JP2010500395A - 癌治療のためのテトラヒドロピリドチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Ra及びRbが説明で示される意味を有する特定の式Iの化合物は、抗増殖性活性及びアポトーシス誘導活性を持つ新規の有効な化合物である。
Description
本発明は、医薬組成物の製造のために医薬業界で使用することができるテトラヒドロピリドチオフェン誘導体に関する。
本発明はさらに、前記テトラヒドロピリドチオフェン誘導体が、細胞周期依存性の抗増殖性及びアポトーシス誘導性の活性を示すことを見い出すことによって当該技術に対して為される寄与に関する。
本発明はまた、過剰増殖性疾患、特にヒトの癌の治療のためのこれら化合物の使用にも関する。
本発明はさらに、前記テトラヒドロピリドチオフェン誘導体が、細胞周期依存性の抗増殖性及びアポトーシス誘導性の活性を示すことを見い出すことによって当該技術に対して為される寄与に関する。
本発明はまた、過剰増殖性疾患、特にヒトの癌の治療のためのこれら化合物の使用にも関する。
癌の化学療法は、アルキル化剤、サイクロホスファミド(エンドキサン(登録商標)、腫瘍中で優先的に活性化されるオキサザホスホリンプロドラッグによって確立された。サイクロホスファミドのようなアルキル化剤の標的はDNAであり、制御されない増殖及び高い有糸***指数を伴う癌細胞が優先的殺傷されるという概念は非常に効果的であることが判明した。標準的な癌の化学療法剤は、基本的な細胞の過程や分子を標的とすることにより、プログラム細胞死(「アポトーシス」)を誘導して最終的に癌細胞を殺傷する。これらの基本的な細胞の過程や分子としては、RNA/DNA(アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類縁体及びトポイソメラーゼ阻害剤)、代謝(このクラスの薬剤は、代謝拮抗剤と呼ばれ、例は、葉酸、プリン及びピリミジンの拮抗剤である)、並びに必須成分としてαβ−チューブリンヘテロ二量体を伴った紡錘体装置(薬剤は、チューブリン阻害剤を安定化すること及び脱安定化することに分類され、例は、タキソール/パクリタキセル(登録商標)、ドセタキセル/タキソテレ(登録商標)及びビンカアルカロイドである)が挙げられる。
アポトーシス促進性の抗癌剤の亜群は、有糸***における細胞を優先的に標的とする。一般に、これらの薬剤は、細胞***周期のG0期、G1期又はG2期で静止した***していない細胞ではアポトーシスを誘導しない。それに対して、有糸***を経験中の***している細胞(細胞***周期のM期)はこの亜群の作用剤によるアポトーシスの誘導によって効果的に殺傷される。従って、この亜群又は部類の抗癌剤は細胞周期特異的又は細胞周期依存性として記載される。顕著な例としてのタキソール(パクリタキセル(登録商標))を持つチューブリン阻害剤は、この部類の細胞周期特異的な、アポトーシス誘導型の抗癌剤に属する。
特許文献1は、とりわけ、糖尿病の治療のためのグルカゴン拮抗剤としてテトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献2は、とりわけ、除草剤の成分としてのN−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献3は、とりわけ、抗アナフィラキシー特性及び抗ヒスタミン感作性特性を持つN−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献4は、ATPを利用する酵素の阻害活性を示すチオフェン系化合物を記載している。
特許文献5は、グルカゴン受容体拮抗剤としての置換3−シアノチオフェンアセトアミドを記載している。
特許文献6は、タンパク質チロシンホスファターゼのモジュレータとしての2−アミノチオフェン誘導体を記載している。
特許文献7は、置換チオフェン化合物を用いた、サーチュイン、たとえば、SirT1が介在する脱アセチル化が介在する疾患を治療する方法を記載している。
特許文献8は、2−アミノチオフェン誘導体を用いた植物における植物病理学的疾患と闘う方法を記載している。
特許文献9は、エフェクター細胞の接着分子とグリコサミノグリカンの間の相互作用を阻害することができるので細胞接着と細胞移動に関連する疾患を治療するのに有用であると言われるアミノスルホニル置換のチエノピリジンを記載している。
特許文献10、特許文献11及び特許文献12は、癌の治療に使用するための抗増殖性及び/又はアポトーシス誘導活性のあるテトラヒドロピリドチオフェンを記載している。
特許文献2は、とりわけ、除草剤の成分としてのN−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献3は、とりわけ、抗アナフィラキシー特性及び抗ヒスタミン感作性特性を持つN−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献4は、ATPを利用する酵素の阻害活性を示すチオフェン系化合物を記載している。
特許文献5は、グルカゴン受容体拮抗剤としての置換3−シアノチオフェンアセトアミドを記載している。
特許文献6は、タンパク質チロシンホスファターゼのモジュレータとしての2−アミノチオフェン誘導体を記載している。
特許文献7は、置換チオフェン化合物を用いた、サーチュイン、たとえば、SirT1が介在する脱アセチル化が介在する疾患を治療する方法を記載している。
特許文献8は、2−アミノチオフェン誘導体を用いた植物における植物病理学的疾患と闘う方法を記載している。
特許文献9は、エフェクター細胞の接着分子とグリコサミノグリカンの間の相互作用を阻害することができるので細胞接着と細胞移動に関連する疾患を治療するのに有用であると言われるアミノスルホニル置換のチエノピリジンを記載している。
特許文献10、特許文献11及び特許文献12は、癌の治療に使用するための抗増殖性及び/又はアポトーシス誘導活性のあるテトラヒドロピリドチオフェンを記載している。
以下でさらに詳細に説明されるテトラヒドロピリドチオフェン誘導体は、予期しない且つ独創的な構造的変更によって従来技術の化合物と異なり、驚くべき且つ特に有利な特性を有することが今判明した。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は、癌細胞における強力で且つ高度に有効な、細胞の(過剰)増殖の阻害剤及び/又はアポトーシスの細胞周期特異的な誘導剤である。
従って、予期に反して、これらの化合物は、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に反応性の障害、特に癌を治療するのに有用であり得る。細胞周期特異的な作用形態を有することによって、これらの誘導体は、DNAのような基礎的な細胞分子を標的とする標準的な化学療法剤と比べて高い治療指数を有するはずである。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は標的癌療法で有用であることが期待される。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は、癌細胞における強力で且つ高度に有効な、細胞の(過剰)増殖の阻害剤及び/又はアポトーシスの細胞周期特異的な誘導剤である。
従って、予期に反して、これらの化合物は、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に反応性の障害、特に癌を治療するのに有用であり得る。細胞周期特異的な作用形態を有することによって、これらの誘導体は、DNAのような基礎的な細胞分子を標的とする標準的な化学療法剤と比べて高い治療指数を有するはずである。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は標的癌療法で有用であることが期待される。
従って、本発明は式Iの化合物、及びその塩、並びにその立体異性体及び立体異性体の塩に関する、
式中、
Raは、C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、HetA、フェニル、HarA、Raaによって置換されたC1〜4−アルキル又は別の炭素原子上でRab及びRacによって置換されたC2〜4のアルキルであり、その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarAは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
R11は、水素、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル若しくはC3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキルであり、又は
