stained on day 12 for analysis of inhibition of tubule formation. In the second experiment, the cells were treated on day 8 and stained on day 11, whereas in the third experiment, cells were treated on day 11 and stained on day 12 to establish Enabled analysis of broken tubules.

Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方とも新しい微小血管の形成を阻害できた（図３および図４）。第二の実験ではＮａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方とも小管の形成を阻害、および／または樹立された小管を破壊できた（図５）。Ｎａｂ−５４０４は、樹立された小管を破壊するのにＮａｂ−５６７６よりも強力であった（図６、７、および図９）。Ｎａｂ−５４０４のＩＣ５０は、０．００２μｇ／ｍｌであると計算され、０．０２μｇ／ｍｌのＩＣ５０であるＮａｂ−５６７６よりも１０倍強力であった。Ｎａｂ−５４０４は、樹立された小管を破壊するのにＣＡ４Ｐ（ＩＣ５０＝０．００３μｇ／ｍｌ）と同じく有効であった（図６、図８および図９）。   Both Nab-5404 and Nab-5676 were able to inhibit the formation of new microvessels (FIGS. 3 and 4). In a second experiment, both Nab-5404 and Nab-5676 were able to inhibit tubule formation and / or disrupt established tubules (FIG. 5). Nab-5404 was more potent than Nab-5676 in destroying established tubules (FIGS. 6, 7, and 9). The IC50 of Nab-5404 was calculated to be 0.002 μg / ml and was 10 times more potent than Nab-5676, which has an IC50 of 0.02 μg / ml. Nab-5404 was as effective as CA4P (IC50 = 0.003 μg / ml) in destroying established tubules (FIGS. 6, 8 and 9).

（実施例４）
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗腫瘍活性
Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗腫瘍活性は、異種移植片マウスモデルで評価した。この化合物を、インビトロで２つのサイクル（第一が低投薬量スケジュール、続いて第二の高投薬量スケジュール）で、樹立されたＨＴ−２９結腸細胞腫瘍に対して試験した。イリノテカンを、この研究での陽性コントロールとして用いた。マウス（ｎ＝１０）を、８つの群に分けて、Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６のマウスにこの化合物を静脈内注射で与えた。第一のサイクルは、０〜１４日の間、４用量について３日毎にＮａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６の投与からなり、続いて、第二のサイクルで、これは、１５〜３０日の間、４用量について３日毎にＮａｂ−５４０４またはＮａｂ−５６７６の投与からなった。イリノテカンは、４用量について３日ごとに６０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内注射で投与した。個々の群は、表２に示しており、ここで第一のサイクルとは、０〜１４日目をいい、第二のサイクルとは１５〜３０日をいう。 Example 4
Antitumor activity of Nab-5404 and Nab-5676 The antitumor activity of Nab-5404 and Nab-5676 was evaluated in a xenograft mouse model. This compound was tested against established HT-29 colon cell tumors in two cycles in vitro (first low dose schedule followed by second high dose schedule). Irinotecan was used as a positive control in this study. Mice (n = 10) were divided into 8 groups and Nab-5404 and Nab-5676 mice were given this compound intravenously. The first cycle consisted of administration of Nab-5404 or Nab-5676 every 3 days for 4 doses between 0-14 days, followed by the second cycle, which was between 15-30 days Four doses consisted of administration of Nab-5404 or Nab-5676 every 3 days. Irinotecan was administered by intravenous injection at a dose of 60 mg / kg every 3 days for 4 doses. The individual groups are shown in Table 2, where the first cycle refers to day 0-14 and the second cycle refers to 15-30 days.

