JP2010501533A - Nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as M3 receptor modulators - Google Patents

Nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as M3 receptor modulators Download PDF

Info

Publication number
JP2010501533A
JP2010501533A JP2009525101A JP2009525101A JP2010501533A JP 2010501533 A JP2010501533 A JP 2010501533A JP 2009525101 A JP2009525101 A JP 2009525101A JP 2009525101 A JP2009525101 A JP 2009525101A JP 2010501533 A JP2010501533 A JP 2010501533A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenyl
hydroxy
dimethyl
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009525101A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
リチャード・ジェイムズ・ブル
マルコ・ファン・デン・ヘーフェル
アントニオ・メーテ
アラン・ジョン・ナディン
ニコラス・チャールズ・レイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0616577A external-priority patent/GB0616577D0/en
Priority claimed from GB0702381A external-priority patent/GB0702381D0/en
Priority claimed from GB0702417A external-priority patent/GB0702417D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2010501533A publication Critical patent/JP2010501533A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Ｍ３レセプターアンタゴニスト活性を有する、またはムスカリンレセプターアンタゴニストおよびβ２−アゴニスト活性の両方を有する式（Ｉ）：

Figure 2010501533

（Ｉ）
で示される化合物；該化合物を含有する組成物；治療（喘息またはＣＯＰＤ等）における該化合物の使用；および該化合物を用いる患者の治療方法。Formula (I) having M3 receptor antagonist activity or having both muscarinic receptor antagonist and β2-agonist activity:
Figure 2010501533

(I)
A compound containing the compound; use of the compound in therapy (such as asthma or COPD); and a method of treating a patient using the compound.

Description

本発明は、複素環化合物、該化合物を含有する医薬組成物、増強されたＭ３レセプター活性化が介在する疾患の治療におけるそれらの使用、ならびに同じ分子に存在するムスカリンレセプターアンタゴニストおよびβ２−アゴニスト活性を有する（二機能性分子）化合物が有用であるような疾患の処置（喘息またはＣＯＰＤの処置のように）におけるそれらの使用に関する。   The present invention relates to heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, their use in the treatment of diseases mediated by enhanced M3 receptor activation, and muscarinic receptor antagonist and β2-agonist activity present in the same molecule. It relates to their use in the treatment of diseases (such as the treatment of asthma or COPD) for which the (bifunctional molecule) compounds are useful.

発明の背景
抗コリン剤は、副交感神経を介する刺激の通過またはこれに起因する効果を阻止する。これは、ムスカリン性コリン作動性レセプターへの結合を遮断することによりアセチルコリン（Ach）の作用を阻害する該化合物の能力の結果である。 Background of the Invention Anticholinergic agents block the passage of stimuli through or paradoxical effects. This is a result of the compound's ability to inhibit the action of acetylcholine (Ach) by blocking binding to muscarinic cholinergic receptors.

ムスカリン性アセチルコリンレセプター（mAChR）にはＭ１〜Ｍ５と称する５つのサブタイプがあり、それぞれ異なる遺伝子の産物であり、それぞれ特有の薬理学的特性を示す。mAChRは脊椎動物の臓器に広く分布し、これらのレセプターは阻害作用および興奮作用の両方に介在し得る。例えば気道、膀胱および胃腸管にみられる平滑筋において、M3 mAChRは収縮反応を媒介する（Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319 - 379にレビューがある）。   There are five subtypes of muscarinic acetylcholine receptor (mAChR), designated M1-M5, each of which is a product of a different gene, each exhibiting unique pharmacological properties. mAChR is widely distributed in vertebrate organs, and these receptors can mediate both inhibitory and excitatory effects. For example, in smooth muscle found in the respiratory tract, bladder and gastrointestinal tract, M3 mAChR mediates contractile responses (reviewed in Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379).

肺において、ムスカリン性レセプターＭ１、Ｍ２およびＭ３は重要であることが示されており、気管、気管支、粘膜下腺および副交感神経節に局在している（Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154 - 160にレビューがある）。気道平滑筋におけるＭ３レセプターは収縮を媒介するので気管支収縮を媒介する。粘膜下腺に局在するＭ３レセプターの刺激は粘液分泌をもたらす。   In the lung, muscarinic receptors M1, M2 and M3 have been shown to be important and are localized in the trachea, bronchi, submucosal glands and parasympathetic ganglia (Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154-160 with reviews). Since the M3 receptor in airway smooth muscle mediates contraction, it mediates bronchoconstriction. Stimulation of the M3 receptor located in the submucosal gland results in mucus secretion.

ムスカリン性アセチルコリンレセプターを介するシグナル伝達の増大は、喘息およびＣＯＰＤなどの種々の異なる病態生理学的状態にて注目されている。ＣＯＰＤにおいて、迷走神経緊張は、浮腫または粘液を含んだ気道壁の上部に起こる場合には、形状的な理由のために、障害を高程度増大するか（Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987）および／または引き起こしうる（Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870）。さらに、炎症状態は、迷走神経刺激に続き、アセチルコリン放出レベルの増大をもたらす阻害M2レセプター活性の欠乏を引き起こしうる（Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455）。得られたＭ３レセプターの活性化の増大は、気道閉塞の増強をもたらす。従って、強力なムスカリン性レセプターアンタゴニストの同定は、増強されたＭ３レセプター活性が関与する疾患状態の治療上の処置に有用であろう。実際、現代の治療戦略は、COPD患者のための第一線治療としてのM3アンタゴニスト気管支拡張剤の恒常的な使用を支持する（Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276）。   Increased signaling through the muscarinic acetylcholine receptor has been noted in a variety of different pathophysiological conditions such as asthma and COPD. In COPD, vagal tone, when occurring in the upper part of the airway wall containing edema or mucus, increases the damage to a high degree for geometric reasons (Gross et al. 1989, Chest; 96: 984-987) and / or can cause (Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129: 856-870). In addition, inflammatory conditions can lead to a lack of inhibitory M2 receptor activity that leads to increased levels of acetylcholine release following vagal stimulation (Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455) . The resulting increased activation of the M3 receptor results in enhanced airway obstruction. Thus, identification of potent muscarinic receptor antagonists would be useful for therapeutic treatment of disease states involving enhanced M3 receptor activity. Indeed, modern treatment strategies support the constant use of M3 antagonist bronchodilators as first line treatment for patients with COPD (Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163: 1256- 1276).

膀胱の過収縮性による失禁はまた、M3 mAChRの刺激の増大により媒介されることが示されている。従って、M3 mAChRアンタゴニストは、これらのmAChR媒介疾患における治療剤として有用であることができる。   Incontinence due to bladder hypercontractility has also been shown to be mediated by increased stimulation of M3 mAChR. Thus, M3 mAChR antagonists can be useful as therapeutic agents in these mAChR mediated diseases.

気道疾患状態の治療のための抗ムスカリン性レセプター療法の使用を支持する多くの証拠があるにもかかわらず、抗ムスカリン性化合物は肺疾患の適応のための臨床における使用においてはほとんどない。従って、１日１回の投与計画を可能にするM3ムスカリン性レセプター、特に長期間作用する化合物における遮断を引き起こしうる新規化合物の必要性が残存する。ムスカリン性レセプターは体の至る所に広く分布しているため、気道に抗コリン薬を直接的に送達する能力は、投与される薬物の低用量を可能にし、好都合である。長期間作用し、レセプターまたは肺内にて保持される局所的活性薬物の設計および使用により、同じ薬物の全身投与で見ることができる望ましくない副作用の軽減が可能となるだろう。   Despite much evidence supporting the use of antimuscarinic receptor therapy for the treatment of airway disease states, there are few antimuscarinic compounds in clinical use for indications of pulmonary disease. Thus, there remains a need for new compounds that can cause blockade in M3 muscarinic receptors, particularly long acting compounds, that allow once-daily dosing regimens. Because muscarinic receptors are widely distributed throughout the body, the ability to deliver anticholinergic drugs directly into the respiratory tract allows for lower doses of the administered drug and is advantageous. The design and use of locally active drugs that act for a long time and are retained in the receptor or in the lungs will allow the reduction of undesirable side effects that can be seen with systemic administration of the same drug.

チオトロピウム（SpirivaTM）は、慢性閉塞性肺疾患の治療のために現在市販されており、吸入経路により投与されて長期間作用する、ムスカリン性アンタゴニストである。

Figure 2010501533
Tiotropium (Spiriva TM) is currently marketed for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, long-acting administered by the inhaled route, a muscarinic antagonist.
Figure 2010501533

さらに、イプラトロピウムはCOPDの治療のために市販されているムスカリン性アンタゴニストである。

Figure 2010501533
In addition, ipratropium is a muscarinic antagonist that is marketed for the treatment of COPD.
Figure 2010501533

文献（Chem. Pharm. Bull. 27 (12) 3149-3152 (1979) and J. Pharm. Sci 69 (5) 534-537 (1980)）は、アトロピン様活性を有するものとしてフリル誘導体を記載する。
文献（Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001)）は、ムスカリン性アンタゴニストとしてイソオキサゾールおよびΔ2-イソオキサゾリンを記載する。
WO97/30994はムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのオキサジアゾールおよびチアジアゾールを記載する。
EP0323864はムスカリン性レセプター調節剤としての単環または二環式環に結合したオキサジアゾールを記載する。 The literature (Chem. Pharm. Bull. 27 (12) 3149-3152 (1979) and J. Pharm. Sci 69 (5) 534-537 (1980)) describes furyl derivatives as having atropine-like activity.
The literature (Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001)) describes isoxazoles and Δ 2 -isoxazolines as muscarinic antagonists.
WO97 / 30994 describes oxadiazoles and thiadiazoles as muscarinic receptor antagonists.
EP0323864 describes oxadiazoles attached to mono- or bicyclic rings as muscarinic receptor modulators.

β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストのクラスはよく知られている。多くの既知のβ2-アゴニスト、特にサルメテロールおよびフォルモテロールなどの長期間作用するβ2-アゴニストは、喘息およびCOPDの治療における役割を有する。これらの化合物はまた、一般的に吸入により投与することもできる。１日１回β2アゴニストとして現在評価される化合物は文献（Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)）に記載されている。よく知られているβ2-アゴニストファーマコフォアは以下の式：

Figure 2010501533
で示される部分である。 The class of β2 adrenergic receptor agonists is well known. Many known β2-agonists, especially long acting β2-agonists such as salmeterol and formoterol, have a role in the treatment of asthma and COPD. These compounds can also be administered generally by inhalation. Compounds currently evaluated as β2 agonists once a day are described in the literature (Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)). The well known β2-agonist pharmacophore has the formula:
Figure 2010501533
 This is the part indicated by

呼吸器疾患の治療における使用のための、ムスカリン性アンタゴニストおよびβ2-アゴニストの両方を含む医薬組成物もまた、当分野に知られている。例えば、US2005/0025718はチオトロピウム、オキソトロピウム、イプラトロピウムおよび他のムスカリン性アンタゴニストと組み合わされたβ2-アゴニストを記載し；WO02/060532はイプラトロピウムとβ2-アゴニストの組合せを記載し、WO02/060533はオキソトロピウムとβ2-アゴニストの組合せを記載する。他のM3アンタゴニスト／β2-アゴニストの組合せはWO04/105759およびWO03/087097に記載されている。   Pharmaceutical compositions comprising both muscarinic antagonists and β2-agonists for use in the treatment of respiratory diseases are also known in the art. For example, US2005 / 0025718 describes β2-agonists in combination with tiotropium, oxotropium, ipratropium and other muscarinic antagonists; WO02 / 060532 describes a combination of ipratropium and β2-agonists, and WO02 / 060533 describes oxotropium and β2 -Describe combinations of agonists. Other M3 antagonist / β2-agonist combinations are described in WO04 / 105759 and WO03 / 087097.

同分子内に存在するムスカリン性レセプターアンタゴニストおよびβ2-アゴニスト活性の両方を有する化合物もまた、当分野に知られている。そのような二官能性分子は、二つの別々の作用方法を通した気管支拡張を提供するが、単一分子の薬物動態を有する。そのような分子は治療的使用のために二つの別々の化合物と比較してより容易に製剤化されるべきであり、第三有効成分、例えばステロイドとともにより容易に製剤化することができる。そのような分子は例えばWO04/074246、WO04/089892、WO05/111004、WO06/023457およびWO06/023460に記載されており、それらすべてはM3アンタゴニストをβ2-アゴニストに共有結合するために異なるリンカー基を用いている。   Compounds having both muscarinic receptor antagonist and β2-agonist activity present in the same molecule are also known in the art. Such bifunctional molecules provide bronchodilation through two separate modes of action, but have single molecule pharmacokinetics. Such molecules should be more easily formulated for therapeutic use compared to two separate compounds and can be more easily formulated with a third active ingredient such as a steroid. Such molecules are described, for example, in WO04 / 074246, WO04 / 089892, WO05 / 111004, WO06 / 023457 and WO06 / 023460, all of which have different linker groups to covalently attach M3 antagonists to β2-agonists. Used.

本発明によれば、式（Ｉ）：

Figure 2010501533
（Ｉ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；およびＲ3は孤立電子対またはＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキルであり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有し；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく、Ｒ3が孤立電子対であるときＲ1およびＲ2の両方がＣＨ3を表する場合はない；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ2は−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基であり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有するか；または
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は−Ｒ7、−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基で置換されており；およびＲ3は孤立電子対またはＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキルであり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有し；
ｐは０または１；
Ｒ4およびＲ5は、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−が
Figure 2010501533
 ［式中、Ｒ6aは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは水素原子であり、Ｑは酸素原子、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または結合である］
で示される基を表する三環式の環を形成し；
Ｒ6は−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ニトリル、ＣＯＮＲ13 2で示される基または水素原子；
Ｗ、ＶおよびＡの１つが、ＮまたはＮＲ11であり；Ｗ、ＶおよびＡのもう１つがＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ8であり；Ｗ、ＶおよびＡの残りの１つがＮまたはＣＲ8であり；但し、Ａが酸素または硫黄原子であり、Ｗが窒素原子であるとき、ＶはＣＲ8で示される基ではない；
Ｘは、Ｃ1−Ｃ12−アルキレン、Ｃ2−Ｃ12−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ12−アルキニレン；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ16−アルキレン、Ｃ2−Ｃ16−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ16−アルキニレン基；
Ｙは、酸素原子、-Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）で示される基；
ｎは０、１または２；
Ｒ9およびＲ10は独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−、またはヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−基；またはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素または酸素原子をさらに含む４〜８原子の複素環を形成し；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は独立に水素原子またはＣ1−Ｃ6−アルキル基；
Ｌaは、式（Ｉｃ）：
Figure 2010501533
 （Ｉｃ）
［式中、Ｌは１４までの炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を含んでなるリンカーを表し、当該鎖は３までの炭素−炭素二重結合をさらに含んでいてもよく、当該鎖は３までの炭素−炭素三重結合さらに含んでいてもよい］
で示される２価のリンカーラジカル；
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｌ3およびＬ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルはハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
＊は式（Ｉ）の基がＲ1およびＲ3を有する非芳香族の窒素に結合する位置を示し、＊＊は、Ｚ1に結合する位置を示し；および
Ｚ1はβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する部分であり；
特に記載しない限り、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール縮合シクロアルキルは置換されていてもよく；および
各アルケニレン鎖は１、２または３の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、各アルキニレン鎖は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含んでいてもよい］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。 According to the invention, the formula (I):
Figure 2010501533
 (I)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 - alkyl; R 2 is - (Z) p -R 7, -Z-Y-R 7, -Z-NR 9 R 10, -Z-CO-NR 9 R 10 , a group represented by -L a -Z 1 or -ZC (O) -R 7 ; and R 3 is a lone pair or R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, in which case they are bonded The nitrogen in question is quaternary and has a positive charge; provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3 , and R 1 and R 3 are lone pairs R 2 does not both represent CH 3 ; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring and R 2 is — (Z ) p -R 7, -Z-Y -R 7, with -Z-NR 9 R 10, -Z -CO-NR 9 R 10, -L a -Z 1 or -Z-C (O) -R 7 The group shown, in which case it The nitrogen to which they are attached is quaternary and has a positive charge; or (iii) R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring; The ring is —R 7 , —Y—R 7 , —Z—Y—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9 R 10 , —L a —Z 1 or —Z—C. Substituted with a group represented by (O) —R 7 ; and R 3 is a lone pair or R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, in which case the nitrogen to which they are attached is quaternary. And has a positive charge;
p is 0 or 1;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of aryl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl; or R 4 and R 5 taken together , R 4 R 5 R 6 C-
Figure 2010501533
 Wherein, R 6a is -OH, C 1 -C 6 - alkyl or hydrogen atom, Q is an oxygen atom, -CH 2 -, - is or a bond - CH 2 CH 2]
Forming a tricyclic ring representing the group represented by:
R 6 represents —OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, nitrile, a group represented by CONR 13 2 or a hydrogen atom;
One of W, V and A is N or NR 11 ; the other of W, V and A is N, O, S or CR 8 ; the remaining one of W, V and A is N or CR 8 Provided that when A is an oxygen or sulfur atom and W is a nitrogen atom, V is not a group represented by CR 8 ;
X is C 1 -C 12 -alkylene, C 2 -C 12 -alkenylene or C 2 -C 12 -alkynylene;
R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, aryl, aryl fused cycloalkyl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 8 -alkyl)-, heteroaryl (C 1 -C 8 -alkyl) )-, A cycloalkyl or heterocycloalkyl group;
Z is, C 1 -C 16 - alkylene, C 2 -C 16 - alkenylene or C 2 -C 16 - alkynylene group;
Y is an oxygen atom, a group represented by —S (O) n , C (O) O, OC (O), N (R 12 ) S (O) 2 or S (O) 2 N (R 12 );
n is 0, 1 or 2;
R 9 and R 10 are independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, aryl-fused heterocycloalkyl, aryl-fused cycloalkyl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 6 -alkyl)-, or heteroaryl A (C 1 -C 6 -alkyl) -group; or R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally represents a 4-8 atom heterocycle further comprising a nitrogen or oxygen atom. Forming;
R 8, R 11, R 12 and R 13 are independently a hydrogen atom or a C 1 -C 6 - alkyl group;
L a has the formula (Ic):
Figure 2010501533
 (Ic)
Wherein L represents a linker comprising a hydrocarbyl chain having up to 14 carbon atoms, the chain may further contain up to 3 carbon-carbon double bonds, and the chain is up to 3 carbons. -Carbon triple bond may further be included]
A divalent linker radical represented by:
L 1 and L 2 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
L 3 and L 4 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are one or more independently selected from halogen and hydroxyl And * represents the position at which the group of formula (I) is bonded to a non-aromatic nitrogen having R 1 and R 3 , and ** is the position to be bonded to Z 1 And Z 1 is a moiety having β2-adrenergic receptor agonist activity;
Unless otherwise stated, an alkyl, heterocycloalkyl, aryl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, alkynylene or aryl fused cycloalkyl may be substituted; and each alkenylene chain is May contain 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, and each alkynylene chain may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はさらに、式（Ｉａ）：

Figure 2010501533
（Ｉａ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく、Ｒ3が孤立電子対であるときＲ1およびＲ2の両方がＣＨ3を表する場合はない；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；または
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は−Ｒ7、−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基で置換されており；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；
ｐ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｘ、Ｒ7、Ｚ、Ｙ、Ｒ9、Ｒ10、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは前記と同意義；および
Ｄ-は製薬的に許容し得る対イオンである］
から選択される式（Ｉ）の化合物のサブセットを包含する。 The present invention further relates to formula (Ia):
Figure 2010501533
 (Ia)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; R 2 is — (Z) p —R 7 , —ZY—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9. A group represented by R 10 or —Z—C (O) —R 7 ; and R 3 is C 1 -C 6 -alkyl; provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3. , When R 3 is a lone pair, R 1 and R 2 do not both represent CH 3 ; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached are heterogeneous Forming a cycloalkyl ring, R 2 is — (Z) p —R 7 , —Z—Y—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9 R 10 or —Z—C; (O) a group represented by —R 7 ; or (iii) R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring, the ring being —R 7 , —Y -R 7, -Z Y-R 7, -Z-NR 9 R 10, -Z-CO-NR 9 R is substituted 10 or a group represented by -Z-C (O) -R 7 ; and R 3 is C 1 - C 6 -alkyl;
p, R 4 , R 5 , R 6 , W, V, A, X, R 7 , Z, Y, R 9 , R 10 , alkyl and heterocycloalkyl are as defined above; and D − is pharmaceutically It is an acceptable counterion]
A subset of compounds of formula (I) selected from:

本発明はさらに式（Ｉｂ）：

Figure 2010501533
（Ｉｂ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；およびＲ3は孤立電子対またはＣ1−Ｃ6−アルキル；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｘ、Ｌa、Ｚ1、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは前記と同意義］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩から選択される式（Ｉ）の化合物のサブセットを包含する。 The present invention further relates to formula (Ib):
Figure 2010501533
 (Ib)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; and R 3 is a lone pair or C 1 -C 6 -alkyl; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached. Forming a heterocycloalkyl ring;
R 4, R 5, R 6 , W, V, A, X, L a, Z 1, alkyl and heterocycloalkyl are as defined above]
Or a subset of the compounds of formula (I) selected from the pharmaceutically acceptable salts thereof.

一態様において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉａ）で示される化合物の医薬上許容される塩を提供する。   In one aspect, the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (Ia) as defined herein.

さらなる態様において、本発明は本明細書において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩のプロドラッグを提供する。   In a further aspect, the present invention provides a prodrug of a compound of formula (I), (Ia) or (Ib) as defined herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらなる態様において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物のｎ−オキシドまたはそのプロドラッグまたは医薬上許容される塩を提供する。   In a further aspect, the present invention provides an n-oxide or prodrug or pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), (Ia) or (Ib) as defined herein.

さらなる態様において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはそのｎ−オキシド、プロドラッグまたは医薬上許容される塩の溶媒和物（水和物等）を提供する。   In a further aspect, the invention provides a solvate of a compound of formula (I), (Ia) or (Ib) as defined herein or an n-oxide, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof. (Hydrate etc.).

一態様において、本発明は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール縮合シクロアルキル基がそれぞれ置換されていない、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。   In one aspect, the invention provides an alkyl, heterocycloalkyl, aryl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, alkynylene, or aryl fused cycloalkyl group, each of which is not substituted. A compound represented by I), (Ia) or (Ib) is provided.

一態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣ1−Ｃ6アルキルである場合はない、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全て置換されていないＣ1−Ｃ6アルキルである場合はない、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ia), wherein R 1 , R 2 and R 3 are not all C 1 -C 6 alkyl. In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ia) wherein R 1 , R 2 and R 3 are not all unsubstituted C 1 -C 6 alkyl.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ1およびＲ3は独立にＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7で示される基；およびＹ、ＺおよびＲ7は本明細書において定義したとおりである、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides that R 1 and R 3 are independently C 1 -C 6 -alkyl; R 2 is a group represented by —Z—Y—R 7 ; and Y, Z and R 7 are defined herein. Provided is a compound of formula (I) or (Ia) as defined in the text.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ1およびＲ3は独立にＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7で示される基；Ｚ、ｐおよびＲ7は本明細書において定義したとおりであり、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はない、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides that R 1 and R 3 are independently C 1 -C 6 -alkyl; R 2 is a group represented by — (Z) p —R 7 ; Z, p, and R 7 are as defined herein. Provided is a compound of formula (I) or (Ia) as defined in the description, provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3 .

さらなる態様において、本発明は、Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7で示される基であり、Ｚ、ｐおよびＲ7がである、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In a further embodiment, the invention provides a compound of formula (I) or (Ia), wherein R 2 is a group represented by-(Z) p -R 7 and Z, p and R 7 are provide.

一態様において、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。   In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ia) wherein Y is O.

一態様において、本発明は、Ｚが場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン、場合により置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、または場合により置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニレン基である、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｚが場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキレンである、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the invention provides an optionally substituted C 1 -C 6 alkylene, optionally substituted C 2 -C 6 -alkenylene, or optionally substituted C 2 -C 6 -alkynylene group. There is provided a compound of formula (I) or (Ia). In a further aspect, the present invention is, Z is C 1 -C 6 alkylene which is optionally substituted, provides a compound of formula (I) or (Ia).

一態様において、本発明は、Ｘが場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキレンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。本発明の別の態様では、ＸはＣ1−Ｃ2アルキレンである。 In one aspect, the present invention, X is C 1 -C 6 alkylene optionally substituted Formula (I), provides a compound represented by (Ia) or (Ib). In another aspect of the invention, X is C 1 -C 2 alkylene.

一態様において、本発明は、Ｒ7が、アリール（例えばフェニル）、アリール縮合シクロアルキル（例えばインダンイル）またはアリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−（例えばベンジルまたは２−フェニルエタ−１−イル）基である、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the invention provides that R 7 is aryl (eg, phenyl), aryl-fused cycloalkyl (eg, indanyl) or aryl (C 1 -C 8 -alkyl)-(eg, benzyl or 2-phenyleth-1-yl). Provided is a compound of formula (I) or (Ia), which is a group.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ7が、アリール（例えばフェニル）、アリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−（例えばベンジルまたは２−フェニルエタ−１−イル）、アリール縮合ヘテロシクロアルキル（例えばジヒドロベンゾフラニル）およびヘテロアリール（例えばイソオキサゾリル）から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In further embodiments, the invention provides that R 7 is aryl (eg, phenyl), aryl (C 1 -C 8 -alkyl)-(eg, benzyl or 2-phenyleth-1-yl), aryl-fused heterocycloalkyl (eg, dihydro Provided are compounds of formula (I) or (Ia) selected from benzofuranyl) and heteroaryl (eg isoxazolyl).

一態様において、本発明は、Ｗ、ＶおよびＡを含む５員環が、

Figure 2010501533
から選択され、＊印を付した結合がＲ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合が−Ｘ−で示される基に結合し；Ｒ11は前記と同意義である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the invention provides a 5-membered ring comprising W, V and A,
Figure 2010501533
 Is selected from, * marked with bond bonded to the group represented by R 4 R 5 R 6 C-, bond marked with ** marks are bonded to the group represented by -X-; R 11 is the A compound of formula (I), (Ia) or (Ib) is provided which is equivalent to

さらなる態様において、本発明は、Ｗ、ＶおよびＡを含む５員環が、

Figure 2010501533
から選択され、＊印を付した結合がＲ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合が−Ｘ−で示される基に結合し；Ｒ11は前記と同意義である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides a 5-membered ring comprising W, V and A
Figure 2010501533
 Is selected from, * marked with bond bonded to the group represented by R 4 R 5 R 6 C-, bond marked with ** marks are bonded to the group represented by -X-; R 11 is the A compound of formula (I), (Ia) or (Ib) is provided which is equivalent to

さらなる態様において、本発明は、Ｗ、ＶおよびＡを含む５員環が、

Figure 2010501533
から選択され、＊印を付した結合がＲ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合が−Ｘ−で示される基に結合し；Ｒ11は前記と同意義である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides a 5-membered ring comprising W, V and A
Figure 2010501533
 Is selected from, * marked with bond bonded to the group represented by R 4 R 5 R 6 C-, bond marked with ** marks are bonded to the group represented by -X-; R 11 is the A compound of formula (I), (Ia) or (Ib) is provided which is equivalent to

さらなる態様において、本発明は、Ｗ、ＶおよびＡを含む５員環が、

Figure 2010501533
から選択され、＊印を付した結合がＲ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合が−Ｘ−で示される基に結合し；Ｒ11は前記と同意義である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides a 5-membered ring comprising W, V and A
Figure 2010501533
 Is selected from, * marked with bond bonded to the group represented by R 4 R 5 R 6 C-, bond marked with ** marks are bonded to the group represented by -X-; R 11 is the A compound of formula (I), (Ia) or (Ib) is provided which is equivalent to

一態様において、本発明は、Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the invention provides compounds of Formula (I), (Ia), or (Ib), wherein R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.

一態様において、本発明は、Ｒ6が、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（メチル等）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（メトキシ等）またはニトリルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、Ｒ6はヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルキル（メチル等）である。さらなる態様において、Ｒ6はヒドロキシである。 In one aspect, the present invention is, R 6 is hydroxy, C 1 -C 4 alkyl (such as methyl), C 1 -C 4 alkoxy (methoxy, etc.) or nitrile of the formula (I), (Ia) or ( A compound of Ib) is provided. In a further embodiment, R 6 is hydroxy or C 1 -C 4 alkyl (such as methyl). In a further embodiment, R 6 is hydroxy.

一態様において、本発明は、Ｒ4およびＲ5が独立にアリール（フェニル等）、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル（シクロペンチルまたはシクロヘキシル等）またはヘテロアリール（チエニル等）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 4 and R 5 are independently aryl (such as phenyl), C 4 -C 8 cycloalkyl (such as cyclopentyl or cyclohexyl) or heteroaryl (such as thienyl), A compound represented by (Ia) or (Ib) is provided.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ4がアリール（フェニル等）またはヘテロアリール（チエニル等）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I), (Ia) or (Ib), wherein R 4 is aryl (such as phenyl) or heteroaryl (such as thienyl).

さらなる態様において、本発明は、Ｒ5がＣ4−Ｃ8シクロアルキル（シクロペンチルまたはシクロヘキシル等）、アリール（フェニル等）またはヘテロアリール（チエニル等）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the present invention is, R 5 is C 4 -C 8 cycloalkyl (cyclopentyl or cyclohexyl), aryl (such as phenyl) or heteroaryl (thienyl), formula (I), (Ia) or ( A compound of Ib) is provided.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ4はアリール（例えばフェニル）およびＲ5はＣ4−Ｃ7シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further embodiment, the invention shows a compound of formula (I), (Ia) or (Ib) wherein R 4 is aryl (eg phenyl) and R 5 is C 4 -C 7 cycloalkyl (eg cyclopentyl or cyclohexyl). The compound is provided.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ4およびＲ5が両方ともアリール（例えばフェニル）、またはＲ4およびＲ5が両方ともヘテロアリール（例えばチエニル）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further embodiment, the invention provides a compound of formula (I), (Ia) or (R 4 and R 5 are both aryl (eg phenyl) or R 4 and R 5 are both heteroaryl (eg thienyl). A compound of Ib) is provided.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ4がアリール（例えばフェニル）、Ｒ5はＣ4−Ｃ8シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、Ｒ6は−ＯＨであり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が結合している炭素が（Ｒ）−絶対配置を有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention provides that R 4 is aryl (eg, phenyl), R 5 is C 4 -C 8 cycloalkyl (eg, cyclopentyl or cyclohexyl), R 6 is —OH, and R 4 , R 5 and R 6 Provides a compound of formula (I), (Ia) or (Ib), wherein the carbon to which is attached has the (R) -absolute configuration.

式（Ｉａ）で示される化合物の１つのサブセットにおいて、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は−（Ｚ）p−Ｒ7または−Ｚ−Ｙ−Ｒ7で示される基；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく；
ｐは０または１；
Ｒ4およびＲ5は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ6は−ＯＨ；
Ｗ、ＶおよびＡは本明細書において定義したとおりであり；
Ｘは、Ｃ1−Ｃ16−アルキレン、Ｃ2−Ｃ16−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ16−アルキニレン基；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ16−アルキレン、Ｃ2−Ｃ16−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ16−アルキニレン基；
Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）で示される基；
ｎは、０、１または２から選択される整数；
Ｒ7は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）またはアリール縮合ヘテロシクロアルキル；および
Ｄ-は製薬的に許容し得る対イオンである。 In one subset of compounds of formula (Ia):
R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; R 2 is a group represented by — (Z) p —R 7 or —ZY—R 7 ; and R 3 is C 1 -C 6 -alkyl; 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3 ;
p is 0 or 1;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl;
R 6 is —OH;
W, V and A are as defined herein;
X is a C 1 -C 16 -alkylene, C 2 -C 16 -alkenylene or C 2 -C 16 -alkynylene group;
Z is, C 1 -C 16 - alkylene, C 2 -C 16 - alkenylene or C 2 -C 16 - alkynylene group;
Y is an oxygen atom or a group represented by —S (O) n , C (O) O, OC (O), N (R 12 ) S (O) 2 or S (O) 2 N (R 12 );
n is an integer selected from 0, 1 or 2;
R 7 is aryl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 6 -alkyl) or aryl fused heterocycloalkyl; and D − is a pharmaceutically acceptable counterion.

式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物における、Ｗ、ＶおよびＡの具体的な組合せとしては以下のものが挙げられる：
（ａ）ＷはＣＲ8で示される基であり、Ｖは酸素原子であり、Ａは窒素原子；
（ｂ）ＷはＣＲ8で示される基であり、Ｖは硫黄原子であり、Ａは窒素原子；
（ｃ）ＷはＣＲ8で示される基であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは酸素原子；
（ｄ）ＷはＣＲ8で示される基であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは硫黄原子；
（ｅ）Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは酸素原子；
（ｆ）Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子であり、Ａは窒素原子；
（ｇ）Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは窒素原子；．
（ｈ）ＷはＮＲ11で示される基であり、Ｖは窒素原子であり、ＡはＣＲ8で示される基；
（ｉ）Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子であり、ＡはＣＲ8で示される基；
（ｊ）Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子であり、ＡはＣＲ8で示される基；
（ｋ）Ｗは窒素原子であり、Ｖは硫黄原子であり、Ａは窒素原子；
（ｌ）Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは硫黄原子；
（ｍ）Ｗは硫黄原子であり、Ｖは窒素原子であり、Ａは窒素原子；
（ｎ）Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ8で示される基であり、ＡはＮＲ11で示される基。 Specific combinations of W, V and A in the compounds of formulas (I), (Ia) and (Ib) include the following:
(A) W is a group represented by CR 8 , V is an oxygen atom, A is a nitrogen atom;
(B) W is a group represented by CR 8 , V is a sulfur atom, and A is a nitrogen atom;
(C) W is a group represented by CR 8 , V is a nitrogen atom, A is an oxygen atom;
(D) W is a group represented by CR 8 , V is a nitrogen atom, and A is a sulfur atom;
(E) W is a nitrogen atom, V is a nitrogen atom, and A is an oxygen atom;
(F) W is a nitrogen atom, V is an oxygen atom, and A is a nitrogen atom;
(G) W is an oxygen atom, V is a nitrogen atom, A is a nitrogen atom;
(H) W is a group represented by NR 11 , V is a nitrogen atom, and A is a group represented by CR 8 ;
(I) W is a nitrogen atom, V is an oxygen atom, and A is a group represented by CR 8 ;
(J) W is an oxygen atom, V is a nitrogen atom, and A is a group represented by CR 8 ;
(K) W is a nitrogen atom, V is a sulfur atom, and A is a nitrogen atom;
(L) W is a nitrogen atom, V is a nitrogen atom, and A is a sulfur atom;
(M) W is a sulfur atom, V is a nitrogen atom, and A is a nitrogen atom;
(N) W is a nitrogen atom, V is a group represented by CR 8 , and A is a group represented by NR 11 .

一態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物
（式中、
Ｚ1は式（Ａ）または（Ｂ）で表される基：

Figure 2010501533
であり、Ａｒは以下
Figure 2010501533
 から選択される基であり、
Ｍ1はＳ、Ｃ（Ｏ）、ＮＡ5、ＣＡ6Ａ7、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2；
Ｍ2はＳ、Ｃ（Ｏ）、ＮＡ5、ＣＡ6Ａ7、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）2Ａ8、ＮＡ9Ｓ（Ｏ）2Ａ10、Ｃ（Ｏ）ＮＡ11Ａ12、ＮＡ13Ｃ（Ｏ）Ａ14、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）またはＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルであり；Ａ3はＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＡ15Ａ16またはＮＨＳＯ2Ａ17でもよく；
Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ9、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15または16は独立に、水素またはＣ1-6アルキル；
Ａ8、Ａ10およびＡ17は独立にＣ1-6アルキル；
＊＊＊は、式（Ｉｃ）で示される基に対する式（Ａ）または（Ｂ）で示される基の結合位置を示す）
を提供する。 In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ib) wherein
Z 1 is a group represented by the formula (A) or (B):
Figure 2010501533
 And Ar is
Figure 2010501533
 A group selected from
M 1 is S, C (O), NA 5 , CA 6 A 7 , CH 2 CH 2 , CH═CH, CH 2 O or OCH 2 ;
M 2 is S, C (O), NA 5 , CA 6 A 7 , CH 2 CH 2 , CH═CH, CH 2 O or OCH 2 ;
A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, S (O) 2 A 8 , NA 9 S (O) 2 A 10 , C ( O) NA 11 A 12 , NA 13 C (O) A 14 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) (C 1-6 alkyl) or C (O) OC 1-6 alkyl Yes; A 3 may be CH 2 OH, NHCHO, NHS (O) 2 NA 15 A 16 or NHSO 2 A 17 ;
A 5 , A 6 , A 7 , A 9 , A 11 , A 12 , A 13 , A 14 , A 15 or 16 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
A 8 , A 10 and A 17 are independently C 1-6 alkyl;
*** represents the bonding position of the group represented by the formula (A) or (B) to the group represented by the formula (Ic))
I will provide a.

さらに別の態様では、Ｚ1以下

Figure 2010501533
から選択される基である。 In yet another embodiment, Z 1 or less
Figure 2010501533
 Is a group selected from

式（Ｉｃ）で示される基
好ましくは、Ｌは、１２個までの炭素原子または１０個までの炭素原子または８個までの炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を含むリンカーを表する。 The group of formula (Ic), preferably L, represents a linker comprising a hydrocarbyl chain having up to 12 carbon atoms or up to 10 carbon atoms or up to 8 carbon atoms.

好ましくは、当当該鎖は、２個までの炭素−炭素二重結合または１個の炭素−炭素二重結合をさらに含んでいてもよい。   Preferably, the chain may further comprise up to 2 carbon-carbon double bonds or 1 carbon-carbon double bond.

好ましくは、当該鎖は、２個までの炭素−炭素三重結合または１個の炭素−炭素三重結合さらに含んでいてもよい。   Preferably, the chain may further comprise up to 2 carbon-carbon triple bonds or 1 carbon-carbon triple bond.

好ましくは、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4はそれぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキル基を表する。 Preferably, L 1 , L 2 , L 3 and L 4 each independently represent hydrogen or a C 1-4 alkyl group.

好ましくは、
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表する。この場合好ましいのはＬ1およびＬ2がそれぞれ水素である場合である。
Ｌ3およびＬ4それぞれ独立に水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。この場合好ましいのはＬ3およびＬ4がそれぞれ水素である場合である。 Preferably,
L 1 and L 2 each independently represent hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. Preferred in this case is when L 1 and L 2 are each hydrogen.
L 3 and L 4 each independently represent hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are one or more independently selected from halogen and hydroxyl It may be substituted with a substituent. Preferred in this case is when L 3 and L 4 are each hydrogen.

本発明のいくつかの化合物においては、−Ｃ（Ｌ1）（Ｌ2）−Ｌ−Ｃ（Ｌ3）（Ｌ4）−で示される基は、−（ＣＨ2）ｒ−（ここで、ｒ＝６、７、８または９）である。 Some in the compounds, -C (L 1) (L 2) -L-C (L 3) (L 4) of the present invention - group represented by the, - (CH 2) r- (wherein, r = 6, 7, 8 or 9).

式（Ａ）および（Ｂ）で示される基
式（Ａ）および（Ｂ）で示される基において：
好ましくは、Ａｒは以下から選択される：

Figure 2010501533
［式中、
Ｍ1は、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2；
Ｍ2は、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2；
Ａ1、Ａ2、およびＡ4は、独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシであり；Ａ3は、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＡ15Ａ16またはＮＨＳＯ2Ａ17であってもよく；
Ａ15または16は水素またはＣ1-6アルキルから独立に選択され；
Ａ17はＣ1-6アルキルである］。
Ｃ1-6アルキルの例としては、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-2アルキルが挙げられる。Ｃ1-6アルコキシの例としては、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-2アルコキシが挙げられる。 In the groups represented by the formulas (A) and (B) represented by the formulas (A) and (B):
Preferably Ar is selected from:
Figure 2010501533
 [Where:
M 1 is S, CH═CH, CH 2 O or OCH 2 ;
M 2 is S, CH═CH, CH 2 O or OCH 2 ;
A 1 , A 2 , and A 4 are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy; A 3 is CH 2 OH, NHCHO, NHS (O) 2 NA 15 A 16 Or NHSO 2 A 17 ;
A 15 or 16 is independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
A 17 is C 1-6 alkyl].
Examples of C 1-6 alkyl include C 1-4 alkyl and C 1-2 alkyl. Examples of C 1-6 alkoxy include C 1-4 alkoxy and C 1-2 alkoxy.

より好ましくは、Ａｒは以下から選択される：

Figure 2010501533
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ4はすべて水素であり、Ａ3はＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＨＯであり、Ｍ1はＣＨ＝ＣＨまたはＳである］。 More preferably, Ar is selected from:
Figure 2010501533
 [Wherein A 1 , A 2 and A 4 are all hydrogen, A 3 is CH 2 OH, NHCHO and M 1 is CH═CH or S].

上で定義したおよびさらに具体的に示した、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物において、Ｒ8は水素であってよい。 In the compounds of formula (I), (Ia) and (Ib) as defined above and more specifically, R 8 may be hydrogen.

さらに、上で定義したおよびさらに具体的に示した、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物において、Ｒ4およびＲ5は両方ともフェニルであってよく、Ｒ6は−ＯＨであってよく、またはＲ4およびＲ5は両方ともチエニルであってよいか、またはＲ4はフェニルであり、Ｒ5はシクロアルキルである。 Further, in the compounds of formula (I), (Ia) and (Ib) as defined above and more specifically, R 4 and R 5 may both be phenyl and R 6 is — It can be OH, or R 4 and R 5 can both be thienyl, or R 4 is phenyl and R 5 is cycloalkyl.

式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が結合している炭素原子は不斉中心であってよく、したがって、本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態で存在し得るとうことは認識されよう。 In the compounds of formula (I), (Ia) and (Ib), the carbon atom to which R 4 , R 5 and R 6 are attached may be an asymmetric center, and therefore the compound of the present invention is It will be appreciated that they can exist in the form of a single enantiomer or a mixture of enantiomers.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が結合している炭素が（Ｒ）絶対配置を有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I), (Ia) or (Ib), wherein the carbon to which R 4 , R 5 and R 6 are attached has the (R) absolute configuration. .

一態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する：
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウム；
［２−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（２,３−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
ジメチル−［５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（４−メチル−ペンタン−３−エニル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［３−（２−メトキシカルボニル−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［３−（４−スルファモイル−フェノキシ）−プロピル］−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−プロピル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−プロピル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
（Ｒ）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（４−メチル−ベンジルオキシカルボニルメチル）−アンモニウム；
｛２−［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェニル−プロピル）−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
（４−シアノ−ベンジル）−［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（４−ｐ−トリル−ブタン−３−イニル）−アンモニウム；
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；および
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；または
その製薬的に許容し得る塩。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ia) selected from:
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[4- (hydroxy-diphenyl-methyl) -oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[4- (hydroxy-diphenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-di-thiophen-2-yl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3-hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -2H-pyrazol-3-ylmethyl] dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium;
[2- (hydroxy-diphenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (2,3-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (9-hydroxy-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
Dimethyl- [5- (9-methyl-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-(3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5-(-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (2-p-tolyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (4-Chloro-phenylsulfanyl) -propyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -ethyl] -dimethyl-ammonium ;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (4-methyl-pentane-3-enyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (2-oxo-2-phenyl-ethyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[3- (2-methoxycarbonyl-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-(isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl) -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [3- (4-sulfamoyl-phenoxy) -propyl] -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethyl-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
(3-Benzyloxy-propyl)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (4-carbamoyl-phenoxy) -propyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (3-Chloro-4-cyano-phenoxy) -propyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethoxy-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
[2- (3-chloro-4-methyl-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
(R)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (4-methyl-benzyloxycarbonylmethyl) -ammonium;
{2- [5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenyl-propyl) -ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenyl-butyl) -ammonium;
(4-cyano-benzyl)-[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (4-p-tolyl-butane-3-ynyl) -ammonium;
[2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium; and [5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl ) -Isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらなる態様において、本発明は以下から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を提供する：
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウム；
［２−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（２,３−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
（Ｒ）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（４−メチル−ベンジルオキシカルボニルメチル）−アンモニウム；または
その製薬的に許容し得る塩。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or (Ia) selected from:
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-di-thiophen-2-yl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3-hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium;
[2- (hydroxy-diphenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (2,3-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (2-p-tolyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (4-Chloro-phenylsulfanyl) -propyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -ethyl] -dimethyl-ammonium ;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethyl-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
(3-Benzyloxy-propyl)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethoxy-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
[2- (3-chloro-4-methyl-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
(R)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (4-methyl-benzyloxycarbonylmethyl) -ammonium; Acceptable salt.

本発明化合物はムスカリン性レセプターの活性化が関与する疾患の治療または予防に有用であることができ、例えば本発明化合物は、慢性閉塞性肺疾患（COPDとしても知られる）、すべてのタイプの慢性気管支炎（これに伴う呼吸困難を含む）、喘息（アレルギー性および非アレルギー性；「喘鳴幼児症候群」）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性呼吸障害、気管支活性亢進（bronchial hyperactivity）、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に続く気道過敏性の悪化、塵肺症（例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症、石灰肺、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺、タバコ症および綿肺）などの気道障害；
過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎（spasmodic colitis）、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛などの胃腸系障害；神経原生頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および
迷走神経刺激誘発洞性徐脈などの心血管障害を含むが、これらに限定されない種々の適応を治療するために有用である。 The compounds of the present invention can be useful for the treatment or prevention of diseases involving activation of muscarinic receptors, for example the compounds of the present invention can be used in chronic obstructive pulmonary disease (also known as COPD), all types of chronic Bronchitis (including associated dyspnea), asthma (allergic and non-allergic; “wheezing infant syndrome”), adult / acute respiratory distress syndrome (ARDS), chronic respiratory distress, bronchial hyperactivity, Pulmonary fibrosis, emphysema, and allergic rhinitis, exacerbation of airway hypersensitivity following other medications, especially other inhaled medications, pneumoconiosis (eg, aluminum pneumonia, anthracnosis, asbestosis, calves, feathers) Respiratory tract disorders such as lung, ironosis, silicosis, tobaccosis and cotton lung);
Gastrointestinal system disorders such as irritable bowel syndrome, spasmodic colitis, gastroduodenal ulcer, gastrointestinal spasm or gastrointestinal motility, diverticulitis, pain associated with gastrointestinal smooth muscle tissue spasms; Urinary tract disease with abnormal urination such as incontinence, urgency or frequent urination associated with intrinsic bladder, nocturnal urinary, psychogenic bladder, bladder spasm or chronic cystitis; motion sickness; and sinus bradycardia induced by vagus nerve stimulation It is useful for treating a variety of indications including but not limited to cardiovascular disorders such as

別の態様では、本発明の化合物は呼吸器の障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤとしても知られる）、慢性気管支炎のすべてのタイプ（それらに関連する呼吸困難を含む）、喘息（アレルギー性および非アレルギー性；「喘鳴幼児症候群」）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性呼吸障害、気管支活性亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬物治療による気道過敏性の増悪、特に他の吸入薬治療またはじん肺（例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、珪肺症、羽毛肺（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症））の処置または予防において有用である。   In another aspect, the compounds of the invention may be associated with respiratory disorders (eg, chronic obstructive pulmonary disease (also known as COPD), all types of chronic bronchitis (including dyspnea associated with them), asthma ( Allergic and non-allergic; “wheezing infant syndrome”), adult / acute respiratory distress syndrome (ARDS), chronic respiratory distress, bronchial hyperactivity, pulmonary fibrosis, emphysema, and allergic rhinitis, airway hypersensitivity due to other medications Sexual exacerbations, especially other inhalation treatments or pneumoconiosis (eg aluminum lung disease, charcoal disease, asbestosis, silicosis, ptilosis, iron deposition disease, silicosis, tobacco lung and cotton lung disease) Useful in treatment or prevention.

呼吸病態の治療のために、吸入による投与は好ましいことが多く、そのような場合には、第四級アンモニウム塩である化合物（Ｉ）の投与が好ましいことが多いだろう。多くの場合に、吸入により投与される本発明の第四級アンモニウム塩の作用期間は、典型的な用量について１２時間より、または２４時間より長いことがある。胃腸系障害および心血管障害の治療について、非経口経路、通常、経口経路による投与が好ましいことがある。   For the treatment of respiratory conditions, administration by inhalation is often preferred, in which case administration of compound (I), which is a quaternary ammonium salt, will often be preferred. In many cases, the duration of action of a quaternary ammonium salt of the present invention administered by inhalation may be longer than 12 hours or longer than 24 hours for a typical dose. For the treatment of gastrointestinal and cardiovascular disorders, administration by the parenteral route, usually the oral route, may be preferred.

本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物である。   Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

本発明の別の態様は、治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。   Another aspect of the present invention provides a compound of formula (I), (Ia) or (Ib) for use in therapy.

本発明の別の態様は、ムスカリン性Ｍ３レセプター活性が介在する疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の使用である。   Another aspect of the invention is the use of a compound of formula (I) or (Ia) for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition mediated by muscarinic M3 receptor activity.

本発明の別の態様は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、Ｍ３ムスカリンレセプター活性が介在する疾患または状態の処置方法を提供する。   Another aspect of the invention is a disease mediated by M3 muscarinic receptor activity comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) or (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or provide a method of treating a condition.

本発明の別の態様は、Ｍ３ムスカリンレセプター活性およびβ−アドレナリン活性が介在する疾患または状態の処置の予防の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物の使用である。   Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or (Ib) in the manufacture of a medicament for the prevention of the treatment of a disease or condition mediated by M3 muscarinic receptor activity and β-adrenergic activity. Is use.

本発明の別の態様は、必要とする患者に有効量の式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、Ｍ３ムスカリンレセプター活性およびβ−アドレナリン活性が介在する疾患または状態の処置方法を提供する。   Another aspect of the present invention provides an M3 muscarinic receptor comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods of treating diseases or conditions mediated by activity and β-adrenergic activity are provided.

定義の記載
用いられる文脈において特に制限されなければ、次の用語は本明細書にて用いられるときに次の意味を有する：
「アシル」はアルキル基が本明細書に記載されているとおりである-CO-アルキル基を意味する。典型的なアシル基としては、-COCH3および-COCH(CH3)2が挙げられる。 DESCRIPTION OF DEFINITIONS Unless otherwise limited in the context in which it is used, the following terms have the following meanings when used herein:
“Acyl” means a —CO-alkyl group in which the alkyl group is as described herein. Typical acyl groups include —COCH 3 and —COCH (CH 3 ) 2 .