R1とR11はそれらが結合する窒素原子と共に複素環ラジカルHETを形成し;
その際、
HETは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意で置換され、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル若しくは4N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルであるか、
又は、
HETは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意で置換され、ピロール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルであるかのいずれかであり、
Raは、C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、HetA、フェニル、HarA、Raaによって置換されたC1〜4−アルキル又は別の炭素原子上でRab及びRacによって置換されたC2〜4のアルキルであり、その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarAは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
R11は、水素、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル若しくはC3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキルであり、又は
R1とR11はそれらが結合する窒素原子と共に複素環ラジカルHETを形成し;
その際、
HETは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意で置換され、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル若しくは4N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルであるか、
又は、
HETは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意で置換され、ピロール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルであるかのいずれかであり、
Rbは、−T−Qであり、
その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、シクロプロパン−1,2−ジイル又はプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル又はチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、C3〜7−シクロアルキルであるかのいずれかであり、
その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、シクロプロパン−1,2−ジイル又はプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル又はチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、C3〜7−シクロアルキルであるかのいずれかであり、
その際、
Raaは、C3〜7−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、HarB、HetB、HetC、モルフォリノ、−C(O)R2、−C(O)OR3、−C(O)N(R4)R5、−N(R4)R5、−N(R6)C(O)R7、−OC(O)R8、完全に若しくは大部分フッ素置換されたC1〜4−アルコキシ及び−OR9から成る群から選択され、その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarBは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、水素及びC1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R9は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、C3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルキル、フェニル−C1〜4−アルキル、ピリジル−C1〜4−アルキル、及び(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルから成る群から選択され;
Raaは、C3〜7−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、HarB、HetB、HetC、モルフォリノ、−C(O)R2、−C(O)OR3、−C(O)N(R4)R5、−N(R4)R5、−N(R6)C(O)R7、−OC(O)R8、完全に若しくは大部分フッ素置換されたC1〜4−アルコキシ及び−OR9から成る群から選択され、その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarBは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、水素及びC1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R9は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、C3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルキル、フェニル−C1〜4−アルキル、ピリジル−C1〜4−アルキル、及び(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルから成る群から選択され;
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarBは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4−アルコキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4−アルコキシ、アミノ、アミノ−C1〜4−アルキル、モノ−若しくはジ−C1〜4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜4−アルキル及びC1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4−アルコキシ、アミノ、アミノ−C1〜4−アルキル、モノ−若しくはジ−C1〜4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜4−アルキル及びC1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
HetAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、この際、前記HetAはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、
HetBは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−1−イル、若しくは3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オン−1−イルであり、この際、前記各HetBはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
HetCは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)−オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、この際、前記各HetCは、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R14は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R15は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R16は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4−アルコキシから成る群から選択され、
