JP2010501583A - シトクロムp450を阻害するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年8月18日出願の仮出願第60/822,860号の優先権を主張し、その内容は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
シトクロムP450(P450)は、内因性および外因性化合物の両方の酸化的代謝に関与する酵素のファミリーである。P450酵素は、肝臓、腸、および他の組織に広く分布している(Krishna et al.,Clinical Pharmacokinetics.26:144−160,1994)。P450酵素は、***のための代謝物を生成するために、第I相薬物代謝反応を触媒する。P450の分類は、アミノ酸配列の相同性に基づく(Slaughter et al The Annals of Pharmacotherapy 29:619−624,1995)。哺乳動物において、CYP450サブファミリーのアミノ酸配列の相同性は、55%を超える。アミノ酸配列の差は、シトクロムP450酵素のスーパーファミリーを、ファミリー、サブファミリー、およびアイソザイムへ分類するための基準を成す。
CYP2A6:クマリン、ブタジエン、ニコチン
CYP2A13:ニコチン
CYP2B1:フェノバルビタール、ヘキソバルビタール
CYP2C9:ジクロフェナク、イブプロフェン、およびピロキシカム等のNSAID、トルブタミドおよびグリピジド等の経口血糖降下薬、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタン等のアンジオテンシン2遮断薬、ナプロキセン(鎮痛剤)、フェニトイン(鎮痙剤、抗てんかん薬)、スルファメトキサゾール、タモキシフェン(抗新生物薬)、トルセミド、ワルファリン、フルルビプロフェン
薬物の有効性は、体内におけるその代謝により劇的に影響を受ける可能性がある。急速に代謝される薬物に対して、体内における有効治療量を維持することが困難な可能性があり、薬物は、より高頻度で、より高用量で投与されなければならず、および/または徐放性製剤で投与されなければならない場合が多い。さらに、ウイルスまたは細菌感染症等の感染性疾患を治療するための化合物の場合、有効治療量を維持することが不可能なことにより、感染因子が薬物耐性を有するようになる可能性がある。強い生物学的有効性を有し、別様に潜在的に強力な療法であろう多くの化合物は、生体内のそれらの短半減期により、本質的に効果が無くなる。親油性部分を含む薬物に対する一般的な代謝経路は、1つ以上のシトクロムP450酵素による酸化を介する。これらの酵素は、薬物を代謝し、腎臓または肝臓を通じてより容易に***される高極性誘導体となる。初回通過代謝は、肝臓および腸CYP450酵素を介した薬物消失を意味する。初回通過代謝は、広範な腸CYP450代謝による胃腸管(GI)からの薬物吸収の低下、肝臓CYP450代謝による低血漿中濃度、または両方をもたらす可能性がある。CYP450代謝による経口バイオアベイラビリティの低下は、臨床試験における薬物候補を除外する主因である。場合によっては、CYP450酵素の代謝副生成物は、非常に毒性があり、重度の副作用、癌、および死にさえ至る可能性がある。
アセトアミノフェン:エタノールは、CYP2E1を上方調節し、アセトアミノフェンを代謝し、反応性キノンにする。この反応性キノン中間体は、十分な量が産生される場合、肝臓損傷および壊死を引き起こす。
X−A−B−X’
により表される化合物を投与することにより、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、結合、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−から成る群から選択され、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、0〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
Mは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、またはO−アルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2,OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1−2であり、q=0−1であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、R2、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、およびNRPOnORから成る群から独立して選択される最大3個の置換基により任意に置換され得て、該最大3個の置換基は、ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まない。
X−A−B−X’
により表される化合物を患者に投与することにより、患者におけるシトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法が提供され、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−であり、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、2〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−N(CO−D)−(R8)q−、−N(SOn−D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、または−COn−N(D)−(R8)q−から選択され、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R2)−アルキル、N(R2)−シクロアルキル、N(R2)−シクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロアラルキル、N(R2)−アラルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1−2であり、
q=0−1である。
別の態様において、Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり得て、Xは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Xは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから成る群から選択され得る。Xは、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、CN、COnR、CON(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、オキソ、および=N−ORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。
−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−N(CO−D)−(R8)q−、−N(SOn−D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、または−COn−N(D)−(R8)q−であり得る。
Bが、
Jは、−N(D)−SOn−または−N(D)−COn−であることができない。
上に記載される方法において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼは、CYP3A4またはCYP3A5であり得る。
X−A−B−X’
により表される化合物を患者に投与することにより、シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、結合、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−から成る群から選択され、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、0〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
Mは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、O−アルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1−2であり、q=0−1であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、R2、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、およびNRPOnORから成る群から独立して選択される最大3個の置換基により任意に置換され得て、該最大3個の置換基は、ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まない。
X−A−B−X’
により表される化合物を患者に投与することにより、患者におけるシトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供し、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−であり、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、2〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、該環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−N(CO−D)−(R8)q−、−N(SOn−D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、または−COn−N(D)−(R8)q−から選択され、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R2)−アルキル、N(R2)−シクロアルキル、N(R2)−シクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロアラルキル、N(R2)−アラルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1−2であり、
q=0−1である。
−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−N(CO−D)−(R8)q−、−N(SOn−D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、または−COn−N(D)−(R8)q−であり得る。
Bが、
上に記載される方法において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼは、CYP3A4またはCYP3A5であり得る。
Log1/C=kP
を使用して計算されることができ、
Cは、所与の溶媒における化合物の濃度であり、Pは、疎水性である。この方法の詳細は、J.Amer.Chem.Soc,86:5175(1964)およびDRUG DESIGN I,edited by E.J.Ariens,Academic Press(1971)から得ることができ、それらの両方は、全体として参照することにより、本明細書に組み込まれる。
化合物は、例えば、Haleらの米国特許第6,319,946号、およびJ.Med.Chem.36,288―291(93)に記載される合成法に従い、調製することができ、それらの開示は、以下に記載される種類の手順と共に、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
シトクロムP450酵素は、様々な薬物分子の代謝分解に関与し、ひいてはそれらの薬物動態を妨害し、それらのバイオアベイラビリティを減少させる。したがって、シトクロムP450を阻害することができる組成物は、そのような薬物の薬物動態およびバイオアベイラビリティを改善することができる。