「アシルアミノ」はRおよびアシルが本明細書に記載されているとおりである-NR-アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基としては、-NHCOCH3および-N(CH3)COCH3が挙げられる。 “Acylamino” means a —NR-acyl group in which R and acyl are as described herein. Typical acylamino groups include —NHCOCH 3 and —N (CH 3 ) COCH 3 .

「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はアルキルが下記のとおりである-O-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OC2H5）が挙げられる。 “Alkoxy” and “alkyloxy” mean an —O-alkyl group in which alkyl is as follows. Typical alkoxy groups include methoxy (—OCH 3 ) and ethoxy (—OC 2 H 5 ).

「アルコキシカルボニル」はアルキルが下記に定義されているとおりである-COO-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。   “Alkoxycarbonyl” means a —COO-alkyl group in which alkyl is as defined below. Typical alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.

基としてのまたは基の一部としての「アルキル」は鎖中に1〜12、好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルが挙げられる。   “Alkyl” as a group or part of a group means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 12, preferably 1 to 6 carbon atoms in the chain. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, 1-propyl and 2-propyl.

基としてのまたは基の一部としての「アルケニル」は鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１以上の炭素-炭素二重結合、より好ましくは１、２または３個の炭素−炭素二重結合；さらにより好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニルおよび2-プロペニルが挙げられる。   “Alkenyl” as a group or part of a group means 2 to 12, preferably 2 to 6 carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds, more preferably 1, 2 or 3 in the chain. Carbon-carbon double bond; even more preferably means a straight-chain or branched hydrocarbon group having one carbon-carbon double bond. Typical alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl and 2-propenyl.

「アルキルアミノ」はアルキルが上記に定義されているとおりである-NH-アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。   “Alkylamino” means an —NH-alkyl group in which alkyl is as defined above. Typical alkylamino groups include methylamino and ethylamino.

「アルキレン」はアルキルが先に定義されているとおりである-アルキル-基を意味する。典型的なアルキレン基としては、-CH2-、-(CH2)2-および-C(CH3)HCH2-が挙げられる。 “Alkylene” means an -alkyl-group in which alkyl is as previously defined. Typical alkylene groups include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, and —C (CH 3 ) HCH 2 —.

「アルケニレン」はアルケニルが先に定義されているとおりである-アルケニル-基を意味する。典型的なアルケニレン基としては、-CH=CH-、-CH=CHCH2-および-CH2CH=CH-が挙げられる。 “Alkenylene” means an -alkenyl-group in which alkenyl is as previously defined. Typical alkenylene groups include —CH═CH—, —CH═CHCH 2 —, and —CH 2 CH═CH—.

「アルキニレン」は、-アルキニル-が鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１，２または３個の炭素-炭素三重結合、またはより好ましくは１個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する-アルキニル-基をいう。典型的なアルキニレン基としては、エチニルおよびプロパルギルが挙げられる。   “Alkynylene” means that -alkynyl- is 2 to 12, preferably 2 to 6 carbon atoms and 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds in the chain, or more preferably one carbon-carbon triple bond. An -alkynyl- group which means a straight or branched hydrocarbon group having Typical alkynylene groups include ethynyl and propargyl.

「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。   “Alkylsulfinyl” means a —SO-alkyl group in which alkyl is as defined above. Typical alkylsulfinyl groups include methylsulfinyl and ethylsulfinyl.

「アルキルスルホニル」または「スルホニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。 “Alkylsulfonyl” or “sulfonyl” means a —SO 2 -alkyl group in which alkyl is as defined above. Typical alkylsulfonyl groups include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.

「アルキルチオ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-S-アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。   “Alkylthio” means an —S-alkyl group in which alkyl is as defined above. Typical alkylthio groups include methylthio and ethylthio.

「アミノアシル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-CO-NRR基を意味する。典型的なアミノアシル基としては、-CONH2および-CONHCH3が挙げられる。 “Aminoacyl” means a —CO—NRR group in which R is as described herein. Exemplary aminoacyl groups include —CONH 2 and —CONHCH 3 .

「アミノアルキル」は、アルキルが先に記載されているとおりであるアルキル-NH2基を意味する。典型的なアミノアルキル基としては、-CH2NH2が挙げられる。 “Aminoalkyl” means an alkyl-NH 2 group in which alkyl is as previously described. Exemplary aminoalkyl groups include —CH 2 NH 2 .

「アミノスルホニル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-SO2-NRR基を意味する。典型的なアミノスルホニル基としては、-SO2NH2および-SO2NHCH3が挙げられる。 “Aminosulfonyl” means a —SO 2 —NRR group in which R is as described herein. Exemplary aminosulfonyl groups include —SO 2 NH 2 and —SO 2 NHCH 3 .

基としてのまたは基の一部としての「アリール」は、フェニルまたはナフチル等の、６〜１４の炭素原子、より好ましくは６〜１０の炭素原子の適宜置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭素環部分を示す。アリール基は、特に１以上の置換基で置換されていてもよい。   “Aryl” as a group or part of a group is an optionally substituted monocyclic or polycyclic group of 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl. A cyclic aromatic carbocyclic moiety is shown. An aryl group may be optionally substituted with one or more substituents.

「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。 “Arylalkyl” means an aryl-alkyl-group in which the aryl and alkyl moieties are as previously described. Preferred arylalkyl groups contain a C 1-4 alkyl moiety. Typical arylalkyl groups include benzyl, phenethyl and naphthalenemethyl.

「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジルオキシが挙げられる。 “Arylalkyloxy” means an aryl-alkyloxy-group in which the aryl and alkyloxy moieties are as previously described. Preferred arylalkyloxy groups contain a C 1-4 alkyl moiety. Exemplary arylalkyl groups include benzyloxy.

「アリール縮合シクロアルキル」は、アリールおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。アリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素原子により結合することができる。   “Aryl fused cycloalkyl” means a monocyclic aryl ring, such as phenyl, fused with an cycloalkyl group wherein aryl and cycloalkyl are as described herein. Typical aryl fused cycloalkyl groups include tetrahydronaphthyl and indanyl. Each of the aryl and cycloalkyl rings can be substituted with one or more substituents. The aryl fused cycloalkyl group can be attached to the remaining atoms of the compound by any possible carbon atom.

「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが挙げられる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。   “Aryl fused heterocycloalkyl” means a monocyclic aryl ring, such as phenyl, fused with a heterocycloalkyl group in which the aryl and heterocycloalkyl are as described herein. Typical aryl fused heterocycloalkyl groups include tetrahydroquinolinyl, indolinyl, benzodioxinyl, benzodioxolyl, dihydrobenzofuranyl and isoindolonyl. Each of the aryl and heterocycloalkyl rings can be substituted with one or more substituents. The aryl fused heterocycloalkyl group can be attached to the remaining atoms of the compound by any possible carbon or nitrogen atom.

「アリールオキシ」は、アリールが上記のとおりである-O-アリール基を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシが挙げられる。   “Aryloxy” means an —O-aryl group in which aryl is as previously described. Exemplary aryloxy groups include phenoxy.

「環状アミン」は、環炭素原子の一つが窒素で置き換えられており、適宜O、SまたはNR（ここに、Rは本明細書に記載されているとおりである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、適宜置換されていてもよい3〜8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンが挙げられる。環状アミン基は１以上の置換基で置換することができる。   “Cyclic amine” is an additional heteroatom selected from O, S or NR, where R is as described herein, where one of the ring carbon atoms is replaced by nitrogen. Means a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring system which may be optionally substituted. Typical cyclic amines include pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine and N-methylpiperazine. Cyclic amine groups can be substituted with one or more substituents.

「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子、好ましくは３〜８の炭素原子、より好ましくは３〜６の炭素原子の適宜置換されていてもよい飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。   “Cycloalkyl” refers to an optionally substituted saturated monocyclic or bicyclic ring system of 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms. means. Typical monocyclic cycloalkyl rings include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cycloalkyl groups can be substituted with one or more substituents.

「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-N(アルキル)2基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。 “Dialkylamino” means a —N (alkyl) 2 group in which alkyl is as defined above. Exemplary dialkylamino groups include dimethylamino and diethylamino.

「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロである。   “Halo” or “halogen” means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferably it is fluoro or chloro.

「ハロアルコキシ」はアルキルが１以上のハロゲン原子で置換される-O-アルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが挙げられる。   “Haloalkoxy” means an —O-alkyl group in which the alkyl is substituted with one or more halogen atoms. Typical haloalkyl groups include trifluoromethoxy and difluoromethoxy.

「ハロアルキル」は１以上のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。   “Haloalkyl” means an alkyl group substituted with one or more halo atoms. Exemplary haloalkyl groups include trifluoromethyl.

基としてのまたは基の一部としての「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子、好ましくは５〜１０の環原子（ここに、１以上の環原子は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である）の適宜置換されていてもよい芳香族の単環式または多環式有機部分を示す。そのような基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール基は、本発明化合物の残りの部分と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。   “Heteroaryl” as a group or part of a group is 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms wherein one or more ring atoms are atoms other than carbon, such as nitrogen, oxygen Or an optionally substituted aromatic monocyclic or polycyclic organic moiety. Examples of such groups include benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, Examples include pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl groups. A heteroaryl group can be substituted with one or more substituents. A heteroaryl group can be attached to the remainder of the compound of the invention through any possible carbon or nitrogen atom.

「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキル-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。   “Heteroarylalkyl” means a heteroaryl-alkyl-group in which the heteroaryl and alkyl moieties are as previously described. Preferred heteroarylalkyl groups contain a lower alkyl moiety. Exemplary heteroarylalkyl groups include pyridylmethyl.

「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、ピリジルメチルオキシが挙げられる。   “Heteroarylalkyloxy” means a heteroaryl-alkyloxy-group in which the heteroaryl and alkyloxy moieties are as previously described. Preferred heteroarylalkyloxy groups contain a lower alkyl moiety. Exemplary heteroarylalkyloxy groups include pyridylmethyloxy.

「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリールが先に記載されているとおりであるヘテロアリールオキシ-基を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、ピリジルオキシが挙げられる。   “Heteroaryloxy” means a heteroaryloxy-group in which the heteroaryl is as previously described. Exemplary heteroaryloxy groups include pyridyloxy.

「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが先に記載されているとおりである、シクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。   “Heteroaryl fused cycloalkyl” means a monocyclic heteroaryl group such as pyridyl or furanyl fused to a cycloalkyl group, where heteroaryl and cycloalkyl are as previously described. Exemplary heteroaryl fused cycloalkyl groups include tetrahydroquinolinyl and tetrahydrobenzofuranyl. Each heteroaryl and cycloalkyl ring can be substituted with one or more substituents. A heteroaryl fused cycloalkyl group can be attached to the remaining atom of the compound by any possible carbon or nitrogen atom.

「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが先に記載されているとおりである、ヘテロシクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。   “Heteroaryl fused heterocycloalkyl” means a monocyclic heteroaryl group such as pyridyl or furanyl fused to a heterocycloalkyl group, where heteroaryl and heterocycloalkyl are as previously described. Exemplary heteroaryl fused heterocycloalkyl groups include dihydrodioxynopyridinyl, dihydropyrrolopyridinyl, dihydrofuranopyridinyl and dioxolopyridinyl. Each heteroaryl and heterocycloalkyl ring can be substituted with one or more substituents. The heteroaryl fused heterocycloalkyl group can be attached to the remaining atoms of the compound by any possible carbon or nitrogen atom.

「ヘテロシクロアルキル」は：（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜８の環メンバーの適宜置換されていてもよいシクロアルキル基；（ｉｉ）ＣＯＮＲおよびＣＯＮＲＣＯを含む４〜８の環メンバーのシクロアルキル基（そのような基の例としてはスクシンイミジルおよび2-オキソピロリジニルが挙げられる）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。   “Heterocycloalkyl” is: (i) an optionally substituted cycloalkyl group of 4 to 8 ring members containing one or more heteroatoms selected from O, S or NR; (ii) CONR and Means a cycloalkyl group of 4 to 8 ring members containing CONCO (examples of such groups include succinimidyl and 2-oxopyrrolidinyl); A heterocycloalkyl group can be substituted with one or more substituents. A heterocycloalkyl group can be attached to the remainder of the compound by any possible carbon or nitrogen atom.

基としての「低級アルキル」は、特に明記されなければ、鎖中に１〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基、すなわちメチル、エチル、プロピル（プロピルもしくはイソ−プロピル）またはブチル（ブチル、イソ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。   “Lower alkyl” as a group, unless otherwise specified, is an aliphatic hydrocarbon group that can be straight or branched having 1 to 4 carbon atoms in the chain, ie, methyl, ethyl, propyl ( Propyl or iso-propyl) or butyl (butyl, iso-butyl or tert-butyl).

「スルホニルアミノ」はＲおよびスルホニルが本明細書に記載されているとおりである−ＮＲ−スルホニル基を意味する。典型的なスルホニルアミノ基としては、-NHSO2CH3が挙げられる。Rは本明細書に記載のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。 “Sulfonylamino” means a —NR-sulfonyl group in which R and sulfonyl are as described herein. Exemplary sulfonylamino groups include —NHSO 2 CH 3 . R is alkyl, aryl or heteroaryl as described herein.

上記の定義のいずれかにおけるＲで表される置換基は、本明細書に記載の水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールを意味し、２個のＲが１つの基に存在する場合（例えば−ＳＯ2−ＮＲＲ）、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。 The substituent represented by R in any of the above definitions refers to hydrogen, alkyl, aryl, or heteroaryl as described herein, and when two R are present in one group (eg, — SO 2 —NRR) and R may be the same or different.

「医薬的に許容される塩」は生理学的または毒物学的に耐えうる塩を意味し、適切な場合には、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、（ｉ）本発明化合物が１以上のカルボキシ基などの酸性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、または有機アミン、例えばジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えばリジン）などとの塩が挙げられ；（ｉｉ）本発明化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが挙げられ；（ｉｉｉ）化合物が第四級アンモニウム基を含む場合、許容される対イオンは例えば塩化物、臭化物、硫化物、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート（トシレート）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩など；（ｉｉｉ）式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の４級アンモニウム基については、許容し得る対イオン（Ｄ-）は、例えば、クロリド、ブロミド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート（トシラート）、ナパジシレート（ナフタレン−１,５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホネート）、エジシレート（エタン−１,２−ジスルホネートまたはエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホネート）、イセチオネート（２−ヒドロキシエチルスルホネート）、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシラート、マレエート、マレート、フマレート、キシナホエート、ｐ−アセトアミドベンゾエートおよびサクシネートであってよく；４級アンモニウム種の数は、式（Ｉａ）の化合物が正味の電荷を有しないよう、製薬的に許容し得る対イオンＤ-と釣り合ったものである。 “Pharmaceutically acceptable salt” means a physiologically or toxicologically tolerable salt, where appropriate, pharmaceutically acceptable base addition salts, pharmaceutically acceptable acid addition salts and Examples include pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts. For example, (i) when the compound of the present invention contains one or more acidic groups such as a carboxy group, pharmaceutically acceptable base addition salts that can be formed include sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium salts, or organic And salts with amines such as diethylamine, N-methyl-glucamine, diethanolamine or amino acids (eg lysine); (ii) if the compound of the present invention contains a basic group such as an amino group, it may be formed pharmaceutically Acceptable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, citrate, lactate, tartrate, mesylate, maleate, fumarate, succinic acid (Iii) when the compound contains a quaternary ammonium group, acceptable counterions include, for example, chloride, bromide, sulfide, etc. Methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate (tosylate), phosphate, acetate, citrate, lactate, tartrate, mesylate, maleate, fumarate, succinate, etc .; (iii) Formula ( For the quaternary ammonium groups of the compounds represented by I) or (Ia), acceptable counterions (D − ) are, for example, chloride, bromide, sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate (tosylate), napadisylate. (Naphthalene-1,5-disulfonate or naphthalene-1- (sulfonic acid) -5-sulfonate), edicylate (ethane-1,2-disulfonate or ethane-1- (sulfonic acid) -2-sulfonate), isethionate (2-hydroxyethyl sulfonate) , Phosphate, acetate, citrate, lactate, tartrate, mesylate, maleate, maleate, fumarate, xinafoate, p-acetamidobenzoate and succinate; those commensurate with - so having no charge, pharmaceutically acceptable counterion D.

本発明は、アニオンＤ-に対するアンモニウムのカチオンのすべての可能な比を包含する（例えばヘミ−ナパジシレートおよびナパジシレート）。 The present invention is an anion D - encompass all possible ratio of ammonium to the cation (e.g., hemi - Napajishireto and Napajishireto).

本発明の別の態様では、Ｄ-はブロミドまたはナパジシレートである（例えばナフタレン−１,５−ジスルホネート）。 In another aspect of the invention, D - is bromide or napadisylate (eg naphthalene-1,5-disulfonate).

本明細書において用いられる本発明の化合物の引用は、医薬上許容される塩も包含する意味と理解される。   As used herein, citation of a compound of the invention is understood to mean including pharmaceutically acceptable salts.

「プロドラッグ」は、本発明化合物に対するインビボにおける代謝手段により（例えば加水分解、還元または酸化により）変換可能な化合物を意味する。プロドラッグを形成するために適切な基は文献（The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) and in F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)）に記載されている。 “Prodrug” means a compound that is convertible in vivo by metabolic means (eg by hydrolysis, reduction or oxidation) to a compound of the invention. Suitable groups for forming a prodrug literature (The Practice of Medicinal Chemistry, 2 nd Ed. Pp561-585 (2003) and in FJ Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)) described Has been.

本明細書において、本発明化合物がプロドラッグ形態も含むことを意味することが理解されよう。   It will be understood herein that the compounds of the present invention are meant to also include prodrug forms.

「飽和」は任意の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有しない化合物および／または基にふさわしい。   “Saturated” is appropriate for compounds and / or groups that do not have any carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds.

上記の、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび環状アミンを意味する環状基は、１以上の同じ又は異なる置換基で置換されていないまたは置換されていてもよく、具体的に適した置換基の例としては、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、−ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2が挙げられる。より一般的には、置換基は以下の２つのクラスに分類することができる：
（ａ）置換基の第１のクラスとしては、アシル（例えば−ＣＯＣＨ3）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、アルコキシカルボニル（例えばＣＯＯＣＨ3）、アルキルアミノ（例えば−ＮＨＣＨ3）、アルキルスルフィニル（例えばＳＯＣＨ3）、アルキルスルホニル（例えば−ＳＯ2ＣＨ3）、アルキルチオ（例えば−ＳＣＨ3）、−ＮＨ2、アミノアシル（例えば−ＣＯＮ（ＣＨ3）2）、アミノアルキル（例えば−ＣＨ2ＮＨ2）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えばＮ（ＣＨ3）2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ3またはＯＣＨＦ2）、ハロアルキル（例えばＣＦ3）、アルキル（例えば−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、−ＮＯ2、アミノアシル（例えば−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3）、アミノスルホニル（例えば−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3）、アシルアミノ（例えば−ＮＨＣＯＣＨ3）およびスルホニルアミノ（例えば−ＮＨＳＯ2ＣＨ3）が挙げられ；および
（ｂ）置換基の第２のクラスとしては、いずれかの環部分が場合により上記の置換基の第１のクラスのいずれか（例えばアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキル）により置換されていてもよい、アリールアルキル（例えばＣＨ2ＰｈまたはＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えばモルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ（例えばベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルコキシが挙げられる。 The above-mentioned cyclic groups meaning aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryl-fused cycloalkyl, heteroaryl-fused cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl-fused heterocycloalkyl, heteroaryl-fused heterocycloalkyl and cyclic amine are 1 Examples of specific substituents that may be unsubstituted or substituted with the same or different substituents are Cl, F, CH 3 , —CF 3 , OCH 3 , OH, CN, COOCH 3, CONH 2, SO 2 NH 2, SO 2 N (CH 3) 2 and the like. More generally, substituents can be divided into two classes:
(A) The first class of substituents includes acyl (eg -COCH 3 ), alkoxy (eg -OCH 3 ), alkoxycarbonyl (eg COOCH 3 ), alkylamino (eg -NHCH 3 ), alkylsulfinyl ( For example, SOCH 3 ), alkylsulfonyl (eg —SO 2 CH 3 ), alkylthio (eg —SCH 3 ), —NH 2 , aminoacyl (eg —CON (CH 3 ) 2 ), aminoalkyl (eg —CH 2 NH 2 ) , Cyano, dialkylamino (eg N (CH 3 ) 2 ), halo, haloalkoxy (eg OCF 3 or OCHF 2 ), haloalkyl (eg CF 3 ), alkyl (eg —CH 3 or —CH 2 CH 3 ), — OH, —CHO, COOH, —NO 2 , aminoacyl (eg, —CONH 2 , —CONHCH 3 ), Aminosulfonyl (eg —SO 2 NH 2 , —SO 2 NHCH 3 ), acylamino (eg —NHCOCH 3 ) and sulfonylamino (eg —NHSO 2 CH 3 ); and (b) the second of the substituents In this class, any ring moiety is optionally substituted by any of the first class of the above substituents (eg alkoxy, haloalkoxy, halogen, alkyl and haloalkyl), arylalkyl (eg CH 2 Ph or CH 2 CH 2 Ph), aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, cyclic amine (eg morpholine), aryloxy, heteroaryloxy, arylalkoxy (eg benzyloxy) and heteroarylalkoxy Can be mentioned.

一態様において、アルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニルまたはアルケニレン基は置換されていてもよい。さらなる態様において、アルキレン、アルケニルまたはアルケニレン基は置換されていてもよい。適切な適宜の置換基としては、アルコキシ（例えば-OCH3）、アルキルアミノ（例えば-NHCH3）、アルキルスルフィニル（例えば-SOCH3）、アルキルスルホニル（例えば-SO2CH3）、アルキルチオ（例えば-SCH3）、-NH2、アミノアルキル（例えば-CH2NH2）、アリールアルキル（例えば-CH2Phまたは-CH2-CH2-Ph）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば-N(CH3)2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば-OCF3または-OCHF2）、ハロアルキル（例えば-CF3）、アルキル（例えば-CH3または-CH2CH3）、-OH、-CHOおよび-NO2が挙げられる。 In one aspect, an alkyl, alkoxy, alkylene, alkenyl or alkenylene group may be substituted. In further embodiments, the alkylene, alkenyl, or alkenylene group may be substituted. Suitable suitable substituents include alkoxy (eg —OCH 3 ), alkylamino (eg —NHCH 3 ), alkylsulfinyl (eg —SOCH 3 ), alkylsulfonyl (eg —SO 2 CH 3 ), alkylthio (eg — SCH 3 ), —NH 2 , aminoalkyl (eg —CH 2 NH 2 ), arylalkyl (eg —CH 2 Ph or —CH 2 —CH 2 —Ph), cyano, dialkylamino (eg —N (CH 3 ) 2 ), halo, haloalkoxy (eg —OCF 3 or —OCHF 2 ), haloalkyl (eg —CF 3 ), alkyl (eg —CH 3 or —CH 2 CH 3 ), —OH, —CHO and —NO 2 Can be mentioned.

本発明化合物は、シス体およびトランス体、E体およびZ体、R体、S体およびメソ体、ケト体およびエノール体が挙げられるが、これらに限定されない、１以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体が存在しうる。特に明記されなければ、特定の化合物としては、ラセミ体およびその他の混合物を含むすべてのそのような異性体が挙げられる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えばクロマトグラフィー法および再結晶）の適用または適応によりそれらの混合物から分離することができる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えば不斉合成）の適用または適応により製造することができる。   The compounds of the present invention include one or more geometric isomers, optical isomers, including but not limited to cis and trans isomers, E and Z isomers, R isomers, S isomers and meso isomers, keto isomers and enol isomers. Isomers, enantiomers, diastereomers and tautomers. Unless otherwise stated, specific compounds include all such isomers, including racemates and other mixtures. Where appropriate, such isomers can be separated from their mixtures by the application or adaptation of known methods (eg chromatographic methods and recrystallization). Where appropriate, such isomers can be prepared by the application or adaptation of known methods (eg asymmetric synthesis).

Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
一態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；およびＲ2は、（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；ｐは０または１；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はない、
組み合わせである、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 R 1 , R 2 and R 3
In one embodiment, the present invention provides that R 1 , R 2 and R 3 are
R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; and R 2 is (Z) p -R 7 , -ZYR 7 , -Z-NR 9 R 10 , -Z-CO-NR 9 R 10 , Or a group represented by —Z—C (O) —R 7 ; and R 3 is C 1 -C 6 -alkyl; p is 0 or 1; provided that R 1 , R 2 and R 3 all represent CH 3 . If not,
Provided are compounds of formula (I) and (Ia) in combination.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ1およびＲ3が、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；およびＲ3は孤立電子対またはＣ1−Ｃ6−アルキルである組み合わせの、式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。 In a further embodiment, the invention provides that R 1 and R 3 are
Provided is a compound of formula (Ib), wherein R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; and R 3 is a lone pair or C 1 -C 6 -alkyl.

さらなる態様において、（Ｚ）p−Ｒ7、または−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、または−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、または−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基がＲ2に存在する場合（但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく、Ｒ3が孤立電子対であるときＲ1およびＲ2の両方がＣＨ3を表する場合はない）：
Ｚは例えば、当該鎖における３までの炭素が場合によりメチルにより置換された−（ＣＨ2）1-16−であってよく；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）n（ｎは０、１または２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）で示される基であり；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔブチル等）であってよく；
適宜置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールまたは3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニルもしくはジヒドロベンゾフラニルなどのアリール縮合ヘテロシクロアルキル；
適宜置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルなどのヘテロアリール；
アリール部分が予め具体的に示されているアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいアリール(C1-C6-アルキル)-；
ヘテロアリール部分が予め具体的に示されているヘテロアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、またはより好ましくは、シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチルまたはシクロオクチル等、適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
より好ましくは、、Ｒ7は、
場合により置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはアリール縮合ヘテロシクロアルキル（例えば、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、またはジヒドロベンゾフラニル等）；
であるかまたは
場合により置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−（例えば、アリール部分が上記の具体的なアリール基のいずれかであり、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−部分が−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であるもの）であってよい。
R9およびR10は、独立して水素；メチル、エチルまたはn-もしくはイソプロピルなどのC1-C6-アルキル；または上記R7について具体的に示されている適宜置換されていてもよいアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル ヘテロアリールまたはアリール(C1-C8-アルキル)-基のいずれかから選択されることができ；または
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらなる窒素または酸素原子を含んでいてもよい4-8の環原子、好ましくは4-6の環原子のヘテロ環、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成することができる。 In further embodiments, (Z) p -R 7 or -Y-R 7, -Z-Y -R 7 or -Z-NR 9 R 10, or -Z-CO-NR 9 R 10 , or -Z,, When the group represented by —C (O) —R 7 is present in R 2 (provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3 , and R 3 is a lone electron pair) R 1 and R 2 do not both represent CH 3 ):
Z may be, for example, — (CH 2 ) 1-16 —, wherein up to 3 carbons in the chain are optionally substituted by methyl;
Y is —O— or —S (O) n (n is 0, 1 or 2), C (O) O, OC (O), N (R 12 ) S (O) 2 or S (O) 2 N A group represented by (R 12 );
R 7 may be C 1 -C 6 -alkyl (such as methyl, ethyl, n- or isopropyl, n-, sec- or tertbutyl);
Optionally substituted aryl such as phenyl or naphthyl or aryl-fused heterocycloalkyl such as 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl or dihydrobenzofuranyl;
Optionally substituted pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl, imidazolyl, benzimidazolyl, isothiazolyl , Heteroaryl such as benzisothiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, triazolyl, benzotriazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl and indazolyl;
Optionally substituted such that the aryl moiety is any of the aryl groups specifically shown previously and the-(C 1 -C 6 -alkyl)-moiety is --CH 2 -or --CH 2 CH 2- Optionally aryl (C 1 -C 6 -alkyl)-;
As appropriate, where the heteroaryl moiety is any of the heteroaryl groups specifically shown previously and the — (C 1 -C 6 -alkyl)-moiety is —CH 2 — or —CH 2 CH 2 — Optionally substituted heteroaryl (C 1 -C 8 -alkyl)-;
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or more preferably, optionally substituted cycloalkyl such as cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl; or, more preferably, R 7 is
Optionally substituted aryl (eg, phenyl or naphthyl), or aryl fused heterocycloalkyl (eg, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, or dihydrobenzofuranyl);
Or optionally substituted aryl (C 1 -C 6 -alkyl)-(eg, the aryl moiety is any of the specific aryl groups described above, and — (C 1 -C 6 -alkyl)- The moiety may be —CH 2 — or —CH 2 CH 2 —).
R 9 and R 10 are independently hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl such as methyl, ethyl or n- or isopropyl; or optionally substituted aryl as specifically indicated for R 7 above Can be selected from either an aryl-fused heterocycloalkyl heteroaryl or aryl (C 1 -C 8 -alkyl)-group; or
R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle of 4-8 ring atoms, preferably 4-6 ring atoms, optionally containing further nitrogen or oxygen atoms For example, N-substituted piperazinyl such as azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl can be formed.

さらなる態様において、本発明は、Ｒ2が場合により置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−部分（例えば、アリール部分が場合により置換されたフェニル（例えば、３−クロロフェニル）であり、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−部分が例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−である）を表する、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を提供する。 In a further aspect, the invention is an aryl (C 1 -C 6 -alkyl)-moiety in which R 2 is optionally substituted (eg, phenyl in which the aryl moiety is optionally substituted (eg, 3-chlorophenyl); Provided are compounds of formula (I) and (Ia), wherein the — (C 1 -C 6 -alkyl)-moiety is for example —CH 2 CH 2 —.

本発明の一態様は、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ2は上で定義した−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、Ｙは−Ｏ−であり、−Ｚ−は、１６までの、例えば１０まで、より好ましくは、２〜４の炭素原子鎖によって窒素および−ＹＲ7に連結した直鎖または分岐鎖のアルキレンラジカルであり、Ｒ3はメチルである、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を提供する。これらの場合において、Ｒ7は好ましくは、環状の親油性の基（例えば、フェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフラニルまたはフェニルエチル等）（ここでフェニル環は上記の如く場合により置換されていてもよい）である。 In one embodiment of the present invention, R 1 is methyl or ethyl, R 2 is —Z—Y—R 7 as defined above, Y is —O—, and —Z— is up to 16, such as up to 10, More preferably, compounds of formula (I) and (Ia), which are straight or branched alkylene radicals linked to nitrogen and —YR 7 by a chain of 2 to 4 carbon atoms, and R 3 is methyl I will provide a. In these cases, R 7 is preferably a cyclic lipophilic group (eg phenyl, benzyl, dihydrobenzofuranyl or phenylethyl) wherein the phenyl ring is optionally substituted as described above. ).

本発明の別の態様は、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ2は上記の−（Ｚ）p−Ｒ7であり、ｐは１、および−Ｚ−は、１６までの、例えば１０まで、より好ましくは２〜５の炭素原子鎖によって窒素および−Ｒ7に連結した直鎖または分岐鎖のアルキレンラジカルであり、Ｒ3はメチルである、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を提供する。これらの場合において、Ｒ7は好ましくは、環状の親油性の基（例えば、フェニルまたはジヒドロベンゾフラニル等）（ここでフェニル環は上記の如く場合により置換されていてもよい）である。 In another embodiment of the present invention, R 1 is methyl or ethyl, R 2 is — (Z) p —R 7 as described above, p is 1, and —Z— is up to 16, such as up to 10, more Provided are compounds of formula (I) and (Ia), preferably a linear or branched alkylene radical linked to nitrogen and —R 7 by a chain of 2 to 5 carbon atoms, wherein R 3 is methyl. To do. In these cases, R 7 is preferably a cyclic lipophilic group such as phenyl or dihydrobenzofuranyl (wherein the phenyl ring may be optionally substituted as described above).

R4、R5およびR6
R4およびR5は、独立して上記R5の記載に具体的に示されているアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルまたはシクロアルキル基のいずれかから選択することができる。R6は-OH、水素原子、メチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキル、メトキシまたはエトキシなどのC1-C6-アルコキシ、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、またはCONR8 2基（ここに、各R8は独立してメチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキルまたは水素原子である）であることができる。最も好ましくは、R6が-OHである場合である。好ましいR4およびR5の組合せとしては、特にR6が-OHであるときには、(i) R4およびR5がそれぞれ、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、特に2-チエニルなどのチエニルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；(ii) R4およびR5がそれぞれ、適宜置換されていてもよいフェニルであり；(iii) R4およびR5の一方が適宜置換されていてもよいフェニルであり、他方がシクロプロピル、シクロブチル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキル；またはより好ましくは、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであり；(iv) R4およびR5の一方がピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはフリルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであるものが挙げられ;および
（ｖ）Ｒ4およびＲ5は一緒になって、Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−が

Figure 2010501533
［式中、Ｒ6aは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは水素原子であり、Ｑは、酸素原子、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または結合である］
で示される基を表する三環式の環を形成する。最も好ましくは、Ｒ4およびＲ5が（ｉｉ）および（ｉｉｉ）で示される組合せである。
Ｒ6が−ＯＨであり、Ｒ4およびＲ5が（ｉｉｉ）で示される場合、好ましくは、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が結合している炭素は（Ｒ）−絶対配置を有する。 R 4 , R 5 and R 6
R 4 and R 5 are independently an aryl, aryl-fused heterocycloalkyl, aryl-fused cycloalkyl, heteroaryl, C 1 -C 6 -alkyl or cycloalkyl group, as specifically specified in the description of R 5 above. You can choose from either R 6 is -OH, a hydrogen atom, C 1 -C such as methyl or ethyl 6 - alkoxy, hydroxy -C 1 -C 6, such as hydroxymethyl - - alkyl, C 1 -C 6, such as methoxy or ethoxy alkyl, nitrile , or CONR 8 2 group (wherein each R 8 is independently C 1 -C 6 such as methyl or ethyl - alkyl or a hydrogen atom) can be a. Most preferably, R 6 is —OH. As a preferred combination of R 4 and R 5 , particularly when R 6 is —OH, (i) R 4 and R 5 are each suitably pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, particularly thienyl such as 2-thienyl, etc. Monocyclic heteroaryl of 5 or 6 ring atoms which may be substituted; (ii) R 4 and R 5 are each optionally substituted phenyl; (iii) R 4 and R One of 5 is optionally substituted phenyl and the other is cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, especially cyclopentyl or cyclohexyl; or more preferably, cyclobutyl, cycloheptyl, cyclooctyl or especially cyclopentyl or cyclohexyl, etc. cycloalkyl; (iv) one pyridyl R 4 and R 5, thienyl, oxazolyl, thiazolyl also And optionally substituted monocyclic heteroaryl of 5 or 6 ring atoms such as furyl; the other being cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; and (v) R 4 and R 5 together are R 4 R 5 R 6 C-
Figure 2010501533
 [Wherein R 6a is —OH, C 1 -C 6 -alkyl or a hydrogen atom, and Q is an oxygen atom, —CH 2 —, —CH 2 CH 2 — or a bond]
A tricyclic ring representing the group represented by is formed. Most preferably, R 4 and R 5 are combinations represented by (ii) and (iii).
When R 6 is —OH and R 4 and R 5 are represented by (iii), preferably the carbon to which R 4 , R 5 and R 6 are attached has the (R) -absolute configuration.

Ｗ、Ｖ、Ａ
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物におけるＷ、ＶおよびＡの可能で具体的は組合せは、上に定義され特定されたものである。 W, V, A
Possible specific combinations of W, V and A in the compounds of formula (I), (Ia) and (Ib) are those defined and specified above.

Ｒ11は、水素原子またはＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され、特にメチルである。 R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or C 1 -C 3 -alkyl, in particular methyl.

Ｘ
Ｘはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であることができるが、アルキレン、例えばエチレンまたはメチレンであることが現在好ましい。 X
X can be an alkylene, alkenylene or alkynylene group, but it is presently preferred that it is an alkylene, such as ethylene or methylene.

Ｌa
Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4の可能な組合せは上で定義したとおりである。ここで好ましいのは、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4が水素またはＣ1-3アルキルである。ヒドロカルビル基Ｌの炭素原子の３つまでが上で定義された基で置換されていてもよい。ここで好ましくは、Ｌはアルキレン鎖であり、より好ましくは、Ｃ5−Ｃ7−アルキレンである。 L a
Possible combinations of L, L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as defined above. Preference is given here to L 1 , L 2 , L 3 and L 4 being hydrogen or C 1-3 alkyl. Up to three carbon atoms of the hydrocarbyl group L may be substituted with groups defined above. Here, preferably L is an alkylene chain, more preferably C 5 -C 7 -alkylene.

Ｚ1
Ｚ1で示される基は、上で定義したβアゴニスト基である。式（Ａ）で示した基では、好ましくは、Ａｒが、（ｉ）４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル基、（ｉｉ）３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−フェニル基、または特に、（ｉｉｉ）８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリニル基または（ｉｖ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル基である。 Z 1
The group denoted by Z 1 is a β agonist group as defined above. In the group of formula (A), preferably Ar is (i) a 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl group, (ii) a 3-formylamino-4-hydroxy-phenyl group, or in particular ( iii) 8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolinyl group or (iv) 4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazolyl group.

本発明に関する化合物のサブクラスは、式（ＩＤ）：

Figure 2010501533
（ＩＤ）
［式中、Ｂは、以下から選択される５員の複素環：
Figure 2010501533
 であり、＊印を付した結合はＲ4Ｒ5（ＯＨ）Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合は−（ＣＨ2）m−で示される基に結合し；
ｍは１または２；環Ｑは、場合により置換されたフェニル環、またはフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系であり、該ヘテロシクロアルキル環は、５または６個の還原子を有する単環の複素環であり；Ｒ4はフェニルまたはチエニルであり；Ｒ5はフェニル；チエニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；ｓは２、３、４、５、６または７であり、ｔは０、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）で示される基であり；ｎは０、１または２であり、およびＤ-は製薬的に許容し得るアニオンである］
で示されるものからなる。 A subclass of compounds according to the invention is of formula (ID):
Figure 2010501533
 (ID)
Wherein B is a 5-membered heterocycle selected from:
Figure 2010501533
 A bond marked with * is bonded to a group represented by R 4 R 5 (OH) C—, and a bond marked with ** is bonded to a group represented by — (CH 2 ) m —;
m is 1 or 2; ring Q is an optionally substituted phenyl ring, or a phenyl-fused heterocycloalkyl ring system, which is a monocyclic heterocycle having 5 or 6 return atoms R 4 is phenyl or thienyl; R 5 is phenyl; thienyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl; s is 2, 3, 4, 5, 6 or 7; Is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; Y is —O—, —S (O) n , C (O) O, OC (O), N (R 12 ) S ( O) 2 or a group represented by S (O) 2 N (R 12 ); n is 0, 1 or 2, and D − is a pharmaceutically acceptable anion.
It consists of what is shown by.

一態様では、本発明は、Ｑが場合により置換されたフェニル
（置換基は以下から選択される：アルコキシ、ハロ（フルオロまたはクロロ等）、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、シアノ、−ＣＦ3、アミノＣ1−Ｃ3−アシルまたはアミノＣ1−Ｃ3−アルキル；またはより好ましくは、置換基は以下から選択される：アルコキシ、ハロ（フルオロまたはクロロ等）、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、シアノ、または−ＣＦ3またはフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系（該ヘテロシクロアルキル環は５または６個の還原子を有する単環の複素環である（ジヒドロベンゾフラニル等））
である、式（ＩＤ）で示される化合物を提供する。 In one aspect, the present invention provides phenyl optionally substituted with Q wherein the substituent is selected from: alkoxy, halo (such as fluoro or chloro), C 1 -C 3 -alkyl, cyano, —CF 3 , Amino C 1 -C 3 -acyl or amino C 1 -C 3 -alkyl; or more preferably, the substituent is selected from: alkoxy, halo (such as fluoro or chloro), C 1 -C 3 -alkyl, Cyano, or —CF 3 or phenyl fused heterocycloalkyl ring system (wherein the heterocycloalkyl ring is a monocyclic heterocycle having 5 or 6 return atoms (such as dihydrobenzofuranyl))
A compound of formula (ID) is provided.

（ＩＤ）のサブクラスにおいて、ｓ＋ｔは、例えば、２、３、４、５、６または７であり、例えば、ｔが０、１、２、３、４、５または６であり、ｓが２、３、４、５、６または７であるｔおよびｓの適当な組合せのものであってよい。   In the subclass of (ID), s + t is, for example, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, for example, t is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and s is 2, It may be of any suitable combination of t and s that is 3, 4, 5, 6 or 7.

化合物（ＩＤ）におけるｔ、Ｙおよびｓの組み合わせは、ｔは０、ｓは３、およびＹは−Ｏである。ｔ、Ｙおよびｓのさらなる組合せは、ｔは１、ｓは２およびＹは−Ｏ−である。ｔ、Ｙおよびｓのさらなる組合せはは、ｔは２、ｓは２およびＹは−Ｏ−である。   In the combination of t, Y and s in the compound (ID), t is 0, s is 3, and Y is —O. A further combination of t, Y and s is t is 1, s is 2 and Y is -O-. A further combination of t, Y and s is t is 2, s is 2 and Y is -O-.

一態様では、（ＩＤ）の化合物についてｍは１である。さらなる態様において、ｍは２である。   In one aspect, m is 1 for the compound of (ID). In a further aspect, m is 2.

本発明に関する化合物の別のサブクラスは、式（ＩＥ）

Figure 2010501533
（ＩＥ）
［式中、
Ｂは前記と同意義、ｍは１または２；環Ｑは、場合により置換されたフェニル環、または５または６個の還原子を有する単環の複素環、またはフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系であり、該ヘテロシクロアルキル環は５または６個の還原子を有する単環の複素環であり；Ｒ4はフェニルまたはチエニルであり；Ｒ5はフェニル；チエニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル；ｕは１、２、３、４、５であり、およびＤ-は製薬的に許容し得るアニオンである］
で示されるものからなる。 Another subclass of compounds according to the invention is of formula (IE)
Figure 2010501533
 (IE)
[Where:
B is as defined above, m is 1 or 2; ring Q is an optionally substituted phenyl ring, or a monocyclic heterocycle having 5 or 6 return atoms, or a phenyl-fused heterocycloalkyl ring system. The heterocycloalkyl ring is a monocyclic heterocycle having 5 or 6 return atoms; R 4 is phenyl or thienyl; R 5 is phenyl; thienyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or Cyclooctyl; u is 1, 2, 3, 4, 5, and D − is a pharmaceutically acceptable anion]
It consists of what is shown by.

本発明の一態様では、Ｑが場合により置換されたフェニル
（置換基は以下から選択される：アルコキシ、ハロ（フルオロまたはクロロ等）、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3またはフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系（該ヘテロシクロアルキル環は５または６個の還原子を有する単環の複素環である（ジヒドロベンゾフラニル等））
である、式（ＩＥ）で示される化合物を提供する。 In one aspect of the invention, Q is optionally substituted phenyl (substituent is selected from: alkoxy, halo (such as fluoro or chloro), C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkyl , -CN, -CF 3 or phenyl-fused-heterocycloalkyl ring system (the heterocycloalkyl ring is a monocyclic heterocyclic ring having 5 or 6 instead of atoms (dihydrobenzofuranyl etc.))
A compound of formula (IE) is provided.

一態様では、（ＩＥ）の化合物についてｍは１である。   In one aspect, m is 1 for the compounds of (IE).

上記したように、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の特定の組合せによって光学的なエナンチオマーを生じうることは認識される。そのような場合において、本発明の両方のエナンチオマーは一般的にＭ３レセプターに対する親和性を示すが、当業者は、一方のエナンチオマーが、Ｍ３レセプターに対する効力が高くおよび／またはＭ2レセプターに選択的であることを認識する。 As noted above, it is recognized that certain combinations of R 4 , R 5 and R 6 can give rise to optical enantiomers. In such a case, the enantiomers of both the present invention exhibits an affinity for general M3 receptor, one skilled in the art, one enantiomer, selective for high potency and / or M 2 receptor for M3 receptor Recognize that there is.

本発明の化合物の例としては、実施例に記載したものが挙げられる。   Examples of the compounds of the present invention include those described in the examples.

本発明はまた、有効成分として本発明化合物を含む医薬製剤にも関する。他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のための本発明化合物と併用することができる。従って、本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物および１以上の他の治療剤を含む、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの気道障害を予防し、治療するための医薬組成物にも関する。   The present invention also relates to a pharmaceutical preparation comprising the compound of the present invention as an active ingredient. Other compounds can be used in combination with the compounds of the present invention for the prevention and treatment of pulmonary inflammatory diseases. Accordingly, the present invention also includes chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, chronic respiratory disorder, pulmonary fibrosis, emphysema and allergenicity comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and one or more other therapeutic agents. It also relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating airway disorders such as rhinitis.

他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のために本発明化合物と併用することができる。従って、本発明は、上記の本発明の薬剤と１以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤との組合せ、上記の本発明の薬剤、および同一または異なる医薬組成物にて存在し別々にまたは同時に投与される併用剤を含む。好ましい組合せは２または３の異なる医薬組成物を有するだろう。本発明化合物との併用療法のための適切な治療剤としては、以下のものが挙げられる：
PDE3阻害剤などの１以上の他の気管支拡張剤；
テオフィリンなどのメチルキサンチン；
他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾンもしくはブデソニド、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920記載のステロイド；
非ステロイドグルココルチコイドレセプターアゴニスト；
β2-アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、サルメテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、プロカテロール、カルモテロール、インダカテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ピクメテロール、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005、およびEP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769 WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471記載の化合物；
ロイコトリエンモジュレータ、例えばモンテルカスト、ザフィルカストまたはプランルカスト；
マトリックスメタロプロテアーゼ、例えばMMP-12の阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤およびマリマスタット、DPC-333、GW-3333などのTACE阻害剤；
ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばシベレスタットおよびWO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930記載のもの；
ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤、例えばロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ONO-6126またはIC-485；
ホスホジエステラーゼ-7阻害剤；
抗咳剤、例えばコデインまたはデキストラモルファン（dextramorphan）；
キナーゼ阻害剤、特にP38 MAPキナーゼ阻害剤；
P2X7アンタゴニスト；
iNOS阻害剤；
非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン；
ドーパミンレセプターアンタゴニスト；
TNF-α阻害剤、例えばレミケードおよびCDP-870などの抗TNFモノクローナル抗体、およびエンブレルなどのTNFレセプター免疫グロブリン分子；
A2aアゴニスト、例えばEP1052264およびEP1241176記載のもの；
A2bアンタゴニスト、例えばWO2002/42298記載のもの；
ケモカインレセプター機能のモジュレータ、例えばSB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284などのCCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1およびCCR8のアンタゴニスト；
プロスタノイドレセプターの作用を調節する化合物、例えばPGD2（DP1またはCRTH2）、またはトロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばラマトロバン；
Th1またはTh2機能を調節する化合物、例えばPPARアゴニスト；
インターロイキン1レセプターアンタゴニスト、例えばキネレット；
インターロイキン10アゴニスト、例えばイロデカキン；
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）；例えばロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン；
粘液調節剤、例えばINS-37217、ジクアホソル、シベナデット（sibenadet）、CS-003、タルネタント、DNK-333、MSI-1956、ゲフィチニブ；
抗感染薬（抗生剤または抗ウイルス剤）および抗ヒスタミン剤を含むがこれらに限定されない抗アレルギー薬。 Other compounds can be used in combination with the compounds of the present invention for the prevention and treatment of pulmonary inflammatory diseases. Accordingly, the present invention provides a combination of the above-described agent of the present invention with one or more anti-inflammatory agents, bronchodilators, antihistamines, decongestants or anti-cough agents, the above-described agents of the present invention, and the same or different pharmaceutical composition Including concomitant drugs that are present and administered separately or simultaneously. Preferred combinations will have 2 or 3 different pharmaceutical compositions. Suitable therapeutic agents for combination therapy with the compounds of the present invention include the following:
One or more other bronchodilators such as PDE3 inhibitors;
Methylxanthines such as theophylline;
Other muscarinic receptor antagonists;
Corticosteroids such as fluticasone propionate, ciclesonide, mometasone or budesonide furoate, or WO02 / 88167, WO02 / 12266, WO02 / 100879, WO02 / 00679, WO03 / 35668, WO03 / 48181, WO03 / 62259, WO03 / 64445, Steroids described in WO03 / 72592, WO04 / 39827 and WO04 / 66920;
Non-steroidal glucocorticoid receptor agonists;
β2-adrenergic receptor agonists such as albuterol (salbutamol), salmeterol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, procaterol, carmoterol, indacaterol, formoterol, alformoterol, picumeterol, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK -64244, GSK-678007, TA-2005, and EP1440966, JP05025045, WO93 / 18007, WO99 / 64035, US2002 / 0055651, US2005 / 0133417, US2005 / 5159448, WO00 / 075114, WO01 / 42193, WO01 / 83462, WO02 / 66422, WO02 / 70490, WO02 / 76933, WO03 / 24439, WO03 / 42160, WO03 / 42164, WO03 / 72539, WO03 / 91204, WO03 / 99764, WO04 / 16578, WO04 / 016601, WO04 / 22547, WO04 / 32921, WO04 / 33412, WO04 / 37768, WO04 / 37773, WO04 / 37807, WO0439762, WO04 / 39766, WO04 / 45618, WO04 / 46083, WO04 / 71388, WO04 / 80964, EP1460064, WO04 / 087142, WO04 / 89892, EP01477167, US2004 / 0242622, US2004 / 0229904, WO04 / 108675, WO04 / 1086 76, WO05 / 033121, WO05 / 040103, WO05 / 044787, WO04 / 071388, WO05 / 058299, WO05 / 058867, WO05 / 065650, WO05 / 066140, WO05 / 070908, WO05 / 092840, WO05 / 092841, WO05 / 092860, WO05 / 092887, WO05 / 092861, WO05 / 090288, WO05 / 092087, WO05 / 080324, WO05 / 080313, US20050182091, US20050171147, WO05 / 092870, WO05 / 077361, DE10258695, WO05 / 111002, WO05 / 111005, WO05 / 110990, US2005 / 0272769 WO05 / 110359, WO05 / 121065, US2006 / 0019991, WO06 / 016245, WO06 / 014704, WO06 / 031556, WO06 / 032627, US2006 / 0106075, US2006 / 0106213, WO06 / 051373, WO06 / 051371;
Leukotriene modulators such as montelukast, zafirlukast or pranlukast;
Protease inhibitors such as matrix metalloproteases such as inhibitors of MMP-12 and TACE inhibitors such as marimastat, DPC-333, GW-3333;
Human neutrophil elastase inhibitors, such as sivelestat and WO04 / 043942, WO05 / 021509, WO05 / 021512, WO05 / 026123, WO05 / 026124, WO04 / 024700, WO04 / 024701, WO04 / 020410, WO04 / 020412, WO05 / Those described in 080372, WO05 / 082863, WO05 / 082864, WO03 / 053930;
A phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitor, such as roflumilast, allophylline, siromilast, ONO-6126 or IC-485;
Phosphodiesterase-7 inhibitors;
Anti-cough agents such as codeine or dextramorphan;
Kinase inhibitors, in particular P38 MAP kinase inhibitors;
A P2X7 antagonist;
iNOS inhibitors;
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as ibuprofen or ketoprofen;
Dopamine receptor antagonists;
TNF-α inhibitors, for example anti-TNF monoclonal antibodies such as Remicade and CDP-870, and TNF receptor immunoglobulin molecules such as embrels;
A2a agonists, such as those described in EP1052264 and EP1241176;
A2b antagonists, such as those described in WO2002 / 42298;
Modulators of chemokine receptor function, e.g. CCR1, CCR2, CCR3 such as SB-332235, SB-656933, SB-265610, SB-225002, MCP-1 (9-76), RS-504393, MLN-1202, INCB-3284 An antagonist of CXCR2, CXCR3, CX3CR1 and CCR8;
Compounds that modulate the action of prostanoid receptors, such as PGD 2 (DP1 or CRTH2), or thromboxane A 2 antagonists, such as ramatroban;
Compounds that modulate Th1 or Th2 function, such as PPAR agonists;
Interleukin 1 receptor antagonists such as kinelet;
Interleukin-10 agonists, such as ilodecaquin;
HMG-CoA reductase inhibitors (statins); for example rosuvastatin, mevastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin;
Mucus regulators such as INS-37217, diquafosol, sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956, gefitinib;
Antiallergic drugs including but not limited to antiinfectives (antibiotics or antivirals) and antihistamines.