HetBは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−1−イル、若しくは3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オン−1−イルであり、この際、前記各HetBはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
HetCは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)−オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、この際、前記各HetCは、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R14は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R15は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R16は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4−アルコキシから成る群から選択され、
Rabは、ヒドロキシルであり、
Racは、ヒドロキシルであり、又は
RabとRacは、隣接する炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているC1〜2のアルキレンジオキシ架橋を形成し、又は
RabとRacは、互いから2結合離れた炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋を形成し、
Rbaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rbbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rdaは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Rdbは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Reaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルである。
Racは、ヒドロキシルであり、又は
RabとRacは、隣接する炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているC1〜2のアルキレンジオキシ架橋を形成し、又は
RabとRacは、互いから2結合離れた炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋を形成し、
Rbaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rbbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rdaは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Rdbは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Reaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルである。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は単独で又は別の基の一部として、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素を言い、たとえば、C1〜4のアルキルは、1〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルラジカルであり、中でもプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルはさらに言及する価値がある。
C2〜4のアルキルは、2〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル及びエチルのラジカルであり、中でもプロピル、イソプロピル及びエチルはさらに言及する価値がある。
C2〜4のアルキルは、2〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル及びエチルのラジカルであり、中でもプロピル、イソプロピル及びエチルはさらに言及する価値がある。
エタン−1,2−ジイルは、エチレン(−CH2−CH2−)ラジカルを意味する。
シクロプロパン−1,2−ジイルは、1,2−シクロプロピレンラジカル、好ましくはそのトランス異性体を意味する。
プロパン−1,2−ジイルは、(R)−1,2−プロピレン及び(S)−1,2−プロピレンを含む1,2−プロピレン(2−メチルエチレン)ラジカル[−CH2−CH(CH3)−]を意味し、それによってTが式−CH2−CH(CH3)−である場合、前記ラジカルは、その右端で部分Qに連結されることが理解されるべきである。
シクロプロパン−1,2−ジイルは、1,2−シクロプロピレンラジカル、好ましくはそのトランス異性体を意味する。
プロパン−1,2−ジイルは、(R)−1,2−プロピレン及び(S)−1,2−プロピレンを含む1,2−プロピレン(2−メチルエチレン)ラジカル[−CH2−CH(CH3)−]を意味し、それによってTが式−CH2−CH(CH3)−である場合、前記ラジカルは、その右端で部分Qに連結されることが理解されるべきである。
Raaによって置換されたC1〜4のアルキルは、本明細書で定義されるようなRaaラジカルによって置換された前述のC1〜4のアルキルラジカルの1つを意味し、たとえば、(Raa)−メチル[(Raa)−CH2−]、2−(Raa)−エチル[(Raa)−CH2−CH2−]、3−(Raa)−プロピル[(Raa)−CH2−CH2−CH2−]、又は(S)−1−(Raa)−エチル及び(R)−1−(Raa)−エチルを含む1−(Raa)−エチル[(Raa)−C(CH3)H−]である。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は別の基の一部として、特定の数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素環を言い、たとえば、C3〜7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
C3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキルは、前述のC3〜7−シクロアルキルラジカルの1つによって置換されている前述のC1〜4のアルキルラジカルの1つを意味する。言及されてもよい例は、2−(C3〜7−シクロアルキル−)エチル、特にC3〜7−シクロアルキルメチルラジカル、たとえば、2−シクロヘキシルエチル又はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルのラジカル、特にシクロプロピルメチルラジカルである。
フェニルC1〜4−アルキルは、フェニルラジカルによって置換されている前述のC1〜4のアルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、フェネチル及びベンジルのラジカルである。
フェニルC1〜4−アルキルは、フェニルラジカルによって置換されている前述のC1〜4のアルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、フェネチル及びベンジルのラジカルである。
ピリジルC1〜4−アルキルは、ピリジルラジカルによって置換されている前述のC1〜4のアルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−ピリジル−エチル及びピリジルメチルのラジカルである。
ピリジルには、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルが含まれる。
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、ヨウ素、特に、臭素、塩素及びフッ素である。
ピリジルには、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルが含まれる。