Figure 2010502603
図１０および図１１に示されるとおり、さらに低用量では、Ｎａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の両方とも、Ｎａｂ−５４０４の３．４、２．５および１．７ｍｇ／ｋｇについては０．０２、０．００７、０．００１というｐ値で、Ｎａｂ−５６７６の３．４、２．５および１．７ｍｇ／ｋｇについては０．０４、０．００３、および０．０００４というｐ値で、腫瘍増殖を有意に阻害した。低用量でのＮａｂ−５４０４およびＮａｂ−５６７６の抗腫瘍活性によって、これらの化合物が抗血管形成活性を有することが示唆される。さらに高用量では、Ｎａｂ−５６７６に比較してＮａｂ−５４０４での処置後に有意に大きい腫瘍退縮があった。体重減少データに基づいて、このモデルでのＮａｂ−５４０４のＭＴＤは有意な腫瘍退縮を伴い約３０ｍｇ／ｋｇであった。
Figure 2010502603
 As shown in FIGS. 10 and 11, at lower doses, both Nab-5404 and Nab-5676 are 0.02, 0 for 3.4, 2.5 and 1.7 mg / kg of Nab-5404. Tumor growth with p-values of .007, 0.001 and 0.04, 0.003, and 0.0004 for 3.4, 2.5, and 1.7 mg / kg of Nab-5676 Significantly inhibited. The antitumor activity of Nab-5404 and Nab-5676 at low doses suggests that these compounds have anti-angiogenic activity. At higher doses, there was significantly greater tumor regression after treatment with Nab-5404 compared to Nab-5676. Based on weight loss data, the MTD of Nab-5404 in this model was about 30 mg / kg with significant tumor regression.

コンブレスタチン４−リン酸塩（ＣＡ４Ｐ）も別の実験でＨＴ−２９腫瘍保有マウスに投与した。マウス（ｎ＝１０）は、ビヒクルまたはＣＡ４Ｐのいずれかを４用量について毎日のスケジュールで１００ｍｇ／ｋｇという報告されたＭＴＤで用いて、腫瘍が一旦９００ｍｍ３に達したとき処置した。ＣＡ４Ｐは、コントロールのビヒクルと相違なく、この腫瘍モデルで不活性であることが見出された（図１２）。 Combrestatin 4-phosphate (CA4P) was also administered to HT-29 tumor-bearing mice in a separate experiment. Mice (n = 10) were treated once tumors reached 900 mm 3 using either vehicle or CA4P with a reported MTD of 100 mg / kg on a daily schedule for 4 doses. CA4P was found to be inactive in this tumor model, unlike the control vehicle (Figure 12).

前述の本発明は、明確な理解という目的のために図および実施例によってある程度詳細に記載してきたが、特定のわずかな変化および改変が行われることが当業者には明らかである。従って、詳細な説明および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。   Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications may be practiced. Accordingly, the detailed description and examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (31)