第一および第二有効成分の重量比は変化しうり、各成分の有効量に依存するだろう。一般に、それぞれの有効量が用いられよう。   The weight ratio of the first and second active ingredients may vary and will depend on the effective amount of each ingredient. In general, each effective amount will be used.

本発明の更なる態様は、上記に記載の式（Ｉａ）で示される化合物と、β2-アドレナリンレセプターアゴニストとを含んでなる組合せを提供する。   A further aspect of the invention provides a combination comprising a compound of formula (Ia) as described above and a β2-adrenergic receptor agonist.

任意の適切な投与経路は哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明化合物を与えるために用いることができる。治療用途において、活性化合物は任意の好都合の、適切なまたは有効な経路により投与することができる。適切な投与経路は当業者に知られており、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼、鼻腔、口腔および肺を含む。   Any suitable route of administration can be used to provide a mammal, particularly a human, with an effective amount of a compound of the present invention. In therapeutic applications, the active compound can be administered by any convenient, appropriate or effective route. Suitable routes of administration are known to those skilled in the art and include oral, intravenous, rectal, parenteral, topical, ocular, nasal, buccal and pulmonary.

本発明化合物の予防的または治療的用量の規模はもちろん、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、一般的健康および性別、投与時間、投与経路、***速度、任意の他の薬物の使用、および治療を受ける疾患の重篤度などの因子の範囲に依存して変化するだろう。一般に、吸入のための日用量範囲は、単一または分割用量にて約0.1μg〜約10 mg／ヒトの体重kg、好ましくは0.1μg〜約0.5 mg／kg、より好ましくは0.1μg〜50μg／kgの範囲内であろう。一方、いくつかの場合には、これらの限界外の投与量を用いることが必要であることがある。吸入による投与に適切な組成物は、知られており、そのような組成物における使用に知られている担体および／または希釈剤を含むことができる。組成物は0.01〜99重量%の活性化合物を含むことができる。好ましくは、単位用量は活性化合物を1μg〜10 mgの量にて含む。経口投与のために、適切な用量は10μg／kg〜100 mg／kg、好ましくは40μg／kg〜4 mg／kgである。   The size of the prophylactic or therapeutic dose of the compound of the invention is of course the activity of the specific compound used, the patient's age, weight, diet, general health and sex, administration time, route of administration, excretion rate, any other It will vary depending on a range of factors such as the use of the drug and the severity of the disease being treated. In general, the daily dose range for inhalation is about 0.1 μg to about 10 mg / kg body weight of human, preferably 0.1 μg to about 0.5 mg / kg, more preferably 0.1 μg to 50 μg / kg, in single or divided doses. Will be in the kg range. On the other hand, in some cases it may be necessary to use dosages outside these limits. Compositions suitable for administration by inhalation are known and can include carriers and / or diluents known for use in such compositions. The composition may contain 0.01-99% by weight of active compound. Preferably the unit dose comprises the active compound in an amount of 1 μg to 10 mg. For oral administration, suitable doses are 10 μg / kg to 100 mg / kg, preferably 40 μg / kg to 4 mg / kg.

本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のように、用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用を直接的または間接的にもたらす任意の生成物を含む生成物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物、別の有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。   Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Like a pharmaceutical composition, the term “composition” refers to an active ingredient, and an inert ingredient (pharmaceutically acceptable excipient) that constitutes a carrier, and any combination, complex, or combination of two or more ingredients. It includes products including any product that directly or indirectly results in aggregation, or dissociation of one or more components, or other types of reactions or interactions of one or more components. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention encompass any composition made by admixing a compound of the present invention, another active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient.

本発明の医薬組成物は有効成分としての本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分を含むこともできる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩、および第四級アンモニウム化合物と医薬的に許容される対イオンとの塩を意味する。   The pharmaceutical composition of the present invention contains the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and may contain a pharmaceutically acceptable carrier and other therapeutic ingredients as appropriate. The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids such as inorganic bases or inorganic acids and organic bases or organic acids, and quaternary ammonium compounds. It means a salt with a pharmaceutically acceptable counter ion.

吸入による送達のために、活性化合物は好ましくは微粒子の形態である。それらはスプレー乾燥、凍結乾燥および微粉化などの種々の技術により製造することができる。   For delivery by inhalation, the active compound is preferably in the form of microparticles. They can be produced by various techniques such as spray drying, freeze drying and micronization.

例の目的で、本発明の組成物は、噴霧器からの送達のための懸濁剤として、または例えば定量噴霧式吸入器（PMDI）における使用のための液体プロペラントにおけるエアロゾルとして製造することができる。PMDIにおける使用に適切なプロペラントは当業者に知られており、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22（CCl2F2）およびHFA-152（C2H4F2）およびイソブタンを含む。 By way of example, the compositions of the invention can be manufactured as a suspension for delivery from a nebulizer or as an aerosol in a liquid propellant for use in, for example, a metered dose inhaler (PMDI). . Suitable propellants for use in PMDI are known to those skilled in the art and are CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl 2 F 2 ) and HFA-152 (C 2 H 4 F 2 ). And isobutane.

本発明の好ましい具体的態様において、本発明の組成物はドライパウダー吸入器（DPI）を用いた送達のための乾燥粉末形態である。多くのタイプのDPIは知られている。   In a preferred embodiment of the invention, the composition of the invention is in the form of a dry powder for delivery using a dry powder inhaler (DPI). Many types of DPI are known.

投与による送達のための微粒子は、送達および放出を助ける賦形剤と製剤化することができる。例えば乾燥粉末製剤において、微粒子はDPIから肺への流入を助ける大きな担体粒子と製剤化することができる。適切な担体粒子は知られており、ラクトース粒子を含み；それらは90μmより大きな空気動力学的中央粒径を有することができる。   Microparticles for delivery by administration can be formulated with excipients that aid in delivery and release. For example, in a dry powder formulation, the microparticles can be formulated with large carrier particles that help inflow from the DPI into the lungs. Suitable carrier particles are known and include lactose particles; they can have an aerodynamic median particle size greater than 90 μm.

エアロゾル-ベースの製剤化の場合、例は：
本発明化合物 24 mg／容器
レシチン, NF濃縮液体 1.2 mg／容器
トリクロロフルオロメタン, NF 4.025 g／容器
ジクロロジフルオロメタン, NF 12.15 g／容器 For aerosol-based formulations, examples are:
Compound of the present invention 24 mg / container Lecithin, NF concentrated liquid 1.2 mg / container Trichlorofluoromethane, NF 4.025 g / container Dichlorodifluoromethane, NF 12.15 g / container

活性化合物は用いられる吸入器系に応じて記載されているように投与することができる。活性化合物に加えて、投与形態はさらに、例えばプロペラント（例えば定量エアロゾルの場合にはFrigen）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤（例えば粉末吸入器の場合にはラクトース）などの賦形剤、または適切な場合にはさらなる活性化合物を含むことができる。   The active compound can be administered as described depending on the inhaler system used. In addition to the active compound, the dosage forms can further comprise, for example, propellants (eg Frigen in the case of metered aerosols), surfactants, emulsifiers, stabilizers, preservatives, fragrances, fillers (eg in the case of powder inhalers). Can contain excipients such as lactose) or, if appropriate, further active compounds.

吸入の目的のために、多くの系は、患者に適当な吸入法を用いて、最適粒径のエアロゾルが生成し投与されることにより可能となる。アダプター（スペーサー、拡張機）および梨型容器（例えばNebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、および特に粉末吸入器の場合には定量エアロゾルのための一吹きの（puffer）スプレーを放出する自動装置（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多くの技術的解決法が入手可能である（例えばDiskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）または例えばEP-A-0505321記載の吸入器）。さらに、本発明化合物はマルチチャンバー装置に送達し、従って併用剤の送達を可能にすることができる。   For inhalation purposes, many systems are enabled by generating and administering an aerosol of optimal particle size using the appropriate inhalation method for the patient. Discharge adapters (spacers, expanders) and pear-shaped containers (eg Nebulator®, Volumatic®), and especially puffer sprays for metered aerosols in the case of powder inhalers In addition to the use of automatic devices (Autohaler®), many technical solutions are available (eg Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® or eg EP-A) -0505321 inhaler). Furthermore, the compounds of the present invention can be delivered to a multi-chamber device, thus allowing for the delivery of a combination agent.

合成方法
本発明化合物は、適当な物質を用いて以下の反応式および実施例の手順に従い製造することができ、さらに以下の具体例により説明される。さらに、本明細書に含まれる開示で記載される手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲の別の本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明と考えられる属のみを形成するものとして解釈されるものである。さらに実施例は本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者は、以下の製造手順の条件および工程の知られている変形がこれらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。 Synthesis Method The compound of the present invention can be produced according to the following reaction formulas and procedures of Examples using an appropriate substance, and further illustrated by the following specific examples. Furthermore, by utilizing the procedures described in the disclosure contained herein, one of ordinary skill in the art can readily prepare other claimed compounds of the claims. However, the compounds described in the examples are to be construed as forming only the genus considered as the invention. The examples further illustrate details for the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily understand that known variations of the conditions and processes of the following manufacturing procedures can be used to produce these compounds.

本発明化合物は上記のように、その医薬的に許容される塩の形態で単離することができる。本発明化合物の製造に用いられる中間体における反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護し、化合物の形成をもたらす反応におけるそれらの望ましくない参加を回避することが必要となることがある。従来の保護基、例えば文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts in「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons, 1999）に記載されているものを用いることができる。   The compound of the present invention can be isolated in the form of its pharmaceutically acceptable salt as described above. It is necessary to protect reactive functional groups (eg hydroxy, amino, thio or carboxy) in the intermediates used in the preparation of the compounds of the invention and avoid their undesired participation in reactions leading to compound formation There is. Conventional protecting groups such as those described in the literature (T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective groups in organic chemistry” John Wiley and Sons, 1999) can be used.

本発明はさらに、反応式１〜１７に記載する経路に従う、上で定義した式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法を提供する。

Figure 2010501533
反応式１
Figure 2010501533
 反応式２
Figure 2010501533
 反応式３
Figure 2010501533
 反応式４
Figure 2010501533
 反応式５
Figure 2010501533
 反応式６
Figure 2010501533
 反応式７
Figure 2010501533
 反応式８
Figure 2010501533
 反応式９
Figure 2010501533
 反応式１０
Figure 2010501533
 反応式１１
Figure 2010501533
 反応式１２
Figure 2010501533
 反応式１３
Figure 2010501533
 反応式１４
Figure 2010501533
 反応式１５
Figure 2010501533
 反応式１６
Figure 2010501533
 反応式１７ The present invention further provides a process for producing a compound of formula (I) or (Ia) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to the routes described in Reaction Schemes 1-17.
Figure 2010501533
 Reaction formula 1
Figure 2010501533
 Reaction formula 2
Figure 2010501533
 Reaction formula 3
Figure 2010501533
 Reaction formula 4
Figure 2010501533
 Reaction formula 5
Figure 2010501533
 Reaction formula 6
Figure 2010501533
 Reaction formula 7
Figure 2010501533
 Reaction formula 8
Figure 2010501533
 Reaction formula 9
Figure 2010501533
 Reaction formula 10
Figure 2010501533
 Reaction formula 11
Figure 2010501533
 Reaction formula 12
Figure 2010501533
 Reaction formula 13
Figure 2010501533
 Reaction formula 14
Figure 2010501533
 Reaction formula 15
Figure 2010501533
 Reaction formula 16
Figure 2010501533
 Reaction formula 17

当業者は、
上記の反応式１〜１７において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれもが孤立電子対または水素原子（およびそれらが結合している窒素が正の電荷を有する）でない場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の導入を異なる順序で行うことができることを認識する。即ち、一般にＲ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかは四級化基であってよい。さらに、いくつかの場合においては、第三級アミンＮＲ1Ｒ2Ｒ3で適当な中間体を処理することにより四級アンモニウム化合物とすることができる。 The person skilled in the art
In the above reaction formulas 1 to 17, when any of R 1 , R 2 and R 3 is not a lone pair or a hydrogen atom (and the nitrogen to which they are bonded has a positive charge), R 1 , R It will be appreciated that the introduction of 2 and R 3 can be done in a different order. That is, in general any of R 1, R 2 and R 3 may be quaternized groups. Further, in some cases, quaternary ammonium compounds can be obtained by treating the appropriate intermediate with a tertiary amine NR 1 R 2 R 3 .

さらなる態様において、本発明は、式（ＸＸＩＸ）：

Figure 2010501533
（ＸＸＩＸ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、ＡおよびＸは前記と同意義］
で示される化合物を、式（ＸＸＸ）：
Ｒ3Ｄ （ＸＸＸ）
［式中、Ｒ3およびＤは前記と同意義］
で示される化合物と適当な温度にて、場合により適当な溶媒（アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはそれらの混合物等）の存在下で反応させることを含んでなる、上で定義した式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (XXIX):
Figure 2010501533
 (XXIX)
[Wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , W, V, A and X are as defined above]
A compound of formula (XXX):
R 3 D (XXX)
[Wherein R 3 and D are as defined above]
Comprising reacting with a compound of the formula at a suitable temperature, optionally in the presence of a suitable solvent (such as acetonitrile, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, isopropanol or mixtures thereof). A method for producing the compound represented by (Ia) is provided.

溶媒を用いる場合、０℃〜溶媒の還流温度の温度にて反応を行うことができる。   When a solvent is used, the reaction can be performed at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

溶媒を用いない場合、常温〜１５０℃、より好ましくは５０〜１００℃の温度にて反応を行うことができる。   When no solvent is used, the reaction can be carried out at a temperature of room temperature to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C.

本発明はさらに、反応式１８に示した一般的な経路のいずれかに従う、上で定義した式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法を提供する。

Figure 2010501533
反応式１８ The present invention further provides a process for preparing a compound of formula (I) or (Ib) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any of the general routes shown in Scheme 18. To do.
Figure 2010501533
 Reaction formula 18

式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、ＬおよびＡｒは式（Ｉｂ）と同意義であり、Ｔは水素原子またはヒドロキシ基（場合により適当に保護されている）である、式（Ｉｂ−ｉ）で示される化合物は、
式（ＩＩＩ−ｉ）で示される化合物から、適当な求電子試薬と反応させることにより、即ち、ＬＧがアルキル化条件下での適当な脱離基である式（ＩＩ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより；還元的アミノ化条件下で式（ＩＶ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより、またはカルボン酸または式（ＸＸ−ｉ）の酸誘導体とカップリングした後、アミド結合を還元することにより；
式（ＶＩＩ−ｉ）で示される化合物から、適当な求電子試薬と反応させることにより、即ち、
ＬＧがアルキル化条件下での適当な脱離基である式（ＶＩＩＩ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより；Ｔ＝ＯＨであるとき、式（ＩＸ−ｉ）で示される化合物、または式（Ｘ−ｉ）で示される化合物と反応させた後、カルボニル基を還元することにより；または、
式（ＸＩＩＩ−ｉ）で示される化合物から、適当な求電子試薬と反応させることにより、即ち、ＬＧがアルキル化条件下での適当な脱離基である（ＸＩＶ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより；還元的アミノ化条件下で式（ＸＩＩ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより、またはカルボン酸または式（ＸＩＩ−ｉｉ）の酸誘導体とカップリングした後、アミド結合を還元することにより；または
式（ＸＩＶ−ｉｉ）で示される化合物から、適当な求電子試薬と反応させることにより、即ち、アルキル化条件下で式（ＸＸＶＩＩ−ｉ）で示される化合物と反応させることにより、または還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＶＩＩ−ｉｉ）（ｂはＸを生じる適当な数値である）で示される化合物と反応させることにより、
製造することができる。 In the formula, R 4 , R 5 , R 6 , W, V, A, X, R 1 , R 3 , L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L and Ar are as defined in the formula (Ib) A compound of formula (Ib-i), wherein T is a hydrogen atom or a hydroxy group (optionally protected),
A compound of the formula (II-i) which is reacted from a compound of the formula (III-i) with a suitable electrophile, ie LG is a suitable leaving group under alkylating conditions An amide bond after reacting with a compound of formula (IV-i) under reductive amination conditions or after coupling with a carboxylic acid or an acid derivative of formula (XX-i) By reducing
From the compound of formula (VII-i) by reacting with a suitable electrophile, ie
By reaction with a compound of formula (VIII-i) wherein LG is a suitable leaving group under alkylating conditions; when T = OH, or a compound of formula (IX-i), or By reacting with a compound of formula (Xi) and then reducing the carbonyl group; or
By reacting the compound of formula (XIII-i) with a suitable electrophile, ie, LG is a suitable leaving group under alkylating conditions and the compound of (XIV-i) By reacting; after reacting with a compound of formula (XII-i) under reductive amination conditions, or after coupling with a carboxylic acid or acid derivative of formula (XII-ii), the amide bond is By reduction; or from a compound of formula (XIV-ii) by reacting with a suitable electrophile, ie reacting with a compound of formula (XXVII-i) under alkylating conditions Or by reacting with a compound of formula (XXVII-ii) (where b is a suitable number that yields X) under reductive amination conditions,
Can be manufactured.

上記の場合において、「アルキル化条件」とは、アミンと適当な脱離基（ブロミド、クロリド、ヨージドまたはスルホネート等）を含む求電子物質との、適当な適合する溶媒中での、場合により塩基（金属炭酸塩または炭酸水素塩またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の有機の塩基）の存在下での、０℃〜溶媒の還流温度の温度での反応を意味する。   In the above case, “alkylation conditions” refers to an optional base in an appropriate compatible solvent of an amine and an electrophile containing a suitable leaving group (such as bromide, chloride, iodide or sulfonate). By reaction in the presence of (metal carbonate or bicarbonate or organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.

上記の場合において、「還元的アミノ化条件」とは、適合する溶媒の存在下、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜常温の温度での、アミンと、ホウ化水素（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）等の還元剤の存在下で適当なアルデヒドまたはケトンを含む化合物、または適当な触媒（例えばパラジウム炭素または酸化白金）の存在下で水素との反応を意味する。   In the above case, the “reductive amination condition” refers to an amine and borohydride (for example, tritium) at a temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature, in the presence of a compatible solvent. A compound containing a suitable aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent such as sodium acetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride) or reacting with hydrogen in the presence of a suitable catalyst (eg palladium on carbon or platinum oxide). means.

上記の場合において、「アミド結合の還元」は、ボランまたはボラン複合体、ホウ化水素（水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム等）、または水素化アルミニウムリチウムを用いて、適合する溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度にて行ってもよい。   In the above case, “reduction of the amide bond” refers to borane or borane complex, borohydride (such as sodium borohydride or lithium borohydride), or lithium aluminum hydride in a compatible solvent, The reaction may be performed at 20 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.

上記の場合において、「カルボン酸または酸誘導体とのカップリング」は、酸および適当なカップリング試薬（例えばＨＡＴＵまたはＤＣＣ）を用いるか、または酸誘導体、例えばアシルハライドまたはアシルイミダゾールを用いることによる、アミド結合の形成を意味する。アミド形成の標準的な方法は当業者に一般的であり広く知られている。   In the above case, “coupling with a carboxylic acid or acid derivative” means by using an acid and a suitable coupling reagent (eg HATU or DCC) or by using an acid derivative, eg acyl halide or acylimidazole. It means the formation of an amide bond. Standard methods of amide formation are common and well known to those skilled in the art.

さらに詳細には、本製造法は、以下を含んでなる：
（ａ）Ｌ1が水素を表し、Ｒ1が水素でない場合、式（ＩＩ）

Figure 2010501533
［式中、
ＬＧ1は脱離基（クロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート等）であり、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）および（Ｉｃ）と同意義である］
で示される化合物を、
式（Ｉ）の化合物においてＺ1が式（Ａ）式で表される基である場合、
式（ＩＩＩ）：
Figure 2010501533
 （ＩＩＩ）
［式中、
Ｐ1は水素または保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）］
で示される化合物または適当なその塩（例えば臭化水素酸塩、アセテートまたはハイドロクロライド）と、塩基（炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で反応させた後、保護基を脱離（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて）する；または
（ｂ）Ｌ1が水素を表し、Ｒ1が水素でない場合、式（ＩＶ）
Figure 2010501533
 （ＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6Ｒ8Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは、式（Ｉ）と同意義である］
で示される化合物またはその適当な塩を、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩と、適当な還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下で水素、の存在下で反応させるか；または
（ｃ）Ｌ1が水素を表し、Ｒ1が水素を表する場合、式（Ｖ）
Figure 2010501533
 （Ｖ）
［式中、ＬＧ1は脱離基（クロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）を表し、Ｐ2は保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）を表し、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩または酢酸塩）と、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させた後、保護基を脱離する（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理）；または
（ｄ）Ｌ1が水素を表し、Ｒ1が水素を表する場合、式（ＶＩ）
Figure 2010501533
 （ＶＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ2は保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）を表する］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩または酢酸塩）と、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下で水素）の存在下で、反応させた後、保護基を脱離（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理）する；または
（ｅ）Ｒ4が水素でない場合、式（ＶＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＶＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ3は水素または活性化基（例えば３−ニトロフェニルスルホニル）を表する］
で示される化合物またはその適当な塩を、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＶＩＩＩ）
［式中、ＬＧ2は脱離基（例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）を表し、Ｐ1が式（ＩＩＩ）の化合物と同意義である］
で示される化合物またはその適当な塩と、塩基（例えばＰ3が水素であるとき、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＰ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下で反応させた後、保護基を脱離（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、チオフェノール、チオ酢酸を用いて）する；または
式（ＩＸ）
Figure 2010501533
 （ＩＸ）
で示される化合物またはその適当な塩と、塩基（例えばＰ3が水素であるとき、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および、Ｐ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下で反応させた後、保護基（例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸）を脱離する；または
式（Ｘ）
Figure 2010501533
 （Ｘ）
［式中、ＬＧ2は脱離基（例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）を表する］
で示される化合物またはその適当な塩と、塩基（例えばＰ3が水素であるとき、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および、Ｐ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下で反応させた後、ケトンを還元（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を用いて）し、保護基を脱離（例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸）する；または
（ｆ）Ｒ4が水素を表する場合、式（ＸＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ2は保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）を表し、Ｐ3は水素または活性化基（例えば３−ニトロフェニルスルホニル）を表する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）で示される化合物またはその適当な塩と、塩基（例えばＰ3が水素であるとき、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＰ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下で反応させた後、保護基を脱離（例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸を用いて）する；または
（ｇ）Ｌ3およびＬ4がそれぞれ水素を表する場合、
式（ＸＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ1、およびＬ2は式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ1は式（ＩＩＩ）の化合物と同意義であり、Ｐ3は保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたは３−ニトロフェニルスルホニル）を表する］
で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ1、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義である］
で示される化合物またはその適当な塩と、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下で水素）の存在下で反応させた後、保護基を脱離する（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸で処理）；または
（ｈ）Ｌ3およびＬ4の一方またはその両方が水素を表する場合、
式（ＸＩＶ）
Figure 2010501533
 （ＸＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｌ1、およびＬ2は、式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ1は式（ＩＩＩ）の化合物と同意義であり、Ｐ3は保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたは３−ニトロフェニルスルホノイル）を表し、ＬＧ3は脱離基（例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）を表する］
で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩と、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させた後、保護基を脱離する（例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸）；または
（ｉ）Ｌ1およびＬ2がそれぞれ水素を表し、Ｒ4が水素でない場合、式（ＸＶ）
Figure 2010501533
 （ＸＶ）
［式中、Ｌ、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ1は式（ＩＩＩ）と同意義である］
で示される化合物またはその適当な塩を、適当な還元剤（例えばボランテトラヒドロフラン複合体）と反応させた後、保護基（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて）を脱離する；または
（ｊ）Ｌ1およびＬ2がそれぞれ水素を表し、Ｒ4が水素を表する場合、
式（ＸＶＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＶＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、Ｐ2は式（ＸＩ）の化合物と同意義である］
で示される化合物を、適当な還元剤（例えばボランテトラヒドロフラン複合体）と反応させた後、保護基（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて）を脱離し；
所望により、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の後に、次の１以上を実行する：
・得られた化合物をさらに本発明の化合物に変換する
・本化合物の医薬上許容される塩を形成する。 More particularly, the production method comprises:
(A) when L 1 represents hydrogen and R 1 is not hydrogen, formula (II)
Figure 2010501533
 [Where:
LG 1 is a leaving group (such as chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate), and L, L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are as defined in formulas (I) and (Ic)]
A compound represented by
When Z 1 is a group represented by the formula (A) in the compound of the formula (I),
Formula (III):
Figure 2010501533
 (III)
[Where:
P 1 is hydrogen or a protecting group (such as tert-butyldimethylsilyl)]
Or a suitable salt thereof (for example, hydrobromide, acetate or hydrochloride) in the presence of a base (such as potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine), and then the protecting group is removed ( (For example, using a hydrofluoric acid-pyridine complex); or (b) when L 1 represents hydrogen and R 1 is not hydrogen, formula (IV)
Figure 2010501533
 (IV)
[Wherein, L, L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 R 8 A, W, V and X are the same as those in formula (I)]
Or a suitable salt thereof, a compound represented by the formula (III) or a suitable salt thereof, a suitable reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride), or a suitable palladium carbon Or the reaction in the presence of hydrogen in the presence of a platinum oxide catalyst; or (c) when L 1 represents hydrogen and R 1 represents hydrogen, the formula (V)
Figure 2010501533
 (V)
[Wherein LG 1 represents a leaving group (chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate), P 2 represents a protecting group (for example, tert-butylcarbonyl), L, L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 A, W, V and X are as defined in formula (I)]
In the presence of a compound of formula (III) or a suitable salt thereof (eg hydrobromide, hydrochloride or acetate) and a base (eg potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine). After the reaction, the protecting group is removed (eg treated with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid); or (d) when L 1 represents hydrogen and R 1 represents hydrogen, the compound of formula (VI)
Figure 2010501533
 (VI)
[Wherein L, L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , A, W, V and X are the same as those in formula (I), and P 2 represents a protecting group (For example, tert-butylcarbonyl)
A compound represented by formula (III) or a suitable salt thereof (for example, hydrobromide, hydrochloride or acetate) and a suitable reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride, triacetoxy hydrogenation) After reacting in the presence of sodium boron, or hydrogen in the presence of a suitable palladium on carbon or platinum oxide catalyst), the protecting group is removed (eg treated with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid); or (e) R When 4 is not hydrogen, the formula (VII)
Figure 2010501533
 (VII)
[Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 A, W, V and X are the same as those in formula (I), and P 3 is Represents hydrogen or an activating group (eg 3-nitrophenylsulfonyl)]
Or a suitable salt thereof is represented by the formula (VIII)
Figure 2010501533
 (VIII)
[Wherein LG 2 represents a leaving group (for example, chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate), and P 1 has the same meaning as the compound of formula (III)].
Or a suitable salt thereof and a base (eg, when P 3 is hydrogen, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and when P 3 is 3-nitrophenylsulfonyl, sodium hydride or lithium diiso-propyl After the reaction in the presence of an amide), the protecting group is removed (eg using hydrofluoric acid-pyridine complex, thiophenol, thioacetic acid); or formula (IX)
Figure 2010501533
 (IX)
Or a suitable salt thereof and a base (for example, when P 3 is hydrogen, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and when P 3 is 3-nitrophenylsulfonyl, sodium hydride or lithium diiso- After reaction in the presence of propylamide), the protecting group (eg trifluoroacetic acid, thiophenol, thioacetic acid) is removed; or formula (X)
Figure 2010501533
 (X)
[Wherein LG 2 represents a leaving group (eg, chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate)]
Or a suitable salt thereof and a base (for example, when P 3 is hydrogen, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and when P 3 is 3-nitrophenylsulfonyl, sodium hydride or lithium diiso- Reaction in the presence of propylamide), the ketone is reduced (eg using sodium borohydride or borane / chiral catalyst complex) and the protecting group removed (eg trifluoroacetic acid, thiophenol, thioacetic acid). Or (f) when R 4 represents hydrogen, formula (XI)
Figure 2010501533
 (XI)
[Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are the same as those in formula (I), and P 2 represents a protecting group (Eg tert-butylcarbonyl) and P 3 represents hydrogen or an activating group (eg 3-nitrophenylsulfonyl)]
The compound represented by in the formula (VIII), a compound or its suitable salt represented by (IX) or (X), when a base (e.g., P 3 is hydrogen, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and P When 3 is 3-nitrophenylsulfonyl, the protecting group is removed after reaction in the presence of sodium hydride or lithium diiso-propylamide) (eg using trifluoroacetic acid, thiophenol, thioacetic acid) Or (g) when L 3 and L 4 each represent hydrogen,
Formula (XII)
Figure 2010501533
 (XII)
[Wherein L, L 1 and L 2 have the same meanings as those of formula (I), P 1 has the same meaning as the compound of formula (III), and P 3 represents a protecting group (for example, tert-butylcarbonyl or Represents 3-nitrophenylsulfonyl)]
A compound represented by formula (XIII)
Figure 2010501533
 (XIII)
[Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 1 , A, W, V and X are the same as those in formula (I)]
Or a suitable salt thereof in the presence of a suitable reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or hydrogen in the presence of a suitable palladium carbon or platinum oxide catalyst). After removing the protecting group (eg treated with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, thiophenol, thioacetic acid); or (h) if one or both of L 3 and L 4 represents hydrogen,
Formula (XIV)
Figure 2010501533
 (XIV)
Wherein L, L 1 and L 2 are as defined in formula (I), P 1 is as defined in formula (III), and P 3 is a protecting group (eg tert-butylcarbonyl Or 3-nitrophenylsulfonoyl) and LG 3 represents a leaving group (eg chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate)]
Is reacted with a compound represented by the formula (XIII) or an appropriate salt thereof in the presence of a base (for example, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine), and then a protecting group is removed (for example, trivalent). Fluoroiacetic acid, thiophenol, thioacetic acid); or (i) when L 1 and L 2 each represent hydrogen and R 4 is not hydrogen, formula (XV)
Figure 2010501533
 (XV)
[In the formula, L, L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 R 6 , A, W, V and X are as defined in formula (I), and P 1 is as defined in formula (III). Is significant]
Or a suitable salt thereof is reacted with a suitable reducing agent (eg, borane tetrahydrofuran complex) and then the protecting group (eg, using hydrofluoric acid-pyridine complex) is removed; or (J) when L 1 and L 2 each represent hydrogen and R 4 represents hydrogen,
Formula (XVI)
Figure 2010501533
 (XVI)
[Wherein, L, L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are the same as those in formula (I), and P 2 is the same as the compound in formula (XI). Is significant]
After reacting with a suitable reducing agent (for example, borane tetrahydrofuran complex), the protecting group (for example, using hydrofluoric acid-pyridine complex) is removed;
Optionally, after (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) or (j), one or more of the following: Execute:
• The resulting compound is further converted to a compound of the present invention.-A pharmaceutically acceptable salt of the compound is formed.

（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｈ）のプロセスにおいて、反応は好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度にて行う。   In the processes of (a), (c), (e), (f) and (h), the reaction is preferably in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, ethanol, n-butanol or dimethyl sulfoxide, for example At a temperature in the range of 50 to 140 ° C.

（ｂ）、（ｄ）および（ｇ）のプロセスにおいて、反応は、好ましくは、１０重量％の水および酢酸を含有する、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸Ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で行う。   In the processes of (b), (d) and (g), the reaction is preferably methanol, ethanol, dichloromethane, N-methylpyrrolidinone acetate, or N, N-dimethyl containing 10% by weight water and acetic acid. The reaction is carried out in an organic solvent such as formamide.

（ｉ）および（ｊ）のプロセスにおいて、反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、例えば、０〜８０℃の範囲の温度にて行う。   In the processes (i) and (j), the reaction is preferably performed in an organic solvent such as tetrahydrofuran, for example, at a temperature in the range of 0 to 80 ° C.

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）

Figure 2010501533
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、Ｖ、およびＸは式（Ｉ）と同意義である］
で示される化合物またはその適当な塩を、式（ＸＶＩＩＩ）
Ｌ2−Ｍｔ （ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｌ2は式（ＩＩ）と同意義であり、Ｍｔはリチウムまたはマグネシウム、またはアルミニウムまたはホウ素等の金属を表し（例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムアルミニウム水素化物、水素化ホウ素ナトリウム）］
で示される化合物と、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル）中、例えば０〜６０℃の範囲の温度にて反応させた後、生じたヒドロキシル基を適当な脱離基（例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）に変換する
ことにより製造することができる。 The compound of formula (II) is of formula (XVII)
Figure 2010501533
 (XVII)
[Wherein L, L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V, and X are as defined in formula (I)]
Or a suitable salt thereof is represented by the formula (XVIII)
L 2 -Mt (XVIII)
[Wherein L 2 has the same meaning as in formula (II), and Mt represents lithium or magnesium, or a metal such as aluminum or boron (for example, methyl lithium, methyl magnesium bromide, lithium aluminum hydride, sodium borohydride) ]]
And the resulting hydroxyl group is reacted with an appropriate leaving group (eg, chloride, bromide, iodine) in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran or ether) at a temperature in the range of, for example, 0 to 60 ° C. Compound, methanesulfonate or para-toluenesulfonate).

式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル）中、例えば０〜６０℃の範囲の温度にて反応させた後、生じたヒドロキシル基を、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、−７８〜６０℃の範囲の温度にて適当な酸化剤（例えばSwern試薬、Dess-Martin試薬またはピリジンクロロクロメート)で酸化することにより製造することができる。   The compound represented by the formula (IV) is obtained by converting the compound represented by the formula (XVII) into a compound represented by the formula (XVIII) and an organic solvent (for example, tetrahydrofuran or ether) at a temperature in the range of, for example, 0 to 60 ° C. And the resulting hydroxyl group is reacted with an appropriate oxidant (eg, Swern reagent, for example) in an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide) at a temperature in the range of −78 to 60 ° C. It can be produced by oxidation with Dess-Martin reagent or pyridine chlorochromate).

式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）

Figure 2010501533
（ＸＩＸ）
［式中、Ｐ2、Ｌ、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｖ）と同意義である］
で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル）中、例えば０〜６０℃の範囲の温度にて反応させた後、生じたヒドロキシル基を適当な脱離基（例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート）に変換することにより製造することができる。 The compound represented by the formula (V) is represented by the formula (XIX)
Figure 2010501533
 (XIX)
[Wherein P 2 , L, L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are the same as those in formula (V)]
The compound represented by formula (XVIII) is reacted with the compound represented by the formula (XVIII) in an organic solvent (for example, tetrahydrofuran or ether) at a temperature in the range of, for example, 0 to 60 ° C. It can be prepared by converting to a leaving group (eg chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate).

式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＸ）で示される化合物と反応させた後、生じたヒドロキシル基を、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、−７８〜６０℃の範囲の温度にて適当な酸化剤（例えばSwern試薬、Dess-Martin試薬またはピリジンクロロクロメート)で酸化することにより製造することができる。   The compound represented by the formula (VI) is obtained by reacting the compound represented by the formula (XVIII) with the compound represented by the formula (XIX), and then converting the resulting hydroxyl group to an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethyl). (Formamide or dimethyl sulfoxide) at a temperature in the range of −78 to 60 ° C. by oxidation with a suitable oxidizing agent (for example, Swern reagent, Dess-Martin reagent or pyridine chlorochromate).

Ｌ1が水素を表し、Ｌ、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、Ｖ、およびＸが式（ＶＩＩ）と同意義である、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を、アジ化ナトリウムと、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、例えば２５〜８５℃の範囲の温度にて反応させた後、生じたアジド化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）および水中、適当な還元剤（例えばトリフェニルホスフィン）を用いて還元し、および最終的に生じたアミンを保護（例えばピリジン等の塩基の存在下で３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理）するか；または、
（ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物をアミン（例えばベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−メトキシベンジルアミン）と反応させた後、生じたイミンを、１０重量％の水および酢酸を含有する有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元した後、生じたベンジル保護基を、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル）水、またはそれらの混合物中、２５〜８０℃の範囲の温度にて、適当な試薬（例えば、水素および適当な触媒（パラジウム炭素または水酸化パラジウム）、２、３−ジクロロ−５、６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、または硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ））を用いて脱離し、最後に生じたアミンを保護(例えばピリジン等の塩基の存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理)する;
ことによって製造することができる。 A formula wherein L 1 represents hydrogen and L, L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V, and X are as defined in formula (VII), The compound represented by (VII) is
(A) reacting a compound of formula (II) with sodium azide in an organic solvent (eg tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), for example at a temperature in the range of 25-85 ° C. The resulting azide compound is then reduced in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran) and water with a suitable reducing agent (eg, triphenylphosphine), and the resulting amine is protected (eg, with a base such as pyridine). Treatment with 3-nitrophenylsulfonyl chloride in the presence); or
(B) After reacting the compound represented by the formula (IV) with an amine (for example, benzylamine, α-methylbenzylamine, 4-methoxybenzylamine or 2,4-methoxybenzylamine), the resulting imine is converted to 10 A suitable reducing agent (for example sodium cyanoborohydride or triacetoxy hydrogenation) in an organic solvent (for example methanol, ethanol, dichloromethane, acetic acid, n-methylpyrrolidinone or N, N-dimethylformamide) containing wt% water and acetic acid. The resulting benzyl protecting group is reduced in an organic solvent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile) water, or mixtures thereof at a temperature in the range of 25-80 ° C. A suitable reagent (eg hydrogen and a suitable catalyst) (Palladium on carbon or palladium hydroxide), 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ), or cerium ammonium nitrate (CAN)) is used to remove and protect the amine produced last (for example, pyridine etc. In the presence of a base of 3-nitrophenylsulfonyl chloride);
Can be manufactured.

Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸが式（ＶＩＩ）と同意義である、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸ）

Figure 2010501533
（ＸＸ）
［式中、ＬＧ4は脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド）であり、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（ＶＩＩ）と同意義である］
で示される化合物を、ＬＧ4がヒドロキシルであるとき、アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水またはそれらの混合物）中で、２５〜１００℃の範囲の温度にてジフェニルホスホニック酸アジド等の試薬等の試薬と反応させるか、または
ＬＧ4がクロリドであるとき、有機溶媒（例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水またはそれらの混合物）中、２５〜１００℃の範囲の温度にてアジ化ナトリウムと反応させ(Angewおよびte Chemie, 2005, 54, 5188)、最後に、生じたアミンを保護(例えばピリジン等の塩基の存在下で３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理)することにより製造することができる。 L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V, and X are as defined in formula (VII) The compound of formula (XX)
Figure 2010501533
 (XX)
[Wherein LG 4 is a leaving group (eg, hydroxyl or chloride), and L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are as defined in the formula (VII)]
When LG 4 is hydroxyl, in the presence of an amine (eg triethylamine) in an organic solvent (eg tert-butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water or mixtures thereof) at 25-100 ° C. React with a reagent such as a reagent such as diphenylphosphonic acid azide at a temperature in the range, or when LG 4 is chloride, in an organic solvent (eg ether, tert-butanol, tetrahydrofuran, water or mixtures thereof) Reaction with sodium azide at a temperature in the range of 25-100 ° C. (Angew and te Chemie, 2005, 54, 5188) and finally the resulting amine is protected (eg in the presence of a base such as pyridine 3- It can be produced by treating with nitrophenylsulfonyl chloride).

式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は文献において公知であるか、公知の技術を用いて製造することができる。   Compounds of formula (III), (VIII), (IX) and (X) are known in the literature or can be prepared using known techniques.

Ｌ1は水素である、式（ＸＩ）で示される化合物は、
（ａ）式（Ｖ）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、例えば２５〜８５℃の温度にてアジ化ナトリウムと反応させた後、生じたアジド化合物を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよび水）中、適当な還元剤（例えばトリフェニルホスフィンまたは水素）用いて還元し、最後に、生じたアミンを保護（例えばピリジン等の塩基の存在下で３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理）するか；または
（ｂ）式（ＶＩ）で示される化合物を、アミン（例えばベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−メトキシベンジルアミン）と反応させた後、生じたイミンを、１０重量％の水および酢酸を含有する有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸Ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元した後、生じたベンジル保護基を、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物）中、２５〜８０℃の範囲の温度にて、適当な試薬（例えば、水素および適当な触媒（パラジウム炭素または水酸化パラジウム等）、２,３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、または硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ））を用いて脱離し、最後に、生じたアミンを保護（例えばピリジン等の塩基の存在下で３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理）する
ことにより製造することができる。 The compound of formula (XI), wherein L 1 is hydrogen,
(A) After reacting the compound represented by the formula (V) with sodium azide in an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), for example, at a temperature of 25 to 85 ° C, The resulting azide compound is reduced with an appropriate reducing agent (eg triphenylphosphine or hydrogen) in an organic solvent (eg tetrahydrofuran and water) and finally the resulting amine is protected (eg presence of a base such as pyridine) Treatment with 3-nitrophenylsulfonyl chloride); or (b) a compound of formula (VI) is converted to an amine (eg benzylamine, α-methylbenzylamine, 4-methoxybenzylamine or 2,4- The resulting imine contains 10% by weight water and acetic acid after reaction with methoxybenzylamine) Reduction with an appropriate reducing agent (eg sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride) in an organic solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, acetic acid N-methylpyrrolidinone, or N, N-dimethylformamide. Subsequently, the resulting benzyl protecting group can be converted to an appropriate reagent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, water, or mixtures thereof) at a temperature in the range of 25-80 ° C. Desorption with hydrogen and a suitable catalyst (such as palladium on carbon or palladium hydroxide), 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ), or ceric ammonium nitrate (CAN)) and finally occurred Protect amines (eg in the presence of bases such as pyridine) By treatment with 3-nitrophenylsulfonyl chloride).

式（ＸＩ）で示される化合物は、
式（ＸＸＩ）

Figure 2010501533
（ＸＸＩ）
［式中、Ｌ4は脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド）であり、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、Ｖ、ＸおよびＰ2は式（ＸＩ）と同意義である］
で示される化合物を、
ＬＧ4がヒドロキシルであるとき、アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物）中、２５〜１００℃の範囲の温度にてジフェニルホスホニック酸アジド等の試薬と反応させるか、または
ＬＧ4がクロリドであるとき、有機溶媒（例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物）中、２５〜１００℃の範囲の温度にてアジ化ナトリウム等の試薬と反応させ（ＡｎｇｅｗおよびｔｅＣｈｅｍｉｅ、２００５、５４、５１８８）、
最後に、生じたアミン（例えばピリジン等の塩基の存在下で３−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理）を保護する
ことにより製造することができる。 The compound represented by the formula (XI) is
Formula (XXI)
Figure 2010501533
 (XXI)
[Wherein L 4 is a leaving group (eg, hydroxyl or chloride), and L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V, X And P 2 have the same meaning as in formula (XI)]
A compound represented by
When LG 4 is hydroxyl, diphenyl in the presence of an amine (eg triethylamine) in an organic solvent (eg tert-butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water, or mixtures thereof) at a temperature in the range of 25-100 ° C. When reacted with a reagent such as phosphonic acid azide, or when LG 4 is chloride, in an organic solvent (eg, ether, tert-butanol, tetrahydrofuran, water, or mixtures thereof) in the range of 25-100 ° C. React with reagents such as sodium azide at temperature (Angew and teChemie, 2005, 54, 5188),
Finally, it can be prepared by protecting the resulting amine (eg treated with 3-nitrophenylsulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine).

式（ＸＩＩ）で示される化合物は、
（ａ）式（ＸＸＩＩ）で示される化合物

Figure 2010501533
（ＸＸＩＩ）
［式中、Ｐ5が水素または保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン）であり、Ｌ、Ｌ1およびＬ2は式（ＸＩＩ）と同意義である］
で示される化合物を、塩基（例えばＰ3が水素であるとき、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、Ｐ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下、有機溶媒（例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド）中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度にて、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）またはその適当な塩で示される化合物と反応させることにより、製造することができる。式（Ｘ）で示される化合物と反応させる場合、次いでケトン（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を用いて）を還元する。保護基の適当な選択的脱離（例えば塩酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウムフルオライド、希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））および生じたアルコールを対応するアルデヒドに酸化して適当な酸化剤（ピリジンクロロクロメート、Dess-martin試薬またはSwern試薬)を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物とする。あるいは、
（ｂ）式（ＸＸＩＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｐ6およびＰ7は非環式または環式カルボニル保護基（例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）であり、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、およびＰ3は式（ＸＩＩ）と同意義である］
で示される化合物を、塩基（例えば、Ｐ3が水素であるとき炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、Ｐ3が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ−プロピルアミド）の存在下、有機溶媒（例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド）中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度にて、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）またはその適当な塩と反応させる
ことにより製造することができる。 The compound represented by the formula (XII) is
(A) Compound represented by formula (XXII)
Figure 2010501533
 (XXII)
[Wherein P 5 is hydrogen or a protecting group (for example, tert-butyldimethylsilyl, tetrahydropyran), and L, L 1, and L 2 are the same as those in formula (XII)]
With a compound of (eg, when P 3 is hydrogen, potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine, sodium hydride or Richiumujiiso when P 3 is 3-nitrophenyl sulfonyl - propyl amide) the presence of a base, an organic Formula (VIII), (IX) or in a solvent such as N, N-dimethylformamide, n-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, ethanol, n-butanol or dimethyl sulfoxide, for example at a temperature in the range of 50-140 ° C. It can be produced by reacting with a compound represented by (X) or an appropriate salt thereof. When reacted with a compound of formula (X), the ketone (eg, using sodium borohydride or borane / chiral catalyst complex) is then reduced. Appropriate selective elimination of the protecting group (eg hydrochloric acid-pyridine complex, tetrabutylammonium fluoride, dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin in methanol) and oxidation of the resulting alcohol to the corresponding aldehyde for appropriate oxidation An agent (pyridine chlorochromate, Dess-martin reagent or Swern reagent) is used to obtain a compound of formula (XII). Or
(B) Formula (XXIII)
Figure 2010501533
 (XXIII)
Wherein P 6 and P 7 are acyclic or cyclic carbonyl protecting groups (eg dimethoxy or diethoxyacetal, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane), and L, L 1 , L 2 , And P 3 are as defined in the formula (XII)]
The compound represented by in a base (e.g., P 3 is potassium carbonate when it is hydrogen, triethylamine or diisopropylethylamine, sodium hydride or Richiumujiiso when P 3 is 3-nitrophenyl sulfonyl - propyl amide) the presence of an organic Formula (VIII), (IX) or in a solvent such as N, N-dimethylformamide, n-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, ethanol, n-butanol or dimethyl sulfoxide, for example at a temperature in the range of 50-140 ° C. It can be produced by reacting with (X) or an appropriate salt thereof.