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、ヨウ素、特に、臭素、塩素及びフッ素である。
C1〜4−アルコキシは、酸素原子に加えて、1〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含有するラジカルを表す。言及されてもよい例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシのラジカルであり、中でも、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシはさらに言及する価値がある。
C2〜4−アルコキシは、酸素原子に加えて、2〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含有するラジカルを表す。言及されてもよい例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びエトキシのラジカルであり、中でも、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシはさらに言及する価値がある。
C2〜4−アルコキシは、酸素原子に加えて、2〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含有するラジカルを表す。言及されてもよい例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びエトキシのラジカルであり、中でも、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシはさらに言及する価値がある。
C1〜2−アルキレンジオキシは、たとえば、メチレンジオキシ[−O−CH2−O−]及びエチレンジオキシ[−O−CH2−CH2−O−]ラジカルを表す。
フッ素及びメチルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換されているC1〜2−アルキレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ[−O−CH2−O−]、エチレンジオキシ[−O−CH2−CH2−O−]、ジメチルメチレンジオキシ[−O−C(CH3)2−O−]又はジフルオロメチレンジオキシ[−O−CF2−O−]のラジカルを言う。
フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ[−O−CH2−O−]、ジメチルメチレンジオキシ[−O−C(CH3)2−O−]又はジフルオロメチレンジオキシ[−O−CF2−O−]のラジカルを言う。
フッ素及びメチルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換されているC1〜2−アルキレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ[−O−CH2−O−]、エチレンジオキシ[−O−CH2−CH2−O−]、ジメチルメチレンジオキシ[−O−C(CH3)2−O−]又はジフルオロメチレンジオキシ[−O−CF2−O−]のラジカルを言う。
フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ[−O−CH2−O−]、ジメチルメチレンジオキシ[−O−C(CH3)2−O−]又はジフルオロメチレンジオキシ[−O−CF2−O−]のラジカルを言う。
完全に又は大部分フッ素で置換されたC1〜4のアルコキシとして、たとえば、2,2,2,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、パーフルオロエトキシ、1,2,2−トリフルオロエトキシ、特に、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、好ましくはジフルオロメトキシのラジカルが言及されてもよい。この関係で、「大部分」は、C1〜4−アルコキシラジカルの水素原子の半分より多くがフッ素原子で置き換えられることを意味する。
C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキルは、前述のC1〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されている前述のC1〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び2−イソプロポキシエチルのラジカルである。
C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルキルは、前述のC1〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されている前述のC2〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び2−イソプロポキシエチルのラジカルである。
C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシは、前述のC1〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されている前述のC2〜4−アルコキシラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ及び2−イソプロポキシエトキシのラジカルである。
C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルキルは、前述のC1〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されている前述のC2〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び2−イソプロポキシエチルのラジカルである。
C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシは、前述のC1〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されている前述のC2〜4−アルコキシラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ及び2−イソプロポキシエトキシのラジカルである。
(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルは、前述のC1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシラジカルの1つによって置換されているC2〜4−アルキルラジカルを表す。言及されてもよい例は、2−(2−メトキシエトキシ)エチル及び2−(2−エトキシエトキシ)エチルのラジカルである。
ヒドロキシ−C1〜4−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC1〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピルのラジカル、中でもヒドロキシメチルラジカルはさらに言及する価値がある。
ヒドロキシ−C2〜4−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC2〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピルのラジカルである。
ヒドロキシ−C2〜4−アルコキシは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC2〜4−アルコキシラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−ヒドロキシエトキシ及び3−ヒドロキシプロポキシのラジカルである。
ヒドロキシ−C1〜4−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC1〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピルのラジカル、中でもヒドロキシメチルラジカルはさらに言及する価値がある。
ヒドロキシ−C2〜4−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC2〜4−アルキルラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピルのラジカルである。