無機酸または有機酸に由来する薬学的に許容される塩の形で、本技術の化合物を投与することができる。そのような酸性塩には、例えば以下が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
CYP阻害剤に対するIC50のアッセイ:ヒト肝臓ミクロソームによるジベンジルフルオレセイン代謝を使用した判定
ヒト肝臓ミクロソームによる、ジベンジルフルオレセイン、CYP3A4基質の最大代謝率を半分に減少させる、試験化合物の濃度の判定に、マイクロタイタープレートによる蛍光アッセイを使用した。Crespi et al.Anal.Biochem.248:188―90(1997)により記載される通り、アッセイを実行した。
:合成法
以下の実験プロトコルは、本技術の化合物を合成するために使用される方法を説明する。以下の化合物の合成が例示されるが、当業者は、これらの例示的な方法が、一般的適用性を有することを認識するであろう。
Claims (26)
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法であって、式
X−A−B−X’
により表される化合物を患者に投与するステップを含み、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−であり、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、2〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、前記環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−N(CO−D)−(R8)q−、−N(SOn−D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、または−COn−N(D)−(R8)q−、
から選択され、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R2)−アルキル、N(R2)−シクロアルキル、N(R2)−シクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロアラルキル、N(R2)−アラルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基で、さらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基で、さらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1〜2であり、
q=0〜1であり、
ただし、Xが、多環系を形成するために、1つ以上の3〜7員非芳香族単環式複素環と任意に融合または架橋する、5〜7員非芳香族単環式複素環であり、
前記複素環系のいずれも、O、N、S、およびPから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Bが、
- Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから成る群から選択され、Xは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- Xは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから成る群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Xは、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、CN、COnR、CON(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、オキソ、および=N−ORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Xは、ハロ、OR、COnR、CON(R)2、SOnN(R)2、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、およびオキソから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- G1およびG2は、同一であるか、または異なり、結合、H、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアラルキルから成る群から独立して選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- G1およびG2は、環を形成しないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのG1および少なくとも1つのG2は、環を形成することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- G1およびG2は、異なることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- G1もG2も、OHではないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- G1およびG2は、H、O−アルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラルキルから成る群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Jは、−N(D)−(R8)q−である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Jは、−SOn−N(D)−(R8)q−であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Jは、−COn−N(D)−(R8)q−であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Dは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Dは、アルキル、ハロ、またはO−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- Dは、水素、アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、およびS−アルキルにより任意に置換されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼは、CYP3A4、またはCYP3A5であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物は、HIVプロテアーゼを阻害しないことを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、慢性疼痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病、および/または感染症を罹患している、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、HCVまたはHIV感染症を罹患していることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 化合物は、薬物の前、および/または薬物と略同時に投与され、前記薬物の有効性は、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによる分解により低下することを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、前記薬物の投与の少なくとも30分前、少なくとも1時間前、少なくとも2時間前、または少なくとも12時間前に投与される、請求項24に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する方法であって、式
X−A−B−X’
により表される化合物を患者に投与するステップを含み、
Xは、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含む、1から12個の炭素原子を含む親油基であり、
Aは、結合、−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)CO、または−N(R2)COO−から成る群から選択され、
Bは、−(CG1G2)m−であり、mは、0〜6であり、G1およびG2は、同一であるか、または異なり、G1およびG2のそれぞれは、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、各任意の置換は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6から成る群から独立して選択され、G1およびG2は、それらが結合する原子と共に、N、S、およびOから成る群から選択される最大3個のヘテロ原子を含む、3〜7員炭素環または複素環を任意に形成し得て、前記環は、最大3個のR7部分で任意に置換され得て、
X’は、
Mは、ベンゾフラン環に対していずれの方向にも連結することができ、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R2)−アルキル、N(R2)−シクロアルキル、N(R2)−シクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキル、N(R2)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R2)−ヘテロアラルキル、およびN(R2)−アラルキルから選択され、Dは、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルにより任意に置換され、
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換されるか、
または、各R2は、C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、アリールまたはヘテロアリールにより置換され、それらの基は、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、またはヘテロシクロであり、それらの基は、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)から成る群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2から成る群から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)から成る群から選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり、
n=1〜2であり、q=0〜1であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、R2、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、およびNRPOnORから成る群から独立して選択される最大3個の置換基により任意に置換され、前記最大3個の置換基は、前記ベンゼン環のいかなる隣接する炭素原子間にも環を形成せず、ただし、前記化合物は、塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、かつカルボン酸基を含まず、
ただし、Xが、多環系を形成するために、1つ以上の3〜7員非芳香族単環式複素環で任意に融合または架橋する、5〜7員非芳香族単環式複素環であり、前記複素環系のいずれも、O、N、S、およびPから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む場合、および
Bが、
方法。
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