式（Ｘ）で示される化合物と反応させる場合、次いでケトン（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を用いて）を還元する。保護基の脱離（例えば希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））により式（ＸＩＩ）の化合物を得るか；または
（ｃ）Ｌ1が水素を表するとき、式（ＸＸＩＶ）

Figure 2010501533
（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｐ5は水素または保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン）であり、ＬおよびＬ2は式（ＸＩＩ）と同意義である］
で示される化合物を、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下で水素）の存在下、１０重量％の水および酢酸を含有する有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩と反応させた後、保護基の適当な選択的脱離（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウムフルオライド、希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））を行い、生じたアルコールを適当な酸化剤（ピリジンクロロクロメート、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬またはＳｗｅｒｎ試薬）で酸化して対応するアルデヒドとするか；または
（ｄ）Ｒ1が水素を表するとき、式（ＸＸＶ）
Figure 2010501533
 （ＸＸＶ）
［式中、Ｐ6およびＰ7が非環式または環式カルボニル保護基（例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）であり、ＬおよびＬ2が式（ＸＩＩ）と同意義である］
で示される化合物を、適当な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下で水素）の存在下、１０重量％の水および酢酸を含有する有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩と反応させた後、保護基（例えば希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））を脱離する
ことにより製造することができる。 When reacted with a compound of formula (X), the ketone (eg, using sodium borohydride or borane / chiral catalyst complex) is then reduced. Removal of the protecting group (eg dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin (in methanol)) yields a compound of formula (XII); or (c) when L 1 represents hydrogen, formula (XXIV)
Figure 2010501533
 (XXIV)
[Wherein P 5 is hydrogen or a protecting group (for example, tert-butyldimethylsilyl, tetrahydropyran), and L and L 2 are the same as those in formula (XII)]
In the presence of a suitable reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or hydrogen in the presence of a suitable palladium carbon or platinum oxide catalyst), 10% by weight of water and acetic acid are added. After reacting with a compound of formula (III) or a suitable salt thereof in an organic solvent containing (eg methanol, ethanol, dichloromethane, acetic acid, n-methylpyrrolidinone or N, N-dimethylformamide) Appropriate selective elimination (for example, hydrofluoric acid-pyridine complex, tetrabutylammonium fluoride, dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin (in methanol)), and the resulting alcohol is converted into an appropriate oxidizing agent (pyridine chlorochromate). , Dess-Martin reagent or Swern reagent) Or the corresponding aldehyde; or (d) when R 1 represents hydrogen, the formula (XXV)
Figure 2010501533
 (XXV)
Wherein P 6 and P 7 are acyclic or cyclic carbonyl protecting groups (eg dimethoxy or diethoxyacetal, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane), and L and L 2 are of formula (XII Is equivalent to
In the presence of a suitable reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or hydrogen in the presence of a suitable palladium carbon or platinum oxide catalyst), 10% by weight of water and acetic acid are added. After reacting with a compound of formula (III) or an appropriate salt thereof in an organic solvent (for example, methanol, ethanol, dichloromethane, acetic acid, n-methylpyrrolidinone or N, N-dimethylformamide), a protecting group ( For example, it can be produced by removing dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin (in methanol).

式（ＸＩＶ）で示される化合物は、反応（例えば、アルデヒドのアルコールへの還元（例えば水素化ホウ素ナトリウム）、保護基の適当な選択的脱離（例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウムフルオライド、希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））およびアルコールの適当な脱離基（例えばハロゲン、メシラート、トシラート）への変換）の適当な順序を選択して、式（ＸＩＩ）で示される化合物または前駆体を、上記の如く、式（ＸＩＩ）で示される化合物に変換することにより製造することができる；または、
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）で示される化合物を、同様にして、式（ＸＸＶＩ）

Figure 2010501533
（ＸＸＶＩ）
［式中、Ｌ、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（ＸＶ）と同意義であり、Ｐ8は式（ＸＶ）の化合物と同意義のＲ3を表するかまたはＰ2は式（ＸＶＩ）の化合物と同意義であり、ＬＧ6はヒドロキシルまたは脱離基（例えばクロリド）を表する］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその適当な塩と反応させることにより製造することができる。 Compounds of formula (XIV) can be reacted (eg, reduction of aldehyde to alcohol (eg, sodium borohydride), appropriate selective elimination of protecting groups (eg, hydrofluoric acid-pyridine complex, tetrabutyl) Select the appropriate order of ammonium fluoride, dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin (in methanol)) and conversion of the alcohol to the appropriate leaving group (eg halogen, mesylate, tosylate) Or the compound or precursor shown can be prepared by converting to a compound of formula (XII) as described above; or
Compounds of formula (XV) and (XVI) are similarly converted to formula (XXVI)
Figure 2010501533
 (XXVI)
[In the formula, L, L 3 , L 4 , R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are as defined in the formula (XV), and P 8 is as defined in the compound of the formula (XV). Represents the meaning R 3 or P 2 is the same as the compound of the formula (XVI), and LG 6 represents hydroxyl or a leaving group (for example, chloride)]
Can be produced by reacting the compound represented by the formula (III) or an appropriate salt thereof.

ＬＧ6がヒドロキシルを表するとき、反応は、好ましくは、活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））の存在下、有機溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中、例えば０〜６０℃の範囲の温度にて行う。
ＬＧ6がクロリドを表するとき、反応は、好ましくは、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンｏｒテトラヒドロフラン）中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度にて行う。 When LG 6 represents hydroxyl, the reaction is preferably activator (eg carbonyldiimidazole or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra In the presence of methyluronium hexafluorophosphate (HATU)) in an organic solvent (eg N, N-dimethylformamide or dichloromethane), for example at a temperature in the range of 0-60 ° C.
When LG 6 represents chloride, the reaction is preferably carried out in an organic solvent (eg dichloromethane or tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg triethylamine or diisopropylethylamine), for example to a temperature in the range 0-25 ° C. Do it.

式（ＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）で示される化合物は、
式（ＸＸＶＩＩ）

Figure 2010501533
（ＸＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｗ、ＶおよびＸは式（Ｉ）と同意義であり、ＬＧ7はヒドロキシル、エステル（例えばメトキシ、エトキシ）、脱離基（例えばクロリドまたはブロミド）、または酸無水物］
で示される化合物を適当な試薬の存在下、一般的なアミノ化によって製造することができる（例えばＬＧ7がエーテルブロミドである場合、溶媒（トルエンジクロロメタン等）中、６０〜１３５℃の範囲の温度にて、塩基（水素化ナトリウムジイソプロピルエチルアミン）を用いて式（ＸＸＶＩＩＩ）
Figure 2010501533
 （ＸＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｗは式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｒ1が水素でないとき、Ｐ9はＲ4を表し；Ｒ1が水素を表するとき、Ｐ9は適当な窒素保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表する］
で示される化合物との反応により、
ここで、式（ＶＩＩ）で示される化合物について、Ｐ9はＲ4を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4およびＰ3は式（ＶＩＩ）の化合物と同意義である］
を表し；
ここで、式（ＸＩ）で示される化合物について、Ｐ9はＰ2を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｐ2およびＰ3は式（ＸＩ）の化合物と同意義である］
を表し；
ここで、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物について、Ｐ9およびＰ10は適当な窒素保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表し、次いで適当な脱保護（例えばトリフルオロ酢酸）を行い；
ここで、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物について、Ｐ9はＲ4を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ3、およびＬ4は式（ＸＶＩＩ）の化合物と同意義であり、Ｐ11およびＰ12は非環式または環式カルボニル保護基（例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）を表する］
を表し、次いで適当な脱保護（例えば希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））を行い；
ここで、式（ＸＩＸ）で示される化合物について、Ｐ9はＰ2を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ3、およびＬ4は式（ＸＩＸ）の化合物と同意義であり、Ｐ11およびＰ12は非環式または環状カルボニル保護基（例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）を表する］
を表し、次いで、適当な脱保護（例えば希塩酸またはアンバーリスト−１５樹脂（メタノール中））を行い；
ここで、式（ＸＸ）で示される化合物について、Ｐ9はＲ4を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、およびＬ4は式（ＸＸ）の化合物と同意義であり、Ｐ14は酸保護基（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）を表する］
を表し、次いで適当な脱保護（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸）を行い；
ここで、式（ＸＸＩ）で示される化合物について、Ｐ9はＰ2を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、およびＬ4は式（ＸＸＩ）の化合物と同意義であり、Ｐ14は酸保護基（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）を表する］
を表し、次いで適当な脱保護（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸）を行い；
ここで、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物について、Ｐ9はＰ8を表し、Ｐ10は
Figure 2010501533
 ［式中、Ｌ、Ｌ3、およびＬ4は式（ＸＸＶＩ）の化合物と同意義であり、Ｐ14は酸保護基（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）を表する］
を表し、次いで適当な脱保護（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸）を行う
ことにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物においてＺ1が式（Ｂ）で表される基であるとき、式（ＩＩＩ）で示される化合物の代わりに式（ＩＩＩａ）
Figure 2010501533
 （ＩＩＩａ）
で示される化合物またはその適当な塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩または酢酸塩）を用いて、上記記載と同様の一連の反応を用いることができることは当業者には認識されよう。 The compound represented by the formula (VII), (XIX), (XX), (XXI)
Formula (XXVII)
Figure 2010501533
 (XXVII)
[Wherein R 4 , R 5 , R 6 , A, W, V and X are as defined in formula (I), LG 7 is hydroxyl, ester (eg methoxy, ethoxy), leaving group (eg chloride) Or bromide), or acid anhydride]
Can be prepared by general amination in the presence of a suitable reagent (for example, when LG 7 is ether bromide) in a solvent (such as toluene dichloromethane) at a temperature in the range of 60 to 135 ° C. In the formula (XXVIII) using a base (sodium diisopropylethylamine hydride)
Figure 2010501533
 (XXVIII)
Wherein, W is as defined compounds of formula (I), when R 1 is not hydrogen, P 9 represents R 4; when R 1 is respectful hydrogen, P 9 is a suitable nitrogen protecting group (Represents tert-butoxycarbonyl)]
By reaction with the compound represented by
Here, for the compound represented by the formula (VII), P 9 represents R 4 , and P 10 is
Figure 2010501533
 [Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and P 3 have the same meaning as the compound of formula (VII)]
Represents;
Here, for the compound represented by the formula (XI), P 9 represents P 2 , and P 10 is
Figure 2010501533
 [Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , P 2 and P 3 have the same meaning as the compound of formula (XI)]
Represents;
Here, for the compound of formula (XIII), P 9 and P 10 represent a suitable nitrogen protecting group (eg tert-butoxycarbonyl) followed by a suitable deprotection (eg trifluoroacetic acid);
Here, for the compound represented by the formula (XVII), P 9 represents R 4 , and P 10 represents
Figure 2010501533
 Wherein L, L 3 and L 4 are as defined for the compound of formula (XVII), and P 11 and P 12 are acyclic or cyclic carbonyl protecting groups (eg dimethoxy or diethoxyacetal, 1, 3-dioxolane or 1,3-dioxane)]
Followed by appropriate deprotection (eg dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin in methanol);
Here, for the compound represented by the formula (XIX), P 9 represents P 2 and P 10 is
Figure 2010501533
 Wherein L, L 3 and L 4 are as defined for the compound of formula (XIX), and P 11 and P 12 are acyclic or cyclic carbonyl protecting groups (eg dimethoxy or diethoxyacetal, 1,3 -Represents dioxolane or 1,3-dioxane)
Followed by appropriate deprotection (eg dilute hydrochloric acid or Amberlyst-15 resin in methanol);
Here, for compounds of formula (XX), P 9 represents R 4, P 10 is
Figure 2010501533
 [Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 and L 4 have the same meaning as the compound of formula (XX), and P 14 represents an acid protecting group (for example, methyl, ethyl or tert-butyl). ]
Followed by appropriate deprotection (eg lithium hydroxide or sodium hydroxide, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid);
Here, for the compound represented by the formula (XXI), P 9 represents P 2 and P 10 is
Figure 2010501533
 [Wherein L, L 1 , L 2 , L 3 , and L 4 have the same meaning as the compound of formula (XXI), and P 14 represents an acid protecting group (for example, methyl, ethyl, or tert-butyl). ]
Followed by appropriate deprotection (eg lithium hydroxide or sodium hydroxide, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid);
Here, for the compound represented by the formula (XXVI), P 9 represents P 8 and P 10 is
Figure 2010501533
 [Wherein L, L 3 and L 4 have the same meaning as the compound of formula (XXVI), and P 14 represents an acid protecting group (for example, methyl, ethyl or tert-butyl)]
And then by performing appropriate deprotection (for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid).
When Z 1 is a group represented by the formula (B) in the compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (IIIa) is substituted for the compound represented by the formula (III).
Figure 2010501533
 (IIIa)
Those skilled in the art will recognize that a series of reactions similar to those described above can be used with the compound of formula I or a suitable salt thereof (eg, hydrobromide, hydrochloride or acetate).

式（ＩＩＩａ）で示される化合物は当業者に知られている（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１１６６）。   Compounds of formula (IIIa) are known to those skilled in the art (eg J. Med. Chem. 1987, 30, 1166).

式（ＸＩＩＩ）および（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、上記反応式１〜１７に記載した方法を用いて製造することができる。   Compounds of formula (XIII) and (XXVII) can be prepared using the methods described in Reaction Schemes 1-17 above.

以下の非限定的な実施例は本発明を説明する。   The following non-limiting examples illustrate the invention.

一般的な実験の詳細：
すべての反応は、特に明記されなければ、窒素雰囲気下で行った。 General experimental details:
All reactions were performed under a nitrogen atmosphere unless otherwise stated.

NMRスペクトルは、400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova 400スペクトロメータ、または400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX 400スペクトロメータ、または300MHzにて操作される標準5mm二重周波プローブを有するBruker Avance DPX 300スペクトロメータにより得た。シフトはテトラメチルシランに対するppmにて与えられる。   NMR spectra are from a Varian Unity Inova 400 spectrometer with a 5 mm reverse detection triple resonance probe operating at 400 MHz, or a Bruker Avance DRX 400 spectrometer with a 5 mm reverse detection triple resonance TXI probe operated at 400 MHz, or 300 MHz. Obtained on a Bruker Avance DPX 300 spectrometer with a standard 5mm dual frequency probe operated at The shift is given in ppm relative to tetramethylsilane.

生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製された場合、「フラッシュシリカ」は、クロマトグラフィーのためのシリカゲル、0.035〜0.070 mm（220〜440メッシュ）（例えばFlukaシリカゲル60）、およびカラム溶出で10 p.s.iまで加速される適用窒素圧を意味する。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いた場合、プレートを有するシリカゲルTLC、典型的に蛍光指示体（254 nm）を有するアルミホイルプレート上の3×6 cmシリカゲル（例えばFluka 60778）を意味する。すべての溶媒および市販の試薬は入手したままで使用した。   When the product is purified by column chromatography, “flash silica” accelerates to 10 psi with silica gel for chromatography, 0.035-0.070 mm (220-440 mesh) (eg Fluka silica gel 60), and column elution Means applied nitrogen pressure. When thin layer chromatography (TLC) is used, it means silica gel TLC with plates, typically 3 × 6 cm silica gel (eg Fluka 60778) on an aluminum foil plate with a fluorescent indicator (254 nm). All solvents and commercial reagents were used as received.

HPLCにより精製される塩基性中心を含むすべての化合物は、特に明記されなければ、TFA塩として得た。
分取用HPLC条件：
C18逆相カラム（内径100×22.5 mm、7μm粒径を有するGenesisカラム）。230 nmにおけるUV検出。 All compounds containing a basic center purified by HPLC were obtained as TFA salts unless otherwise stated.
Preparative HPLC conditions:
C18 reverse phase column (Genesis column with internal diameter 100 × 22.5 mm, 7 μm particle size). UV detection at 230 nm.

用いた液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）およびキラル調製用ＨＰＬＣシステム：
方法１
ＬＣＭＳデータを以下のようにして得た: Waters Xterra MS C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, 流速2.5 ｍL／分) ＵＶ検出（波長215および254 nm）とともに、0.1％ v/vアンモニアを含有するH2O-MeCNグラジェントにて７分間溶出。グラジェント情報: 0.0-0.1分: 95％ H2O-5％ MeCN; 0.1-5.0分; 95％ H2O-5％アセトニトリル〜5％ H2O-95％ MeCNの傾斜; 5.0-5.5分: 5％ H2O-95％ MeCNを維持; 5.5-5.6分: 5％ H2O-95％ MeCNを維持, 流速3.5 ｍL／分に上げる; 5.6-6.6分: 5％ H2O-95％ MeCNを維持, 流速3.5 ｍL／分; 6.6-6.75分: 95％ H2O-5％ MeCNの戻す, 流速3.5 ｍL／分; 6.75-6.9分: 95％ H2O-5％ MeCNを維持, 流速3.5 ｍL／分; 6.9-7.0分: 95％ H2O-5％ MeCNを維持, 流速を2.5 ｍL／分に下げる。ポシティブモード (ESI+)かまたはネガティブモード (ESI-)のエレクトロスプレーイオン化源を用いて質量スペクトルを得た。 Liquid chromatography mass spectrometry (LC / MS) and chiral preparative HPLC system used:
Method 1
LCMS data were obtained as follows: Waters Xterra MS C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, flow rate 2.5 mL / min) with 0.1% v / v ammonia with UV detection (wavelengths 215 and 254 nm) H 2 O-MeCN gradient with elution 7 min. Gradient information: 0.0-0.1 min: gradient of 95% H 2 O-5% ~5% acetonitrile H 2 O-95% MeCN; ; 95% H 2 O-5% MeCN; 0.1-5.0 min 5.0-5.5 min : 5% H 2 O-95% MeCN maintained; 5.5-5.6 min: 5% H 2 O-95% MeCN maintained, flow rate increased to 3.5 mL / min; 5.6-6.6 min: 5% H 2 O-95 % MeCN maintained, flow rate 3.5 mL / min; 6.6-6.75 min: 95% H 2 O-5% MeCN returned, flow rate 3.5 mL / min; 6.75-6.9 min: 95% H 2 O-5% MeCN maintained , Flow rate 3.5 mL / min; 6.9-7.0 min: Maintain 95% H 2 O-5% MeCN, reduce the flow rate to 2.5 mL / min. Mass spectra were obtained using an electrospray ionisation source - Po City blanking mode (ESI +) or negative mode (ESI).

方法２
LCMSデータを以下のようにして得た: Agilent Scalar カラム C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, 流速2.5 ｍL／分) ＵＶ検出（波長215および254 nm）とともに、0.1％ v/vギ酸を含むH2O-MeCNグラジェントにて７分間溶出。グラジェント情報: 0.0-0.1分: 95％ H2O-5％ MeCN; 0.1-5.0分; 95％ H2O-5％アセトニトリル〜5％ H2O-95％ MeCNの傾斜; 5.0-5.5分: 5％ H2O-95％ MeCNに維持; 5.5-5.6分: 5％ H2O-95％ MeCNに維持, 流速を3.5 ｍL／分に上げる; 5.6-6.6分: 5％ H2O-95％ MeCNに維持, 流速3.5 ｍL／分; 6.6-6.75分: 95％ H2O-5％ MeCNに戻す, 流速3.5 ｍL／分; 6.75-6.9分: 95％ H2O-5％ MeCNに維持, 流速3.5 ｍL／分; 6.9-7.0分: 95％ H2O-5％ MeCNに維持, 流速を2.5 ｍL／分に戻す。ポシティブモード (ESI+)かまたはネガティブモード (ESI-)のエレクトロスプレーイオン化源を用いて質量スペクトルを得た。 Method 2
LCMS data were obtained as follows: Agilent Scalar column C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, flow rate 2.5 mL / min) with UV detection (wavelengths 215 and 254 nm) with 0.1% v / v formic acid H 2 Elution with O-MeCN gradient for 7 minutes. Gradient information: 0.0-0.1 min: gradient of 95% H 2 O-5% ~5% acetonitrile H 2 O-95% MeCN; ; 95% H 2 O-5% MeCN; 0.1-5.0 min 5.0-5.5 min : 5% H 2 O-95% maintained at MeCN; 5.5-5.6 min: 5% H 2 O-95% maintained at MeCN, increasing flow rate to 3.5 mL / min; 5.6-6.6 min: 5% H 2 O- Maintain at 95% MeCN, flow rate 3.5 mL / min; 6.6-6.75 min: 95% H 2 O-5% Return to MeCN, flow rate 3.5 mL / min; 6.75-6.9 min: 95% H 2 O-5% MeCN Maintain, flow rate 3.5 mL / min; 6.9-7.0 min: Maintain 95% H 2 O-5% MeCN, return flow rate to 2.5 mL / min. Mass spectra were obtained using an electrospray ionisation source - Po City blanking mode (ESI +) or negative mode (ESI).

方法３
LCMSデータを以下のようにして得た:Agilent Scalar カラム C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, 流速1.5 ｍL／分) ＵＶ検出（波長215および254 nm）とともに、0.1％ v/vギ酸を含むH2O-MeCNグラジェントにて１２分間溶出。グラジェント情報:0.0-1.0 分 95％ H2O-5％ MeCNに維持; 1.0-8.0分: 95％ H2O-5％アセトニトリル〜5％ H2O-95％ MeCNの傾斜; 8.0-9.9分: 5％ H2O-95％ MeCNに維持; 9.9-10.0分: 95％ H2O-5％ MeCNに戻す; 10.0-12.0分: 95％ H2O-5％ MeCNに維持。ポシティブモード (ESI+)かまたはネガティブモード (ESI-)のエレクトロスプレーイオン化源を用いて質量スペクトルを得た。 Method 3
LCMS data were obtained as follows: Agilent Scalar column C18, 5 μm (4.6 x 50 mm, flow rate 1.5 ml / min) with UV detection (wavelengths 215 and 254 nm) with 0.1% v / v formic acid H 2 Elution with O-MeCN gradient for 12 minutes. Gradient information: 0.0-1.0 min 95% H 2 O-5% MeCN maintained; 1.0-8.0 min: 95% H 2 O-5% acetonitrile to 5% H 2 O-95% MeCN slope; 8.0-9.9 Minutes: 5% H 2 O-95% maintained at MeCN; 9.9-10.0 minutes: 95% H 2 O-5% returned to MeCN; 10.0-12.0 minutes: 95% H 2 O-5% maintained at MeCN. Mass spectra were obtained using an electrospray ionisation source - Po City blanking mode (ESI +) or negative mode (ESI).

方法４
C18逆相カラム (100 × 3.0 mm Higgins Clipeus、粒子サイズ5 μm)を取り付けたWaters Platform LCT, A: 水＋0.1％ ギ酸; B:アセトニトリル＋0.1％ギ酸で溶出。
グラジェント：
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（１００μｌスプリット、インラインＵＶ検出器付ＭＳ）ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン） Method 4
Waters Platform LCT equipped with a C18 reverse phase column (100 x 3.0 mm Higgins Clipeus, particle size 5 μm), A: water + 0.1% formic acid; B: eluted with acetonitrile + 0.1% formic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
Detection-MS, ELS, UV (100 μl split, MS with in-line UV detector) MS ionization method-electrospray (positive ion)

方法５
C18逆相カラム(30 × 4.6 mm Phenomenex Luna、粒子サイズ3 μm) を取り付けたWaters Platform LC, A: 水＋0.1％ ギ酸; B:アセトニトリル＋0.1％ギ酸で溶出。
グラジェント:
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（２００μｌスプリット、インラインＵＶ検出器付ＭＳ）ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン） Method 5
Waters Platform LC equipped with C18 reverse phase column (30 × 4.6 mm Phenomenex Luna, particle size 3 μm), A: water + 0.1% formic acid; B: eluted with acetonitrile + 0.1% formic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
Detection-MS, ELS, UV (200 μl split, MS with in-line UV detector) MS ionization method-electrospray (positive ion)

方法６
C18逆相カラム(30 × 4.6 mm Phenomenex Luna、粒子サイズ3 μm)を取り付けたWaters Micromass ZQ, A: 水＋0.1％ ギ酸; B:アセトニトリル＋0.1％ギ酸で溶出。
グラジェント:
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（１００μｌスプリット、インラインＵＶ検出器付ＭＳ）ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン） Method 6
Waters Micromass ZQ fitted with a C18 reverse phase column (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna, particle size 3 μm), A: water + 0.1% formic acid; B: acetonitrile + 0.1% formic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
Detection-MS, ELS, UV (100 μl split, MS with in-line UV detector) MS ionization method-electrospray (cation and anion)

方法７
５μｍシリカゲルに固定化したアミラーゼトリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート）を充填した２５０×２０ｍｍ Chiralpak （登録商標）ＩＡカラムを用いてキラル化合物を純粋なエナンチオマーに分離した。
カラムを０．１％ジエチルアミンで緩衝化した所望の溶媒で溶出した。流速、１８ｍＬ／分間波長、２２０ｎｍ。 Method 7
The chiral compounds were separated into pure enantiomers using a 250 × 20 mm Chiralpak® IA column packed with amylase tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) immobilized on 5 μm silica gel.
The column was eluted with the desired solvent buffered with 0.1% diethylamine. Flow rate, 18 mL / min wavelength, 220 nm.

方法８
Higgins Clipeus ５ミクロンC18（100×3.0mm）カラムを取り付けたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析器、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。
グラジェント:
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（１００μｌスプリット、インラインＵＶ検出器(254nm)付ＭＳ）ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン） Method 8
Higgins Clipeus Waters Micromass ZQ2000 quadrupole mass spectrometer equipped with a 5 micron C18 (100 × 3.0 mm) column, A: water + 0.1% formic acid; B: acetonitrile + 0.1% formic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
Detection-MS, ELS, UV (100 μl split, MS with in-line UV detector (254 nm)) MS ionization method-electrospray (cation and anion)

方法９
Luna ３ミクロンC18(2) 30 x 4.6mm カラムを取り付けたWaters ZMD四重極型質量分析器, Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。
グラジェント:
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
スプリットSplit-200μl/分、インライン Waters 996 DAD 検出付ＭＳ
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン） Method 9
Waters ZMD quadrupole mass spectrometer fitted with a Luna 3 micron C18 (2) 30 x 4.6 mm column, A: water + 0.1% formic acid; B: acetonitrile + 0.1% formic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
Split Split-200μl / min, MS with inline Waters 996 DAD detection
Detection-MS, ELS, UV MS ionization-Electrospray (cation and anion)

方法１０
C18逆相カラム (50 × 2.1 mm シンメトリー)を取り付けたAglient LC、A:アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸; B: 水＋0.1％ トリフルオロ酢酸で溶出。
グラジェント:
グラジェント−時間 流速ｍL／分 ％Ａ ％Ｂ
0.00 1.0 5 95
8.00 1.0 95 5
8.50 1.0 95 5
8.51 1.0 100 0
9.00 1.0 100 0
9.01 1.0 5 95
検出−ＭＳ、ＵＶ ＭＳイオン化法−ＡＰＣＩ（陽イオンおよび陰イオン） Method 10
Aglient LC equipped with a C18 reverse phase column (50 x 2.1 mm symmetry), A: acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; B: elution with water + 0.1% trifluoroacetic acid.
Gradient:
Gradient-time Flow rate ml / min% A% B
0.00 1.0 5 95
8.00 1.0 95 5
8.50 1.0 95 5
8.51 1.0 100 0
9.00 1.0 100 0
9.01 1.0 5 95
Detection-MS, UV MS ionization method-APCI (cation and anion)

方法１１
５μｍシリカゲルに固定化したアミラーゼトリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート）Chiralpak OJ (20um) シリカを充填した50x250 Varian 「Load and Lock」カラムを用いてキラル化合物を純粋なエナンチオマーに分離した。カラムを８０：２０イソヘキサン：エタノールで溶出した（流速１１８ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター）。
実験の節で用いた略号：ＡＩＢＮ＝２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＩＭＳ＝工業用メタノール変性アルコール；ＩＰＡ＝２−プロパノール；ＭｅＣＮ−アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＢＳ＝ｎ−ブロモスクシンイミド；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝保持時間；ＳＣＸ＝強カチオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｓａｔ＝飽和。 Method 11
The chiral compounds were separated into pure enantiomers using a 50 × 250 Varian “Load and Lock” column packed with amylase tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) Chiralpak OJ (20um) silica immobilized on 5 μm silica gel. The column was eluted with 80:20 isohexane: ethanol (flow rate 118 mL / min, monitored at 220 nm).
Abbreviations used in the experimental section: AIBN = 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile); DCE = 1,2-dichloroethane; DCM = dichloromethane; DIPEA = diisopropylethylamine; DMAP = dimethylaminopyridine; DMF = EtOAc = ethyl acetate; EtOH = ethanol; IMS = industrial methanol-modified alcohol; IPA = 2-propanol; MeCN-acetonitrile; MeOH = methanol; NBS = n-bromosuccinimide; RT = room temperature; Rt = retention time; SCX = strong cation exchange chromatography; TFA = trifluoroacetic acid; THF = tetrahydrofuran; Sat = saturated.

実施例１
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（１０ｍL）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ,１．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にて、ジエチルエーテル（１．２９０ｍL,３．８７ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウムの３Ｍ溶液を一度に加えた。添加した後、反応混合物を室温に昇温し１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃおよび１ＭＨＣｌの混合物に投入し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し留去した。残留物を１５−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。（０．２１ｇ,４０％）. LC-MS (方法 1): Rt 2.97分, m/z 382 [MH]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.6 (1H, t), 7.3-7.2 (11H, m), 4.3 (2H, d)および1.3 (9H, s). Example 1
[5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester 5- (tert-Butoxycarbonylamino-methyl) -1 in dry THF (10 mL) , 3,4-oxadiazole-2-carboxylic acid ethyl ester (0.35 g, 1.290 mmol) in diethyl ether (1.290 mL, 3.87 mmol) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. A 3M solution of phenylmagnesium bromide was added in one portion. After the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 minutes. This solution was poured into a mixture of EtOAc and 1M HCl and the layers were separated. The organic phase was washed with saturated NaHCO 3 (aq.), Water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using 15-20% EtOAc / isohexane to give the title compound. (0.21 g, 40%). LC-MS (Method 1): R t 2.97 min, m / z 382 [MH] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.6 (1H, t ), 7.3-7.2 (11H, m), 4.3 (2H, d) and 1.3 (9H, s).

Figure 2010501533
ｂ．（５−ジメチルアミノメチル−１,３,４−オキサゾール−２−イル）−ジフェニル−メタノール
ＤＣＭ（５ｍL）中の［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ,０．５２４ｍｍｏｌ）の氷***液にＴＦＡ（１．９３１ｍL,２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、溶媒を留去し、残留物をＤＣＭ（５ｍL）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％ｉｎ水,０．１１８ｍL,１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０分間攪拌した後,トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５６ｇ,２．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０後、１ＭＨＣｌ（２０ｍL）を加え、反応物を十分に３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）に投入し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残留物をＥｔＯＡｃを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。(30 mg, 17％). LC-MS (方法 1): Rt 2.32分, m/z 310 [MH]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.3-7.2 (11H, m), 3.7 (2H, s)および2.1 (6H, s).
Figure 2010501533
 b. (5-Dimethylaminomethyl-1,3,4-oxazol-2-yl) -diphenyl-methanol [5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-yl in DCM (5 mL) To an ice-cold solution of [Ilmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (0.20 g, 0.524 mmol) was added TFA (1.931 mL, 26.2 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in DCM (5 mL), and formaldehyde (37% in water, 0.118 mL, 1.573 mmol) was added. After stirring at room temperature for 20 minutes, sodium triacetoxyborohydride (0.556 g, 2.62 mmol) was added in one portion. After 30, 1M HCl (20 mL) was added and the reaction was stirred well for 30 minutes. The mixture was poured into saturated NaHCO 3 (aq.) And extracted with DCM. The collected organic phases were washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using EtOAc as eluent to give the title compound. LC-MS (Method 1): R t 2.32 min, m / z 310 [MH] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.3-7.2 (11H, m), 3.7 (2H, s) and 2.1 (6H, s).

Figure 2010501533
ｃ．［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
アセトニトリル（１ｍL）およびクロロホルム（１ｍL）中の（５−ジメチルアミノメチル−１,３,４−オキサゾール−２−イル）−ジフェニル−メタノール（０．０２７ｇ,０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化フェノキシプロピル（０．１８４ｍL,１．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃に４８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。 LC-MS (方法 3): Rt 4.04分, m/z 444 [M-Br]＋. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.4 (5H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (3H, m), 5.1 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.5 (2H, m), 3.1 (6H, s)および2.2 (2H, m).
Figure 2010501533
 c. [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide (5- (hydroxy) in acetonitrile (1 mL) and chloroform (1 mL) To a solution of dimethylaminomethyl-1,3,4-oxazol-2-yl) -diphenyl-methanol (0.027 g, 0.087 mmol) was added phenoxypropyl bromide (0.184 mL, 1.047 mmol). After heating to 55 ° C. for 48 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography using 0-5% MeOH / DCM to give the title compound. LC-MS (Method 3): R t 4.04 min, m / z 444 [M-Br] +. 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.4 (5H, m), 7.3-7.2 (8H , m), 6.9 (3H, m), 5.1 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.5 (2H, m), 3.1 (6H, s) and 2.2 (2H, m).

実施例２
［３−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２０ｍL）中の２−オキシミノ−オキサミン酸エチル（１．１７ｇ,８．８６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ピリジン（０．７８８ｍL,９．７４ｍｍｏｌ）を加えた後塩化クロロアセチル（０．７７６ｍL,９．７４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。添加した後懸濁液を室温に昇温し、１時間攪拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水の混合物に投入し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（注：これにより不溶性の多量の沈殿が生じる）。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。固体の残留物（約９００ｍｇ）をＡｃＯＨ（８ｍL）に溶解し、１時間加熱還流した。この後,熱溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ．）の混合物に投入し、層を分離した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ．）（ｘ２）,水およびブラインでさらに洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去して標題の化合物を茶色の油状物として得た（０．２９ｇ,１７％）。 Example 2
[3- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 5-Chloromethyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylic acid ethyl ester To an ice-cold suspension of ethyl 2-oximino-oxamate (1.17 g, 8.86 mmol) in chloroform (20 mL). , Pyridine (0.788 mL, 9.74 mmol) was added, and chloroacetyl chloride (0.776 mL, 9.74 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After the addition, the suspension was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The suspension was poured into a mixture of DCM and water, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (Note: this resulted in a large amount of insoluble precipitate). The organic phase was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The solid residue (about 900 mg) was dissolved in AcOH (8 mL) and heated to reflux for 1 hour. After this time, the hot solution was poured into a mixture of EtOAc and saturated Na 2 CO 3 (aq.) And the layers were separated. The organic layer was further washed with saturated Na 2 CO 3 (aq.) (X2), water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the title compound as a brown oil (0.29 g). , 17%).

Figure 2010501533
ｂ．（５−クロロメチル−１,２,４−オキサゾール−３−イル）−ジフェニル−メタノール
乾燥ＴＨＦ（７ｍL）中の５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２９ｇ,１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で−７８℃にてジエチルエーテル（１．０１４ｍL,３．０４ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウムの３Ｍ溶液を一度に加えた。添加を完了したらなるべく早く,暗色の溶液を室温に昇温した。１０分後室温にて,この溶液を１ＭＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物に投入し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残留物を１０−１８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。 (0.13 g, 26％). LC-MS (方法 1): Rt 3.17分, m/z 283 [MH-(H2O)]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.3-7.2 (10H, m), 7.0 (1H, br s)および5.1 (2H, s).
Figure 2010501533
 b. (5-Chloromethyl-1,2,4-oxazol-3-yl) -diphenyl-methanol 5-chloromethyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylic acid ethyl ester in dry THF (7 mL) To a solution of (0.29 g, 1.522 mmol) was added in one portion a 3M solution of phenylmagnesium bromide in diethyl ether (1.014 mL, 3.04 mmol) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. As soon as the addition was completed, the dark solution was warmed to room temperature. After 10 minutes at room temperature, the solution was poured into a mixture of 1M HCl and EtOAc, the layers were separated, the organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (aq.), Water and brine, dried (MgSO 4 ), and retained. Left. The residue was purified by column chromatography using 10-18% EtOAc / isohexane to give the title compound. (0.13 g, 26%). LC-MS (Method 1): R t 3.17 min, m / z 283 [MH- (H 2 O)] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7. 3-7.2 (10H, m), 7.0 (1H, br s) and 5.1 (2H, s).

Figure 2010501533
ｃ．（５−ジメチルアミノメチル−１,２,４−オキサゾール−３−イル）−ジフェニル−メタノール
ＴＨＦ（１．９９５ｍL,３．９９ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を（５−クロロメチル−１,２,４−オキサゾール−３−イル）−ジフェニル−メタノール（０．１２ｇ,０．３９９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、ＣＥＭ Discoveryマイクロウェーブ（初期電力＝３００Ｗ,クイックテスト法）中６０℃に２０分間加熱した。溶媒を留去し、残留物を０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。 (72 mg, 58％). LC-MS (方法 1): Rt 2.72分, m/z 310 [MH]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.3-7.2 (10H, m), 6.9 (1H, s), 3.8 (2H, s)および2.2 (6H, s).
Figure 2010501533
 c. (5-Dimethylaminomethyl-1,2,4-oxazol-3-yl) -diphenyl-methanol A 2M solution of dimethylamine in THF (1.995 mL, 3.99 mmol) was added to (5-chloromethyl-1,2 , 4-oxazol-3-yl) -diphenyl-methanol (0.12 g, 0.399 mmol) and the mixture was heated to 60 ° C. for 20 minutes in a CEM Discovery microwave (initial power = 300 W, quick test method). . The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography using 0-50% EtOAc / isohexane to give the title compound. (72 mg, 58%). LC-MS (Method 1): R t 2.72 min, m / z 310 [MH] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.3-7.2 (10H, m), 6.9 (1H, s), 3.8 (2H, s) and 2.2 (6H, s).

Figure 2010501533
ｄ．［３−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
(５−ジメチルアミノメチル−１,２,４−オキサゾール−３−イル）−ジフェニル−メタノール（０．０６８ｇ,０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の記載と同様に反応させて標題の化合物を得た。 (39 mg, 34％). LC-MS (方法 3): Rt 4.09分, m/z 444 [M-Br]+.1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 7.1(1H, s), 6.9 (1H, t), 6.8 (2H, d), 5.1 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.6 (2H, m), 3.2 (6H, s)および2.2 (2H, m).
Figure 2010501533
 d. [3- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
A solution of (5-dimethylaminomethyl-1,2,4-oxazol-3-yl) -diphenyl-methanol (0.068 g, 0.220 mmol) is reacted as described in Example 1 to give the title compound. Obtained. (39 mg, 34%). LC-MS (Method 3): R t 4.09 min, m / z 444 [M-Br] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, t), 6.8 (2H, d), 5.1 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.6 (2H , m), 3.2 (6H, s) and 2.2 (2H, m).

実施例３
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
本実施例は、３−クロロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（特許ＤＥ１９１５４９５にしたがって調製）を出発物質として、実施例２の記載と同様にして製造した。
LC-MS (方法 3): Rt 4.09分, m/z 444 [M-Br]+. DMSO-d6: δ 7.6 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (1H, t), 6.8 (2H, d), 4.9 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.5 (2H, m), 3.2 (6H, s)および2.2 (2H, m). Example 3
[5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 This example was prepared in the same manner as described in Example 2, starting from 3-chloromethyl- [1,2,4] oxadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (prepared according to patent DE1915495). .
LC-MS (Method 3): R t 4.09 min, m / z 444 [M-Br] + . DMSO-d 6 : δ 7.6 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (1H, t), 6.8 (2H, d), 4.9 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.5 (2H, m), 3.2 (6H, s) and 2.2 (2H, m ).

実施例４
［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ジフェニル−メタノール
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ,３．５４ｍｍｏｌ）の氷***液に窒素雰囲気下でジエチルエーテル（２．３６ｍL,７．０９ｍｍｏｌ）中の塩化フェニルマグネシウムの３Ｍ溶液を２０分間かけて滴加した。添加した後、この混合物を室温に加温し、２０分後懸濁液をジエチルエーテルおよび１ＭＨＣｌの混合物に投入した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2,４０ｇ）に付して標題の化合物を得た。 (0.82 g, 85％). LC-MS (方法 1): Rt 2.84分, m/z 266 [MH]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.5 (1H, s), 7.3-7.2 (8H, m), 7.2 (2H, m), 6.3 (1H, s)および2.4 (3H, s). Example 4
[4- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. (2-Methyl-oxazol-4-yl) -diphenyl-methanol 2-ethyl-oxazole-4-carboxylic acid methyl ester (0.5 g, 3.54 mmol) was diluted with diethyl ether (2. A 3M solution of phenylmagnesium chloride in 36 mL, 7.09 mmol) was added dropwise over 20 minutes. After the addition, the mixture was warmed to room temperature and after 20 minutes the suspension was poured into a mixture of diethyl ether and 1M HCl. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with diethyl ether and the combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 (aq.), Water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to column chromatography (SiO 2 , 40 g) eluting with 20% EtOAc / isohexane to give the title compound. LC-MS (Method 1): R t 2.84 min, m / z 266 [MH] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.5 (1H, s) , 7.3-7.2 (8H, m), 7.2 (2H, m), 6.3 (1H, s) and 2.4 (3H, s).

ｂ．（２−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−４−イル）−ジフェニル−メタノール

Figure 2010501533
ＤＣＥ（２．５ｍL）を中間体１（０．１５ｇ,０．５６５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（９．２８ｍｇ,０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．１０６ｇ,０．５９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を予め９０℃に加熱した油浴にセットし、３０分間加熱した。この後、熱溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）の混合物に投入し、層を分離した。有機層を１ＭＨＣｌ,水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残留物をＴＨＦ（２ｍL）に溶解し、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．４１３ｍL,２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、溶媒を留去し、残留物を６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2,８ｇ）に付して標題の化合物を得た（２６ｍｇ,１４％）。LC-MS (方法 1): Rt 2.62分, m/z 309 [MH]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.6 (1H, s), 7.3 (4H, m), 7.3-7.2 (6H, m), 6.3 (1H, s), 3.5 (2H, s)および2.2 (6H,s). b. (2-Dimethylaminomethyl-oxazol-4-yl) -diphenyl-methanol
Figure 2010501533
 DCE (2.5 mL) was added to a mixture of Intermediate 1 (0.15 g, 0.565 mmol), AIBN (9.28 mg, 0.057 mmol) and N-bromosuccinimide (0.106 g, 0.594 mmol). The mixture was set in an oil bath preheated to 90 ° C. and heated for 30 minutes. After this time, the hot solution was poured into a mixture of EtOAc and saturated NaHCO 3 (aq.) And the layers were separated. The organic layer was washed with 1M HCl, water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was dissolved in THF (2 mL) and a 2M solution of dimethylamine in THF (1.413 mL, 2.83 mmol) was added. After stirring for 20 minutes, the solvent was evaporated and the residue was subjected to column chromatography (SiO 2 , 8 g) eluting with 60% EtOAc / isohexane to give the title compound (26 mg, 14%). LC-MS (Method 1): R t 2.62 min, m / z 309 [MH] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.6 (1H, s), 7.3 (4H, m), 7.3-7.2 (6H, m), 6.3 (1H, s), 3.5 (2H, s) and 2.2 (6H, s).

ｃ．［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；ブロミド

Figure 2010501533
クロロホルム（０．５ｍL）およびＣＨ3ＣＮ（０．５ｍL）中の（２−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−４−イル）−ジフェニル−メタノール（０．０２４ｇ,０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化フェノキシプロピル（０．１４７ｍL,０．９３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に２０時間加熱した。この後、溶媒を留去し、残留物を１０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2,８ｇ）に付して標題の化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ,３７％）。 LC-MS (方法 3): Rt 4.24分, m/z 443 [M-Br]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.9 (1H, s), 7.3 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (1H, dt), 6.8 (2H, m), 6.5 (1H, s), 4.8 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.4 (2H, m), 3.1 (6H, s)および2.2 (2H, m). c. [4- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium; bromide
Figure 2010501533
 A solution of (2-dimethylaminomethyl-oxazol-4-yl) -diphenyl-methanol (0.024 g, 0.078 mmol) in chloroform (0.5 mL) and CH 3 CN (0.5 mL) was added to phenoxypropyl bromide. (0.147 mL, 0.934 mmol) was added. The mixture was heated to 55 ° C. for 20 hours. Thereafter, the solvent was distilled off and subjected to column chromatography eluting residue at 10-15% MeOH / DCM (SiO 2 , 8g) to give the title compound as a white solid (15 mg, 37 %). LC-MS (Method 3): R t 4.24 min, m / z 443 [M-Br] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.9 (1H, s), 7.3 (4H, m ), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (1H, dt), 6.8 (2H, m), 6.5 (1H, s), 4.8 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.4 (2H, m), 3.1 (6H, s) and 2.2 (2H, m).

以下の実施例は実施例４の記載と同様にして製造した。

Figure 2010501533
The following examples were prepared as described in Example 4.
Figure 2010501533

実施例８
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１

Figure 2010501533
ａ．２−ジメチルアミノ−ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アセトアミド
ふるい乾燥したＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（１．１５５ｇ,１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＣＤＩ（２．０３ｇ,１２．５５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加したら、反応物を室温にて２時間攪拌した。この後、フェナシルアミンハイドロクロライド（２．００ｇ,１１．６５ｍｍｏｌ）徐々にを加えた後、トリエチルアミン（１．６１ｍＬ,１１．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を窒素雰囲気下で室温にて１９時間攪拌した後、水で洗浄し（ｘ３）,乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。粗製物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて溶出するクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の油状物として得た（１．３６７ｇ）。 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ7.98-8.09 (3H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 4.79-4.82 (2H, d), 3.03 (2H, s), 2.38 (6H, s). Example 8
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
Figure 2010501533
 a. 2-Dimethylamino-n- (2-oxo-2-phenyl-ethyl) -acetamide A solution of N, N-dimethylglycine (1.155 g, 11.2 mmol) in sieved DCM (80 mL) under a nitrogen atmosphere CDI (2.03 g, 12.55 mmol) was added slowly underneath. Once added, the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, phenacylamine hydrochloride (2.00 g, 11.65 mmol) was gradually added, and then triethylamine (1.61 mL, 11.65 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 19 hours under a nitrogen atmosphere, then washed with water (x3), dried (MgSO 4 ) and evaporated. The crude was purified by chromatography eluting with 0-5% MeOH / DCM to give the title compound as a yellow oil (1.367 g). 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ7.98-8.09 (3H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 4.79-4.82 (2H, d), 3.03 (2H , s), 2.38 (6H, s).

Figure 2010501533
ｂ．（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン
２−ジメチルアミノ−ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アセトアミド（５．７５ｇ,２６．１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解した。脱イオン水（３．１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６１ｇ,３７．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を、さらに脱イオン水（３．１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６１ｇ,３７．８５ｍｍｏｌ）を４８時間毎に加えながら室温にて約２１０時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して固形の残留物を得、これをＤＣＭに溶解し、水,１Ｍ水酸化ナトリウム,水を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。粗製物を０−０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて溶出するクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物ををゴム状の固形物として得た（１．３ｇ）。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ8.26-8.30 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 3.96 (2H, s), 2.44 (6H, s).
Figure 2010501533
 b. (5-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanone 2-dimethylamino-n- (2-oxo-2-phenyl-ethyl) -acetamide (5.75 g 26.10 mmol) was dissolved in glacial acetic acid (40 mL). A solution of sodium nitrite (2.61 g, 37.85 mmol) in deionized water (3.13 mL) was added dropwise. The resulting mixture was further stirred at room temperature for about 210 hours while sodium nitrite (2.61 g, 37.85 mmol) in deionized water (3.13 mL) was added every 48 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to give a solid residue, which was dissolved in DCM, washed with water, 1M sodium hydroxide, water, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The crude was purified by chromatography eluting with 0-0.5% MeOH / DCM to give the title compound as a gummy solid (1.3 g). 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ8.26-8.30 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 3.96 (2H, s), 2.44 (6H, s ).

Figure 2010501533
ｃ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン（３００ｍｇ,１．２９７ｍｍｏｌ）の氷***液に、窒素雰囲気下で、ジエチルエーテル中のシクロヘキシルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（０．９７３ｍＬ,１．９４６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加を完了したら、反応混合物を室温へ温め、１８時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（ａｑ．）（２ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。粗製物を０−０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて溶出するクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を油状物として得た（１６４ｍｇ）。エナンチオマーを溶出液としてヘプタン中の６％ＩＰＡを用いてキラル分離法７により分離した。エナンチオマー 1: Rt 8.50分,エナンチオマー2 : Rt 10.60分間 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ7.60-7.65 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3,27-3.32 (1H, m), 2.29-2.36 (7H, m), 1.60-1.78 (3H, m), 1.47-1.54 (1H, m), 1.09-1.42 (6H, m).
Figure 2010501533
 c. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol (5-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxaxane in anhydrous THF (10 mL) To an ice-cooled solution of diazol-3-yl) -phenyl-methanone (300 mg, 1.297 mmol) was added dropwise a 2M solution of cyclohexylmagnesium chloride in diethyl ether (0.973 mL, 1.946 mmol) under a nitrogen atmosphere. Added. Once the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction was quenched by adding saturated NH 4 Cl solution (aq.) (2 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc and the collected organic layers were washed with saturated NaHCO 3 (aq.), Brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The crude was purified by chromatography eluting with 0-0.5% MeOH / DCM to give the title compound as an oil (164 mg). Enantiomers were separated by chiral separation method 7 using 6% IPA in heptane as eluent. Enantiomer 1: R t 8.50 min, Enantiomer 2: R t 10.60 min 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ7.60-7.65 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3,27-3.32 (1H, m), 2.29-2.36 (7H, m), 1.60-1.78 (3H, m), 1.47-1.54 (1H, m), 1.09- 1.42 (6H, m).

Figure 2010501533
ｄ．［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド、エナンチオマー１
標題化合物をシクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノールエナンチオマー１から、実施例１の記載と同様にして製造した。 LC-MS (方法 4): Rt 8.69分, m/z 450 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.08-1.19 (3 H, m), 1.20-1.43 (3 H, m), 1.64-1.80 (3 H, m), 2.33-2.40 (4 H, m), 3.59 (6 H, s), 3.86 (2 H, m), 4.03 (2 H, m), 5.46 (1 H, d, J=15.07 Hz), 5.69 (1 H, d, J=14.74 Hz), 6.83 (2 H, d, J=8.16 Hz), 6.98 (1 H, t, J=3.68 Hz), 7.20-7.35(5H, m), 7.53 (2 H, d, J=11.05 Hz).
Figure 2010501533
 d. [3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
The title compound was prepared from cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol enantiomer 1 as described in Example 1. LC-MS (Method 4): R t 8.69 min, m / z 450 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.08-1.19 (3 H, m), 1.20-1.43 (3 H , m), 1.64-1.80 (3 H, m), 2.33-2.40 (4 H, m), 3.59 (6 H, s), 3.86 (2 H, m), 4.03 (2 H, m), 5.46 ( 1 H, d, J = 15.07 Hz), 5.69 (1 H, d, J = 14.74 Hz), 6.83 (2 H, d, J = 8.16 Hz), 6.98 (1 H, t, J = 3.68 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.53 (2 H, d, J = 11.05 Hz).