個体における血管形成を阻害する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつ該組成物の量は、該個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、方法。   A method of inhibiting angiogenesis in an individual comprising administering to said individual a composition comprising a carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer, said composition inhibiting angiogenesis Wherein the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. 個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物は該非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である、方法。   A method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related disease in an individual comprising administering to said individual a composition comprising a carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer, said composition comprising said non-tumor A method which is an amount effective to treat a neoplastic angiogenesis-related disease. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が眼の疾患である、請求項２に記載の方法。   3. The method of claim 2, wherein the non-neoplastic angiogenesis-related disease is an ocular disease. 前記眼の疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障である、請求項３に記載の方法。   4. The method of claim 3, wherein the ocular disease is age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, or neovascular glaucoma. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が循環器疾患である、請求項２に記載の方法。   The method of claim 2, wherein the non-neoplastic angiogenesis-related disease is a cardiovascular disease. 前記循環器疾患が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項５に記載の方法。   6. The method of claim 5, wherein the cardiovascular disease is restenosis or atherosclerosis. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が関節リウマチまたは乾癬である、請求項２に記載の方法。   The method of claim 2, wherein the non-neoplastic angiogenesis-related disease is rheumatoid arthritis or psoriasis. 前記組成物の量が、前記個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、請求項２に記載の方法。   3. The method of claim 2, wherein the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. 個体におけるガンを処置する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物はガンを処置するのに有効な量であって、かつ該組成物の量は、該個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、方法。   A method of treating cancer in an individual comprising administering to said individual a composition comprising a carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer, said composition being effective for treating cancer And the amount of the composition is not sufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. 前記組成物中の前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量が前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するＭＴＤの約１５％未満である、請求項９に記載の方法。   10. The method of claim 9, wherein the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is less than about 15% of the corresponding MTD of the colchicine or thiocolchicine dimer. 前記ガンが固形腫瘍である、請求項１０に記載の方法。   The method of claim 10, wherein the cancer is a solid tumor. 前記ガンが、転移性の固形腫瘍である、請求項１１に記載の方法。   The method of claim 11, wherein the cancer is a metastatic solid tumor. 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法であって、前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体が式（ＩＩ）：
Figure 2010502603
 の化合物であり、
Ｂ１がメトキシ基またはメチルチオ基であり；
Ｂ２がメトキシ基またはメチルチオ基であり；
ｎが０〜８の整数であり；
ＹがＣＨ２基であるか、またはｎが１である場合は、式ＮＨの基であり得る、
方法。 13. The method according to any one of claims 1 to 12, wherein the colchicine or thiocolchicine dimer has the formula (II):
Figure 2010502603
 A compound of
B 1 is a methoxy group or a methylthio group;
B 2 is a methoxy group or a methylthio group;
n is an integer from 0 to 8;
When Y is a CH 2 group or n is 1, it may be a group of formula NH;
Method. ＹがＣＨ２である、請求項１３に記載の方法。 Y is CH 2, The method of claim 13. ｎが１であり、かつＹがＮＨである、請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein n is 1 and Y is NH. Ｂ１およびＢ２が両方ともメチルチオ基である、請求項１３に記載の方法。 B 1 and B 2 are both methylthio groups The method of claim 13. 前記化合物がＩＤＮ５４０４である、請求項１３に記載の方法。   The method of claim 13, wherein the compound is IDN5404. 前記化合物がＩＤＮ５６７６である、請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the compound is IDN5676. 前記組成物中の前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量が約１５ｍｇ／ｍ２未満である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 Wherein the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is less than about 15 mg / m 2, The method of any of claims 1-12. 前記組成物が、週に１回投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   13. The method according to any of claims 1-12, wherein the composition is administered once a week. 前記組成物が、約３ヶ月を超えて中断なしに投与される、請求項２０に記載の方法。   21. The method of claim 20, wherein the composition is administered without interruption for more than about 3 months. 前記組成物が実質的に界面活性剤を含まない、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   13. A method according to any preceding claim, wherein the composition is substantially free of surfactant. 前記キャリアタンパク質がアルブミンである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   The method according to claim 1, wherein the carrier protein is albumin. 前記アルブミン対コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の比が約１８：１未満である、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the ratio of albumin to colchicine or thiocolchicine dimer is less than about 18: 1. 前記組成物が、前記キャリアタンパク質および前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含むナノ粒子を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   The method according to any of claims 1 to 12, wherein the composition comprises nanoparticles comprising the carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer. 前記キャリアタンパク質がアルブミンである、請求項２５に記載の方法。   26. The method of claim 25, wherein the carrier protein is albumin. 前記アルブミン対前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の比が約１８：１未満である、請求項２６に記載の方法。   27. The method of claim 26, wherein the ratio of the albumin to the colchicine or thiocolchicine dimer is less than about 18: 1. 前記ナノ粒子が、２００ｎｍ以下の平均直径を有する、請求項２５に記載の方法。   26. The method of claim 25, wherein the nanoparticles have an average diameter of 200 nm or less. 前記組成物が、実質的に界面活性剤を含まない、請求項２５に記載の方法。   26. The method of claim 25, wherein the composition is substantially free of surfactant. 前記組成物がＮａｂ−５４０４である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   The method according to any of claims 1 to 12, wherein the composition is Nab-5404. 前記個体がヒトである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 12, wherein the individual is a human.
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