ヒドロキシ−C2〜4−アルコキシは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のC2〜4−アルコキシラジカルの1つを表す。言及されてもよい例は、2−ヒドロキシエトキシ及び3−ヒドロキシプロポキシのラジカルである。
C1〜4−アルキルカルボニルは、前述のC1〜4−アルキルラジカルの1つがそれに結合するカルボニル基である。例はアセチルラジカル(CH3CO−)である。
窒素原子に加えて、モノ−又はジ−C1〜4−アルキルアミノラジカルは1又は2の前述のC1〜4−アルキルラジカルを含有する。モノ−C1〜4−アルキルアミノ、特にメチル−、エチル−又はイソプロピル−アミノはここで言及されるべきである。ジ−C1〜4−アルキルアミノ、特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピル−アミノもここで言及されるべきである。
アミノ−C1〜4−アルキルは、アミノラジカルで置換されている前述のC1〜4アルキルラジカルの1つ、特にC1〜2−アルキルを意味する。言及されてもよい例は、2−アミノエチル及びアミノメチルのラジカルである。
窒素原子に加えて、モノ−又はジ−C1〜4−アルキルアミノラジカルは1又は2の前述のC1〜4−アルキルラジカルを含有する。モノ−C1〜4−アルキルアミノ、特にメチル−、エチル−又はイソプロピル−アミノはここで言及されるべきである。ジ−C1〜4−アルキルアミノ、特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピル−アミノもここで言及されるべきである。
アミノ−C1〜4−アルキルは、アミノラジカルで置換されている前述のC1〜4アルキルラジカルの1つ、特にC1〜2−アルキルを意味する。言及されてもよい例は、2−アミノエチル及びアミノメチルのラジカルである。
4N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルは、前述のC1〜4−アルキルカルボニルラジカルの1つによって4位での窒素にて置換されているピペラジン−1−イルラジカルを言い、たとえば、4−アセチル−ピペラジン−1−イルである。
1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、又は1N−(ホルミル)−ピペリジニル、又は1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、又は1N−(ホルミル)−ピロリジニルは、1位の窒素にて、それぞれ前述のC1〜4−アルキルカルボニルラジカルの1つ又はホルミルによって置換されているピペリジニル又はピロリジニルのラジカルを言い、たとえば、1N−(アセチル)−ピペリジニル(たとえば、1−アセチル−ピペリジン−2−イル、1−アセチル−ピペリジン−3−イル又は1−アセチル−ピペリジン−4−イル)、又は1−ホルミル−ピペリジン−2−イル、1−ホルミル−ピペリジン−3−イル又は1−ホルミル−ピペリジン−4−イル、又は1N−(アセチル)−ピロリジニル(たとえば、1−アセチル−ピロリジン−2−イル又は1−アセチル−ピロリジン−3−イル)又は1−ホルミル−ピロリジン−2−イル又は1ーホルミル−ピロリジン−3−イルである。
1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、又は1N−(ホルミル)−ピペリジニル、又は1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、又は1N−(ホルミル)−ピロリジニルは、1位の窒素にて、それぞれ前述のC1〜4−アルキルカルボニルラジカルの1つ又はホルミルによって置換されているピペリジニル又はピロリジニルのラジカルを言い、たとえば、1N−(アセチル)−ピペリジニル(たとえば、1−アセチル−ピペリジン−2−イル、1−アセチル−ピペリジン−3−イル又は1−アセチル−ピペリジン−4−イル)、又は1−ホルミル−ピペリジン−2−イル、1−ホルミル−ピペリジン−3−イル又は1−ホルミル−ピペリジン−4−イル、又は1N−(アセチル)−ピロリジニル(たとえば、1−アセチル−ピロリジン−2−イル又は1−アセチル−ピロリジン−3−イル)又は1−ホルミル−ピロリジン−2−イル又は1ーホルミル−ピロリジン−3−イルである。
上記式中の星印は、各ラジカルを分子の残り部分に接続する結合を示す。
用語「ラジカル」は、本明細書で使用されるとき、用語「部分」又は「置換基」と同じ意味を有する。従って、用語「ラジカル」は形式的方法で使用され、特定の位置で分子の残り部分に連結することができる原子及び/又は原子団に関する。
用語「ラジカル」は、本明細書で使用されるとき、用語「部分」又は「置換基」と同じ意味を有する。従って、用語「ラジカル」は形式的方法で使用され、特定の位置で分子の残り部分に連結することができる原子及び/又は原子団に関する。
第1の実施態様では、HarAは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
この第1の実施態様に係るHarAの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルを含む)、チアジアゾリル(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルを含む)、又はオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリルを含む)のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
第1の実施態様に係るHarAのさらなる例には、たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)、又は4,5−ジヒドロ−チアゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)のようなその部分不飽和の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
この第1の実施態様に係るHarAの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルを含む)、チアジアゾリル(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルを含む)、又はオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリルを含む)のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
第1の実施態様に係るHarAのさらなる例には、たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)、又は4,5−ジヒドロ−チアゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)のようなその部分不飽和の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
第2の実施態様では、HarAは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、1又は2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
第2の実施態様に係るHarAの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるよいが、これらに限定されない。
第2の実施態様に係るHarAの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるよいが、これらに限定されない。
第3の実施態様では、HarAは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1、2又は3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は1つのオキソ基によって置換されている。
第3の実施態様に係るHarAの例には、HarAの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−2−オンイル、チアゾール−2−オンイル、イミダゾール−2−オンイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−3−オンイル、1,3,4−トリアゾール−2−オンイル、1,2,4−トリアゾール−3−オンイル、1,2,4−トリアゾール−5−オンイル、1,3,4−チアジアゾール−2−オンイル、1,2,4−チアジアゾール−5−オンイル又は1,2,4−チアジアゾール−3−オンイル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−オキサゾール−2−イル)又は4,5−ジヒドロ−チアゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)が挙げられるが、これらに限定されない。