実施例９
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２

Figure 2010501533
標題化合物をシクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノールエナンチオマー２から実施例１の記載と同様にして製造した。 LC-MS (方法 4): Rt 8.72min, m/z 450 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.05-1.30 (3 H, m), 1.54-1.68 (3H, m), 1.66-1.76 (3H, m), 2.25-2.32 (4 H, m), 3.56 (6 H, s), 3.77-3.84 (2 H, m), 4.00-4.15 (2 H, m), 5.40 (1 H, d, J=14.92 Hz), 5.62 (1 H, d, J=14.93 Hz), 6.82 (2 H, d, J=8.15 Hz), 6.94 (1 H, t, J=7.36 Hz), 7.16 (1 H, t, J=7.25 Hz), 7.22-7.28 (5 H, m), 7.47 (2 H, d, J=7.75 Hz). Example 9
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
Figure 2010501533
 The title compound was prepared from cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol enantiomer 2 as described in Example 1. LC-MS (Method 4): R t 8.72min, m / z 450 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.05-1.30 (3 H, m), 1.54-1.68 (3H, m), 1.66-1.76 (3H, m), 2.25-2.32 (4 H, m), 3.56 (6 H, s), 3.77-3.84 (2 H, m), 4.00-4.15 (2 H, m), 5.40 (1 H, d, J = 14.92 Hz), 5.62 (1 H, d, J = 14.93 Hz), 6.82 (2 H, d, J = 8.15 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 7.36 Hz) ), 7.16 (1 H, t, J = 7.25 Hz), 7.22-7.28 (5 H, m), 7.47 (2 H, d, J = 7.75 Hz).

実施例１０
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１

Figure 2010501533
ａ．（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノン
酢酸（２０ｍＬ）中のオキソ−フェニル−塩化アセチル（３．７０ｇ,２１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（４０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノ−アセトアミドオキシム（２．３３５ｇ,１９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加したら、反応物を室温にて６４時間攪拌した後、５０℃にて８４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、２ＭＮａＯＨ（ｘ２）,ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。粗製物を０−０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにて溶出するクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を油状物として得た（５５５ｍｇ）. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ8.38-8.43 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 3.82 (2H, s), 2.42 (6H, s). Example 10
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
Figure 2010501533
 a. (3-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -phenyl-methanone A solution of oxo-phenyl-acetyl chloride (3.70 g, 21.92 mmol) in acetic acid (20 mL). To a solution of 2-dimethylamino-acetamidooxime (2.335 g, 19.93 mmol) in acetic acid (40 mL) was added dropwise. Once added, the reaction was stirred at room temperature for 64 hours and then at 50 ° C. for 84 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM, washed with 2M NaOH (x2), brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The crude was purified by chromatography eluting with 0-0.5% MeOH / DCM to give the title compound as an oil (555 mg). 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ 8.38-8.43 ( 2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 3.82 (2H, s), 2.42 (6H, s).

Figure 2010501533
ｂ．シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
標題化合物を（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノンから実施例８の記載と同様にして製造した。エナンチオマーを溶出液としてヘプタン中の６％ＩＰＡを用いキラル分離法７により分離した。エナンチオマー 1: Rt 6.90分,エナンチオマー2 : Rt 6.85分間 LC-MS (方法 4): Rt 6.90分, m/z 315 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.09-1.35 (7 H, m), 1.35-1.47 (1 H, m), 1.62-1.69 (1 H, m), 1.69-1.80 (1 H, m), 2.34 (6 H, s), 3.45 (1H, s), 3.63 (2 H, s), 7.25-7.31 (2 H, m), 7.33-7.38 (2 H, m), 7.62-7.66 (2 H, m).
Figure 2010501533
 b. Cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol The title compound is (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl. ) -Phenyl-methanone was prepared as described in Example 8. The enantiomers were separated by chiral separation method 7 using 6% IPA in heptane as the eluent. Enantiomer 1: R t 6.90 min, Enantiomer 2: R t 6.85 min LC-MS (Method 4): R t 6.90 min, m / z 315 [M] + . 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.09- 1.35 (7 H, m), 1.35-1.47 (1 H, m), 1.62-1.69 (1 H, m), 1.69-1.80 (1 H, m), 2.34 (6 H, s), 3.45 (1H, s), 3.63 (2 H, s), 7.25-7.31 (2 H, m), 7.33-7.38 (2 H, m), 7.62-7.66 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｃ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１
標題化合物をシクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）から実施例１の記載と同様にして製造した。 LC-MS (方法 4): Rt 8.67分, m/z 450 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.02-1.20 (2 H, m), 1.19-1.43 (4 H, m), 1.54-1.67 (2 H, m), 1.66-1.77 (1 H, m), 1.86 (1 H, s), 2.29-2.37 (3 H, m), 3.54 (6 H, s), 3.80 (2 H, dd, J=10.36, 5.89 Hz), 4.00-4.09 (2 H, m), 4.78 (1 H, s), 5.02 (1 H, d, J=14.19 Hz), 5.23 (1 H, d, J=14.17 Hz), 6.78-6.88 (2 H, m), 6.89-6.97 (1 H, m), 7.18-7.31 (5 H, m), 7.50-7.55 (2 H, m).
Figure 2010501533
 c. [5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
The title compound was prepared from cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1) as described in Example 1. LC-MS (Method 4): R t 8.67 min, m / z 450 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.02-1.20 (2 H, m), 1.19-1.43 (4 H , m), 1.54-1.67 (2 H, m), 1.66-1.77 (1 H, m), 1.86 (1 H, s), 2.29-2.37 (3 H, m), 3.54 (6 H, s), 3.80 (2 H, dd, J = 10.36, 5.89 Hz), 4.00-4.09 (2 H, m), 4.78 (1 H, s), 5.02 (1 H, d, J = 14.19 Hz), 5.23 (1 H , d, J = 14.17 Hz), 6.78-6.88 (2 H, m), 6.89-6.97 (1 H, m), 7.18-7.31 (5 H, m), 7.50-7.55 (2 H, m).

実施例１１
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２

Figure 2010501533
標題化合物をシクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー２）から実施例１の記載と同様にして製造した。LC-MS (方法 4): Rt 8.67分, m/z 450 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ0.96-1.45 (7 H, m), 1.54-1.76 (2 H, m), 2.02 (1 H, s), 2.28-2.37 (3 H, m), 3.54 (6 H, s), 3.80 (2 H, dd, J=10.31, 6.02 Hz), 4.00-4.09 (2 H, m), 4.85 (1 H, s), 5.02 (1 H, d, J=14.18 Hz), 5.23 (1 H, d, J=14.19 Hz), 6.79-6.89 (2 H, m), 6.94 (1 H, t, J=7.36 Hz), 7.2-7.35 (5H), 7.50-7.56 (2 H, m). Example 11
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
Figure 2010501533
 The title compound was prepared as described in Example 1 from cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 2). LC-MS (Method 4): R t 8.67 min, m / z 450 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ0.96-1.45 (7 H, m), 1.54-1.76 (2 H , m), 2.02 (1 H, s), 2.28-2.37 (3 H, m), 3.54 (6 H, s), 3.80 (2 H, dd, J = 10.31, 6.02 Hz), 4.00-4.09 (2 H, m), 4.85 (1 H, s), 5.02 (1 H, d, J = 14.18 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 14.19 Hz), 6.79-6.89 (2 H, m), 6.94 (1 H, t, J = 7.36 Hz), 7.2-7.35 (5H), 7.50-7.56 (2 H, m).

実施例１２,１３
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１および［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２

Figure 2010501533
ａ．シクロペンチル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
標題化合物を（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノンから実施例１０の記載と同様にして製造した。エナンチオマーを溶出液としてヘプタン中の２．５％ＥｔＯＨを用いてキラル分離法４により分離した。 エナンチオマー 1: Rt 10.72分,エナンチオマー2 : Rt 12.03分間 LC-MS (方法 4): Rt 6.40分, m/z 302 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.31-1.72 (8 H, m), 2.31 (6 H, s), 2.96-3.08 (1 H, m), 3.55 (1 H, d, J=14.17 Hz), 3.60 (2 H, s), 7.24-7.29 (1 H, m), 7.32-7.37 (2 H, m), 7.61-7.65 (2 H, m). Examples 12 and 13
[5- (Cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1 and [5- (cyclopentyl-hydroxy -Phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
Figure 2010501533
 a. Cyclopentyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -phenyl-methanol The title compound is (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazole-5. Prepared as described in Example 10 from -yl) -phenyl-methanone. The enantiomers were separated by chiral separation method 4 using 2.5% EtOH in heptane as the eluent. Enantiomer 1: R t 10.72 min, Enantiomer 2: R t 12.03 min LC-MS (Method 4): R t 6.40 min, m / z 302 [M] + . 1H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.31- 1.72 (8 H, m), 2.31 (6 H, s), 2.96-3.08 (1 H, m), 3.55 (1 H, d, J = 14.17 Hz), 3.60 (2 H, s), 7.24-7.29 (1 H, m), 7.32-7.37 (2 H, m), 7.61-7.65 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｂ．［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１
標題化合物、実施例１２は、シクロペンチル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）から実施例１の記載と同様にして製造した。 LC-MS (方法 4): Rt 8.39分, m/z 436 [M]+. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.25-1.76 (8 H, m), 2.31-2.38 (2 H, m), 2.89-3.03 (1 H, m), 3.53 (6 H, s), 3.82 (2 H, dd, J=10.15, 6.18 Hz), 4.06 (2 H, t, J=5.54 Hz), 4.94 (2 H, d, J=13.42 Hz), 5.20-5.29 (1 H, m), 6.81-6.86 (2 H, m), 6.95 (1 H, t, J=7.36 Hz), 7.20-7.33 (5 H, m), 7.48-7.53 (2 H, m).
Figure 2010501533
 b. [5- (Cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
The title compound, Example 12, was prepared as described in Example 1 from cyclopentyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1). Manufactured. LC-MS (Method 4): R t 8.39 min, m / z 436 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.25-1.76 (8 H, m), 2.31-2.38 (2 H , m), 2.89-3.03 (1 H, m), 3.53 (6 H, s), 3.82 (2 H, dd, J = 10.15, 6.18 Hz), 4.06 (2 H, t, J = 5.54 Hz), 4.94 (2 H, d, J = 13.42 Hz), 5.20-5.29 (1 H, m), 6.81-6.86 (2 H, m), 6.95 (1 H, t, J = 7.36 Hz), 7.20-7.33 ( 5 H, m), 7.48-7.53 (2 H, m).

［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イル−メチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２
標題化合物、実施例１３はシクロペンチル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー２）から実施例１の記載と同様にして製造した。 LC-MS (方法 4): Rt 8.34分, m/z 436 [M]+. 1H NMR, 400 MHz CDCl3: δ1.24-1.77 (8 H, m), 2.31-2.37 (2 H, m), 2.90-3.02 (1 H, m), 3.53 (6 H, s), 3.82 (2 H, dd, J=10.09, 6.27 Hz), 4.03-4.11 (2 H, m), 4.88-4.99 (2 H, m), 5.25 (1 H, d, J=14.11 Hz), 6.82-6.88 (2 H, m), 6.94 (1 H, t, J=7.35 Hz), 7.18-7.33 (5 H, m), 7.51 (2 H, d, J=7.67 Hz). [5- (Cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-yl-methyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
The title compound, Example 13, was prepared from cyclopentyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 2) as described in Example 1. did. LC-MS (Method 4): R t 8.34 min, m / z 436 [M] + . 1 H NMR, 400 MHz CDCl 3 : δ1.24-1.77 (8 H, m), 2.31-2.37 (2 H, m), 2.90-3.02 (1 H, m), 3.53 (6 H, s), 3.82 (2 H, dd, J = 10.09, 6.27 Hz), 4.03-4.11 (2 H, m), 4.88-4.99 ( 2 H, m), 5.25 (1 H, d, J = 14.11 Hz), 6.82-6.88 (2 H, m), 6.94 (1 H, t, J = 7.35 Hz), 7.18-7.33 (5 H, m ), 7.51 (2 H, d, J = 7.67 Hz).

実施例１４
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１

Figure 2010501533
ａ．ジメチルアミノ−酢酸Ｎ'−（２−オキソ−２−フェニル−アセチル）−ヒドラジド
氷浴にて冷却した、フェニルグリオキシル酸酸（４．２３ｇ,２８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、塩化オキサリル（７ｍＬ）を加えた。ＤＭＦを１滴加えることにより反応を開始した。混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた後、過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。粗製の酸塩化物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルアミノ−酢酸ヒドラジド（２．７５ｇ,２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ,３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に滴加した。この混合物を室温に昇温し、２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し。集めた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して黄色の固形物を得た。溶出液として０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる、シリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムにより精製して表題化合物を黄色の泡状物（１．７ｇ,２４％）として得た。
LC-MS (方法 5): Rt 0.32分, m/z 250 [M＋H]+. Example 14
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
Figure 2010501533
 a. To a flask containing phenylglyoxylic acid (4.23 g, 28 mmol) cooled in a dimethylamino-acetic acid N ′-(2-oxo-2-phenyl-acetyl) -hydrazide ice bath, oxalyl chloride (7 mL) was added. added. The reaction was started by adding 1 drop of DMF. After the mixture was gradually warmed to room temperature over 2 hours, excess oxalyl chloride was distilled off under reduced pressure. The crude acid chloride was dissolved in THF (10 mL) and added dropwise to a cooled solution (0 ° C.) of dimethylamino-acetic acid hydrazide (2.75 g, 24 mmol) and triethylamine (4.9 mL, 35 mmol) in THF (20 mL). Added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 mL). The collected organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give a yellow solid. Purification by silica CombiFlash Companion® system using 0-15% MeOH / DCM as eluent afforded the title compound as a yellow foam (1.7 g, 24%).
LC-MS (Method 5): R t 0.32 min, m / z 250 [M + H] + .

Figure 2010501533
ｂ．（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノン
ジメチルアミノ−酢酸Ｎ'−（２−オキソ−２−フェニル−アセチル）−ヒドラジド（１．７ｇ,６．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で調製した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ,１７ｍｍｏｌ）および塩化トシル（１．３ｇ,６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．１０ｍＬ）を加え、有機物を相分離カートリッジにより単離した後、留去した。溶出液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭの０−１０％グラジェントを用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムにより精製して表題化合物を橙色の油状物(1.0 g, 64 ％) として得た。LC-MS (方法 5): Rt 1.51分, m/z 273 [M＋H＋MeCN]＋, m/z 232 [M＋H]＋.
Figure 2010501533
 b. (5-Dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanone dimethylamino-acetic acid N ′-(2-oxo-2-phenyl-acetyl) -hydrazide (1.7 g, A solution of 6.8 mmol) was prepared in DCM (30 mL). Triethylamine (2.4 mL, 17 mmol) and tosyl chloride (1.3 g, 6.8 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. NaHCO 3 (sat. Aq. 10 mL) was added and the organics were isolated by phase separation cartridge and then evaporated. Purification by silica CombiFlash Companion® system using a MeOH / DCM 0-10% gradient as eluent afforded the title compound as an orange oil (1.0 g, 64%). LC-MS (Method 5): R t 1.51 min, m / z 273 [M + H + MeCN] +, m / z 232 [M + H] +.

Figure 2010501533
ｃ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１
シクロヘキシルマグネシウムクロリドを実施例８と同法の方法を用いて（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノンと反応させ、標題のラセミ化合物を無色の油状物として得た。
ラセミ化合物の調製用キラルHPLC (方法 7; 10 ％エタノール/ 90％ヘプタン / 0.1％ジエチルアミン; Rt 13分)により２種類のエナンチオマーを単離した。エナンチオマー 1: LC-MS (方法 4): Rt 5.52分, m/z 315 [M＋H]＋. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.07-1.24 (3 H, m), 1.23-1.44 (4 H, m), 1.63-1.71 (3 H, m), 1.72-1.82 (1 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.37 (1 H, s), 3.76 (2 H, s), 7.27-7.31 (1 H, m), 7.32-7.38 (2 H, m), 7.56-7.60 (2 H, m). エナンチオマー 2: (方法 7; 10 ％エタノール/ 90％ヘプタン / 0.1％ジエチルアミン; Rt 15分). LC-MS (方法 4): Rt 5.62分, m/z 315 [M＋H]＋. 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.13-1.19 (3 H, m), 1.25-1.43 (4 H, m), 1.62-1.72 (3 H, m), 1.72-1.82 (1 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.36 (1 H, s), 3.76 (2 H, s), 7.27-7.31 (1 H, m), 7.32-7.40 (2 H, m), 7.55-7.60 (2 H, m).
Figure 2010501533
 c. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1
Cyclohexyl magnesium chloride is reacted with (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanone using the same procedure as in Example 8 to give the title racemate as a colorless compound. Obtained as an oil.
Two enantiomers were isolated by chiral HPLC for the preparation of racemates (Method 7; 10% ethanol / 90% heptane / 0.1% diethylamine; R t 13 min). Enantiomer 1: LC-MS (Method 4): R t 5.52 min, m / z 315 [M + H] +. 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.07-1.24 (3 H, m), 1.23-1.44 (4 H, m), 1.63-1.71 (3 H, m), 1.72-1.82 (1 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.37 (1 H, s), 3.76 (2 H, s) , 7.27-7.31 (1 H, m), 7.32-7.38 (2 H, m), 7.56-7.60 (2 H, m). Enantiomer 2: (Method 7; 10% ethanol / 90% heptane / 0.1% diethylamine; . Rt 15 min) LC-MS (method 4): R t 5.62 min, m / z 315 [M + H] + 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3:. δ1.13-1.19 (3 H, m), 1.25 -1.43 (4 H, m), 1.62-1.72 (3 H, m), 1.72-1.82 (1 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.36 (1 H, s), 3.76 (2 H, s), 7.27-7.31 (1 H, m), 7.32-7.40 (2 H, m), 7.55-7.60 (2 H, m).

d. [5-(シクロヘキシル-ヒドロキシ−フェニル-メチル)-[1,3,4]オキサゾール-2-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム ブロミド,エナンチオマー1

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用い、シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-[1,3,4]オキサゾール-2−イル）-フェニル-メタノール,エナンチオマー1と、３−ブロモ-1-フェノキシプロパンとの反応により形成した。LC-MS (方法 4): Rt 8.34分, m/z 450 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.91-1.36 (6 H, m), 1.60 (2 H, t, J=15.02 Hz), 1.70 (2 H, d, J=9.97 Hz), 2.20-2.32 (3 H, m), 3.18 (6 H, s), 3.53 (2 H, dd, J=10.64, 5.79 Hz), 4.00 (2 H, t, J=5.86 Hz), 5.05 (2 H, s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.23-7.37 (5 H, m), 7.44-7.49 (2 H, m). d. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
Figure 2010501533
 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 and 3-bromo-1 -Formed by reaction with phenoxypropane. LC-MS (Method 4): R t 8.34 min, m / z 450 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.91-1.36 (6 H, m), 1.60 (2 H , t, J = 15.02 Hz), 1.70 (2 H, d, J = 9.97 Hz), 2.20-2.32 (3 H, m), 3.18 (6 H, s), 3.53 (2 H, dd, J = 10.64 , 5.79 Hz), 4.00 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 5.05 (2 H, s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.23-7.37 (5 H, m), 7.44-7.49 (2 H, m).

実施例１５
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２

Figure 2010501533
標題化合物、実施例１５を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとの反応により形成した。LC-MS (方法 4): Rt 8.30分, m/z 450 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz DMSO-d6: δ0.86-1.35 (6 H, m), 1.60 (2 H, t, J=14.96 Hz), 1.70 (2 H, d, J=10.02 Hz), 2.20-2.31 (3 H, m), 3.19 (6 H, s), 3.53 (2 H, dd, J=10.65, 5.81 Hz), 4.01 (2 H, t, J=5.87 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.23-7.37 (5 H, m), 7.44-7.49 (2 H, m). Example 15
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
Figure 2010501533
 The title compound, Example 15, was prepared in a similar manner as Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomers 2 and 3 Formed by reaction with bromo-1-phenoxypropane. LC-MS (Method 4): R t 8.30 min, m / z 450 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz DMSO-d 6 : δ0.86-1.35 (6 H, m), 1.60 (2 H, t, J = 14.96 Hz), 1.70 (2 H, d, J = 10.02 Hz), 2.20-2.31 (3 H, m), 3.19 (6 H, s), 3.53 (2 H, dd, J = 10.65, 5.81 Hz), 4.01 (2 H, t, J = 5.87 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.23-7.37 (5 H, m ), 7.44-7.49 (2 H, m).

以下の化合物を実施例１４、１５および１と同法の方法を用いて製造した．シクロペンチル−（５−ジメチルアミノメチル−１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノールのエナンチオマーを、溶出液としてヘプタン中の５％ＩＰＡを用いてキラル分離法７により分離した:エナンチオマー1 (Rt 11.9分),エナンチオマー2 (Rt 12.9分).

Figure 2010501533
The following compounds were prepared using the same methods as in Examples 14, 15 and 1. The enantiomer of cyclopentyl- (5-dimethylaminomethyl-1,3,4) oxazol-2-yl) -phenyl-methanol was separated by chiral separation method 7 using 5% IPA in heptane as the eluent: enantiomer 1 (R t 11.9 min), Enantiomer 2 (R t 12.9 min).
Figure 2010501533

実施例１８
［５−（ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド：

Figure 2010501533
ａ．ジメチルアミノ−酢酸Ｎ'−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ヒドラジド
標題化合物を、実施例１８ａと同法の方法を用いて２−チオフェングリオキシル酸およびジメチルアミノ−酢酸ヒドラジドから製造した: LC-MS (方法 5): Rt 0.55分, m/z 256 [M＋H]＋. Example 18
[5- (Hydroxy-di-thiophen-2-yl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide:
Figure 2010501533
 a. Dimethylamino-acetic acid N ′-(2-oxo-2-thiophen-2-yl-acetyl) -hydrazide The title compound was prepared from 2-thiophene glyoxylic acid and dimethylamino-acetic acid hydrazide using the same method as Example 18a. Prepared from: LC-MS (Method 5): R t 0.55 min, m / z 256 [M + H] +.

Figure 2010501533
ｂ．（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
標題化合物を、実施例１８ｂと同法の方法を用いてジメチルアミノ−酢酸Ｎ'−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ヒドラジドから合成した：LC-MS (方法 6): Rt 1.60分, m/z 238 [M＋H]＋.
Figure 2010501533
 b. (5-Dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -thiophen-2-yl-methanone Synthesized from (2-oxo-2-thiophen-2-yl-acetyl) -hydrazide: LC-MS (Method 6): R t 1.60 min, m / z 238 [M + H] +.

Figure 2010501533
ｃ．（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−ジ−チオフェン−２−イル−メタノール
臭化２−チエニルマグネシウムを実施例８と同法の方法を用いて（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて標題の化合物を淡緑色の結晶性の固体として得た: LC-MS (方法 4): Rt 5.40分, m/z 321 [M＋H]＋; 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ2.29 (6 H, s), 3.77 (2 H, s), 4.84 (1 H, s), 6.99 (2 H, dd, J=5.09, 3.67 Hz), 7.09 (2 H, dd, J=3.66, 1.25 Hz), 7.34 (2 H, dd, J=5.09, 1.25 Hz).
Figure 2010501533
 c. (5-Dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -di-thiophen-2-yl-methanol 2-Thienylmagnesium bromide was prepared in the same manner as in Example 8 (5 Reaction with -dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -thiophen-2-yl-methanone gave the title compound as a pale green crystalline solid: LC-MS (Method 4): R t 5.40 min, m / z 321 [M + H] +; 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ2.29 (6 H, s), 3.77 (2 H, s), 4.84 (1 H, s), 6.99 (2 H, dd, J = 5.09, 3.67 Hz), 7.09 (2 H, dd, J = 3.66, 1.25 Hz), 7.34 (2 H, dd, J = 5.09, 1.25 Hz).

ｄ．［５−（ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド：

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−ジ−チオフェン−２−イル−メタノールと３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとの反応により形成した： LC-MS (方法 4): Rt 7.50分, m/z 456 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ2.20-2.33 (2 H, m), 3.21 (6 H, s), 3.53-3.60 (2 H, m), 4.01 (2 H, t, J=5.88 Hz), 5.11 (2 H, s), 6.90-7.01 (5 H, m), 7.12 (2 H, dd, J=3.64, 1.28 Hz), 7.28-7.34 (2 H, m), 7.54 (2 H, dd, J=5.08, 1.27 Hz), 8.12 (1 H, s). d. [5- (Hydroxy-di-thiophen-2-yl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide:
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using the same method as in Example 1 using (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -di-thiophen-2-yl-methanol and 3-bromo- Formed by reaction with 1-phenoxypropane: LC-MS (Method 4): R t 7.50 min, m / z 456 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ2.20-2.33 (2 H, m), 3.21 (6 H, s), 3.53-3.60 (2 H, m), 4.01 (2 H, t, J = 5.88 Hz), 5.11 (2 H, s), 6.90-7.01 ( 5 H, m), 7.12 (2 H, dd, J = 3.64, 1.28 Hz), 7.28-7.34 (2 H, m), 7.54 (2 H, dd, J = 5.08, 1.27 Hz), 8.12 (1 H , s).

実施例１９
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１：

Figure 2010501533
ａ．ジメチル−チアゾール−２−イルメチル−アミン
ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１０ｍＬ,２０ｍｍｏｌ）の溶液を、チアゾール２−カルボキシアルデヒド（１．１３ｇ,１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２４ｇ,２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて攪拌を容易にし、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（飽和２０ｍＬ）に分液した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去して茶色の油状物を得た。溶出液として０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカのCombiFlash Companion（登録商標）システム次いでクーゲルロール蒸留により精製して表題化合物を無色の油状物として得た（１３０ｍｇ,９％）: bpt. 75 ℃/ 2 mmHg; 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ2.37 (6 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.31 (1H, d, J=3), 7.71 (1 H, d, J=3). Example 19
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1:
Figure 2010501533
 a. Dimethyl-thiazol-2-ylmethyl-amine A solution of dimethylamine (2M solution in THF, 10 mL, 20 mmol) was added to thiazole 2-carboxaldehyde (1.13 g, 10 mmol). The resulting solution was cooled in an ice bath and sodium triacetoxyborohydride (4.24 g, 20 mmol) was added. THF (10 mL) was added to facilitate stirring and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and aqueous NaHCO 3 (saturated 20 mL). The aqueous phase was extracted with DCM (2 × 30 mL). The collected organics were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a brown oil. Purification by silica CombiFlash Companion® system using 0-10% MeOH / DCM as eluent followed by Kugelrohr distillation to give the title compound as a colorless oil (130 mg, 9%): bpt. 75 ° C. / 2 mmHg; 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ2.37 (6 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.31 (1H, d, J = 3), 7.71 (1 H, d, J = 3).

Figure 2010501533
ｂ．シクロヘキシル−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール：
ジメチル−チアゾール−２−イルメチル−アミン（１３０ｍｇ,０．９ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）で調製し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液０．６９ｍＬの,１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロヘキシルフェニルケトン（２０７ｍｇ,１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１０分後、−７８℃の混合物を２時間かけて室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（ｓａｔ．２ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分液した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標） システムにより精製して標題のラセミ化合物を淡黄色の油状物として得た (230 mg, 77 ％).ラセミ体の調製用キラルHPLCによりエナンチオマーを分離した。エナンチオマー 1: (方法 7; 5％イソプロパノール / 95％ヘプタン / 0.1％ジエチルアミン; Rt 13分): LC-MS (方法 4): Rt 6.89分, m/z 330 [M＋H]＋; 1H NMR, 400 MHz, CHCl3: δ0.98-1.15 (3 H, m), 1.15-1.36 (2 H, m), 1.45 (1 H, d, J=12.93 Hz), 1.67-1.88 (4 H, m), 2.20 (1 H, tt, J=11.85, 2.87 Hz), 2.33 (6 H, s), 2.39 (1 H, s), 3.69 (2 H, s), 7.23 (1 H, m), 7.29-7.34 (2 H, m), 7.44-7.54 (3 H, m). エナンチオマー 2: (方法 7; 5％イソプロパノール / 95％ヘプタン / 0.1％ジエチルアミン; Rt 15.5分): LC-MS (方法 4): Rt 6.78分, m/z 330 [M＋H]＋; 1H NMR, 400 MHz, CHCl3: δ0.96-1.39 (6 H, m), 1.45 (1 H, d, J=13.10 Hz), 1.69 (2 H, t, J=15.12 Hz), 1.81 (2 H, t, J=11.13 Hz), 2.15-2.24 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 3.69 (2 H, s), 7.21-7.26 (1 H, m), 7.33 (2 H, t, J=7.64 Hz), 7.43-7.56 (3 H, m).
Figure 2010501533
 b. Cyclohexyl- (2-dimethylaminomethyl-thiazol-5-yl) -phenyl-methanol:
A solution of dimethyl-thiazol-2-ylmethyl-amine (130 mg, 0.9 mmol) was prepared with dry THF (3 mL) and cooled to -78 ° C. A solution of n-butyllithium (0.69 mL of a 1.6 M solution in THF, 1.1 mmol) was added dropwise. After the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 min, a solution of cyclohexyl phenyl ketone (207 mg, 1.1 mmol) in dry THF (2 mL) was added dropwise. After 10 minutes, the -78 ° C mixture was warmed to room temperature over 2 hours. The reaction was quenched by the addition of aqueous NH 4 Cl (sat. 2 mL) and then partitioned between EtOAc (10 mL) and water (10 mL). The aqueous phase was extracted with EtOAc (10 mL) and the collected organics were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica CombiFlash Companion® system using 0-100% EtOAc / DCM afforded the title racemic compound as a pale yellow oil (230 mg, 77%). Preparative chiral HPLC for racemic preparation Separated the enantiomers. Enantiomer 1: (Method 7; 5% isopropanol / 95% heptane / 0.1% diethylamine; R t 13 min): LC-MS (Method 4): R t 6.89 min, m / z 330 [M + H] +; 1 H NMR , 400 MHz, CHCl 3 : δ0.98-1.15 (3 H, m), 1.15-1.36 (2 H, m), 1.45 (1 H, d, J = 12.93 Hz), 1.67-1.88 (4 H, m ), 2.20 (1 H, tt, J = 11.85, 2.87 Hz), 2.33 (6 H, s), 2.39 (1 H, s), 3.69 (2 H, s), 7.23 (1 H, m), 7.29 -7.34 (2 H, m), 7.44-7.54 (3 H, m). Enantiomer 2: (Method 7; 5% isopropanol / 95% heptane / 0.1% diethylamine; R t 15.5 min): LC-MS (Method 4 ): R t 6.78 min, m / z 330 [M + H] +; 1 H NMR, 400 MHz, CHCl 3 : δ0.96-1.39 (6 H, m), 1.45 (1 H, d, J = 13.10 Hz) , 1.69 (2 H, t, J = 15.12 Hz), 1.81 (2 H, t, J = 11.13 Hz), 2.15-2.24 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 3.69 (2 H, s), 7.21-7.26 (1 H, m), 7.33 (2 H, t, J = 7.64 Hz), 7.43-7.56 (3 H, m).

Figure 2010501533
ｃ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１：
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１と、３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとを反応させることにより製造した： LC-MS (方法 4): Rt 8.22分, m/z 465 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.97-1.28 (6 H, m), 1.49-1.72 (4 H, m), 2.19-2.39 (3 H, m), 3.12 (6 H, s), 3.48-3.55 (2 H, m), 4.03 (2 H, t, J=5.86 Hz), 4.89 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.89-6.98 (3 H, m), 7.19-7.38 (5 H, m), 7.53-7.58 (2 H, m), 8.00 (1 H, s).
Figure 2010501533
 c. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1:
Using the same method as in Example 1, the title compound is reacted with cyclohexyl- (2-dimethylaminomethyl-thiazol-5-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 and 3-bromo-1-phenoxypropane. Prepared by: LC-MS (Method 4): R t 8.22 min, m / z 465 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.97-1.28 (6 H, m ), 1.49-1.72 (4 H, m), 2.19-2.39 (3 H, m), 3.12 (6 H, s), 3.48-3.55 (2 H, m), 4.03 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 4.89 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.89-6.98 (3 H, m), 7.19-7.38 (5 H, m), 7.53-7.58 (2 H, m), 8.00 (1 H, s).

実施例２０
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２：

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとを反応させることにより製造した： LC-MS (方法 4): Rt 8.19分, m/z 465 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ1.00-1.30 (6 H, m), 1.53-1.73 (4 H, m), 2.20-2.38 (3 H, m), 3.12 (6 H, s), 3.48-3.55 (2 H, m), 4.03 (2 H, t, J=5.86 Hz), 4.89 (2 H, s), 5.99 (1 H, s), 6.89-6.98 (3 H, m), 7.21 (1 H, t, J=7.31 Hz), 7.26-7.36 (4 H, m), 7.53-7.58 (2 H, m), 8.00 (1 H, s). Example 20
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2:
Figure 2010501533
 Using the same method as in Example 1, the title compound was reacted with cyclohexyl- (2-dimethylaminomethyl-thiazol-5-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 3-bromo-1-phenoxypropane. Prepared by: LC-MS (Method 4): R t 8.19 min, m / z 465 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ1.00-1.30 (6 H, m ), 1.53-1.73 (4 H, m), 2.20-2.38 (3 H, m), 3.12 (6 H, s), 3.48-3.55 (2 H, m), 4.03 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 4.89 (2 H, s), 5.99 (1 H, s), 6.89-6.98 (3 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 7.31 Hz), 7.26-7.36 (4 H, m ), 7.53-7.58 (2 H, m), 8.00 (1 H, s).

実施例２１
［３−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例４と同様の方法を用いて、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステルの反応により製造した： LC-MS (方法 3): Rt 2.34分, m/z 443 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ2.20-2.30 (2H), 3.10 (6H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.85-6.95 (5H, m), 7.20-7.35 (12H, m). Example 21
[3-Hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared by reaction of 5-methyl-isoxazole-3-carboxylic acid methyl ester using a method similar to Example 4: LC-MS (Method 3): R t 2.34 min, m / z 443 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ2.20-2.30 (2H), 3.10 (6H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m ), 4.87 (2H, s), 6.85-6.95 (5H, m), 7.20-7.35 (12H, m).

実施例２２
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．４０５ｍＬ,３．８０ｍＬ）をトルエン（２ｍＬ）中のエチルジアゾアセテート（０．４ｍＬ,３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＣＥＭマイクロウェーブ反応装置にて反応物を１４０℃に１５分間加熱した。減圧濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ次いで８〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た。
LC-MS (方法 1): Rt 1.59分, m/z 198 [MH]＋. Example 22
[5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -2H-pyrazol-3-ylmethyl] dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 5-Dimethylaminomethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester 1-dimethylamino-2-propyne (0.405 mL, 3.80 mL) in ethyl diazoacetate (0.4 mL, 3.80 mL) in toluene (2 mL). 8 mmol) and the reaction was heated to 140 ° C. for 15 minutes in a CEM microwave reactor. Concentration in vacuo and purification by SiO 2 chromatography using EtOAc then 8-20% MeOH / DCM as eluent afforded the title compound as an oil.
LC-MS (method 1): R t 1.59 min, m / z 198 [MH] +.

Figure 2010501533
ｂ．［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウムブロミド
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの反応により製造した: LC-MS (方法 3): Rt 2.22分, m/z 442 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 2.20-2.30 (2H, m), 3.03 (6H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.20-7.40 (12H, m), 13.2 (1H, s).
Figure 2010501533
 b. [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -2H-pyrazol-3-ylmethyl] dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium bromide Using a method similar to that in Example 1, the title compound was Prepared by reaction of 1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester: LC-MS (Method 3): R t 2.22 min, m / z 442 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : 2.20-2.30 (2H, m), 3.03 (6H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.65 ( 1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.20-7.40 (12H, m), 13.2 (1H, s).

実施例２３
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの反応により製造した。LC-MS (方法 3): Rt 2.17分, m/z 443 [M-Br]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 2.16-2.28 (2H, m), 3.08 (6H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 6.88- 6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (13H, m), 14.5 (1H, br s).. Example 23
[5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared by reaction of 5- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -2H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester using the same method as in Example 1. LC-MS (Method 3): R t 2.17 min, m / z 443 [M-Br] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : 2.16-2.28 (2H, m), 3.08 (6H, s ), 3.30-3.40 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (13H) , m), 14.5 (1H, br s) ..

実施例２４
［２−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．ジメチル−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン
塩化チオニル（３．８８ｍＬ,５３．５ｍｍｏｌ）を３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（０．３ｇ,２．６８ｍｍｏｌ）に滴加した。反応物を手短に音波処理し、ＤＭＦ（１滴）で処理し、室温にて１時間攪拌した。揮発性成分を留去し、残留物をジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを傾斜し、この操作を３回繰り返した。半固体の残留物をＴＨＦ（６．６９ｍＬ,１３．３８ｍｍｏｌ）中のジメチルアミン、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。反応物をＣＥＭマイクロウェーブ反応装置にて８０℃に３０分間加熱し、酢酸（１ｍＬ）で処理し、ＳＣＸカートリッジで精製して標題の化合物を得た（０．１８ｇ,１．２２ｍｍｏｌ）。LC-MS (方法 1): Rt 2.9分, m/z 140 [MH]＋. Example 24
[2- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. Dimethyl- (3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl) -amine Thionyl chloride (3.88 mL, 53.5 mmol) was converted to 3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methanol (0.3 g, 2. 68 mmol). The reaction was briefly sonicated, treated with DMF (1 drop) and stirred at room temperature for 1 hour. Volatile components were distilled off and the residue was treated with diethyl ether. Diethyl ether was decanted and this operation was repeated 3 times. The semi-solid residue was treated with dimethylamine in THF (6.69 mL, 13.38 mmol) followed by DMF (1 mL). The reaction was heated in a CEM microwave reactor to 80 ° C. for 30 minutes, treated with acetic acid (1 mL) and purified on an SCX cartridge to give the title compound (0.18 g, 1.22 mmol). LC-MS (Method 1): R t 2.9 min, m / z 140 [MH] +.

Figure 2010501533
ｂ．［２−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）アンモニウムブロミド
標題化合物を、実施例１９と同様の方法を用いてジメチル−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンの反応により製造した: LC-MS (方法 3): Rt 2.00分, m/z 456 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 2.20-2.30 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.40 (13H, m).
Figure 2010501533
 b. [2- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) ammonium bromide The title compound was prepared using the same method as in Example 19 - (3-methyl -3H- imidazol-4-ylmethyl) - were prepared by reaction of an amine: LC-MS (method 3): R t 2.00 min, m / z 456 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz , DMSO-d 6 : 2.20-2.30 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.60 (2H , s), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.40 (13H, m).

実施例２５
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１

Figure 2010501533
ａ．（５−クロロメチル−イソキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
（５−（クロロメチル）イソキサゾール−３−イル）（フェニル）メタノン（７ｇ,３１．５８ｍｍｏｌ）（Med. Chem. Res 10(9), 615-633 (2001)）の溶液に、窒素下で−７８℃にて、ジエチルエーテル（１７．３７ｍＬ,３４．７４ｍｍｏｌ）中のシクロヘキシルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液を１０分間かけて滴加した。反応物を２時間攪拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液,２００ｍＬ）を加えた。混合物を室温にした後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物を、酢酸エチル／イソヘキサン（１０／９０）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（５−（クロロメチル）イソキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノールを灰白色の固体（５．６０ｇ,５８．０％）として得た。ラセミ体を調製用キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。エナンチオマー 1: (方法 11; 20 ％エタノール/ 80％イソヘキサン ; Rt 6.41分): 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.94-1.44 (6 H, m), 1.51-1.78 (4H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.20 (1H, tt, J=7.3, 1.4 Hz), 7.31 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.45-7.49 (2H, m). エナンチオマー 2: (方法 11; 20 ％エタノール/ 80％イソヘキサン ; Rt 10.1分): 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.96-1.33 (6H, m), 1.53-1.72 (4H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.20 (1H, dt, J=14.5, 1.3 Hz), 7.31 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.43-7.52 (2H, m). Example 25
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1
Figure 2010501533
 a. (5-Chloromethyl-isoxazol-3-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol (5- (Chloromethyl) isoxazol-3-yl) (phenyl) methanone (7 g, 31.58 mmol) (Med. Chem. Res 10 ( 9), 615-633 (2001)), at -78 ° C. under nitrogen, a 2M solution of cyclohexylmagnesium chloride in diethyl ether (17.37 mL, 34.74 mmol) was added dropwise over 10 minutes. . The reaction was stirred for 2 hours before 1M HCl (aq, 200 mL) was added. The mixture was brought to room temperature and then diluted with diethyl ether (200 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was re-extracted with diethyl ether (2 × 100 mL). The collected organic extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude was purified by silica column chromatography eluting with ethyl acetate / isohexane (10/90) to give (5- (chloromethyl) isoxazol-3-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol as an off-white solid. (5.60 g, 58.0%). The enantiomers were separated from the racemate by preparative chiral HPLC. Enantiomer 1: (Method 11; 20% ethanol / 80% isohexane; R t 6.41 min): 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.94-1.44 (6 H, m), 1.51-1.78 (4H , m), 2.15-2.26 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.20 (1H, tt, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.31 ( 2H, t, J = 7.7 Hz), 7.45-7.49 (2H, m). Enantiomer 2: (Method 11; 20% ethanol / 80% isohexane; R t 10.1 min): 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.33 (6H, m), 1.53-1.72 (4H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.50 (1H, s ), 7.20 (1H, dt, J = 14.5, 1.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.43-7.52 (2H, m).

Figure 2010501533
ｂ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１：
（５−クロロメチル−イソキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノール（４００ｍｇ,１．３１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン溶液（５ｍＬ,１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した後、水に投入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、留去して油状物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２５：７５）次いでメタノール／ＤＣＭ（１０：９０）で溶出するＳｉＯ2のクロマトグラフィーによりさらに精製して、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（３５０ｍｇ,８５％）を無色の油状物として得た。LC-MS (方法 10): Rt 3.14分, m/z 315 [M＋H]＋.
Figure 2010501533
 b. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1:
To (5-chloromethyl-isoxazol-3-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol (400 mg, 1.31 mmol) was added 2M dimethylamine solution in tetrahydrofuran (5 mL, 10.00 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 48 hours before being poured into water and extracted with EtOAc (3 × 20 mL). The collected organic extracts were dried over MgSO 4 and evaporated to give an oil which was chromatographed on SiO 2 eluting with EtOAc / DCM (25:75) then methanol / DCM (10:90). Further purification gave cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (350 mg, 85%) as a colorless oil. LC-MS (Method 10): R t 3.14 min, m / z 315 [M + H] +.

Figure 2010501533
ｃ．［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー１：
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１と、３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとの反応により、製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.19分, m/z 499 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.98-1.30 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 3.10 (6H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.85 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.50 (2H, d, J=7.4 Hz).
Figure 2010501533
 c. [3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 1:
Reaction of the title compound with cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 and 3-bromo-1-phenoxypropane using methods similar to Example 1 Prepared by: LC-MS (Method 10): Rt 4.19 min, m / z 499 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.98-1.30 (6H, m), 1.54 -1.73 (4H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 3.10 (6H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.85 (2H, s ), 5.90 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.50 ( (2H, d, J = 7.4 Hz).

実施例２６
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２

Figure 2010501533
ａ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２：
標題化合物を、実施例２５と同様の方法を用いて、（５−クロロメチル−イソキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノール,エナンチオマー２とジメチルアミン溶液との反応により製造した：LC-MS (方法 10): Rt 3.14分, m/z 315 [M＋H]＋. 1H NMR, 400 MHz, CHCl3: δ1.04-1.39 (6H, m), 1.55-1.82 (4H, m), 2.21-2.31 (7H, m), 2.95 (1H, s), 3.56 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m). Example 26
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2
Figure 2010501533
 a. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2:
The title compound was prepared by reacting (5-chloromethyl-isoxazol-3-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol, enantiomer 2 with a dimethylamine solution using a method similar to Example 25: LC-MS (Method 10): Rt 3.14 min, m / z 315 [M + H] +. 1 H NMR, 400 MHz, CHCl 3 : δ1.04-1.39 (6H, m), 1.55-1.82 (4H, m), 2.21- 2.31 (7H, m), 2.95 (1H, s), 3.56 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.48-7.60 ( 2H, m).

Figure 2010501533
ｂ．［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド,エナンチオマー２：
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、３−ブロモ−１−フェノキシプロパンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.19分, m/z 499 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ1.02-1.32 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.17-2.30 (3H, m), 3.11 (6H, s), 3.43-3.51 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.87 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.50 (2H, d, J=7.0 Hz).
Figure 2010501533
 b. [3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide, enantiomer 2:
Reaction of the title compound with cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 3-bromo-1-phenoxypropane using methods similar to Example 1 Prepared by: LC-MS (Method 10): Rt 4.19 min, m / z 499 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ1.02-1.32 (6H, m), 1.54- 1.73 (4H, m), 2.17-2.30 (3H, m), 3.11 (6H, s), 3.43-3.51 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.87 (2H, s) , 5.91 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.0 Hz).

実施例２７
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例２７は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、４−（２−ブロモ−エトキシメチル）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.88分, m/z 517 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.96-1.30 (6H, m), 1.51-1.74 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 3.12 (6H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.91 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m). Example 27
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 27, was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 4- (2-bromo- Prepared by reaction with ethoxymethyl) -1,2-dichloro-benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.88 min, m / z 517 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.30 (6H, m), 1.51-1.74 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 3.12 (6H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.91 (2H, s) , 5.89 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.61-7.65 (2H , m).

実施例２８
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例２８は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.35分, m/z 517 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.97-1.32 (6H, m), 1.54-1.71 (4H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 3.09 (6H, s), 3.40-3.47 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.85 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.8, 3.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=9.0 Hz). Example 28
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 28, was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 4- (3-bromo- Propoxy) -1,2-dichloro-benzene was prepared by reaction. LC-MS (Method 10): Rt 4.35 min, m / z 517 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.97-1.32 (6H, m), 1.54-1.71 (4H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 3.09 (6H, s), 3.40-3.47 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.85 (2H, s), 5.91 (1H , s), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m ), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz).

実施例２９
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例２９は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.51分, m/z 463 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.98-1.30 (6H, m), 1.55-1.74 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.83 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.99 (6H, s), 3.49-3.56 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.83-3.90 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.26 (5H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m). Example 29
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 29, was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and [2- (2-bromo Prepared by reaction with -ethoxy) -ethyl] -benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.51 min, m / z 463 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.98-1.30 (6H, m), 1.55-1.74 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.99 (6H, s), 3.49-3.56 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz ), 3.83-3.90 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.26 (5H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m).

実施例３０
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例３０は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、（４−ブロモ−ブチル）−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.59分, m/z 447 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.96-1.33 (6H, m), 1.50-1.86 (8H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.03 (6H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 4.78 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m). Example 30
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 30, was prepared in the same manner as in Example 1, using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and (4-bromo-butyl) -Prepared by reaction with benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.59 min, m / z 447 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.33 (6H, m), 1.50-1.86 (8H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.03 (6H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 4.78 (2H, s), 5.89 (1H , s), 6.82 (1H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m).

実施例３１
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例３１は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、４−（２−ブロモ−エトキシ）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.51分, m/z 503 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.96-1.32 (6H, m), 1.53-1.73 (4H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 3.15 (6H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 4.91 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.7 Hz). Example 31
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 31, was prepared in a similar manner as Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 4- (2-bromo- Prepared by reaction with ethoxy) -1,2-dichloro-benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.51 min, m / z 503 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.32 (6H, m), 1.53-1.73 (4H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 3.15 (6H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 4.91 (2H, s), 5.90 (1H, s) , 6.85 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz).

実施例３２
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例３１は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.15分, m/z 449 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.95-1.28 (6H, m), 1.53-1.74 (4H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 3.10 (6H, s), 3.56-3.64
(2H, m), 3.89-3.97 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (7H, m), 7.46-7.51 (2H, m). Example 32
(2-Benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 31, was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and (2-bromo-ethoxymethyl). ) Produced by reaction with benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.15 min, m / z 449 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.95-1.28 (6H, m), 1.53-1.74 (4H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 3.10 (6H, s), 3.56-3.64
(2H, m), 3.89-3.97 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m ), 7.29-7.40 (7H, m), 7.46-7.51 (2H, m).

実施例３３
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例３３は、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、１−（２−ブロモ−エトキシメチル）−４−クロロ−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.44分, m/z 483 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.97-1.30 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 3.11 (6H, s), 3.58-3.64 (2H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.30-7.44 (6H, m), 7.46-7.52 (2H, m) Example 33
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound, Example 33, was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 1- (2-bromo- Prepared by reaction with ethoxymethyl) -4-chloro-benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.44 min, m / z 483 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.97-1.30 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 3.11 (6H, s), 3.58-3.64 (2H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.87 (2H, s) , 5.88 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.30-7.44 (6H, m), 7.46-7.52 (2H, m)

実施例３４
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物、実施例３４,実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２と、１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼンとの反応により製造した。LC-MS (方法 10): Rt 4.28分, m/z 453 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ0.97-1.31 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 3.09-3.18 (8H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 4.90 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.20-7.45 (7H, m), 7.47-7.53 (2H, m). Example 34
[2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 Using a method similar to the title compound, Example 34, Example 1, cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-isoxazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 and 1- (2-bromo-ethyl ) -3-Chloro-benzene. LC-MS (Method 10): Rt 4.28 min, m / z 453 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.97-1.31 (6H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 3.09-3.18 (8H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 4.90 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.91 (1H, s) , 7.20-7.45 (7H, m), 7.47-7.53 (2H, m).

実施例３５
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８,Ｓｔｅｐｃ）と４−（３−ブロモ−プロポキシ）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.61分, m/z 518.2 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6:δ0.94-1.30 (6H, m), 1.46- 1.71 (4H, m), 2.20-2.30 (3H, m), 3.24 (6H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.9 Hz), 5.12 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.92-6.96 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.32 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.51-7.58 (3H, m). Example 35
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8). , Stepc) and 4- (3-bromo-propoxy) -1,2-dichloro-benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.61 min, m / z 518.2 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.94-1.30 (6H, m), 1.46- 1.71 (4H, m), 2.20-2.30 (3H, m), 3.24 (6H, s), 3.53- 3.61 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.12 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.92-6.96 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m) , 7.32 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51-7.58 (3H, m).

実施例３６
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.29分, m/z 450.2 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6:δ0.95- 1.34 (6H, m), 1.46- 1.73 (4H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 3.27 (6H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 3.90-3.97 (2H, m), 4.51 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.21-7.27(1H, m), 7.27-7.39(7H, m), 7.50-7.56 (2H, m ). Example 36
(2-Benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And (2-bromo-ethoxymethyl) -benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.29 min, m / z 450.2 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO- d 6: δ0.95- 1.34 (6H, m), 1.46- 1.73 (4H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 3.27 (6H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 3.90- 3.97 (2H, m), 4.51 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.27-7.39 (7H, m), 7.50-7.56 ( 2H, m).

実施例３７
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（２,３−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と１−（３−ブロモ−プロポキシ）−２,３−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した： LC-MS (方法 10): Rt 4.46分, m/z 518.2 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6:δ0.93- 1.29 (6H, m), 1.44- 1.68 (4H, m), 2.21-2.37 (3H, m), 3.25 (6H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 4.15 (2H, J= 6.0Hz, t), 5.15 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.14-7.38(6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz). Example 37
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (2,3-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And 1- (3-bromo-propoxy) -2,3-dichloro-benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.46 min, m / z 518.2 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.93- 1.29 (6H, m), 1.44- 1.68 (4H, m), 2.21-2.37 (3H, m), 3.25 (6H, s), 3.57-3.64 ( 2H, m), 4.15 (2H, J = 6.0Hz, t), 5.15 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.14-7.38 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz ).

実施例３８
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、１−（２−ブロモ−エトキシメチル）−４−クロロ−ベンゼンとの反応により製造した： LC-MS (方法 10): Rt 4.32min, m/z 484.2 [M]＋; 1H NMR 500 MHz, DMSO-d6:δ0.96-1.29 (6H, m), 1.44-1.72 (4H, m), 2.26 (1H, t, J=10.3 Hz), 3.26 (6H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.24 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.30-7.37 (4H, m), 7.41 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=7.6 Hz). Example 38
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And 1- (2-bromo-ethoxymethyl) -4-chloro-benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.32 min, m / z 484.2 [M] +; 1 H NMR 500 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.29 (6H, m), 1.44-1.72 (4H, m), 2.26 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.26 (6H, s), 3.74- 3.80 (2H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.30 -7.37 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.6 Hz).

実施例３９
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を）、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、（４−ブロモ−ブチル）−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.25min, m/z 448.3 [M]＋; 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6:δ0.94-1.31 (6H, m), 1.45-1.72 (6H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.18 (6H, s), 3.37-3.47 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.17-7.26 (4H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz). Example 39
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1, using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc) and (4-bromo-butyl) -benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.25 min, m / z 448.3 [M] +; 1 H NMR, 400 MHz, DMSO -d 6 : δ0.94-1.31 (6H, m), 1.45-1.72 (6H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.56-2.64 (2H, m) , 3.18 (6H, s), 3.37-3.47 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.17-7.26 (4H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz).

実施例４０
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.47min, m/z 464.2 [M]＋; 1H NMR 500 MHz, DMSO-d6:δ0.97-1.30 (6H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.64 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.67-3.72 (2H, m), 3.84-3.89 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.18-7.28 (5H, m), 7.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz). Example 40
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) and [2- (2-bromo - ethoxy) - ethyl] - was prepared by the reaction of benzene: LC-MS (method 10): R t 4.47min, m / z 464.2 [M] +; 1 H NMR 500 MHz, DMSO-d 6 : δ0.97-1.30 (6H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67-3.72 (2H, m), 3.84-3.89 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.15 (1H , t, J = 6.8 Hz), 7.18-7.28 (5H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).

実施例４１
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、４−（２−ブロモ−エトキシメチル）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法 10): Rt 4.83min, m/z 518.2 [M]＋; 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ0.95-1.28 (6H, m), 1.44-1.52 (1H, m), 1.53-1.71 (3H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.27 (6H, s), 3.75-3.81 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.50 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.24 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.57-7.64 (2H, m). Example 41
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And 4- (2-bromo-ethoxymethyl) -1,2-dichloro-benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.83 min, m / z 518.2 [M] +; 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.95-1.28 (6H, m), 1.44-1.52 (1H, m), 1.53-1.71 (3H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.27 (6H, s), 3.75-3.81 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.50 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.24 (1H, t , J = 7.4 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.57-7.64 (2H, m).

実施例４２
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、４−（２−ブロモ−エトキシ）−１,２−ジクロロ−ベンゼンとの反応により製造した：LC-MS (方法10): Rt 4.74min, m/z 504.1 [M]＋; 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ0.96-1.30 (6H, m), 1.47-1.71 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.31 (6H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 4.52-4.60 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.51-7.61 (3H, m). Example 42
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And 4- (2-bromo-ethoxy) -1,2-dichloro-benzene: LC-MS (Method 10): R t 4.74 min, m / z 504.1 [M] +; 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d 6 : δ0.96-1.30 (6H, m), 1.47-1.71 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.31 (6H, s), 3.94-4.01 ( 2H, m), 4.52-4.60 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.29-7.37 ( 2H, m), 7.51-7.61 (3H, m).

実施例４３
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（実施例８Ｓｔｅｐｃ）と、１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼンとの反応により製造した: LC-MS (方法
10): Rt 4.13min, m/z 454.2 [M]＋; 1H NMR 300 MHz, DMSO-d6: δ0.93-1.32 (6H, m), 1.43-1.72 (4H, m), 2.20-2.33 (1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.57-3.72 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.20-7.35 (4H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m). Example 43
[2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium bromide
Figure 2010501533
 The title compound was prepared using a method similar to Example 1 using cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 1 (Example 8 Stepc ) And 1- (2-bromo-ethyl) -3-chloro-benzene: LC-MS (Method
10): R t 4.13min, m / z 454.2 [M] +; 1 H NMR 300 MHz, DMSO-d 6 : δ0.93-1.32 (6H, m), 1.43-1.72 (4H, m), 2.20- 2.33 (1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.57-3.72 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.20-7.35 ( 4H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m).

実施例４４
［５−（ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．３−メチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（４ｍL）中のエチルチオオキサミン酸（０．７３ｇ,５．５ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．９６ｍL,６．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて５分間攪拌し、減圧留去し、メタノール（１０ｍL）に再溶解し、ピリジン（０．８９ｍL）で処理し、メタノール（４ｍL）ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．７４ｇ,６．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにとり、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。１０−１５％酢酸エチル−シクロヘキサンにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２１７ｍｇ,２３％）を黄色の半固体として得た。
1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.46 (3 H, t, J=7.14 Hz), 2.79 (3 H, s), 4.53 (2 H, q, J=7.14 Hz). Example 44
[5- (Hydroxy-diphenylmethyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 3-Methyl- [1,2,4] thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester A solution of ethylthiooxamic acid (0.73 g, 5.5 mmol) in DCM (4 mL) was added to dimethylacetamide dimethyl acetal (0.96 mL). , 6.6 mmol), stirred at room temperature for 5 minutes, evaporated under reduced pressure, redissolved in methanol (10 mL), treated with pyridine (0.89 mL), and methanol (4 mL) hydroxylamine-O-. A solution of sulfonic acid (0.74 g, 6.5 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was taken up in ethyl acetate, washed with water, brine, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo. Purification by flash column chromatography eluting with 10-15% ethyl acetate-cyclohexane gave the title compound (217 mg, 23%) as a yellow semi-solid.
1H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.46 (3 H, t, J = 7.14 Hz), 2.79 (3 H, s), 4.53 (2 H, q, J = 7.14 Hz).

Figure 2010501533
ｂ．（３−メチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール
ＴＨＦ（１５ｍL）中の前記化合物の溶液（５００ｍｇ,２．９ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、塩化フェニルマグネシウムの溶液（エーテル中３．０Ｍ,２．０３ｍL,６．１ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。２０分後、室温にて、反応混合物を０．２ＮＨＣｌおよびエーテルでクエンチした。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液,ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して白色の粉末を得た。エーテルでトリチュレーションを行い表題化合物（４００ｍｇ,４９％）を白色の固体．として得た。 1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.66 (3 H, s), 3.75 (1 H, s), 7.32-7.45 (10 H, m).
Figure 2010501533
 b. (3-Methyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl) -diphenyl-methanol A solution of the above compound (500 mg, 2.9 mmol) in THF (15 mL) was cooled to −10 ° C. and phenylmagnesium chloride. (3.0M in ether, 2.03 mL, 6.1 mmol) was treated dropwise. After 20 minutes, at room temperature, the reaction mixture was quenched with 0.2 N HCl and ether. The layers were separated and the organic layer was washed with sodium bicarbonate solution, brine, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give a white powder. Trituration with ether gave the title compound (400 mg, 49%) as a white solid. Got as. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.66 (3 H, s), 3.75 (1 H, s), 7.32-7.45 (10 H, m).

Figure 2010501533
ｃ．（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール
１,２−ジクロロエタン（２ｍL）中の前記化合物の溶液（１９６ｍｇ,０．７０ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（１５０ｍｇ,０．８４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１ｍｇ,０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に２時間加熱した。さらに、ＮＢＳ（２５ｍｇ）およびＡＩＢＮ（１ｍｇ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧留去した。得られた粗製の固形物をＴＨＦに取り、ジメチルアミン（２．０ＭｉｎＴＨＦ,１ｍL）で処理した。反応混合物を減圧留去した。ＳＣＸおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出）により精製して表題化合物（３５ｍｇ,１５％）を固体として得た。1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.22-2.34 (6 H, m), 3.71-3.80 (2 H, m), 4.40 (1 H, brs), 7.25-7.47 (10 H, m).
Figure 2010501533
 c. (3-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl) -diphenyl-methanol A solution of the above compound (196 mg, 0.70 mmol) in 1,2-dichloroethane (2 mL) was added to NBS (150 mg, 0.84 mmol) and AIBN (11 mg, 0.07 mmol) and heated to 90 ° C. for 2 hours. Further NBS (25 mg) and AIBN (1 mg) were added and the reaction was heated for an additional 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure. The resulting crude solid was taken up in THF and treated with dimethylamine (2.0 Min THF, 1 mL). The reaction mixture was distilled off under reduced pressure. Purification by SCX and flash column chromatography (eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 1)) gave the title compound (35 mg, 15%) as a solid. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.22-2.34 (6 H, m), 3.71-3.80 (2 H, m), 4.40 (1 H, brs), 7.25-7.47 (10 H, m).

Figure 2010501533
ｄ．［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
アセトニトリル／クロロホルム（１：１；１ｍL）中の前記化合物（４０ｍｇ,０．１２ｍｍｏｌ）および３−臭化フェノキシプロピル（０．２ｍL,１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に７２時間加熱した。反応混合物を減圧留去し、２−１２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物（５０ｍｇ,７５％）を白色の固体として得た。 LC-MS (方法 4): Rt 8.21分, m/z 460 [M-Br]＋. 1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.23-2.32 (2 H, m), 3.46 (6 H, s), 3.65-3.76 (2 H, m), 3.96 (2 H, t, J=5.50 Hz), 5.01 (2 H, s), 5.17 (1 H, s), 6.72-6.81 (2 H, m), 6.93 (1 H, t, J=7.33 Hz), 7.19-7.34 (8 H, m), 7.40-7.43 (4 H, m).
Figure 2010501533
 d. [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide in acetonitrile / chloroform (1: 1; 1 mL) A solution of compound (40 mg, 0.12 mmol) and 3-phenoxypropyl bromide (0.2 mL, 1.23 mmol) was heated to 50 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was removed in vacuo and purified by flash column chromatography eluting with 2-12% MeOH-DCM to give the title compound (50 mg, 75%) as a white solid. LC-MS (Method 4): R t 8.21 min, m / z 460 [M-Br] +. 1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.23-2.32 (2 H, m), 3.46 (6 H, s), 3.65-3.76 (2 H, m), 3.96 (2 H, t, J = 5.50 Hz), 5.01 (2 H, s), 5.17 (1 H, s), 6.72-6.81 ( 2 H, m), 6.93 (1 H, t, J = 7.33 Hz), 7.19-7.34 (8 H, m), 7.40-7.43 (4 H, m).

実施例４５
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
ａ．３−メチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１００ｍL）中の実施例１、ステップａで得た化合物（２．０ｇ,１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ,２０ｍL,２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物をさらに１時間攪拌した後、温度を−７０℃に維持しながら−７８℃のメタノール／酢酸（１０ｍL／５ｍL）を滴加することによりクエンチした。反応混合物を室温に温め、１ＮＨＣｌとＤＣＭの間に分液した．有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、留去して標題の化合物を、おおよそのモル比が（１：１：２）の生成物／出発物質／トルエンの混合物の一成分として得た。標題化合物の収率は約２０〜３０％であった。 Example 45
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium formate
Figure 2010501533
 a. 3-Methyl- [1,2,4] thiadiazole-5-carbaldehyde A solution of the compound obtained in Example 1, step a (2.0 g, 11.6 mmol) in DCM (100 mL) was cooled to −78 ° C. did. A solution of DIBAL-H (1.0 M in toluene, 20 mL, 20 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred for an additional hour before being quenched by the dropwise addition of methanol / acetic acid (10 mL / 5 mL) at −78 ° C. while maintaining the temperature at −70 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and partitioned between 1N HCl and DCM. The organic phase is washed with water, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated to give the title compound in a product / starting material / toluene mixture with an approximate molar ratio of (1: 1: 2). Obtained as one component. The yield of the title compound was about 20-30%.

Figure 2010501533
ｂ．（３−メチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノン
ＴＨＦ（１０ｍL）中の前記化合物の溶液（約０．５ｇ）を０℃に冷却し、過剰量の塩化フェニルマグネシウム溶液（３．０Ｍｉｎエーテル）で処理した。反応混合物を室温に温め、ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して標題の化合物を粗製物（１８０ｍｇ）として得た。これをＤＣＭ（５ｍL）に溶解し、塩化クロム酸ピリジウム（３７２ｍｇ,１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。４：１シクロヘキサン／酢酸エチルにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１８０ｍｇ）を白色の固体．として得た。 1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.83 (3 H, s), 7.52-7.59 (2 H, m), 7.65-7.72 (1 H, m), 8.51 (2 H, dd, J=8.24, 1.49 Hz).
Figure 2010501533
 b. (3-Methyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl) -phenyl-methanone A solution of the above compound (about 0.5 g) in THF (10 mL) was cooled to 0 ° C. and excess phenyl chloride was added. Treated with magnesium solution (3.0 Min ether). The reaction mixture was warmed to room temperature, quenched by the addition of NH 4 Cl solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a crude product (180 mg). This was dissolved in DCM (5 mL), treated with pyridium chromate (372 mg, 1.7 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with water and the organic phase was separated, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purify by flash column chromatography eluting with 4: 1 cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (180 mg) as a white solid. Got as. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.83 (3 H, s), 7.52-7.59 (2 H, m), 7.65-7.72 (1 H, m), 8.51 (2 H, dd, J = 8.24, 1.49 Hz).

Figure 2010501533
ｃ．シクロヘキシル−（３−メチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
ＴＨＦ（５ｍL）中の前記化合物の溶液（８０ｍｇ,０．３９ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（２．０Ｍｉｎエーテル,０．６ｍL,１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温に温め、１０分間攪拌し、反応物をＮＨ4Ｃｌおよびエーテルでクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（８０ｍｇ,７２％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.40-1.10 (8 H, m), 1.69-1.62 (3 H, m), 2.49 (1 H, td, J=11.54, 3.40 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.14 (1 H, s), 7.31-7.22 (1 H, m), 7.40-7.31 (2 H, m), 7.74-7.67 (1 H, m).
Figure 2010501533
 c. Cyclohexyl- (3-methyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl) -phenyl-methanol A solution of the above compound (80 mg, 0.39 mmol) in THF (5 mL) was cooled to -10 ° C and cyclohexyl was added. Treated with a solution of magnesium chloride (2.0 Min ether, 0.6 mL, 1.2 mmol), warmed to room temperature, stirred for 10 min, and quenched the reaction with NH 4 Cl and ether. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by column chromatography gave the title compound (80 mg, 72%) as a colorless gum. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.40-1.10 (8 H, m), 1.69-1.62 (3 H, m), 2.49 (1 H, td, J = 11.54, 3.40 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.14 (1 H, s), 7.31-7.22 (1 H, m), 7.40-7.31 (2 H, m), 7.74-7.67 (1 H, m).

Figure 2010501533
ｄ．シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
１,２−ジクロロエタン（１ｍL）中の前記化合物（８０ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ）,ＡＩＢＮ（４．５ｍｇ,０．０２８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６０ｍｇ,０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧留去し、ＴＨＦ（２．０Ｍ,２ｍL）中のジメチルアミンの溶液に溶解し、１時間攪拌し、減圧留去した。ＳＣＸおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１５ｍｇ,１３％）を純度約８０％で得た。1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.72-0.90 (10 H, m), 2.42 (6 H, s), 2.56-2.48 (1 H, m), 3.30 (1 H, brs), 3.84 (2 H, s), 7.39-7.22 (3 H, m), 7.75-7.66 (2 H, m).
Figure 2010501533
 d. Cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl) -phenyl-methanol The compound (80 mg, 0.28 mmol), AIBN (4.M) in 1,2-dichloroethane (1 mL). A solution of 5 mg, 0.028 mmol) and NBS (60 mg, 0.34 mmol) was heated to 90 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled, evaporated under reduced pressure, dissolved in a solution of dimethylamine in THF (2.0 M, 2 mL), stirred for 1 hour and evaporated under reduced pressure. Purification by SCX and flash column chromatography gave the title compound (15 mg, 13%) with a purity of about 80%. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.72-0.90 (10 H, m), 2.42 (6 H, s), 2.56-2.48 (1 H, m), 3.30 (1 H, brs) , 3.84 (2 H, s), 7.39-7.22 (3 H, m), 7.75-7.66 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｅ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムギ酸塩
前記化合物（１５ｍｇ）、臭化フェノキシプロピル（０．２ｍL）およびＭｅＣＮ−ＣＨＣｌ3（１：１,１ｍL）の混合物を５５℃に２４時間加熱した。反応混合物を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（２−１２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製した。さらに逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（５ｍｇ,２０％）を白色の固体として得た。 LC-MS (方法 8): Rt 8.36分, m/z 466 [M-ギ酸塩]＋. 1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 0.95-1.40 (6 H, m), 1.51-1.68 (3 H, m), 2.32-2.36 (4 H, m), 3.34 (6 H, s), 3.66 (2 H, d, J=9.93 Hz), 3.88-4.05 (2 H, m), 4.76-4.88 (2 H, m), 6.78 (2 H, d, J=8.10 Hz), 6.90-6.97 (1 H, m), 7.15-7.30 (5 H, m), 7.66-7.72 (2 H, m), 8.74 (1 H, s).
Figure 2010501533
 e. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium formate The compound (15 mg), phenoxypropyl bromide A mixture of (0.2 mL) and MeCN-CHCl 3 (1: 1, 1 mL) was heated to 55 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and purified by column chromatography (2-12% MeOH-DCM). Further purification by reverse phase HPLC gave the title compound (5 mg, 20%) as a white solid. LC-MS (Method 8): R t 8.36 min, m / z 466 [M-formate] +. 1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 0.95-1.40 (6 H, m), 1.51-1.68 (3 H, m), 2.32-2.36 (4 H, m), 3.34 (6 H, s), 3.66 (2 H, d, J = 9.93 Hz), 3.88-4.05 (2 H, m) , 4.76-4.88 (2 H, m), 6.78 (2 H, d, J = 8.10 Hz), 6.90-6.97 (1 H, m), 7.15-7.30 (5 H, m), 7.66-7.72 (2 H , m), 8.74 (1 H, s).

実施例４６
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．（５−クロロ−［１,２,４］チアジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン
酢酸エチル（５ｍL）および５ＮＨＣｌ（５ｍL）中の５−クロロ−３−［フェニル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−［１,２,４］チアジアゾール（Ａ．Ｍ．Ｍａｃｌｅｏｄｅｔａｌ,Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９９０,３３,２０５２）（０．５０ｇ,１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間十分に攪拌した。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液,ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して粗製の黄色の油状物を得た。これをＤＣＭ（１０ｍL）に再溶解し、塩化クロム酸ピリジウム（０．５２ｇ,２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を短いシリカカラムに直接傾斜し、ＤＣＭで溶出して標題の化合物（３００ｍｇ,８３％）を無色の油状物として得た。1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 8.25-8.14 (2 H, m), 7.72-7.63 (1 H, m), 7.58-7.50 (2 H, m). Example 46
[3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. (5-Chloro- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) -phenyl-methanone 5-Chloro-3- [phenyl- (tetrahydro-pyran-2-yl) in ethyl acetate (5 mL) and 5N HCl (5 mL) Iloxy) -methyl]-[1,2,4] thiadiazole (AM Macleodetal, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052) (0.50 g, 1.62 mmol) was added well for 1 hour. Stir. The reaction mixture was further diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution, brine, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure to give a crude yellow oil. This was redissolved in DCM (10 mL), treated with pyridium chromate (0.52 g, 2.4 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was decanted directly onto a short silica column and eluted with DCM to give the title compound (300 mg, 83%) as a colorless oil. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 8.25-8.14 (2 H, m), 7.72-7.63 (1 H, m), 7.58-7.50 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｂ．フェニル−（５−ビニル−［１,２,４］チアジアゾール−３−イル）−メタノン
トルエン（３ｍL）中の前記化合物（３００ｍｇ,１．２３ｍｍｏｌ）,トリブチル（ビニル）錫（０．３７ｍL,１．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（７７ｍｇ,０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧留去し、５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物（２３０ｍｇ,８１％）を茶色の油状物として得た。1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 5.94 (1 H, d, J=10.94 Hz), 6.40 (1 H, d, J=17.59 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=17.62, 10.93 Hz), 7.49-7.56 (2 H, m), 7.61-7.68 (1 H, m), 8.22-8.27 (2 H, m).
Figure 2010501533
 b. Phenyl- (5-vinyl- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) -methanone The compound (300 mg, 1.23 mmol), tributyl (vinyl) tin (0.37 mL, 1.. 85 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (77 mg, 0.06 mmol) were heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled, evaporated in vacuo and purified by flash column chromatography eluting with 5% ethyl acetate / cyclohexane to give the title compound (230 mg, 81%) as a brown oil. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 5.94 (1 H, d, J = 10.94 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 17.59 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 17.62, 10.93 Hz), 7.49-7.56 (2 H, m), 7.61-7.68 (1 H, m), 8.22-8.27 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｃ．シクロヘキシル−フェニル−（５−ビニル−［１,２,４］チアジアゾール−３−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１０ｍL）中の前記化合物の溶液（２３０ｍｇ,１．０６ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（エーテル中２．０Ｍ,０．６ｍL,１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した．反応混合物を−３０℃に温めた後、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）,濾過し、減圧留去した。１：２０酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１００ｍｇ,３１％）を茶色の油状物として得た。 1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.12-1.77 (10 H, m), 2.51-2.55 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J=0.72 Hz), 5.80 (1 H, d, J=10.94 Hz), 6.24 (1 H, d, J=17.54 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=17.56, 10.90 Hz), 7.21-7.25 (1 H, m), 7.28-7.35 (2 H, m), 7.74-7.79 (2 H, m).
Figure 2010501533
 c. Cyclohexyl-phenyl- (5-vinyl- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) -methanol A solution of the above compound (230 mg, 1.06 mmol) in THF (10 mL) was cooled to −78 ° C. to give cyclohexyl. Treated with a solution of magnesium chloride (2.0 M in ether, 0.6 mL, 1.2 mmol). The reaction mixture was warmed to −30 ° C. and then quenched with NH 4 Cl solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by column chromatography eluting with 1:20 ethyl acetate / cyclohexane gave the title compound (100 mg, 31%) as a brown oil. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.12-1.77 (10 H, m), 2.51-2.55 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J = 0.72 Hz), 5.80 ( 1 H, d, J = 10.94 Hz), 6.24 (1 H, d, J = 17.54 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 17.56, 10.90 Hz), 7.21-7.25 (1 H, m), 7.28 -7.35 (2 H, m), 7.74-7.79 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｄ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］チアジアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
ＤＣＭ（５ｍL）およびメタノール（１ｍL）に溶解して前記化合物の溶液を−７８℃に冷却し、過剰のオゾンで処理した。反応混合物を過剰量の硫化ジメチルでクエンチし、室温に戻して２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製のアルデヒド（６０ｍｇ）を黄色のゴム状物として得た。１,２−ジクロロエタン（１ｍL）中のアルデヒド、ジメチルアミン溶液（２．０ＭｉｎＴＨＦ,０．１５ｍL,０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍL）の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ,０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、相分離カートリッジに通し、減圧留去した。ＳＣＸにより精製して表題化合物（４０ｍｇ,３６％,２ステップ）を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR 300 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.11-1.64 (10 H, m), 2.40 (6 H, s), 2.45-2.56 (1 H, m), 3.85 (2 H, s), 4.21 (1 H, s), 7.17-7.34 (3 H, m), 7.73-7.78 (2 H, m).
Figure 2010501533
 d. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) -phenyl-methanol Dissolved in DCM (5 mL) and methanol (1 mL) and cooled the solution of the compound to -78 ° C. Treated with excess ozone. The reaction mixture was quenched with an excess of dimethyl sulfide, allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was washed with water, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography gave the crude aldehyde (60 mg) as a yellow gum. A solution of aldehyde, dimethylamine solution (2.0 Min THF, 0.15 mL, 0.3 mmol) and acetic acid (0.01 mL) in 1,2-dichloroethane (1 mL) was added to sodium triacetoxyborohydride (46 mg, 0.22 mmol). ) And stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and DCM, passed through a phase separation cartridge and evaporated under reduced pressure. Purification by SCX gave the title compound (40 mg, 36%, 2 steps) as a pale yellow oil. 1 H NMR 300 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.11-1.64 (10 H, m), 2.40 (6 H, s), 2.45-2.56 (1 H, m), 3.85 (2 H, s) , 4.21 (1 H, s), 7.17-7.34 (3 H, m), 7.73-7.78 (2 H, m).

Figure 2010501533
ｅ．［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
ＭｅＣＮ−ＣＨＣｌ3（１：１,１ｍL）中の前記化合物（４０ｍｇ,０．１２ｍｍｏｌ）、および３−臭化フェノキシプロピル（０．２ｍL）の溶液を５０℃に１００時間加熱した。反応混合物を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（２−１２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題の化合物（１８ｍｇ,２７％）を灰白色の泡状物として得た。LC-MS (方法 4): Rt 8.73分, m/z 466 [M-Br]＋. 1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 1.07-1.72 (10 H, m), 2.33-2.53 (3 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 3.77-3.92 (2 H, m), 3.97 (1 H, s), 4.01-4.08 (2 H, m), 5.79 (1 H, d, J=14.30 Hz), 5.99 (1 H, d, J=14.30 Hz), 6.80-6.83 (2 H, m), 6.89-6.96 (1 H, m), 7.11-7.16 (1 H, m), 7.19-7.27 (4 H, m), 7.62-7.67 (2 H, m).
Figure 2010501533
 e. [3- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide MeCN-CHCl 3 (1: 1, 1 mL) A solution of the above compound (40 mg, 0.12 mmol) and 3-phenoxypropyl bromide (0.2 mL) in was heated to 50 ° C. for 100 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and purified by column chromatography (2-12% MeOH-DCM) to give the title compound (18 mg, 27%) as an off-white foam. LC-MS (Method 4): R t 8.73 min, m / z 466 [M-Br] +. 1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.07-1.72 (10 H, m), 2.33 -2.53 (3 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 3.77-3.92 (2 H, m), 3.97 (1 H, s), 4.01-4.08 (2 H, m), 5.79 (1 H, d, J = 14.30 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 14.30 Hz), 6.80-6.83 (2 H, m), 6.89-6.96 (1 H, m), 7.11 -7.16 (1 H, m), 7.19-7.27 (4 H, m), 7.62-7.67 (2 H, m).

実施例４７
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ（シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル−メタノール
乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍL）中のシクロヘキシルヒドロキシフェニル−酢酸Ｎ'−（２−ジメチルアミノアセチル）−ヒドラジド（実施例５５に記載のとおり調製（１ｇ,３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１４４ｇ,１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で室温にて攪拌し、クロロトリメチルシラン（１．５ｍL,１２ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。室温にて７２時間攪拌した後、さらにイミダゾール（０．３８１３ｇ,５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロトリメチルシラン（０．５ｍL,４ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１８時間攪拌した後、反応混合物を氷／水に投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。集めた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。得られた粗製物を乾燥したトルエン（９０ｍL）およびＬａｗｅｓｓｏｎ'ｓ試薬（２．４ｇ,５．９３ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌し、窒素雰囲気下で９０分還流した。粗製の反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ、次いでＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカ isolute カートリッジを用いるクロマトグラフィー、次いで調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムおよび０．１％ギ酸を含有する０−７０％アセトニトリル水溶液；流速１０ｍL／分間）により精製した。得られたギ酸塩塩をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理することにより標題化合物を得た。水層をＤＣＭでさらに４回抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して標題の化合物（１４１．７ｍｇ,１４．４％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.07-1.5 (7 H, m), 1.61-1.8 (3 H, m), 2.32 (6 H, s), 2.42-2.52 (1 H, m), 3.56 (1 H, s), 3.80 (2 H, s), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.32-7.36 (2 H, m), 7.64-7.69 (2 H, m). Example 47
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a (Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl-methanol Cyclohexylhydroxyphenyl-acetic acid N ′-(2-dimethylaminoacetyl) in dry dimethylformamide (25 mL) ) -Hydrazide (prepared as described in Example 55 (1 g, 3 mmol) and a solution of imidazole (1.144 g, 16.8 mmol) under nitrogen at room temperature and stirred with chlorotrimethylsilane (1.5 mL, 12 mmol). After stirring for 72 hours at room temperature, further imidazole (0.3813 g, 5.6 mmol) was added, followed by dropwise addition of chlorotrimethylsilane (0.5 mL, 4 mmol). After stirring for hours, the reaction mixture was poured into ice / water and extracted three times with diethyl ether. The organic extracts were washed with water, brine, dried (MgSO 4), filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting crude product dried toluene (90 mL) and Lawesson's's reagent (2.4 g, 5 .93 mmol), stirred and refluxed under a nitrogen atmosphere for 90 min.The crude reaction mixture was chromatographed using a SCX-2 cartridge followed by a silica isolute cartridge eluting with 0-50% ethyl acetate in DCM. It was then purified by preparative HPLC (Phenomenex column and 0-70% acetonitrile in water containing 0.1% formic acid; flow rate 10 mL / min) Treating the resulting formate salt with DCM and saturated sodium bicarbonate solution. The title compound was obtained by extraction of the aqueous layer with DCM four more times and the combined organic extracts were dried (M SO 4), filtered to give the title compound was evaporated under reduced pressure (141.7Mg, to obtain 14.4%) as a white foam.
1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.07-1.5 (7 H, m), 1.61-1.8 (3 H, m), 2.32 (6 H, s), 2.42-2.52 (1 H, m), 3.56 (1 H, s), 3.80 (2 H, s), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.32-7.36 (2 H, m), 7.64-7.69 (2 H, m).

エナンチオマーを、5 μm シリカゲルに固定化したアミラーゼ トリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート)を充填した、250 x 20 mm Chiralpak （登録商標） IA カラムを用いて分離した。カラムを、0.1％ ジエチルアミンで緩衝化したヘプタン中の10％ IPAで溶出した。流速18 ml/分間 波長、220nm.
エナンチオマー 1: Rt9.24分s,エナンチオマー2 : Rt 12.5分s.
エナンチオマー 1 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.07-1.42 (6H, m), 1.46-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (3H, m), 2.32 (6H, s), 2.43-2.52 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.80 (2H,s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
エナンチオマー 2 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ1.06-1.41 (6H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.62-1.80 (3H, m), 2.31 (6H, s), 2.42-2.52 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.80 (2H,s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m). Enantiomers were separated using a 250 × 20 mm Chiralpak® IA column packed with amylase tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) immobilized on 5 μm silica gel. The column was eluted with 10% IPA in heptane buffered with 0.1% diethylamine. Flow rate 18 ml / min Wavelength, 220 nm.
Enantiomer 1: R t 9.24 min s, Enantiomer 2: R t 12.5 min s.
Enantiomer 1 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.07-1.42 (6H, m), 1.46-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (3H, m), 2.32 (6H, s), 2.43- 2.52 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.80 (2H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
Enantiomer 2 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ1.06-1.41 (6H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.62-1.80 (3H, m), 2.31 (6H, s), 2.42- 2.52 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.80 (2H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).

Figure 2010501533
ｂ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
アセトニトリル（０．４５ｍL）およびクロロホルム（０．６５ｍL）中の（シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル−メタノールエナンチオマー１（３１．７ｍｇ,０．０９６ｍｍｏｌ）および３−臭化フェノキシプロピル（０．０８ｍL,０．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に９０時間加熱した。形成した沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（１５．５ｍｇ,２９．５％）を白色の固体として得た。
LC-MS (方法 4): Rt 8.62分, m/z 466 [M]+.
1H NMRδ(ppm)(CH3OH-d4): 1.08-1.46 (7 H, m), 1.62-1.77 (3 H, m), 2.33-2.42 (2 H, m), 2.63 (1 H, t, J=11.47 Hz), 3.25 (6 H, s), 3.62-3.68 (2 H, m), 4.07-4.13 (2 H, m), 5.09 (2 H, s), 6.87-6.97 (3 H, m), 7.21-7.29 (3 H, m), 7.30-7.35 (2 H, m), 7.68-7.72 (2 H, m), 7.89 (1 H, s).
Figure 2010501533
 b. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide Acetonitrile (0.45 mL) and chloroform (0. (Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) -phenyl-methanol enantiomer 1 (31.7 mg, 0.096 mmol)) and 3-phenoxypropyl bromide (65 mL) 0.08 mL, 0.5 mmol) was heated for 90 hours to 50 ° C. The formed precipitate was collected, washed with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound (15.5 mg, 29.5%) as white As a solid.
LC-MS (Method 4): R t 8.62 min, m / z 466 [M] + .
1 H NMR δ (ppm) (CH 3 OH-d 4 ): 1.08-1.46 (7 H, m), 1.62-1.77 (3 H, m), 2.33-2.42 (2 H, m), 2.63 (1 H, t, J = 11.47 Hz), 3.25 (6 H, s), 3.62-3.68 (2 H, m), 4.07-4.13 (2 H, m), 5.09 (2 H, s), 6.87-6.97 (3 H , m), 7.21-7.29 (3 H, m), 7.30-7.35 (2 H, m), 7.68-7.72 (2 H, m), 7.89 (1 H, s).

実施例４８
［５−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
ａ．シアノメチル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチルアミノアセトニトリルハイドロクロライド（１１．４５ｇ,１０７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ,２２６ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（２２．３ｇ,１０２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて週末の間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、１０−２０％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジェントを用いてシリカで精製した。純粋な画分を集め、濃縮して表題化合物（１１．９４ｇ,６９％）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：２．８２分,［Ｍ＋Ｈ］+１７１．１． Example 48
[5-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium formate
Figure 2010501533
 a. Cyanomethyl-methyl-carbamic acid tert-butyl ester To a suspension of methylaminoacetonitrile hydrochloride (11.45 g, 107.4 mmol) in DCM (100 mL) was added triethylamine (31.5 mL, 226 mmol) followed by di-tert- Butyl dicarbonate (22.3 g, 102.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was filtered, concentrated in vacuo and purified on silica using a 10-20% ethyl acetate / cyclohexane gradient. The pure fractions were collected and concentrated to give the title compound (11.94 g, 69%) as a colorless liquid. LC-MS (Method 5): 2.82 min, [M + H] < +> 171.1.

Figure 2010501533
ｂ．（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（３０ｍＬ）中のシアノメチル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０１ｇ,３５．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５．１３ｇ,７７．６ｍｍｏｌ,５０％水溶液）の溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をエタノールと２回、イソプロピルアルコールで１回共沸して白色の固体を得た。これをエーテルでトリチュレーションして濾過により回収した後、室温にて真空乾燥して表題化合物（５．２７ｇ）を白色の固体として得た。同じ手順を行うことにより母液からさらに収量が得られた。全収量6.93 g (96％). 1H NMR (CDCl3): 1.48 (s, 9 H), 2.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.73 (brs., 1 H), 5.09 (brs., 2 H).
Figure 2010501533
 b. (N-hydroxycarbamimidoylmethyl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester Cyanomethyl-methyl-carbamic acid tert-butyl ester (6.01 g, 35.3 mmol) and hydroxylamine (5. 5) in ethanol (30 mL). 13 g, 77.6 mmol, 50% aqueous solution) was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was azeotroped twice with ethanol and once with isopropyl alcohol to give a white solid. This was triturated with ether, collected by filtration, and then dried in vacuo at room temperature to give the title compound (5.27 g) as a white solid. Further yields were obtained from the mother liquor by performing the same procedure. Total yield 6.93 g (96%). 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.48 (s, 9 H), 2.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.73 (brs., 1 H), 5.09 (brs., 2 H).

Figure 2010501533
ｃ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,１'−カルボニルジイミダゾール（２．０８ｇ,１２．８ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のシクロヘキシルマンデル酸（２．５０ｇ,１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８０℃に１時間加熱した。室温に冷やした後、（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０８ｇ,１２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、３．５日間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して暗褐色の油状物を得、これを０−２５％アセトン／シクロヘキサンのグラジェントを用いるシリカで精製した。純粋な画分を集め、減圧濃縮して生成物（８２５ｍｇ,１９％）を明黄色の粘稠な油状物として得た。LC-MS (方法 5): 4.37分, [M-H]- 400.3.
Figure 2010501533
 c. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester 1,1′-carbonyldiimidazole (2.08 g, 12. 8 mmol) was added to a solution of cyclohexylmandelic acid (2.50 g, 10.7 mmol) in 1,4-dioxane (100 mL) and heated to 80 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, (N-hydroxycarbamimidoylmethyl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (2.08 g, 12.8 mmol) was added and the mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 3.5 days. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a dark brown oil which was purified on silica using a 0-25% acetone / cyclohexane gradient. The pure fractions were collected and concentrated in vacuo to give the product (825 mg, 19%) as a light yellow viscous oil. LC-MS (Method 5): 4.37 min, [MH] - 400.3.

Figure 2010501533
ｄ．シクロヘキシル−（３−メチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
ＤＣＭ（１０ｍL）中の［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９５．５ｍｇ,１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍL）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍL）に分液した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空留去した。ＤＣＭ／メタノール（９：１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の油状物（５６４．４ｍｇ,９５％）として得た。LC-MS (方法 5): Rt 2.24分, m/z 303 [MH]+.
Figure 2010501533
 d. Cyclohexyl- (3-methylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol [5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2, 4] To a solution of oxazol-3-ylmethyl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (795.5 mg, 1.98 mmol) was added TFA (3 mL). After stirring at room temperature for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between DCM (10 mL) and saturated sodium bicarbonate solution (10 mL). The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. Purification by column chromatography using DCM / methanol (9: 1) as eluent gave the title compound as a yellow oil (564.4 mg, 95%). LC-MS (Method 5): R t 2.24 min, m / z 303 [MH] + .

Figure 2010501533
ｅ．シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
シクロヘキシル−（３−メチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（６６６．４ｍｇ,２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１５ｍL）に０℃にてホルムアルデヒド（３７％ｉｎ水,３５９μｌ,４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ,２．４４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を室温にした後、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍL）を添加することにより分液した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空留去した。残留物をＤＣＭ／メタノール（９：１）溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の油状物（４８２ｍｇ,６９％）として得た。エナンチオマーを、溶出液としてヘプタン中の６％ＩＰＡを用いるキラル分割法７により分割した。
エナンチオマー 1: Rt 6.85分,エナンチオマー2 : Rt 6.90分間
Figure 2010501533
 e. Cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol Cyclohexyl- (3-methylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl Formaldehyde (37% in water, 359 μl, 4.42 mmol) was added to a DCE solution (15 mL) of methanol (666.4 mg, 2.21 mmol) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, sodium triacetoxyborohydride (516 mg, 2.44 mmol) was added slowly. The reaction was allowed to reach room temperature and then stirred overnight at room temperature. The reaction was then partitioned by adding saturated sodium bicarbonate solution (10 mL). The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography using DCM / methanol (9: 1) eluent to give the title compound as a yellow oil (482 mg, 69%). Enantiomers were resolved by chiral resolution method 7 using 6% IPA in heptane as the eluent.
Enantiomer 1: R t 6.85 min, Enantiomer 2: R t 6.90 min

ｆ．［５−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
標題化合物を、シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）から実施例１の記載と同様にして製造し、ＨＰＬＣにより精製した。LC-MS (方法 4): Rt 9.15分, m/z 504 [M]+. 1H NMR (400 MHz) δ(ppm)(CHCl3-d): 0.95-1.37 (7 H, m), 1.53-1.73 (3 H, m), 2.24 (1 H, t, J=10.25 Hz), 3.35 (6 H, s), 4.10 (2 H, s), 4.45 (2 H, s), 4.86-5.06 (2 H, m), 6.77 (1 H, dd, J=8.89, 2.83 Hz), 7.02 (1 H, d, J=2.80 Hz), 7.12-7.30 (4 H, m), 7.49 (2 H, d, J=7.63 Hz), 8.45 (1 H, s). f. [5-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium formate
Figure 2010501533
 The title compound is prepared as described in Example 1 from cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1) and purified by HPLC did. LC-MS (Method 4): R t 9.15 min, m / z 504 [M] + . 1 H NMR (400 MHz) δ (ppm) (CHCl 3 -d): 0.95-1.37 (7 H, m), 1.53-1.73 (3 H, m), 2.24 (1 H, t, J = 10.25 Hz), 3.35 (6 H, s), 4.10 (2 H, s), 4.45 (2 H, s), 4.86-5.06 (2 H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 8.89, 2.83 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 2.80 Hz), 7.12-7.30 (4 H, m), 7.49 (2 H, d, J = 7.63 Hz), 8.45 (1 H, s).

実施例４９
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）と、１−（２−ブロモエトキシメチル）−４−クロロ−ベンゼンとの反応により製造し、ＨＰＬＣにより精製した。LC-MS (方法 4): Rt8.90分, m/z 484 [M]＋. 1H NMR (400 MHz) δ(ppm)(CHCl3-d): 0.98-1.37 (7 H, m), 1.53-1.77 (3 H, m), 2.26 (1 H, t, J=10.17 Hz), 3.29 (6 H, s), 3.90 (4 H, d, J=13.47 Hz), 4.47 (2 H, s), 4.82-4.93 (1 H, m), 4.95 (1 H, d, J=14.08 Hz), 7.16-7.32 (7 H, m), 7.51 (2 H, d, J=7.64 Hz), 8.52 (1 H, s). Example 49
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl-ammonium formate
Figure 2010501533
 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1) and 1- ( Prepared by reaction with 2-bromoethoxymethyl) -4-chloro-benzene and purified by HPLC. LC-MS (Method 4): R t 8.90 min, m / z 484 [M] +. 1 H NMR (400 MHz) δ (ppm) (CHCl 3 -d): 0.98-1.37 (7 H, m), 1.53-1.77 (3 H, m), 2.26 (1 H, t, J = 10.17 Hz), 3.29 (6 H, s), 3.90 (4 H, d, J = 13.47 Hz), 4.47 (2 H, s ), 4.82-4.93 (1 H, m), 4.95 (1 H, d, J = 14.08 Hz), 7.16-7.32 (7 H, m), 7.51 (2 H, d, J = 7.64 Hz), 8.52 ( 1 H, s).

実施例５０
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）と、４−（２−ブロモエトキシメチル）−１,２−ジクロロベンゼンとの反応により製造しＨＰＬＣにより精製した。LC-MS (方法 4): Rt9.19分, m/z 518 [M]+. 1H NMR (400 MHz) δ(ppm)(CHCl3-d): 0.99-1.39 (6 H, m), 1.55-1.74 (4 H, m), 2.27 (1 H, t, J=10.27 Hz), 3.31 (6 H, s), 3.91 (2 H, s), 3.95 (2 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.83-5.03 (2 H, m), 7.10-7.27 (4 H, m), 7.35-7.42 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J=7.63 Hz), 8.52 (1 H, s). Example 50
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium formate
Figure 2010501533
 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1) and 4- ( Prepared by reaction with 2-bromoethoxymethyl) -1,2-dichlorobenzene and purified by HPLC. LC-MS (Method 4): R t 9.19 min, m / z 518 [M] + . 1 H NMR (400 MHz) δ (ppm) (CHCl 3 -d): 0.99-1.39 (6 H, m), 1.55-1.74 (4 H, m), 2.27 (1 H, t, J = 10.27 Hz), 3.31 (6 H, s), 3.91 (2 H, s), 3.95 (2 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.83-5.03 (2 H, m), 7.10-7.27 (4 H, m), 7.35-7.42 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J = 7.63 Hz), 8.52 ( 1 H, s).

実施例５１
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）アンモニウムギ酸塩

Figure 2010501533
標題化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（エナンチオマー１）と、［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−ベンゼンとの反応により製造し、ＨＰＬＣにより精製した。LC-MS (方法 4): Rt8.59分, m/z 464 [M]+. 1H NMR (400 MHz) δ(ppm)(CHCl3-d): 1.02-1.42 (8 H, m), 1.56-1.77 (4 H, m), 2.23-2.34 (1 H, m), 3.14 (6 H, s), 3.70 (2 H, t, J=6.51 Hz), 3.84 (5 H, s), 4.65-4.87 (2 H, m), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.18-7.32 (5 H, m), 7.52-7.57 (2 H, m), 8.57 (1 H, s). Example 51
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) ammonium formate
Figure 2010501533
 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1 using cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -phenyl-methanol (enantiomer 1) and [2- Prepared by reaction with (2-bromo-ethoxy) -ethyl] -benzene and purified by HPLC. LC-MS (Method 4): R t 8.59 min, m / z 464 [M] + . 1 H NMR (400 MHz) δ (ppm) (CHCl 3 -d): 1.02-1.42 (8 H, m), 1.56-1.77 (4 H, m), 2.23-2.34 (1 H, m), 3.14 (6 H, s), 3.70 (2 H, t, J = 6.51 Hz), 3.84 (5 H, s), 4.65 -4.87 (2 H, m), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.18-7.32 (5 H, m), 7.52-7.57 (2 H, m), 8.57 (1 H, s).

実施例５２
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１４．１３ｇ,６４．７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（２１．１７ｇ,２１５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１６ｍL）に溶解し、ＤＭＡＰ（５２７ｍｇ,４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２１６ｍL）中の２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピラン（７．６５ｇ,４３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間かけて滴加し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。シクロヘキサン中の０−２０％酢酸エチルで溶出するシリカのCombiFlash Companion（登録商標）システムを用いて精製し表題化合物（３．０ｇ,２７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ7.01 (1 H, s), 4.85 (1 H, d, J=13 Hz), 4.75-4.70 (1 H, m), 4.67 (1 H, d, J=13 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7 Hz), 3.82-3.91 (1 H, m), 3.52-3.61 (1 H, m), 1.47-1.90 (6 H, m), 1.42 (3 H, t, J=7 Hz). Example 52
[5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 3- (Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazole-5-carboxylic acid ethyl ester di-tert-butyl dicarbonate (14.13 g, 64.7 mmol) and ethyl propionate (21.17 g, 215) .8 mmol) was dissolved in acetonitrile (216 mL), and DMAP (527 mg, 4.32 mmol) was added. A solution of 2- (2-nitroethoxy) tetrahydropyran (7.65 g, 43.17 mmol) in acetonitrile (216 mL) was added dropwise at room temperature over 1 hour and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure. Purification using a silica CombiFlash Companion® system eluting with 0-20% ethyl acetate in cyclohexane afforded the title compound (3.0 g, 27%) as a yellow oil. 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ7.01 (1 H, s), 4.85 (1 H, d, J = 13 Hz), 4.75-4.70 (1 H, m), 4.67 (1 H, d, J = 13 Hz), 4.44 (2 H, q, J = 7 Hz), 3.82-3.91 (1 H, m), 3.52-3.61 (1 H, m), 1.47-1.90 (6 H, m), 1.42 (3 H, t, J = 7 Hz).

Figure 2010501533
ｂ．ジフェニル−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−メタノール
臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ,２．５２ｍL,２．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍL）中０℃の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ,２．５２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温にて２時間攪拌した後、一晩還流した。反応物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。０−２０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液として用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムを用いて精製し表題化合物（０．１２ｇ,２７％）を灰白色のの固体として得た。LCMS (方法 9): Rt3.82分, m/z 364 [M-H]+.
Figure 2010501533
 b. Diphenyl- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazol-5-yl] -methanol phenylmagnesium bromide (1.0 M in THF, 2.52 mL, 2.52 mmol) was added to THF (4 mL). Add to 3- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.30 g, 2.52 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed overnight. The reaction was cooled to room temperature and quenched with 1N HCl. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Purification using a silica CombiFlash Companion® system with 0-20% ethyl acetate / cyclohexane as the eluent afforded the title compound (0.12 g, 27%) as an off-white solid. LCMS (Method 9): R t 3.82 min, m / z 364 [MH] + .

Figure 2010501533
ｃ．（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール
ピリジニウムトシレート（０．００７４ｇ,０．０２９ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（３ｍL）中のジフェニル−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−メタノール（０．１１ｇ,０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃に４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサン溶出液として用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムを用いて精製し、表題化合物（０．０６２ｇ,７６％）を白色の固体として得た。 LCMS (方法 9): Rt2.91分, m/z 282 [M＋H]+.
Figure 2010501533
 c. (3-Hydroxymethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol pyridinium tosylate (0.0074 g, 0.029 mmol) was added to diphenyl- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) in IMS (3 mL). To a solution of (methyl) -isoxazol-5-yl] -methanol (0.11 g, 0.29 mmol). The reaction mixture was heated to 55 ° C. for 4.5 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Purification using a silica CombiFlash Companion® system used as 0-30% ethyl acetate / cyclohexane eluent gave the title compound (0.062 g, 76%) as a white solid. LCMS (Method 9): R t 2.91 min, m / z 282 [M + H] + .

Figure 2010501533
ｄ．（３−ブロモメチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール
四臭化炭素（０．７６ｇ,２．３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６０ｇ,２．３０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１３ｍＬ）中の（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール（０．４３ｇ,１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、減圧濃縮した。０−４０％酢酸エチル／シクロヘキサン溶出液として用いるシリカのCombiFlash Companion（登録商標）システムを用いて精製し、表題化合物（５０１．８ｍｇ,９５％）を白色の固体として得た。 LCMS (方法 9): Rt3.75分, m/z 346 [M＋H]+.
Figure 2010501533
 d. (3-Bromomethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol carbon tetrabromide (0.76 g, 2.30 mmol) and triphenylphosphine (0.60 g, 2.30 mmol) in methylene chloride (13 mL). To a solution of (3-hydroxymethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol (0.43 g, 1.53 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. Purification using a silica CombiFlash Companion® system used as 0-40% ethyl acetate / cyclohexane eluent gave the title compound (501.8 mg, 95%) as a white solid. LCMS (Method 9): R t 3.75 min, m / z 346 [M + H] + .

Figure 2010501533
ｅ．（３−ジメチルアミノエチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール
ＴＨＦ（２ｍL）中の（３−ブロモメチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール（０．１２ｇ,０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（２．０ＭｉｎＴＨＦ,０．５２ｍL,１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分液し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。０−１０％メタノール／塩化メチレンを溶出液として用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムを用いて精製し、表題化合物（０．０４２ｇ,３９％）を白色の固体として得た。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ7.37-7.29 (10 H, m), 6.03 (1 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.46-3.27 (1 H, brs), 2.27 (6 H, s).
Figure 2010501533
 e. (3-Dimethylaminoethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol A solution of (3-bromomethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol (0.12 g, 0.35 mmol) in THF (2 mL). It was added dropwise to a solution of dimethylamine (2.0 Min THF, 0.52 mL, 1.05 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Purification using a silica CombiFlash Companion® system using 0-10% methanol / methylene chloride as the eluent afforded the title compound (0.042 g, 39%) as a white solid. 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3: δ7.37-7.29 (10 H, m), 6.03 (1 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.46-3.27 (1 H, brs), 2.27 ( 6 H, s).

Figure 2010501533
ｆ．［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
クロロホルム（０．６ｍL）およびＣＨ3ＣＮ（０．４ｍL）中の（３−ジメチルアミノエチル−イソキサゾール−５−イル）−ジフェニル−メタノール（０．０３４ｇ,０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−臭化フェノキシプロピル（０．１０ｍL,０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に４８時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、残留物を、溶出液として０−１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカのCombiFlash Companion （登録商標）システムを用いて精製して標題の化合物（０．０４１ｇ,７２％）を白色の固体として得た。 LC-MS (方法 4): Rt 8.03分, m/z 443 [M-Br]+. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ7.35-7.21 (12 H, m), 7.16 (1 H, s), 6.94-6.84 (3 H, m), 6.52 (1 H, s), 4.71 (2 H, s), 4.00 (2 H, t, J=6 Hz), 3.54-3.47 (2 H, m), 3.10 (6 H, s), 2.30-2.17 (2 H, m).
Figure 2010501533
 f. [5- (hydroxymethyl - diphenyl - methyl) - isoxazol-3-ylmethyl] - dimethyl - (3-phenoxy-propyl) - - ammonium bromide chloroform (0.6 mL) and CH 3 CN (0.4 mL) solution of (3- To a solution of dimethylaminoethyl-isoxazol-5-yl) -diphenyl-methanol (0.034 g, 0.10 mmol) was added phenoxypropyl 3-bromide (0.10 mL, 0.54 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 48 hours. The solvent was then evaporated and the residue purified using a silica CombiFlash Companion® system with 0-10% methanol / methylene chloride as eluent to give the title compound (0.041 g, 72% ) Was obtained as a white solid. LC-MS (Method 4): R t 8.03 min, m / z 443 [M-Br] + . 1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ7.35-7.21 (12 H, m), 7.16 ( 1 H, s), 6.94-6.84 (3 H, m), 6.52 (1 H, s), 4.71 (2 H, s), 4.00 (2 H, t, J = 6 Hz), 3.54-3.47 (2 H, m), 3.10 (6 H, s), 2.30-2.17 (2 H, m).

実施例５３
［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％ｗ／ｗ,６０ｍL,０．１６ｍｏｌ）をＩＭＳ（２００ｍL）中の０℃のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１１．４ｇ,０．１６ｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。１０分間攪拌した後、クロロアセトニトリル（１０ｍL,０．１５８ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間かけて室温にした後、濾過した。ろ液を減圧濃縮して標題の化合物（１６．５ｇ,９６％）を黄色の固形物として得た。 Example 53
[5- (9-Hydroxy-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 2-Chloro-N-hydroxy-acetamidine sodium ethoxide solution (21% w / w in ethanol, 60 mL, 0.16 mol) was added hydroxylamine hydrochloride (11.4 g,. 16 mol) suspension. After stirring for 10 minutes, chloroacetonitrile (10 mL, 0.158 mol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour and then filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (16.5 g, 96%) as a yellow solid.

Figure 2010501533
ｂ．９Ｈ−キサンタン−９−カルボン酸（２−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（１．４６ｇ,６．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１ｇ,９．３ｍｍｏｌ）,Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．０ｇ,７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して黄色の油状物を得た。ペンタン,４：１−１：１ペンタン−エーテル、および酢酸エチルで溶出する、シリカ isolute カートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を淡橙色の固形物として得た(1.5 g, 78％)。
Figure 2010501533
 b. 9H-xanthane-9-carboxylic acid (2-chloro-1-hydroxyimino-ethyl) -amide 9H-xanthene-9-carboxylic acid (1.46 g, 6.5 mmol), 2-chloro in DMF (15 ml) -N-hydroxy-acetamidine (1 g, 9.3 mmol), O- (7-azobenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (3.0 g, 7 0.5 mmol) and diisopropylethylamine (3 ml) were stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The collected organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography on a silica isolute cartridge, eluting with pentane, 4: 1-1: 1 pentane-ether, and ethyl acetate to give the title compound as a pale orange solid (1.5 g, 78%) .

Figure 2010501533
ｃ．３−クロロメチル−５−（９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール
酢酸中の９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミド（１．５ｇ,４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間加熱還流した。反応混合物を水とジエチルエーテルに分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した。集めた有機相を乾燥（Na2SO4)し、減圧濃縮して橙色の固体を得、これをDCMに溶解し、濾過して不溶性の残留物を除去した。得られた溶液を留去し、ペンタン、および4:1-1:1 ペンタン-エーテルで溶出するシリカのisolute カートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を灰白色の固体として得た(350 mg, 26％)。LC-MS (方法 9): Rt 3.94分, m/z 297 [M-H]+
Figure 2010501533
 c. 3-Chloromethyl-5- (9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxadiazole 9H-xanthene-9-carboxylic acid (2-chloro-1-hydroxyimino-ethyl) in acetic acid A solution of amide (1.5 g, 4.75 mmol) was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was partitioned between water and diethyl ether. The aqueous layer was extracted with diethyl ether. The collected organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give an orange solid which was dissolved in DCM and filtered to remove insoluble residue. The resulting solution was evaporated and purified by flash column chromatography on a silica isolute cartridge eluting with pentane and 4: 1-1: 1 pentane-ether to give the title compound as an off-white solid (350 mg, 26%). LC-MS (Method 9): Rt 3.94 min, m / z 297 [MH] +

Figure 2010501533
ｄ．９−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−９Ｈ−キサンタン−９−オール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−クロロメチル−５−（９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール（３４０ｍｇ,１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ,３ｍｌ,６ｍｍｏｌ）に攪拌しながら滴加した。室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して黄色の油状物を得た。０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物（９４ｍｇ,２６％）を白色の固体として得た。
1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.15-2.32 (6 H, m), 3.57 (2 H, s), 4.78 (1 H, s), 7.05-7.27 (4 H, m), 7.29-7.43 (2 H, m), 7.53 (2 H, dd, J=7.89, 1.65 Hz).
Figure 2010501533
 d. 9- (3-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -9H-xanthane-9-ol 3-chloromethyl-5- (9H-xanthane-9- in THF (10 ml) Yl)-[1,2,4] oxadiazole (340 mg, 1.14 mmol) was added dropwise with stirring to a solution of dimethylamine in THF (2 M, 3 ml, 6 mmol). Stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. Flash column chromatography eluting with 0-5% methanol-DCM gave the title compound (94 mg, 26%) as a white solid.
1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.15-2.32 (6 H, m), 3.57 (2 H, s), 4.78 (1 H, s), 7.05-7.27 (4 H, m) , 7.29-7.43 (2 H, m), 7.53 (2 H, dd, J = 7.89, 1.65 Hz).

Figure 2010501533
ｅ．［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
イソプロパノール（３ｍｌ）中の９−（３−ジメチルアミノメチル−［１,２,４］オキサゾール−５−イル）−９Ｈ−キサンタン−９−オール（７４ｍｇ,０．２９１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェノキシプロパン（８０ｍｇ,０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製物を白色の固体．として得た。ＤＣＭ：エタノール：アンモニア（０．８８）４００：８：１次いで２００：８：１次いで１００：８：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC-MS (方法 4): Rt 7.75分, m/z 458.2 [M]+. 1H NMR 400 MHzδ(ppm)(DMSO-d6): 2.19 (2 H, s), 3.13 (6 H, s), 3.40-3.48 (2 H, m), 3.91 (2 H, t, J=5.89 Hz), 4.81 (2 H, s), 6.86-7.00 (3 H, m), 7.17-7.35 (6 H, m), 7.41-7.46 (2 H, m), 7.69 (2 H, dd, J=7.88, 1.69 Hz), 7.74 (1 H, s).
Figure 2010501533
 e. [5- (9-Hydroxy-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide 9 in isopropanol (3 ml) -(3-Dimethylaminomethyl- [1,2,4] oxazol-5-yl) -9H-xanthan-9-ol (74 mg, 0.291 mmol) and 1-bromo-3-phenoxypropane (80 mg,. 37 mmol) was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography eluting with 0-5% methanol-DCM to give the crude as a white solid. Got as. Further purification by flash column chromatography eluting with DCM: ethanol: ammonia (0.88) 400: 8: 1 then 200: 8: 1 then 100: 8: 1 afforded the title compound (20 mg) as a white solid. It was.
LC-MS (Method 4): Rt 7.75 min, m / z 458.2 [M] + . 1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (DMSO-d 6 ): 2.19 (2 H, s), 3.13 (6 H, s ), 3.40-3.48 (2 H, m), 3.91 (2 H, t, J = 5.89 Hz), 4.81 (2 H, s), 6.86-7.00 (3 H, m), 7.17-7.35 (6 H, m), 7.41-7.46 (2 H, m), 7.69 (2 H, dd, J = 7.88, 1.69 Hz), 7.74 (1 H, s).

実施例５４
ジメチル−［５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４２０ｍｇ,１．７５ｍｍｏｌ）（N. Latif, N. Mishriky, Can. J. Chem., 1966, 44(11), 1271-4）およびＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ,２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して黄色の油状物を得た。ペンタン、次いで４：１−０：１ペンタン−エーテルで溶出するシリカのisoluteカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５３４ｍｇ,９２％）を茶色の油状物として得た。 Example 54
Dimethyl- [5- (9-methyl-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-(3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 9-Methyl-9H-xanthene-9-carboxylic acid (2-chloro-1-hydroxyimino-ethyl) -amide 9-methyl-9H-xanthene-9-carboxylic acid (420 mg, 1.75 mmol) in DMF (8 ml) ) (N. Latif, N. Mishriky, Can. J. Chem., 1966, 44 (11), 1271-4) and O- (7-azobenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 A mixture of tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.1 g, 2.8 mmol) and diisopropylethylamine (1 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The collected organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography on an isolute cartridge of silica eluting with pentane followed by 4: 1-0: 1 pentane-ether afforded the title compound (534 mg, 92%) as a brown oil.

Figure 2010501533
ｂ．３−クロロメチル−５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール
酢酸（１０ｍｌ）中の９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミド（４３２ｍｇ,１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロウェーブ反応装置内で１５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して無色の油状物を得た。１：０−１：１ペンタン−エーテルで溶出するシリカのisoluteカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２００ｍｇ,４９％）を灰白色の固体として得た。
1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 2.15 (3 H, s), 4.62 (2 H, s), 7.04-7.10 (4 H, m), 7.15 (2 H, d, J=8.92 Hz), 7.30 (2 H, ddd, J=8.25, 6.13, 2.68 Hz).
Figure 2010501533
 b. 9-Methyl-9H-xanthene-9-carboxylic acid in 3-chloromethyl-5- (9-methyl-9H-xanthane-9-yl)-[1,2,4] oxadiazole acetic acid (10 ml) ( A solution of 2-chloro-1-hydroxyimino-ethyl) -amide (432 mg, 1.31 mmol) was heated to 150 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The collected organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a colorless oil. Purification by flash column chromatography on a silica isolute cartridge eluting with 1: 0-1: 1 pentane-ether afforded the title compound (200 mg, 49%) as an off-white solid.
1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 2.15 (3 H, s), 4.62 (2 H, s), 7.04-7.10 (4 H, m), 7.15 (2 H, d, J = 8.92 Hz), 7.30 (2 H, ddd, J = 8.25, 6.13, 2.68 Hz).

Figure 2010501533
ｃ．ジメチル−［５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−アミン
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−クロロメチル−５−（９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール（６１ｍｇ,０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ,３ｍｌ,６ｍｍｏｌ）に攪拌しながら滴加し、反応混合物を２時間攪拌した。さらにＴＨＦ中のジメチルアミン溶液（２Ｍ,５ｍｌ,１０ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して黄色の油状物を得た。ＳＣＸカートリッジにより精製して表題化合物を黄色の油状物として得た (53mg, 84％)。
LC-MS (方法 9): Rt 2.23分, m/z 322.2 [MH]+
Figure 2010501533
 c. Dimethyl- [5- (9-methyl-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -amine 3-chloromethyl-5- (9H- in THF (1 ml) A solution of xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxadiazole (61 mg, 0.195 mmol) was added dropwise with stirring to a solution of dimethylamine in THF (2M, 3 ml, 6 mmol) and the reaction The mixture was stirred for 2 hours. Further, a dimethylamine solution (2M, 5 ml, 10 mmol) in THF was added and stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. Purification by SCX cartridge gave the title compound as a yellow oil (53 mg, 84%).
LC-MS (Method 9): Rt 2.23min, m / z 322.2 [MH] +

Figure 2010501533
ｄ．ジメチル−［５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；ブロミド
アセトニトリル（２ｍｌ）およびクロロホルム（２ｍｌ）中の９ジメチル−［５−（９−メチル−９Ｈ−キサンタン−９−イル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−アミン（７８ｍｇ,０．２４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェノキシプロパン（５００ｍｇ,２．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に３日間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１０３ｍｇ,７９％）を白色の固体として得た。
LC-MS (方法 4): Rt 9.05分, m/z 456.3 [M]+. 1H NMR 400 MHzδ(ppm)(DMSO-d6): 2.14 (3 H, s), 2.22-2.33 (2 H, m), 3.22 (6 H, s), 3.53-3.60 (2 H, m), 4.00 (2 H, t, J=5.88 Hz), 4.89 (2 H, s), 6.88-6.98 (3 H, m), 7.12 (2 H, ddd, J=7.96, 7.14, 1.30 Hz), 7.20-7.23 (2 H, m), 7.28-7.40 (6 H, m).
Figure 2010501533
 d. Dimethyl- [5- (9-methyl-9H-xanthan-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-(3-phenoxy-propyl) -ammonium; bromide acetonitrile (2 ml) and chloroform 9dimethyl- [5- (9-methyl-9H-xanthane-9-yl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -amine (78 mg, 0.24 mmol) and 1- A mixture of bromo-3-phenoxypropane (500 mg, 2.3 mmol) was heated to 50 ° C. for 3 days. The reaction mixture was purified by flash column chromatography eluting with 0-10% methanol in DCM to give the title compound (103 mg, 79%) as a white solid.
LC-MS (method 4): Rt 9.05 min, m / z 456.3 [M] + 1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (DMSO-d 6):. 2.14 (3 H, s), 2.22-2.33 (2 H , m), 3.22 (6 H, s), 3.53-3.60 (2 H, m), 4.00 (2 H, t, J = 5.88 Hz), 4.89 (2 H, s), 6.88-6.98 (3 H, m), 7.12 (2 H, ddd, J = 7.96, 7.14, 1.30 Hz), 7.20-7.23 (2 H, m), 7.28-7.40 (6 H, m).

実施例５５および５６
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム臭化物エナンチオマー１および２

Figure 2010501533
ａ．シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸Ｎ'−（２−ジメチルアミノアセチル）−ヒドラジド
１,１'−カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ,９．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中のシクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（２．１１ｇ,９ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に攪拌しながら加えた。淡黄色の溶液が形成された。７５分間攪拌した後、乾燥ＤＣＭ中のジメチルアミノ−酢酸ヒドラジドの溶液を迅速に滴加した。室温にて９０時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに３０分間攪拌した。混合物を濾過して少量の不溶性物質を除去した後、ろ液を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液,水,ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧留去した。ＤＣＭ中の０−７％メタノールで溶出するシリカのisolute カートリッジのクロマトグラフィー により精製して表題化合物 (2.1 g, 70％)を白色の固体として得た。
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: δ1.0-1.38 (6 H, m), 1.56-1.63 (2 H, m), 1.68-1.79 (2 H, m), 2.2 (6 H, s), 2.2-2.8 (1 H, m), 2.88 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.18-7.25 (1 H, m), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.55-7.6 (2 H, m), 9.51 (2 H, brs). Examples 55 and 56
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium bromide enantiomer 1 And 2
Figure 2010501533
 a. Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-acetic acid N ′-(2-dimethylaminoacetyl) -hydrazide 1,1′-carbonyldiimidazole (1.53 g, 9.45 mmol) was added to cyclohexyl-hydroxy-phenyl-acetic acid (2 .11 g, 9 mmol) at room temperature with stirring. A pale yellow solution was formed. After stirring for 75 minutes, a solution of dimethylamino-acetic acid hydrazide in dry DCM was quickly added dropwise. After stirring at room temperature for 90 hours, the reaction mixture was diluted with DCM and stirred with saturated sodium bicarbonate solution for 30 minutes. The mixture was filtered to remove a small amount of insoluble material, and then the filtrate was separated. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, then dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by chromatography on a silica isolute cartridge eluting with 0-7% methanol in DCM gave the title compound (2.1 g, 70%) as a white solid.
1 H NMR, 400 MHz, DMSO-d 6 : δ1.0-1.38 (6 H, m), 1.56-1.63 (2 H, m), 1.68-1.79 (2 H, m), 2.2 (6 H, s ), 2.2-2.8 (1 H, m), 2.88 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.18-7.25 (1 H, m), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.55- 7.6 (2 H, m), 9.51 (2 H, brs).

Figure 2010501533
ｂ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１および２
シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸Ｎ'−（２−ジメチルアミノアセチル）−ヒドラジド（１．８ｇ,５．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２２．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、９０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を氷および飽和炭酸ナトリウム溶液の混合物に攪拌しながら投入した。次いで、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液処理した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）,ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して粗製物を得た。これをＤＣＭに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液,ブラインで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して橙−褐色のシロップ状物を得た。ＤＣＭ中の０−３％メタノールで溶出するシリカのisolute カートリッジを用いるクロマトグラフィーにより精製しトルエンと共沸させて表題化合物（０．８５ｇ,５０％）を黄色のシロップ状物として得た。
LC-MS (方法 5): Rt 2.36分, m/z 316 [MH]+.
シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール（３００ｍｇ）を、０．１％ジエチルアミンを含有するヘプタン中の１０％イソプロパノールで溶出するChiralpak IA カラムを用いたＨＰＬＣにより２種類のエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（１００ｍｇ；Ｒt１１．１分）を無色のゴム状物質として得、さらにキラルＨＰＬＣ精製によりエナンチオマー２（５５ｍｇ；Ｒt１５．４分）を無色のゴム状物質として得た。
Figure 2010501533
 b. Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomers 1 and 2
A mixture of cyclohexyl-hydroxy-phenyl-acetic acid N ′-(2-dimethylaminoacetyl) -hydrazide (1.8 g, 5.4 mmol) and acetic anhydride (22.5 ml) was stirred and heated to 90 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture was poured into a mixture of ice and saturated sodium carbonate solution with stirring. Then, it was treated with a saturated sodium hydrogen carbonate solution until neutral. The mixture was extracted twice with DCM and the collected organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution (twice), brine, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give the crude product. . Saturated sodium hydrogen carbonate solution was dissolved in DCM, washed 3 times with brine, dried (MgSO 4), filtered and evaporated under reduced pressure orange - to obtain a syrup of brown. Purification by chromatography using a silica isolute cartridge eluting with 0-3% methanol in DCM was azeotroped with toluene to give the title compound (0.85 g, 50%) as a yellow syrup.
LC-MS (Method 5): R t 2.36 min, m / z 316 [MH] + .
Chiralpak IA eluting cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol (300 mg) with 10% isopropanol in heptane containing 0.1% diethylamine. Separation into two enantiomers by HPLC using a column gives enantiomer 1 (100 mg; R t 11.1 min) as a colorless gum, and further enantiomer 2 (55 mg; R t 15. 4 minutes) was obtained as a colorless gum.

ｃ．［５−（Ｓ）−（−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム臭化物および［５−（Ｒ）−（−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムブロミド,

Figure 2010501533
クロロホルム（０．９ｍｌ）およびアセトニトリル（０．６ｍｌ）中の、前ステップで得られたシクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー１（５０ｍｇ,０．１５９ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモ−エトキシメチル）−１,２−ジクロロベンゼン（２２５ｍｇ,０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に７２時間加熱した。ジエチルエーテル,ジクロロメタン、次いで２−１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ isolute カートリッジ）により精製して第１の標題化合物を白色の固体として得た（４９ｍｇ,５８％）。
LC-MS (方法 8): Rt 9.13分, m/z 518.2 [M]+.
1H NMR 400 MHzδ(ppm)(DMSO-d6): 0.91-1.25 (5 H, m), 1.31 (1 H, d, J=12.44 Hz), 1.50-1.75 (4 H, m), 2.26 (1 H, t, J=10.92 Hz), 3.14-3.22 (6 H, m), 3.67-3.72 (2 H, m), 3.92-3.97 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.06 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.32-7.37 (3 H, m), 7.44-7.49 (2 H, m), 7.60-7.64 (2 H, m).
第２の標題化合物は前のステップで得られたシクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,エナンチオマー２から同様の方法により得た。LC-MS (方法 8): Rt 9.13分, m/z 518.2 [M]+. c. [5- (S)-(-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl -Ammonium bromide and [5- (R)-(-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy)- Ethyl] -dimethyl-ammonium bromide,
Figure 2010501533
 Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomer obtained in the previous step in chloroform (0.9 ml) and acetonitrile (0.6 ml) A mixture of 1 (50 mg, 0.159 mmol) and 4- (2-bromo-ethoxymethyl) -1,2-dichlorobenzene (225 mg, 0.795 mmol) was heated to 50 ° C. for 72 hours. Purification by flash column chromatography (silica isolute cartridge) eluting with diethyl ether, dichloromethane, then 2-10% methanol-dichloromethane gave the first title compound as a white solid (49 mg, 58%).
LC-MS (Method 8): R t 9.13 min, m / z 518.2 [M] + .
1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (DMSO-d 6 ): 0.91-1.25 (5 H, m), 1.31 (1 H, d, J = 12.44 Hz), 1.50-1.75 (4 H, m), 2.26 ( 1 H, t, J = 10.92 Hz), 3.14-3.22 (6 H, m), 3.67-3.72 (2 H, m), 3.92-3.97 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.06 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.32-7.37 (3 H, m), 7.44-7.49 (2 H, m), 7.60-7.64 (2 H, m).
The second title compound was obtained in a similar manner from cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol, enantiomer 2 obtained in the previous step. LC-MS (Method 8): R t 9.13 min, m / z 518.2 [M] + .

実施例５７〜７１
以下の実施例はラセミ体のシクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノールから、実施例１と同様の方法により得られた（（Ｒ）−シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−［１,３,４］オキサゾール−２−イル）−フェニル−メタノール（実施例１と同様の方法によって（Ｒ）−シクロヘキシルマンデル酸から得られた）から調製した実施例７１を除く）。

Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
 Examples 57-71
The following examples were obtained from racemic cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol in the same manner as in Example 1 ((R ) -Cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl- [1,3,4] oxazol-2-yl) -phenyl-methanol (obtained from (R) -cyclohexylmandelic acid by a method similar to Example 1) Except for prepared Example 71).
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533

実施例７２
｛２−［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
a. [5-(ヒドロキシ−ジフェニル-メチル)-イソキサゾール-3-イル］-アセトニトリル
シアン化ナトリウム(54 mg, 1.1 mmol) を、IMS (5 mL)中の(3-ブロモメチル-イソキサゾール-5−イル）-ジフェニル-メタノール (345 mg, 1.0 mmol) (実施例１、ステップｄに記載のとおり調製)の懸濁液に加え、この混合物を70℃に4.5時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した(×２)。有機抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥（MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して表題化合物 (285 mg, 98 ％)を黄色の油状物として得た。LCMS (方法 9): Rt3.34分, m/z 291.2 [M＋H]+. Example 72
{2- [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 [5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-yl] -acetonitrile Sodium cyanide (54 mg, 1.1 mmol) was added to (3-bromomethyl-isoxazol-5-yl in IMS (5 mL). ) -Diphenyl-methanol (345 mg, 1.0 mmol) (prepared as described in Example 1, step d) was added and the mixture was heated to 70 ° C. for 4.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate (× 2). The organic extract was washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (285 mg, 98%) as a yellow oil. LCMS (Method 9): R t 3.34 min, m / z 291.2 [M + H] + .

Figure 2010501533
ｂ．［３−（２−アミノエチル）−イソキサゾール−５−イル］−ジフェニル−メタノール
ボランジメチルスルフィド複合体（１．７９ｍＬ,ＴＨＦ中２Ｍ,３．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５５℃の［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イル］−アセトニトリル（２５９ｍｇ,０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した後、この混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解し、相を疎水性のフリットを用いて分離した。粗製物をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカートリッジ野より精製して標題の化合物（１７５ｍｇ,６７％）を黄色の泡状物として得た。LCMS (方法 9): Rt2.44分, m/z 295.01 [M＋H]+.
Figure 2010501533
 b. [3- (2-Aminoethyl) -isoxazol-5-yl] -diphenyl-methanolborane dimethyl sulfide complex (1.79 mL, 2M in THF, 3.57 mmol) was added to 55 ° C. in THF (20 mL). After dropwise addition to a solution of 5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-yl] -acetonitrile (259 mg, 0.89 mmol), the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to 0 ° C., MeOH (2 mL) and 1M HCl (1 mL) were added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM and saturated aqueous NaHCO 3 and the phases were separated using a hydrophobic frit. The crude was dissolved in DCM and purified from SCX cartridge field to give the title compound (175 mg, 67%) as a yellow foam. LCMS (Method 9): R t 2.44 min, m / z 295.01 [M + H] + .

Figure 2010501533
ｃ．［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−イソキサゾール−５−イル］−ジフェニル−メタノール
ホルムアルデヒド溶液（４７６μＬ,水中３７％,６．３６ｍｍｏｌ）を、１,２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中の［３−（２−アミノ−エチル）−イソキサゾール−５−イル］−ジフェニル−メタノール（１８７ｍｇ,０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ,１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１．７５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。１５分攪拌した後、ＤＣＭを加え、相を疎水性のフリットを用いて分離し、有機物を減圧留去した。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジにより精製した。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカのCombiFlashCompanion （登録商標）システムを用いてさらに精製して表題化合物（１１０ｍｇ,４５％）を無色のゴム状物質として得た。LCMS (方法 9): Rt2.26分, m/z 323.31 [M＋H]+.
Figure 2010501533
 c. [3- (2-Dimethylamino-ethyl) -isoxazol-5-yl] -diphenyl-methanol formaldehyde solution (476 μL, 37% in water, 6.36 mmol) was dissolved in 1,3-DCE (5 mL) [3- To a solution of (2-amino-ethyl) -isoxazol-5-yl] -diphenyl-methanol (187 mg, 0.64 mmol) was added sodium triacetoxyborohydride (270 mg, 1.27 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.75 hours and then treated with saturated aqueous NaHCO 3 solution. After stirring for 15 minutes, DCM was added, the phases were separated using a hydrophobic frit and the organics were removed in vacuo. The crude was dissolved in MeOH and purified by SCX cartridge. Further purification using a silica CombiFlashCompanion® system eluting with 0-10% MeOH in DCM afforded the title compound (110 mg, 45%) as a colorless gum. LCMS (Method 9): R t 2.26 min, m / z 323.31 [M + H] + .

Figure 2010501533
d. {2-[5-(ヒドロキシ−ジフェニル-メチル)-イソキサゾール-3-イル］-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム ブロミド
標題化合物を[3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソキサゾール-5-イル］-ジフェニル-メタノールおよび3-臭化フェノキシプロピルから実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。収量45 mg, 42％.
LCMS (方法 4): Rt8.21分, m/z 457 [M]+.
1H NMR 400 MHzδ(ppm)(DMSO-d): 2.13-2.24 (2 H, m), 3.10-3.26 (8 H, m), 3.49-3.57 (2 H, m), 3.66-3.73 (2 H, m), 4.00-4.07 (2 H, m), 6.28 (1 H, s), 6.92-6.98 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.23-7.38 (12 H, m).
Figure 2010501533
 d. {2- [5- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide The title compound is converted to [3- (2-dimethylamino- Prepared from ethyl) -isoxazol-5-yl] -diphenyl-methanol and 3-phenoxypropyl bromide using a method similar to that described in Example 1. Yield 45 mg, 42%.
LCMS (Method 4): R t 8.21 min, m / z 457 [M] + .
1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (DMSO-d): 2.13-2.24 (2 H, m), 3.10-3.26 (8 H, m), 3.49-3.57 (2 H, m), 3.66-3.73 (2 H , m), 4.00-4.07 (2 H, m), 6.28 (1 H, s), 6.92-6.98 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.23-7.38 (12 H, m).

実施例７３
［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．５−［１,３］ジオキソラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
トルエン（８０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（３ｇ、０．０２７２ｍｏｌ）、エチレングリコール（９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４６５ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）の溶液を、水を共沸留去しながら一晩還流した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ｍL）で洗浄した。水相をジクロロメタン (60ｍL）で抽出した。集めた有機層を乾燥（MgSO4)し、濾過し、減圧留去し、少量(<5％)の出発物質を含有する標題の化合物(3.8 g, 90％) を得た。 Example 73
[2- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 5- [1,3] Dioxolan-2-yl-1-methyl-1H-imidazole 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehyde (3 g, 0.0272 mol), ethylene glycol (9 mL) in toluene (80 mL) , 0.16 mol) and p-toluenesulfonic acid (465 mg, 0.0024 mol) were refluxed overnight with azeotropic distillation of water. The reaction mixture was cooled and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (40 mL). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (60 mL). Combined organic layer was dried (MgSO 4), filtered, vacuum evaporated to give a small amount of the title compound containing starting material (<5%) (3.8 g , 90%).

Figure 2010501533
ｂ．シクロヘキシル−（５−［１,３］ジオキソラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル−メタノール
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の５−［１,３］ジオキソラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．８ｇ,０．０２４６ｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液,１２．８ｍＬ,０．０３２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４０分攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のシクロヘキシルフェニルケトン（５．５５ｇ,０．０２９５ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を４時間かけて室温にした後一晩攪拌した。反応混合物飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後エーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去した。１：０−９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨにて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．７３ｇ,４４％）を得た。LC-MS (方法 5) Rt 2.30 m/z 343 [MH]+.
Figure 2010501533
 b. Cyclohexyl- (5- [1,3] dioxolan-2-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -phenyl-methanol 5- [1,3] dioxolan-2-yl in THF (125 mL) A solution of -1-methyl-1H-imidazole (3.8 g, 0.0246 mol) was cooled to 0 ° C. under nitrogen. n-Butyllithium (2.5M solution in hexane, 12.8 mL, 0.032 mol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes. A solution of cyclohexyl phenyl ketone (5.55 g, 0.0295 mol) in THF (25 mL) was added and the reaction mixture was allowed to reach room temperature over 4 hours and then stirred overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ether. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by column chromatography eluting with 1: 0-9: 1 DCM / MeOH gave the title compound (3.73 g, 44%). LC-MS (Method 5) R t 2.30 m / z 343 [MH] + .

Figure 2010501533
ｃ．２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロヘキシル−（５−［１,３］ジオキソラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル−メタノール（３．７ｇ,０．０１０８ｍｏｌ）の溶液を１ＭＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、６０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧留去してＴＨＦを除去した。残留した水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。得られた固形物を濾過により回収し、水で洗浄した後、ＤＣＭに再溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧留去して標題の化合物（２．３３ｇ,７２％）を得た。 LC-MS (方法 5): Rt 3.55 m/z 299 [MH]+.
Figure 2010501533
 c. 2- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde Cyclohexyl- (5- [1,3] dioxolan-2-yl-1-methyl- in THF (50 mL) A solution of 1H-imidazol-2-yl) -phenyl-methanol (3.7 g, 0.0108 mol) was treated with 1M aqueous HCl (50 mL) and heated to 60 ° C. overnight. The reaction mixture was distilled off under reduced pressure to remove THF. The remaining aqueous layer was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The resulting solid was collected by filtration, washed with water, then redissolved in DCM, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give the title compound (2.33 g, 72%). Obtained. LC-MS (Method 5): R t 3.55 m / z 299 [MH] + .

Figure 2010501533
ｄ．シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル−メタノール
１,２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２．３ｇ,０．００７７２ｍｏｌ）の溶液をジメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、４．６３ｍＬ,０．００９２６ｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドレート（１．９６ｇ,０．００９２６モル）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ジメチルアミン（０．６当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６当量）をさらに加え、反応物をさらに４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧留去して粗製物を得た。０−２５％メタノール−ジクロロメタンで溶出するneutral alumina カラムを用いて精製し、表題化合物 (1.0 g, 40％)を得た。
LC-MS (方法 5) Rt 1.85 m/z 328 [MH]+.
標題化合物を、５μｍシリカゲルに固定化したアミラーゼトリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート）を充填した250 x 21.2 mm Chiralpak （登録商標）IAカラムを用いるキラルHPLCにより、エナンチオマーに分離した。カラムを、0.1％ ジエチルアミンで緩衝化したヘプタン中の2％ IPAで溶出した。流速1 ml/分間 波長、220 nm。
1stエナンチオマーRt=15.2分; 2ndエナンチオマーRt=18.2分間
２番目に溶出するエナンチオマーは、上記の条件を用いるさらなるキラル精製が必要であった。
Figure 2010501533
 d. 2- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl in cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -phenyl-methanol 1,2-dichloroethane (80 mL) A solution of -3H-imidazole-4-carbaldehyde (2.3 g, 0.00772 mol) was treated with a solution of dimethylamine (2.0 M solution in THF, 4.63 mL, 0.00926 mol) and 2 at room temperature. Stir for hours. Sodium triacetoxyborohydrate (1.96 g, 0.00926 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Additional dimethylamine (0.6 eq) and sodium triacetoxyborohydride (0.6 eq) were added and the reaction was stirred for an additional 4 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (60 mL). The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give a crude product. Purification using a neutral alumina column eluting with 0-25% methanol-dichloromethane gave the title compound (1.0 g, 40%).
LC-MS (Method 5) R t 1.85 m / z 328 [MH] + .
The title compounds were separated into enantiomers by chiral HPLC using a 250 x 21.2 mm Chiralpak® IA column packed with amylase tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) immobilized on 5 μm silica gel. The column was eluted with 2% IPA in heptane buffered with 0.1% diethylamine. Flow rate 1 ml / min Wavelength, 220 nm.
1 st enantiomer R t = 15.2 min; 2 nd enantiomer R t = 18.2 min The second eluting enantiomer required further chiral purification using the conditions described above.

Figure 2010501533
ｅ．［２−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
クロロホルム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の、シクロヘキシル−（５−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル−メタノール,１ｓｔエナンチオマー（３０ｍｇ,０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ブロモ−３−フェノキシプロパン（０．１６２ｍＬ,０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に攪拌した。反応混合物を留去し、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、第１の化合物（３８ｍｇ,７６％）を得た。
LC-MS (方法 8) Rt 7.37 m/z 462 [M]+.
1H NMR 400 MHzδ(ppm)(CHCl3-d): 0.80-1.70 (9 H, m), 2.07 (1 H, d, J=12.06 Hz), 2.25 (2 H, dd, J=11.44, 5.86 Hz), 2.58 (1 H, t, J=11.78 Hz), 3.18 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 3.38 (1 H, s), 3.57 (3 H, s), 3.71-3.79 (2 H, m), 4.05 (2 H, t, J=5.33 Hz), 4.83 (1 H, d, J=14.66 Hz), 5.08 (1 H, d, J=14.66 Hz), 6.83 (2 H, d, J=8.11 Hz), 6.93-6.99 (1 H, m), 7.18-7.29 (8 H, m).
Figure 2010501533
 e. [2- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide chloroform (0.5 mL) and acetonitrile (0.5 mL) In a suspension of cyclohexyl- (5-dimethylaminomethyl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -phenyl-methanol, 1st enantiomer (30 mg, 0.092 mmol) in 1). -Phenoxypropane (0.162 mL, 0.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ° C. The reaction mixture was evaporated and purified by column chromatography eluting with 0-10% methanol-DCM to give the first compound (38 mg, 76%).
LC-MS (Method 8) R t 7.37 m / z 462 [M] + .
1 H NMR 400 MHzδ (ppm) (CHCl 3 -d): 0.80-1.70 (9 H, m), 2.07 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 2.25 (2 H, dd, J = 11.44, 5.86 Hz), 2.58 (1 H, t, J = 11.78 Hz), 3.18 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 3.38 (1 H, s), 3.57 (3 H, s), 3.71- 3.79 (2 H, m), 4.05 (2 H, t, J = 5.33 Hz), 4.83 (1 H, d, J = 14.66 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 14.66 Hz), 6.83 (2 H, d, J = 8.11 Hz), 6.93-6.99 (1 H, m), 7.18-7.29 (8 H, m).

以下の実施例は、実施例７３ステップｄのエナンチオマー１を用いて、実施例７３に記載の方法と同様の方法により製造した（実施例７３ステップｄから得たエナンチオマー２を用いる実施例８０を除く）。

Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
 The following examples were prepared by a method similar to that described in Example 73, using enantiomer 1 of Example 73, step d (excluding Example 80, using enantiomer 2 obtained from Example 73, step d). ).
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533

実施例８１
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド

Figure 2010501533
ａ．３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−アミド
塩化メチレン（２１６５ｍＬ）中のアセトニトリルに溶解したＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライドプロピオレート（２１．１７８５４ｇｍｇ,２１５．８８．７６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＡｌＭｅ3（１４．１３ｇ、トルエン中２．０Ｎ溶液,６４．７４．３８ｍＬ,８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７４４ｍｇ,２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を０℃に１時間攪拌し、１ＮＨＣｌでクエンチし、ＤＭＡＰ（５２７ｍｇ,４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２１６ｍＬ）に溶解したニトロ化合物（７．６５ｇ,４３．１７ｍｍｏｌ）を室温にて１時間かけて滴加し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（aq）,ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。０−２０％を用いるシリカのCombiFlash Companion（登録商標）システムを用いて精製し、表題化合物（３．０６２５ｇｍｇ,２７７９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ6.94 (1 H, s), 4.86-74.80 (1 H, d, J=12 Hz), 4.75-4.71 (1 H, m), 4.71 -4.65 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.91- 3.84 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.60-3.53 (1 H, m), 3.38 (3 H, s), 1.92-1.51 (6 H, m). Example 81
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide
Figure 2010501533
 a. 3- (Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazole-5-carboxylic acid methoxy-amide N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride propiolate (21.) dissolved in acetonitrile in methylene chloride (2165 mL). To a 0 ° C. solution of 17854 gmg, 215.88.76 mmol) was added a solution of AlMe 3 (14.13 g, 2.0N solution in toluene, 64.74.38 mL, 8.76 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of 3- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazole-5-carboxylic acid ethyl ester (744 mg, 2.92 mmol) in methylene chloride (4 mL) was added. It was. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 h, quenched with 1N HCl, and DMAP (527 mg, 4.32 mmol) was added. A nitro compound (7.65 g, 43.17 mmol) dissolved in acetonitrile (216 mL) was added dropwise at room temperature over 1 hour and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 ( aq ), brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Purification using a silica CombiFlash Companion® system with 0-20% gave the title compound (3.0625 gmg, 2779%) as a yellow oil. 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ6.94 (1 H, s), 4.86-74.80 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.75-4.71 (1 H, m), 4.71 -4.65 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.91- 3.84 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.60-3.53 (1 H, m), 3.38 (3 H, s), 1.92-1.51 ( 6 H, m).

Figure 2010501533
ｂ．フェニル−［３−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−２−イルオキシメチル）イソキサゾール−５−イル］−メタノン
フェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ,４．２ｍＬ,４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の０°℃の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−アミド（５６２ｍｇ,２．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を２時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（aq）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。０−４０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1 （登録商標）システムを用いて精製して表題化合物（４４９ｍｇ、６８％）を油状物として得た。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ8.17-8.10 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.70-77.63 (1 H, m), 7.58 -7.51 (2 H, t, J=7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 4.92-4.86 (1 H, d, J=12.9 Hz), 4.79-4.75 (1 H, m), 4.74-4.69 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.93-3.85 (1 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 1.91-1.71 (2 H, m) 1.70-1.50 (4 H, m).
Figure 2010501533
 b. Phenyl- [3-tetrahydro-pyran-2-yloxy-2-yloxymethyl) isoxazol-5-yl] -methanone phenylmagnesium bromide solution (1.0 M in THF, 4.2 mL, 4.2 mmol) was added to THF. To a solution of 3- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazole-5-carboxylic acid methoxy-amide (562 mg, 2.3 mmol) at 0 ° C. in (7 mL). The reaction was stirred for 2 hours and quenched with saturated NH 4 Cl ( aq ). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent concentrated in vacuo. Purification using a Biotage SP1® system on silica using 0-40% ethyl acetate / cyclohexane as the eluent gave the title compound (449 mg, 68%) as an oil. 1 H NMR, 400 MHz, CDCl 3 : δ8.17-8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70-77.63 (1 H, m), 7.58 -7.51 (2 H, t, J = 7.2 Hz) , 7.10 (1H, s), 4.92-4.86 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.79-4.75 (1 H, m), 4.74-4.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.93-3.85 (1 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 1.91-1.71 (2 H, m) 1.70-1.50 (4 H, m).

Figure 2010501533
ｃ．シクロヘキシル−フェニル−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−メタノール
シクロヘキシルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中２．０Ｍ,２．６８ｍＬ,５．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃のフェニル−［３−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−２−イルオキシメチル）イソキサゾール−５−イル］−メタノン（４３９ｍｇ,１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を室温に温め一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（aq）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。０−２０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1 （登録商標）システムを用いて精製して表題化合物（２７０ｍｇ,４８％）を油状物として得た。1H NMR, 300 MHz, CDCl3: δ7.59-7.52 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.39-77.30 (2 H, t, J=7 Hz), 7.30-7.22 (1 H, m), 6.30 (1H, s), 4.78-4.63 (2 H, m), 4.59-4.51 (1 H, d, J=12.9 Hz), 3.91-3.79 (1 H, m), 3.59-3.48 (1 H, m), 2.44 (1 H, s) 2.41-2.29 (1 H, m), 1.90-1.45 (9 H, m), 1.40-0.94 (7 H, m).
Figure 2010501533
 c. Cyclohexyl-phenyl- [3- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -isoxazol-5-yl] -methanol cyclohexylmagnesium bromide solution (2.0 M in diethyl ether, 2.68 mL, 5.36 mmol) was added to THF ( To a solution of phenyl- [3-tetrahydro-pyran-2-yloxy-2-yloxymethyl) isoxazol-5-yl] -methanone (439 mg, 1.53 mmol) in 5 mL). The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with saturated NH 4 Cl ( aq ), the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent concentrated in vacuo. Purification using a Biotage SP1® system on silica using 0-20% ethyl acetate / cyclohexane as the eluent afforded the title compound (270 mg, 48%) as an oil. 1 H NMR, 300 MHz, CDCl 3 : δ7.59-7.52 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-77.30 (2 H, t, J = 7 Hz), 7.30-7.22 (1 H, m ), 6.30 (1H, s), 4.78-4.63 (2 H, m), 4.59-4.51 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.91-3.79 (1 H, m), 3.59-3.48 (1 H , m), 2.44 (1 H, s) 2.41-2.29 (1 H, m), 1.90-1.45 (9 H, m), 1.40-0.94 (7 H, m).

Figure 2010501533
ｄ．シクロヘキシル−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
ピリジニウムトシレート（１８ｍｇ,０．０７３ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（７ｍＬ）中のシクロヘキシル−フェニル−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−メタノール（２７０ｍｇ,０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃に５．５時間加熱し、減圧濃縮した。０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1（登録商標）システムを用いて精製して表題化合物(178mg、85％)を白色の泡状物として得た。LCMS (方法 5): Rt3.43分, m/z 288 [M＋2H]+.
Figure 2010501533
 d. Cyclohexyl- (3-hydroxymethyl-isoxazol-5-yl) -phenyl-methanol Pyridinium tosylate (18 mg, 0.073 mmol) was added to cyclohexyl-phenyl- [3- (tetrahydro-pyran-2-yl) in IMS (7 mL). Oxymethyl) -isoxazol-5-yl] -methanol (270 mg, 0.73 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 55 ° C. for 5.5 hours and concentrated under reduced pressure. Purification using a Biotage SP1® system on silica using 0-30% ethyl acetate / cyclohexane as the eluent gave the title compound (178 mg, 85%) as a white foam. LCMS (Method 5): R t 3.43 min, m / z 288 [M + 2H] + .

Figure 2010501533
ｅ．（３−ブロモメチル−イソキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
四臭化炭素（１８７ｍｇ,０．５６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の０℃のシクロヘキシル−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（１３５ｍｇ,０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、トリフェニルホスフィン（１４７ｍｇ,０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1 system （登録商標）システムを用いて精製して表題化合物（１４９．４ｍｇ,９１％）を白色の固体．として得た。 1H NMR, 300 MHz, CDCl3: δ7.59-7.50 (2H, m), 7.40-77.31 (2 H, t, J=6.9 Hz), 7.30-7.27 (1 H, m), 6.34 (1 H, s), 4.36 (2 H, s), 2.44 (1 H, s), 2.41-2.28 (1 H, m), 1.83-1.60 (3 H, m), 1.54-1.44 (1 H, m), 1.41-0.92 (6 H, m).
Figure 2010501533
 e. (3-Bromomethyl-isoxazol-5-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol Carbon tetrabromide (187 mg, 0.56 mmol) was added to cyclohexyl- (3-hydroxymethyl-isoxazole- at 0 ° C. in methylene chloride (5 mL). To a solution of 5-yl) -phenyl-methanol (135 mg, 0.47 mmol) was added triphenylphosphine (147 mg, 0.56 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes and then stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure. Purify using silica Biotage SP1 system® system with 0-30% ethyl acetate / cyclohexane as eluent to give the title compound (149.4 mg, 91%) as a white solid. Got as. 1 H NMR, 300 MHz, CDCl 3 : δ7.59-7.50 (2H, m), 7.40-77.31 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 7.30-7.27 (1 H, m), 6.34 (1 H , s), 4.36 (2 H, s), 2.44 (1 H, s), 2.41-2.28 (1 H, m), 1.83-1.60 (3 H, m), 1.54-1.44 (1 H, m), 1.41-0.92 (6 H, m).

Figure 2010501533
ｆ．シクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３−ブロモメチル−イソキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル−フェニル−メタノール（１４３ｍｇ,０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけてジメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ,０．８２ｍＬ,１．６４ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3（aq）に分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した．０−１０％メタノール／塩化メチレンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1システム（登録商標）システムを用いて精製して表題化合物（８４ｍｇ,６５％）を油状物として得た。LCMS (方法 5): Rt2.52分, m/z 315 [M＋2H]+.
Figure 2010501533
 f. Cyclohexyl- (3-dimethylaminomethyl-isoxazol-5-yl) -phenyl-methanol of (3-Bromomethyl-isoxazol-5-yl) -cyclohexyl-phenyl-methanol (143 mg, 0.41 mmol) in THF (3 mL). The solution was added dropwise over 1 hour to a solution of dimethylamine (2.0 M in THF, 0.82 mL, 1.64 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO 3 ( aq ). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The collected organics were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Purification using a Biotage SP1 system on silica using 0-10% methanol / methylene chloride as the eluent gave the title compound (84 mg, 65%) as an oil. LCMS (Method 5): R t 2.52 min, m / z 315 [M + 2H] + .

Figure 2010501533
ｇ．［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウムブロミド
クロロホルム（０．３ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（０．２ｍｌ）中のシクロヘキシル−（３−ジメチルアミノメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニル−メタノール（２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−臭化フェノキシプロピル（０．０９１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に４８時間加熱した。この後、溶媒を留去し、残留物を、０−１０％メタノール／塩化メチレンを溶出液として用いるシリカのBiotage SP1システム（登録商標）システムを用いて精製して表題化合物（２７ｍｇ,７３％）を白色の固体．として得た。 LC-MS (方法 5): Rt 2.71分, m/z 450 [M]+. 1H NMR, 300 MHz, DMSO-d6: δ7.58-7.49 (2 H, d, J=7.7 Hz), 7.41-7.22 (4 H, m), 7.00-6.88 (3 H, m), 6.70 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 4.73 (2 H, s), 4.09-3.99 (2 H, m), 3.56-3.43 (2 H, sm), 3.12 (6 H, s), 2.34-2.17 (3 H, m), 1.75-1.51 (3 H, m), 1.42-0.92 (8 H, sm).
Figure 2010501533
 g. [5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium bromide cyclohexyl in chloroform (0.3 ml) and CH 3 CN (0.2 ml) To a solution of-(3-dimethylaminomethyl-isoxazol-5-yl) -phenyl-methanol (26 mg, 0.083 mmol) was added 3-phenoxypropyl bromide (0.091 mL, 0.58 mmol). The mixture was heated to 50 ° C. for 48 hours. After this time, the solvent was distilled off and the residue was purified using silica Biotage SP1 system® system using 0-10% methanol / methylene chloride as eluent to give the title compound (27 mg, 73%). A white solid. Got as. LC-MS (Method 5): R t 2.71 min, m / z 450 [M] + . 1 H NMR, 300 MHz, DMSO-d 6 : δ7.58-7.49 (2 H, d, J = 7.7 Hz) , 7.41-7.22 (4 H, m), 7.00-6.88 (3 H, m), 6.70 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 4.73 (2 H, s), 4.09-3.99 (2 H, m), 3.56-3.43 (2 H, sm), 3.12 (6 H, s), 2.34-2.17 (3 H, m), 1.75-1.51 (3 H, m), 1.42-0.92 (8 H, sm).

生物学的実施例
Ｍ３ムスカリン性レセプターおよび（実施例７７の場合には）β2アドレナリン作動性レセプターにおける本発明化合物の阻害効果は、以下の結合アッセイにより決定した： Biological Examples The inhibitory effect of the compounds of the invention on the M3 muscarinic receptor and (in the case of Example 77) β 2 adrenergic receptor was determined by the following binding assay:

ムスカリン性レセプター放射性リガンド結合アッセイ
ヒトムスカリン性レセプター（M2およびM3）を発現する[3H]-N-メチルスコポラミン（[3H]-NMS）および市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いてM2およびＭ３レセプターに対するムスカリン性アンタゴニストの親和性を評価した。TRIS緩衝液中の細胞膜を96ウェルプレート中にて種々の濃度の[3H]-NMSおよびM3アンタゴニストで3時間インキュベーションした。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、Canberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて結合放射性リガンドをカウントした。 Muscarinic Receptor Radioligand Binding Assay Using [ 3 H] -N-methylscopolamine ([ 3 H] -NMS) expressing human muscarinic receptors (M2 and M3) and commercially available cell membrane radioligand binding studies The affinity of muscarinic antagonists for M2 and M3 receptors was evaluated. Cell membranes in TRIS buffer were incubated for 3 hours with various concentrations of [ 3 H] -NMS and M3 antagonist in 96 well plates. Cell membranes and bound radioligand were then collected by filtration and dried overnight. Scintillation fluid was then added and bound radioligand was counted using a Canberra Packard Topcount scintillation counter.

各ムスカリン性レセプターにおけるアンタゴニストの半減期は、代替の放射性リガンド[3H]-QNBおよび上記親和性アッセイの適合を用いて測定した。アンタゴニストは、[3H]-QNBリガンドで測定したように、そのKiの10倍高濃度にてヒトムスカリン性レセプターを発現する細胞膜で3時間インキュベーションした。この時間の終わりに、[3H]-QNBを研究されるレセプターについてのそのKdよりも25倍高濃度まで加え、15分間〜180分間の種々の時間インキュベーションを続けた。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、結合放射性リガンドはCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いてカウントした。
[3H]-QNBがムスカリン性レセプターへの結合を検出する速度は、アンタゴニストがレセプターから解離する速度、すなわちレセプターにおけるアンタゴニストの半減期に関する。 The half-life of the antagonist at each muscarinic receptor was measured using an alternative radioligand [ 3 H] -QNB and a match of the above affinity assay. Antagonists were incubated for 3 hours with cell membranes expressing human muscarinic receptors at 10-fold higher concentrations of their Ki, as measured with [ 3 H] -QNB ligand. At the end of this time, [ 3 H] -QNB was added to a concentration 25-fold higher than its Kd for the receptor studied and incubation was continued for various times from 15 minutes to 180 minutes. Cell membranes and bound radioligand were then collected by filtration and dried overnight. Scintillation fluid was then added and bound radioligand was counted using a Canberra Packard Topcount scintillation counter.
The rate at which [ 3 H] -QNB detects binding to a muscarinic receptor is related to the rate at which the antagonist dissociates from the receptor, ie, the half-life of the antagonist at the receptor.

あるいは、
組換えヒト M3 レセプターをＣＨＯ-K1 細胞中で発現させた。細胞膜を調製し、[3H]-N-メチルスコポルアミン ([3H]-NMS)と化合物の結合をシンチレーション近接アッセイ (SPA)にて分析した。インキュベーション時間は、室温にて 1％ (v/v) DMSOの存在下で16時間とした。白色の透明底96穴ウェルNBSプレート(Corning)にてアッセイを行った。アッセイの前に、M3 レセプターを含むＣＨＯ細胞膜をSPA WGA (Wheat germ agglutinin) ビーズ (GE Healthcare)上にコートした。非選択的結合を１μＭアトロピンの存在下で測定した。 Or
Recombinant human M3 receptor was expressed in CHO-K1 cells. Cell membranes were prepared, and [3H] -N-methylscopolamine ([3H] -NMS) and compound binding were analyzed by scintillation proximity assay (SPA). Incubation time was 16 hours in the presence of 1% (v / v) DMSO at room temperature. The assay was performed in a white transparent bottom 96-well NBS plate (Corning). Prior to the assay, CHO cell membranes containing M3 receptors were coated on SPA WGA (Wheat germ agglutinin) beads (GE Healthcare). Non-selective binding was measured in the presence of 1 μM atropine.

放射能を2 分／ウェルのリード時間で3H プロトコルを用い、Microbetaシンチレーションカウンタ(PerkinElmer)にて測定した。[3H]-NMS結合の化合物の阻害を、典型的に０．０３ｎＭ〜１μＭの範囲の濃度を用いて測定し、プレートについてプレート特異的放射性リガンド結合に対する相対的な阻害百分率として示した。化合物による［３Ｈ］−ＮＭＳ結合の濃度依存的な阻害をｐＩＣ５０として示した。 Radioactivity was measured with a Microbeta scintillation counter (PerkinElmer) using a 3H protocol with a read time of 2 minutes / well. Inhibition of compounds with [3H] -NMS binding was typically measured using concentrations ranging from 0.03 nM to 1 [mu] M and expressed as a percentage of inhibition relative to plate-specific radioligand binding for the plate. Concentration dependent inhibition of [3H] -NMS binding by compounds was shown as pIC50.

試験した本発明の実施例について結合データを以下の表に示す：

Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
 試験した化合物はいずれも、Ｍ３結合アッセイにおいて１μＭよりも高い効力を示した。特に、実施例１２は０．２０ｎＭのＫｉ値を示し、実施例１８は０．２１ｎＭのＫｉ値を示した。 The binding data for the tested examples of the present invention are shown in the following table:
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
Figure 2010501533
 All tested compounds showed potency higher than 1 μM in the M3 binding assay. In particular, Example 12 showed a Ki value of 0.20 nM and Example 18 showed a Ki value of 0.21 nM.

β２アドレナリン介在のｃＡＭＰ産生のアッセイ
細胞の調製
ＲＰＭＩ（Roswell Park Memorial Institute)培地（１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有する）および２ｍＭＬ−グルタミン中でＨ２９２細胞を培養した。３７℃、５％ＣＯ2にてインキュベーター中、２５ｍＬの培地を含む２２５ｃｍ2容のフラスコ中で培養した。フラスコから細胞を回収し、１週間毎に１／１０倍希釈で継代した。 Preparation of assay cells for β2-adrenergic mediated cAMP production H292 cells were cultured in RPMI (Roswell Park Memorial Institute) medium (containing 10% (v / v) FBS (fetal bovine serum)) and 2 mM L-glutamine. The cells were cultured in a 225 cm 2 volumetric flask containing 25 mL of medium in an incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 . Cells were collected from the flask and passaged at 1/10 dilution every week.

実験方法
Ｈ２９２細胞を含むフラスコから培地を取り除き、１０ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）でリンスし、１０ｍＬ AccutaseTM細胞剥離溶液で置換した。フラスコを３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター中１５分間インキュベーションした。細胞懸濁液を計数し、細胞をＲＰＭＩ培地（１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを含有）に、１ｍＬあたり０．０５×１０6細胞で再懸濁した。１００μＬ中５０００個の細胞を組織−培養細胞−処理９６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター内にて細胞を一晩インキュベーションした。培地を取り除き、１００μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し、５０μＬアッセイ緩衝液で置換した。細胞を室温にて２０分間休ませた後、２５μＬのロリプラム（２．４％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドを含有するアッセイ緩衝液中で１．２ｍＭに調製）を加えた。細胞をロリプラムと共に１０分間インキュベーションした後、試験化合物（４％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドを含有するアッセイ緩衝液中で４倍濃縮ストックとして調製）を加え、細胞を室温にて１０分間インキュベーションした。アッセイにおけるロリプラムの最終濃度は３００μＭであり、最終のビークル濃度は１．６％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドであった。上清を除去することにより反応を停止し、１００μＬアッセイ緩衝液で１回洗浄し、５０μＬ溶解緩衝液で置換した。細胞の単層を−８０℃にて３０分間凍結した（または一晩）。 Experimental Method The medium was removed from the flask containing H292 cells, rinsed with 10 mL PBS (phosphate buffered saline), and replaced with 10 mL Accutase ™ cell detachment solution. The flask was incubated for 15 minutes in a humidified incubator at 37 ° C., 5% CO 2 . Cell suspensions were counted and cells were resuspended in RPMI medium (containing 10% (v / v) FBS and 2 mM L-glutamine) at 0.05 × 10 6 cells per mL. 5000 cells in 100 μL were added to each well of a tissue-cultured cell-treated 96 well plate and the cells were incubated overnight in a humidified incubator at 37 ° C., 5% CO 2 . The medium was removed and washed twice with 100 μL assay buffer and replaced with 50 μL assay buffer. After resting the cells for 20 minutes at room temperature, 25 μL of rolipram (prepared to 1.2 mM in assay buffer containing 2.4% (v / v) dimethyl sulfoxide) was added. After incubating the cells with rolipram for 10 minutes, the test compound (prepared as a 4-fold concentrated stock in assay buffer containing 4% (v / v) dimethyl sulfoxide) was added and the cells were incubated for 10 minutes at room temperature. The final concentration of rolipram in the assay was 300 μM and the final vehicle concentration was 1.6% (v / v) dimethyl sulfoxide. The reaction was stopped by removing the supernatant, washed once with 100 μL assay buffer, and replaced with 50 μL lysis buffer. Cell monolayers were frozen at −80 ° C. for 30 minutes (or overnight).

AlphaScreenTMｃＡＭＰ検出
細胞リゼートにおけるｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）の濃度をAlphaScreenTM法を用いて測定した。凍結した細胞プレートを、プレートシェーカーにて２０分間解凍した後、10μLの細胞リゼートを９６ウェルホワイトプレートに移した。40μLのmixed AlphaScreenTM検出ビーズ（同体積のドナービーズ（暗室でビオチン化ｃＡＭＰで３０分間プレインキュベーションした）とアクセプタービーズを含む）を各ウェルに加え、プレートを暗室にて室温で１０時間インキュベーションした。AlphaScreenTMシグナルを、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.）でメーカーが推奨する設定にて測定した。ｃＡＭＰ濃度は、標準のｃＡＭＰ濃度を用いた同一の実験（試験サンプルと同様に、９６ウェル組織カルチャー処理プレート中溶解緩衝液での調製および凍結／解凍）により決定した校正曲線を参照することによって求め、同じプロトコルを用いて検出した。ｐＥＣ50および内因活性の両方を決定するためアゴニストに対する濃度応答曲線を構築した。内因活性を各実験におけるフォルモテロールについて測定した最大活性に対する比として表した。 AlphaScreen ™ cAMP detection The concentration of cAMP (cyclic adenosine monophosphate) in cell lysates was measured using the AlphaScreen ™ method. The frozen cell plate was thawed for 20 minutes on a plate shaker, and 10 μL of cell lysate was transferred to a 96-well white plate. 40 μL of mixed AlphaScreen ™ detection beads (containing the same volume of donor beads (pre-incubated with biotinylated cAMP in the dark for 30 minutes) and acceptor beads) were added to each well and the plate was incubated in the dark at room temperature for 10 hours. . AlphaScreen ™ signals were measured with an EnVision spectrophotometer (Perkin-Elmer Inc.) at the settings recommended by the manufacturer. The cAMP concentration is determined by reference to a calibration curve determined by the same experiment using standard cAMP concentrations (preparation with lysis buffer and freeze / thaw in 96 well tissue culture treated plates as well as test samples). , Detected using the same protocol. Concentration response curves for agonists were constructed to determine both pEC 50 and intrinsic activity. Endogenous activity was expressed as a ratio to the maximum activity measured for formoterol in each experiment.

β２アドレナリン介在のｃＡＭＰ産生のアッセイ（別法）
細胞の調製
Ｈ２９２細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中、３７℃、５％ＣＯ2の２２５ｃｍ2容のフラスコインキュベーターにて培養した。 β2-adrenergic mediated cAMP production assay (alternative method)
Cell Preparation H292 cells were cultured in RPMI medium containing 10% (v / v) FBS (fetal bovine serum) and 2 mM L-glutamine in a 225 cm 2 flask incubator at 37 ° C., 5% CO 2. did.

実験方法
付着性のＨ２９２細胞をAccutaseTM細胞剥離溶液で１５分間処理することにより、組織培養フラスコからＨ２９２細胞を取り外した。フラスコを３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター中で１５分間インキュベーションした。剥離した細胞を、ＲＰＭＩ培地（１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳおよび２ｍＭＬ−グルタミンを含有）に１ｍＬあたり０．０５ｘ１０6細胞で再懸濁した。１００μＬ中５０００個の細胞を組織−培養細胞−処理９６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター内にて細胞を一晩インキュベーションした。培地を取り除き、１００μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し、５０μＬアッセイ緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５ｍＭグルコースを含有するＨＢＳＳ溶液）で置換した。細胞を室温にて２０分間休ませた後、２５μＬのロリプラム（２．４％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドを含有するアッセイ緩衝液中で１．２ｍＭに調製）を加えた。細胞をロリプラムと共に１０分間インキュベーションした後、試験化合物を加え、細胞を室温にて６０分間インキュベーションした。アッセイにおけるロリプラムの最終濃度は３００μＭであり、最終のビークル濃度は１．６％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドであった。上清を除去することにより反応を停止し、１００μＬアッセイ緩衝液で１回洗浄し、５０μＬ溶解緩衝液で置換した。細胞の単層を−８０℃にて３０分間凍結した（または一晩）。 Experimental Method H292 cells were removed from tissue culture flasks by treating adherent H292 cells with Accutase ™ cell detachment solution for 15 minutes. The flask was incubated for 15 minutes in a humidified incubator at 37 ° C., 5% CO 2 . The detached cells were resuspended at 0.05 × 10 6 cells per mL in RPMI medium (containing 10% (v / v) FBS and 2 mM L-glutamine). 5000 cells in 100 μL were added to each well of a tissue-cultured cell-treated 96 well plate and the cells were incubated overnight in a humidified incubator at 37 ° C., 5% CO 2 . The medium was removed, washed twice with 100 μL assay buffer and replaced with 50 μL assay buffer (HBSS solution containing 10 mM HEPES (pH 7.4) and 5 mM glucose). After resting the cells for 20 minutes at room temperature, 25 μL of rolipram (prepared to 1.2 mM in assay buffer containing 2.4% (v / v) dimethyl sulfoxide) was added. After incubating the cells with rolipram for 10 minutes, the test compound was added and the cells were incubated for 60 minutes at room temperature. The final concentration of rolipram in the assay was 300 μM and the final vehicle concentration was 1.6% (v / v) dimethyl sulfoxide. The reaction was stopped by removing the supernatant, washed once with 100 μL assay buffer, and replaced with 50 μL lysis buffer. Cell monolayers were frozen at −80 ° C. for 30 minutes (or overnight).

AlphaScreenTMｃＡＭＰ検出
細胞リゼートにおけるｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）の濃度をAlphaScreenTM法を用いて測定した。凍結した細胞プレートを、プレートシェーカーにて２０分間解凍した後、10μLの細胞リゼートを９６ウェルホワイトプレートに移した。ビオチン化ｃＡＭＰでプレインキュベーションした40μLのmixed AlphaScreenTM検出ビーズを各ウェルに加え、プレートを暗室にて室温で１０時間インキュベーションした。AlphaScreenTMシグナルを、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.）でメーカーが推奨する設定にて測定した。ｃＡＭＰ濃度は、標準のｃＡＭＰ濃度を用いた同一の実験により決定した校正曲線を参照することによって求めた。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築し、データをfour parameter logistic equation法の近似によりｐＥＣ50および内因活性の両方を決定した。内因活性を各実験におけるフォルモテロールについて測定した最大活性に対する比として表した。 AlphaScreen ™ cAMP detection The concentration of cAMP (cyclic adenosine monophosphate) in cell lysates was measured using the AlphaScreen ™ method. The frozen cell plate was thawed for 20 minutes on a plate shaker, and 10 μL of cell lysate was transferred to a 96-well white plate. 40 μL of mixed AlphaScreen ™ detection beads preincubated with biotinylated cAMP was added to each well and the plate was incubated at room temperature in the dark for 10 hours. AlphaScreen ™ signals were measured with an EnVision spectrophotometer (Perkin-Elmer Inc.) at the settings recommended by the manufacturer. The cAMP concentration was determined by referring to a calibration curve determined by the same experiment using standard cAMP concentrations. Concentration response curves for agonists were constructed and the data determined both pEC 50 and intrinsic activity by approximation of the four parameter logistic equation method. Endogenous activity was expressed as a ratio to the maximum activity measured for formoterol in each experiment.

カルシウム動員によるＭ３レセプター活性化の阻害の分析
ヒトＭ３レセプターを発現するCHO細胞を播種し、3%血清中50000／培地75μlの密度にて96ウェルコラーゲンでコーティングしたプレート（black-wall, clear bottom）中で一晩インキュベーションした。次の日、カルシウム敏感性染料（Molecular Devices, カタログ番号R8041）は5mM プロベネシド（pH 7.4）を添加したHBSS緩衝液にて製造した。等容積の染料溶液75μlを細胞に加え、45分間インキュベーションし、次いでムスカリン性アンタゴニスト50μlまたはビヒクルを添加した。さらに15分後、プレートをFLEXstationTM（励起488nm、消失525nm）で15秒間記録し、ベースライン蛍光を測定した。次いでムスカリン性アゴニストカルバコールをEC80濃度にて加え、蛍光をさらに60秒間測定した。アンタゴニストの非存在下、対照ウェルにおけるベースライン蛍光の平均からピーク応答を引くことによりシグナルを計算した。次いでアンタゴニストの存在下の最大応答の百分率はIC50曲線を生成するために計算した。 Analysis of inhibition of M3 receptor activation by calcium mobilization Plates plated with CHO cells expressing human M3 receptor and coated with 96-well collagen at a density of 50000 in 3% serum / 75 μl medium (black-wall, clear bottom) Incubated overnight in. The next day, calcium sensitive dye (Molecular Devices, catalog number R8041) was prepared in HBSS buffer supplemented with 5 mM probenecid (pH 7.4). An equal volume of 75 μl of dye solution was added to the cells and incubated for 45 minutes, followed by the addition of 50 μl of muscarinic antagonist or vehicle. After an additional 15 minutes, the plate was recorded with a FLEXstation ™ (excitation 488 nm, extinction 525 nm) for 15 seconds, and baseline fluorescence was measured. The muscarinic agonist carbachol was then added at an EC 80 concentration and fluorescence was measured for an additional 60 seconds. In the absence of antagonist, the signal was calculated by subtracting the peak response from the average of baseline fluorescence in control wells. The percentage of maximal response in the presence of antagonist was then calculated to generate an IC 50 curve.

単離したモルモット気管における作用の有効性および期間の評価
実験は、95% O2/5% CO2雰囲気下、改変Krebs-Henseleit溶液（114mM NaCl, 15mM NaHCO3, 1mM MgSO4, 1.3mM CaCl2, 4.7mM KCl, 11.5mMグルコースおよび1.2mM KH2PO4, pH7.4）中37℃にて行った。インドメタシンを加えて3μMの最終濃度にした。
気管を成熟雄Dunkin Hartleyモルモットから取り出し、付着組織から解離させた後に、筋肉の反対側に縦に一列に切り開いた。2-3の輪状軟骨の各一片を幅で切り出し、水に浸した組織浴10ml中にて木綿糸を用いて懸濁し、組織が二つの白金電極の間にあることを確認して力変換器につないだ。応答はPCにつないだMP100W／肯定応答データ取得システムにより記録した。組織は1gの静止緊張下1時間平衡化した後、2分ごとに引き起こされる0.1msのパルス幅の単極性パルスを有する80Hzの周波数にて電場刺激を与えた。「電圧応答」曲線は各組織および最大下電圧について生成した後、それ自身の電圧に対する応答に従い組織のすべての片に適用した。組織をKrebs溶液で洗浄し、試験化合物の添加の前に刺激を受けて安定化させた。濃度応答曲線は半log増分における試験化合物の累積的添加により得た。各添加への応答が安定期に達してすぐに、次の添加を行った。EFS刺激収縮の阻害百分率は、添加される各化合物の各濃度、Graphpad Prismソフトウェアを用いて作図される用量応答曲線、および各化合物について計算されるEC50について計算する。 Evaluation of efficacy and duration of action in isolated guinea pig trachea Experiments were performed in a modified Krebs-Henseleit solution (114 mM NaCl, 15 mM NaHCO 3 , 1 mM MgSO 4 , 1.3 mM CaCl 2 under 95% O 2 /5% CO 2 atmosphere. , 4.7 mM KCl, 11.5 mM glucose and 1.2 mM KH 2 PO 4 , pH 7.4) at 37 ° C. Indomethacin was added to a final concentration of 3 μM.
The trachea was removed from a mature male Dunkin Hartley guinea pig and dissociated from the adherent tissue before being cut vertically in a row on the opposite side of the muscle. Each piece of 2-3 cricoid cartilage was cut out in width, suspended in 10 ml of tissue bath soaked in water using cotton thread, and the force transducer confirmed that the tissue was between the two platinum electrodes Connected. Responses were recorded by MP100W / acknowledgment data acquisition system connected to a PC. The tissue was equilibrated for 1 hour under 1 g static tension and then applied an electric field stimulus at a frequency of 80 Hz with a unipolar pulse with a pulse width of 0.1 ms triggered every 2 minutes. A “voltage response” curve was generated for each tissue and submaximal voltage and then applied to every piece of tissue according to its response to its own voltage. Tissues were washed with Krebs solution and stabilized by stimulation prior to addition of test compound. Concentration response curves were obtained by cumulative addition of test compound in half log increments. The next addition was made as soon as the response to each addition reached a stable period. The percentage inhibition of EFS-stimulated contraction is calculated for each concentration of each compound added, the dose response curve plotted using Graphpad Prism software, and the EC 50 calculated for each compound.

作用の開始時間および期間の研究は、予め測定したEC50濃度の化合物をEFS収縮組織に加えることにより行い、応答を水平状態にした。この応答が50%に達するようにとった時間を開始時間と決定した。次いで組織は組織浴を新たに調製したKrebs溶液で流すことにより化合物から洗浄し、EFSに対して収縮し本発明化合物における50%応答に戻る時間を測定する。これは作用期間を意味する。このアッセイにおいて試験した化合物はいずれも５０ｎＭよりも低いEC50値を示した。特に実施例2はのEC50値は2.0nMであった。 Studies of the onset time and duration of action were performed by adding pre-measured EC 50 concentrations of compound to EFS contractile tissue to level the response. The time taken for this response to reach 50% was determined as the start time. The tissue is then washed from the compound by flushing the tissue bath with freshly prepared Krebs solution and the time to shrink to EFS and return to 50% response for the compounds of the invention is measured. This means the duration of action. All compounds tested in this assay showed EC 50 values lower than 50 nM. In particular, Example 2 had an EC 50 value of 2.0 nM.

インビボにおけるメタコリン誘発性気管支収縮
5群で飼育された500-600gの重量の雄モルモット（Dunkin Hartley）を個別に同定した。動物を少なくとも5日間それらのまわりの環境に慣れさせた。この時間および研究時間を通して、動物に水および餌を自由に摂らせた。
モルモットを吸入麻酔ハロタン（5%）で麻酔した。試験化合物またはビヒクル（0.25〜0.50 ml/kg）を鼻腔内投与した。動物を加熱パッドに置き、回復させた後、ホームケージに戻した。
投与後72時間まで、モルモットをウレタン（250μg/ml, 2ml/kg）で末期的に麻酔した。外科的麻酔の時点にて、メタコリンの静脈内投与の間、頸静脈にヘパリン化リン酸緩衝生理食塩水（hPBS, 10U/ml）を充填したボーテックス（portex）静脈内カニューレを挿入した。気管をさらけ出して堅いボーテックスカニューレを挿入し、食道に柔らかいボーテックス幼児栄養チューブで経口的にカニューレを挿入した。
次いで自発的に呼吸している動物を呼吸気流計および圧力変換器からなる肺測定システム（EMMS, Hants, UK）につないだ。気管カニューレを呼吸気流計に付け、食道カニューレを圧力変換器に付けた。
食道カニューレを0.1〜0.2cm H20/ml/sのベースライン耐性を得るために位置づけた。2分間ベースラインを記録した後、メタコリンを静脈内投与した（30μg/kgまで, 0.5ml/kg）。誘発性収縮の2分記録は静脈内投与の時点から記録した。
ソフトウェアにより、試験化合物の気管支保護（bronchoprotective）効果を分析するために用いられる各2分記録の間のピーク耐性および耐性曲線下領域（AUC）を計算した。 Metacholine-induced bronchoconstriction in vivo
Male guinea pigs (Dunkin Hartley) weighing 500-600 g, reared in 5 groups, were individually identified. Animals were accustomed to their surroundings for at least 5 days. Animals were allowed free access to water and food throughout this and study time.
Guinea pigs were anesthetized with inhaled anesthetic halothane (5%). Test compound or vehicle (0.25-0.50 ml / kg) was administered intranasally. The animal was placed on a heating pad, allowed to recover and then returned to the home cage.
Guinea pigs were terminally anesthetized with urethane (250 μg / ml, 2 ml / kg) until 72 hours after administration. At the time of surgical anesthesia, during the intravenous administration of methacholine, the jugular vein was inserted with a portex intravenous cannula filled with heparinized phosphate buffered saline (hPBS, 10 U / ml). The trachea was exposed and a rigid vortex cannula was inserted, and the esophagus was orally cannulated with a soft vortex infant feeding tube.
The spontaneously breathing animals were then connected to a lung measurement system (EMMS, Hants, UK) consisting of a respiratory anemometer and pressure transducer. A tracheal cannula was attached to the respiratory anemometer and an esophageal cannula was attached to the pressure transducer.
The oesophageal cannula was positioned to give a baseline resistance of between 0.1~0.2cm H 2 0 / ml / s . After recording a baseline for 2 minutes, methacholine was administered intravenously (up to 30 μg / kg, 0.5 ml / kg). Two minute recordings of evoked contractions were recorded from the time of intravenous administration.
The software calculated the peak tolerance and area under the resistance curve (AUC) between each 2-minute recording used to analyze the bronchoprotective effect of the test compound.

鼻腔内投与された化合物によるピロカルピン誘発唾液分泌の阻害
モルモット450-550gはHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKにより供給され、使用前に最低3日間屋内設備に慣れさせた。モルモットを処置群に無作為に割り当て、体重を測定した。各動物を軽く麻酔し（4%ハロタン）、ピロカルピンによる処置の24時間前までに化合物またはビヒクルを鼻腔内投与（0.5ml/kg）した。試験時間点にて、モルモットをウレタンで末期的に麻酔した（25%水溶液, 1.5g/kg）。十分な麻酔が発症する（つま先をつまんで反射しなくなる）とすぐに、各動物は残った唾液を乾燥させるために5分間口内に吸収パッドを置き、このパッドを除去し、予め重量を測定した新しいパッドと5分間置き換え、ベースライン唾液産生を記録した。この5分間の最後に、パッドを除去し、重量を測定した。予め重量を測定した新しいパッドを口内に挿入した後、各動物の首の後ろの肌にピロカルピンを皮下投与した（0.6mg/kg 2ml/kgにて）。パッドを除去し、重量を測定し、予め重量を測定した新しいパッドに5分ごとに15分まで置き換えた。 Inhibition of pilocarpine-induced salivation by intranasally administered compounds Guinea pig 450-550g was supplied by Harlan UK or David Hall, Staffs UK and habituated to indoor equipment for a minimum of 3 days prior to use. Guinea pigs were randomly assigned to treatment groups and weighed. Each animal was lightly anesthetized (4% halothane) and compound or vehicle was administered intranasally (0.5 ml / kg) up to 24 hours prior to treatment with pilocarpine. At the test time point, the guinea pig was anesthetized with urethane (25% aqueous solution, 1.5 g / kg). As soon as sufficient anesthesia develops (pinches toe and no longer reflects), each animal places an absorbent pad in the mouth for 5 minutes to dry the remaining saliva, removes this pad, and weighs in advance A new pad was replaced for 5 minutes and baseline saliva production was recorded. At the end of this 5 minutes, the pad was removed and weighed. After inserting a pre-weighed new pad into the mouth, pilocarpine was subcutaneously administered to the skin behind the neck of each animal (at 0.6 mg / kg 2 ml / kg). The pad was removed, weighed, and replaced with a pre-weighed new pad every 5 minutes up to 15 minutes.

唾液産生は、5分ごとに測定したパッドの重量から予め測定したパッドの重量を引くことにより計算し、これらの数を一緒に加えて15分にわたる唾液の蓄積を産生した。全15分記録期間に加えて、各5分間を分析することができた。唾液のベースライン産生は一定であると推測でき、3倍すると15分にわたるベースライン唾液産生についての記録を産生した。   Saliva production was calculated by subtracting the pre-measured pad weight from the pad weight measured every 5 minutes, and these numbers were added together to produce a saliva accumulation over 15 minutes. In addition to the total 15 minute recording period, each 5 minute could be analyzed. Baseline production of saliva could be assumed to be constant, and tripled produced a record of baseline saliva production over 15 minutes.

化合物により産生した唾液の阻害は、以下の式：
(1−(試験−ベースライン)/(ビヒクル−ベースライン))*100
を用いて計算することができた。 Inhibition of saliva produced by a compound has the following formula:
(1- (Test-Baseline) / (Vehicle-Baseline)) * 100
It was possible to calculate using

Claims (31)

式（Ｉ）：
Figure 2010501533
 （Ｉ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；およびＲ3は孤立電子対またはＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキルであり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有し；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく、Ｒ3が孤立電子対であるときＲ1およびＲ2の両方がＣＨ3を表する場合はない；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ2は−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基であり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有するか；または
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は−Ｒ7、−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｌa−Ｚ1または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基で置換されており；およびＲ3は孤立電子対またはＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキルであり、その場合それらが結合している窒素が第四級であり正の電荷を有し；
ｐは０または１；
Ｒ4およびＲ5は、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−が
Figure 2010501533
 ［式中、Ｒ6aは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは水素原子であり、Ｑは酸素原子、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または結合である］
で示される基を表する三環式の環を形成し；
Ｒ6は−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ニトリル、ＣＯＮＲ13 2で示される基または水素原子；
Ｗ、ＶおよびＡの１つが、ＮまたはＮＲ11であり；Ｗ、ＶおよびＡのもう１つがＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ8であり；Ｗ、ＶおよびＡの残りの１つがＮまたはＣＲ8であり；但し、Ａが酸素または硫黄原子であり、Ｗが窒素原子であるとき、ＶはＣＲ8で示される基ではない；
Ｘは、Ｃ1−Ｃ12−アルキレン、Ｃ2−Ｃ12−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ12−アルキニレン；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ16−アルキレン、Ｃ2−Ｃ16−アルケニレンまたはＣ2−Ｃ16−アルキニレン基；
Ｙは、酸素原子、-Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）で示される基；
ｎは０、１または２；
Ｒ9およびＲ10は独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−、またはヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−基；またはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素または酸素原子をさらに含む４〜８原子の複素環を形成し；
Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は独立に水素原子またはＣ1−Ｃ6−アルキル基；
Ｌaは、式（Ｉｃ）：
Figure 2010501533
 （Ｉｃ）
［式中、Ｌは１４までの炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を含んでなるリンカーを表し、当該鎖は３までの炭素−炭素二重結合をさらに含んでいてもよく、当該鎖は３までの炭素−炭素三重結合さらに含んでいてもよい］
で示される２価のリンカーラジカル；
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｌ3およびＬ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルはハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
＊は式（Ｉ）の基がＲ1およびＲ3を有する非芳香族の窒素に結合する位置を示し、＊＊は、Ｚ1に結合する位置を示し；および
Ｚ1はβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する部分であり；
特に記載しない限り、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール縮合シクロアルキルは置換されていてもよく；および
各アルケニレン鎖は１、２または３の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、各アルキニレン鎖は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含んでいてもよい］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。 Formula (I):
Figure 2010501533
 (I)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 - alkyl; R 2 is - (Z) p -R 7, -Z-Y-R 7, -Z-NR 9 R 10, -Z-CO-NR 9 R 10 , a group represented by -L a -Z 1 or -ZC (O) -R 7 ; and R 3 is a lone pair or R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, in which case they are bonded The nitrogen in question is quaternary and has a positive charge; provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3 , and R 1 and R 3 are lone pairs R 2 does not both represent CH 3 ; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring and R 2 is — (Z ) p -R 7, -Z-Y -R 7, with -Z-NR 9 R 10, -Z -CO-NR 9 R 10, -L a -Z 1 or -Z-C (O) -R 7 The group shown, in which case it The nitrogen to which they are attached is quaternary and has a positive charge; or (iii) R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring; The ring is —R 7 , —Y—R 7 , —Z—Y—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9 R 10 , —L a —Z 1 or —Z—C. Substituted with a group represented by (O) —R 7 ; and R 3 is a lone pair or R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, in which case the nitrogen to which they are attached is quaternary. And has a positive charge;
p is 0 or 1;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of aryl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl; or R 4 and R 5 taken together , R 4 R 5 R 6 C-
Figure 2010501533
 Wherein, R 6a is -OH, C 1 -C 6 - alkyl or hydrogen atom, Q is an oxygen atom, -CH 2 -, - is or a bond - CH 2 CH 2]
Forming a tricyclic ring representing the group represented by:
R 6 represents —OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, nitrile, a group represented by CONR 13 2 or a hydrogen atom;
One of W, V and A is N or NR 11 ; the other of W, V and A is N, O, S or CR 8 ; the remaining one of W, V and A is N or CR 8 Provided that when A is an oxygen or sulfur atom and W is a nitrogen atom, V is not a group represented by CR 8 ;
X is C 1 -C 12 -alkylene, C 2 -C 12 -alkenylene or C 2 -C 12 -alkynylene;
R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, aryl, aryl fused cycloalkyl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 8 -alkyl)-, heteroaryl (C 1 -C 8 -alkyl) )-, A cycloalkyl or heterocycloalkyl group;
Z is, C 1 -C 16 - alkylene, C 2 -C 16 - alkenylene or C 2 -C 16 - alkynylene group;
Y is an oxygen atom, a group represented by —S (O) n , C (O) O, OC (O), N (R 12 ) S (O) 2 or S (O) 2 N (R 12 );
n is 0, 1 or 2;
R 9 and R 10 are independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, aryl-fused heterocycloalkyl, aryl-fused cycloalkyl, heteroaryl, aryl (C 1 -C 6 -alkyl)-, or heteroaryl A (C 1 -C 6 -alkyl) -group; or R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally represents a 4-8 atom heterocycle further comprising a nitrogen or oxygen atom. Forming;
R 8, R 11, R 12 and R 13 are independently a hydrogen atom or a C 1 -C 6 - alkyl group;
L a has the formula (Ic):
Figure 2010501533
 (Ic)
Wherein L represents a linker comprising a hydrocarbyl chain having up to 14 carbon atoms, the chain may further contain up to 3 carbon-carbon double bonds, and the chain is up to 3 carbons. -Carbon triple bond may further be included]
A divalent linker radical represented by:
L 1 and L 2 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
L 3 and L 4 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are one or more independently selected from halogen and hydroxyl And * represents the position at which the group of formula (I) is bonded to a non-aromatic nitrogen having R 1 and R 3 , and ** is the position to be bonded to Z 1 And Z 1 is a moiety having β2-adrenergic receptor agonist activity;
Unless otherwise stated, an alkyl, heterocycloalkyl, aryl, aryl fused heterocycloalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, alkynylene or aryl fused cycloalkyl may be substituted; and each alkenylene chain is May contain 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, and each alkynylene chain may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（Ｉａ）：
Figure 2010501533
 （Ｉａ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てＣＨ3を表する場合はなく、Ｒ3が孤立電子対であるときＲ1およびＲ2の両方がＣＨ3を表する場合はない；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ2は、−（Ｚ）p−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基；または
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は−Ｒ7、−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−Ｙ−Ｒ7、−Ｚ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｚ−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で示される基で置換されており；およびＲ3はＣ1−Ｃ6−アルキル；
ｐ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｘ、Ｒ7、Ｚ、Ｙ、Ｒ9、Ｒ10、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは前記と同意義；および
Ｄ-は製薬的に許容し得る対イオンである］
から選択される、請求項１記載の化合物。 Formula (Ia):
Figure 2010501533
 (Ia)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; R 2 is — (Z) p —R 7 , —ZY—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9. A group represented by R 10 or —Z—C (O) —R 7 ; and R 3 is C 1 -C 6 -alkyl; provided that R 1 , R 2 and R 3 do not all represent CH 3. , When R 3 is a lone pair, R 1 and R 2 do not both represent CH 3 ; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached are heterogeneous Forming a cycloalkyl ring, R 2 is — (Z) p —R 7 , —Z—Y—R 7 , —Z—NR 9 R 10 , —Z—CO—NR 9 R 10 or —Z—C; (O) a group represented by —R 7 ; or (iii) R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl ring, the ring being —R 7 , —Y -R 7, -Z Y-R 7, -Z-NR 9 R 10, -Z-CO-NR 9 R is substituted 10 or a group represented by -Z-C (O) -R 7 ; and R 3 is C 1 - C 6 -alkyl;
p, R 4 , R 5 , R 6 , W, V, A, X, R 7 , Z, Y, R 9 , R 10 , alkyl and heterocycloalkyl are as defined above; and D − is pharmaceutically It is an acceptable counterion]
2. A compound according to claim 1 selected from. Ｒ1およびＲ3が独立にＣ1−Ｃ6−アルキルであり；Ｒ2が−Ｚ−Ｙ−Ｒ7で示される基である、請求項１または２記載の化合物。 The compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 and R 3 are independently C 1 -C 6 -alkyl; and R 2 is a group represented by -Z-Y-R 7 . ＹがＯである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。   The compound according to claim 1, wherein Y is O. ＺがＣ1−Ｃ6アルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 Z is C 1 -C 6 alkylene, A compound according to any one of claims 1 to 4. Ｒ7がアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）−、アリール縮合ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 R 7 is aryl, aryl (C 1 -C 8 - alkyl) -, aryl-fused-heterocycloalkyl or heteroaryl group, A compound according to any one of claims 1 to 5. Ｄ-がクロリド、ブロミド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート（トシラート）、ナパジシレート、エジシレート、イセチオネート、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシラート、マレエート、マレート、フマレート、キシナホエート、ｐ−アセトアミドベンゾエートまたはサクシネートであり、４級アンモニウム種の数が、式（Ｉａ）の化合物が正味の電荷を有しないよう製薬的に許容し得る対イオンＤ-と釣り合ったものである、請求項２〜６のいずれかに記載の式（Ｉａ）で示される化合物。 D - is chloride, bromide, sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate (tosylate), napadisylate, edicylate, isethionate, phosphate, acetate, citrate, lactate, tartrate, mesylate, maleate, maleate, fumarate, xinafoate, p- an acetamide benzoate or succinates, the number of quaternary ammonium species, the compound of formula (Ia) is the net charge no so pharmaceutically acceptable counterion D - are those commensurate with claim 2 6. The compound represented by the formula (Ia) according to any one of 6. 式（Ｉｂ）：
Figure 2010501533
 （Ｉｂ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキル；およびＲ3は孤立電子対またはＣ1−Ｃ6−アルキル；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｘ、Ｌa、Ｚ1、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは請求項１と同意義である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１記載の化合物。 Formula (Ib):
Figure 2010501533
 (Ib)
[Where:
(I) R 1 is C 1 -C 6 -alkyl; and R 3 is a lone pair or C 1 -C 6 -alkyl; or (ii) R 1 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached. Forming a heterocycloalkyl ring;
R 4, R 5, R 6 , W, V, A, X, L a, Z 1, alkyl and heterocycloalkyl are as defined in claim 1]
The compound of Claim 1 selected from the compound shown by these, or its pharmaceutically acceptable salt. ＸがC1-C6、場合により置換されたアルキレンである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。 X is alkylene optionally substituted with C 1 -C 6,, A compound according to any one of claims 1 to 8. Ｗ、ＶおよびＡを含む５員環が、
Figure 2010501533
 ［式中、＊印を付した結合がＲ4Ｒ5Ｒ6Ｃ−で示される基に結合し、＊＊印を付した結合が−Ｘ−で示される基に結合する］
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 A five-membered ring containing W, V and A
Figure 2010501533
 [In the formula, a bond marked with * is bonded to a group represented by R 4 R 5 R 6 C—, and a bond marked with ** is bonded to a group represented by —X—]
The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein Ｒ11が水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl. Ｒ8が水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。 R 8 is hydrogen A compound according to any one of claims 1 to 11. Ｒ6が、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはニトリルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。 R 6 is hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or nitrile compound according to any one of claims 1 to 12. Ｒ4およびＲ5が独立に、アリール、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。 The R 4 and R 5 are independently aryl, C 4 -C 8 cycloalkyl or heteroaryl, A compound according to any one of claims 1 to 13. Z1が、
Figure 2010501533
 から選択される基である、請求項１または８記載の化合物。 Z 1 is
Figure 2010501533
 The compound of Claim 1 or 8 which is group selected from these. 以下からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩：
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,３,４−オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１,２,４−オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシプロピル）アンモニウム；
［２−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
（２−ベンジルオキシ−エチル）−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［３−（２,３−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（４−フェニル−ブチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［３−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,２,４］オキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（２−フェネチルオキシ−エチル）アンモニウム；
［５−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−ジメチル−（３−フェノキシ−プロピル）−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アンモニウム；
［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；
［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−アンモニウム；
［２−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アンモニウム；および
（Ｒ）−［５−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−［１,３,４］オキサゾール−２−イルメチル］−ジメチル−（４−メチル−ベンジルオキシカルボニルメチル）−アンモニウム。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of:
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,3,4-oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -1,2,4-oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -thiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclopentyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (hydroxy-di-thiophen-2-yl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3-hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxypropyl) ammonium;
[2- (hydroxy-diphenyl-methyl) -3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl) -isoxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (3,4-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
(2-benzyloxy-ethyl)-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[3- (2,3-dichloro-phenoxy) -propyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (4-phenyl-butyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-5-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[3- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] thiadiazol-5-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] thiadiazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5-cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[2- (4-Chloro-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,2,4] oxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (2-phenethyloxy-ethyl) ammonium;
[5- (hydroxy-diphenyl-methyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -dimethyl- (3-phenoxy-propyl) -ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (3,4-dichloro-benzyloxy) -ethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (2-p-tolyloxy-ethyl) -ammonium;
[3- (4-Chloro-phenylsulfanyl) -propyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl]-[2- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -ethyl] -dimethyl-ammonium ;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethyl-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
(3-Benzyloxy-propyl)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium;
[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- [2- (4-trifluoromethoxy-benzyloxy) -ethyl] -ammonium;
[2- (3-Chloro-4-methyl-benzyloxy) -ethyl]-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl-ammonium; And (R)-[5- (cyclohexyl-hydroxy-phenyl-methyl)-[1,3,4] oxazol-2-ylmethyl] -dimethyl- (4-methyl-benzyloxycarbonylmethyl) -ammonium. 式（ＸＸＩＸ）：
Figure 2010501533
 （ＸＸＩＸ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｖ、ＡおよびＸは請求項２と同意義］
で示される化合物を、式（ＸＸＸ）：
Ｒ３Ｄ （ＸＸＸ）
［式中、Ｒ3およびＤは請求項２と同意義］
で示される化合物と適当な温度にて、場合により適当な溶媒の存在下で反応させることを含んでなる、請求項２に記載の式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法。 Formula (XXIX):
Figure 2010501533
 (XXIX)
[Wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , W, V, A and X are as defined in claim 2]
A compound of formula (XXX):
R 3 D (XXX)
[Wherein R 3 and D are as defined in claim 2]
A process for producing a compound of formula (Ia) according to claim 2, comprising reacting with a compound of formula (I) at a suitable temperature, optionally in the presence of a suitable solvent. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る担体または賦形剤を含有する医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of claims 1 to 16 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 吸入に適した形態の請求項１８に記載の医薬組成物。   19. A pharmaceutical composition according to claim 18 in a form suitable for inhalation. 治療において使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。   17. A compound according to any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in therapy. Ｍ３ムスカリンレセプター活性が介在する疾患または状態の処置の予防の処置のための医薬の製造における、請求項２記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。   Use of a compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of the treatment of a disease or condition mediated by M3 muscarinic receptor activity. 必要とする患者に、有効量の請求項２記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、Ｍ３ムスカリンレセプター活性が介在する疾患または状態を処置する方法。   A method of treating a disease or condition mediated by M3 muscarinic receptor activity comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｍ３ムスカリンレセプター活性およびβ−アドレナリン活性が介在する疾患または状態の処置の予防の処置のための医薬の製造における、請求項８記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。   Use of a compound according to claim 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of the treatment of a disease or condition mediated by M3 muscarinic receptor activity and β-adrenergic activity. 必要とする患者に、有効量の請求項８記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、Ｍ３ムスカリンレセプター活性およびβ−アドレナリン活性が介在する疾患または状態を処置する方法。  Treating a disease or condition mediated by M3 muscarinic receptor activity and β-adrenergic activity comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of claim 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. how to. 前記疾患または状態が呼吸器の障害である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   25. Use according to claim 21 or 23 or method according to claim 22 or 24, wherein the disease or condition is a respiratory disorder. 前記疾患または状態が消化管の障害である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   25. Use according to claim 21 or 23 or method according to claim 22 or 24, wherein the disease or condition is a gastrointestinal disorder. 前記疾患または状態が心血管の障害である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   25. Use according to claim 21 or 23 or method according to claim 22 or 24, wherein the disease or condition is a cardiovascular disorder. 前記疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、気管支活性亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   24. Use or claim according to claim 21 or 23, wherein the disease or condition is chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, chronic respiratory disorder, bronchial hyperactivity, pulmonary fibrosis, emphysema, and allergic rhinitis. Item 25. The method according to Item 22 or 24. 前記疾患または状態が、過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎（spasmodic colitis）、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛などの胃腸系障害；神経原生頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および迷走神経刺激誘発洞性徐脈などの心血管障害である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   Gastrointestinal disorders such as irritable bowel syndrome, spasmodic colitis, gastroduodenal ulcer, gastrointestinal convulsions or gastrointestinal motility, diverticulitis, pain associated with gastrointestinal smooth muscle tissue spasms; Urinary tract disease with dysuria such as neurogenic tachyuria, neurogenic bladder, nocturnal urine, psychogenic bladder, bladder spasm or incontinence associated with chronic cystitis; urgency or frequent urination; motion sickness; and vagus nerve The use according to claim 21 or 23 or the method according to claim 22 or 24, wherein the use is a cardiovascular disorder such as stimulation-induced sinus bradycardia. 前記疾患または状態が、迷走神経刺激誘発洞性徐脈である、請求項２１または２３に記載の使用または請求項２２または２４に記載の方法。   The use according to claim 21 or 23 or the method according to claim 22 or 24, wherein the disease or condition is vagus nerve stimulation-induced sinus bradycardia. 請求項１、２または８のいずれかに記載の化合物と、吸入コルチコステロイドまたは吸入ＰＤＥ４阻害剤とを含んでなる組合せ。   A combination comprising a compound according to any one of claims 1, 2, or 8 and an inhaled corticosteroid or an inhaled PDE4 inhibitor.
JP2009525101A 2006-08-21 2007-08-20 Nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as M3 receptor modulators Pending JP2010501533A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0616577A GB0616577D0 (en) 2006-08-21 2006-08-21 Compounds and their use
GB0702381A GB0702381D0 (en) 2007-02-07 2007-02-07 Compounds and their use
GB0702417A GB0702417D0 (en) 2007-02-07 2007-02-07 Compounds and their use
PCT/GB2007/003170 WO2008023157A1 (en) 2006-08-21 2007-08-20 Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as m3-receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010501533A true JP2010501533A (en) 2010-01-21

Family

ID=38754662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009525101A Pending JP2010501533A (en) 2006-08-21 2007-08-20 Nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as M3 receptor modulators

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2010501533A (en)
WO (1) WO2008023157A1 (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2008096129A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702414D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2
WO2009098453A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists
WO2009098455A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease
MX2010012189A (en) 2008-05-13 2011-03-02 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists.
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
KR20110045053A (en) * 2008-08-12 2011-05-03 아스트라제네카 아베 2-hydroxy-ethanesulfonate salt
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0814728D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
AU2019375983A1 (en) 2018-11-09 2021-06-10 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
MX2021012638A (en) 2019-04-16 2022-01-04 Vivace Therapeutics Inc Bicyclic compounds.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097206A (en) * 1962-03-19 1963-07-09 Smith Kline French Lab Aminomethylthienyl and furyl alcohol derivatives
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB0516313D0 (en) * 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008023157A1 (en) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5047175B2 (en) Azole and thiazole derivatives and uses thereof
JP2010501533A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as M3 receptor modulators
AU2008215924B2 (en) Heterocyclic derivatives as M3 muscarinic receptors
JP2009504624A (en) Bicyclo [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and uses thereof
AU2020221370A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
AU2005211809A1 (en) Compounds and compositions as LXR modulators
US7094909B2 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
RU2611627C2 (en) Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
JP7465883B2 (en) Substituted Bicyclic Compounds as Farnesoid X Receptor Modulators - Patent application
WO2009098453A1 (en) Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists
US7169932B2 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
WO2008096093A1 (en) Oxazole and thiazole derivatives and their uses
WO2008096128A1 (en) Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2
JP2009519310A (en) Cyclic amine derivatives and their use
WO2009098455A1 (en) 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease
TWI387589B (en) Azole derivatives and their uses
MX2008001836A (en) Azole and thiazole derivatives and their use