第3の実施態様に係るHarAの例には、HarAの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−2−オンイル、チアゾール−2−オンイル、イミダゾール−2−オンイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−3−オンイル、1,3,4−トリアゾール−2−オンイル、1,2,4−トリアゾール−3−オンイル、1,2,4−トリアゾール−5−オンイル、1,3,4−チアジアゾール−2−オンイル、1,2,4−チアジアゾール−5−オンイル又は1,2,4−チアジアゾール−3−オンイル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−オキサゾール−2−イル)又は4,5−ジヒドロ−チアゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)が挙げられるが、これらに限定されない。
第4の実施態様では、HarAは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、1又は2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は1つのオキソ基によって置換されている。
第4の実施態様に係るHarAの例には、HarAの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−2−オンイル(2−ピリドニル)、ピリジン−4−オンイル(4−ピリドニル)、ピリダジン−3−オンイル又はピリミジン−2−オンイルが挙げられるが、これらに限定されない。
第4の実施態様に係るHarAの例には、HarAの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−2−オンイル(2−ピリドニル)、ピリジン−4−オンイル(4−ピリドニル)、ピリダジン−3−オンイル又はピリミジン−2−オンイルが挙げられるが、これらに限定されない。
第1の実施態様では、HarBは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
第1の実施態様に係るHarBの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルを含む)、チアジアゾリル(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルを含む)又はオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリルを含む)のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されず、そこから、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(たとえば、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル又はトリアゾリル(たとえば、1,2,4−トリアゾリル)はさらに言及する価値がある。
第1の実施態様に係るHarBの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルを含む)、チアジアゾリル(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルを含む)又はオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリルを含む)のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されず、そこから、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(たとえば、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル又はトリアゾリル(たとえば、1,2,4−トリアゾリル)はさらに言及する価値がある。
この第1の実施態様に係るHarBのさらなる例には、たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)又は4,5−ジヒドロ−チアゾリル(たとえば、4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル若しくは4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)のようなその部分不飽和の誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、イミダゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、イミダゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、1H−イミダゾリル、たとえば、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル及びイミダゾール−2−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾール3−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール4−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、イミダゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、イミダゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、1H−イミダゾリル、たとえば、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル及びイミダゾール−2−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾール3−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール4−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、イソチアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、イソチアゾール−3−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソチアゾール−4−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、イソチアゾール−5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、チアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、チアゾール−2−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、チアゾール−4−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、オキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、オキサゾール−2−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、オキサゾール−4−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、チアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、チアゾール−2−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、チアゾール−4−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、オキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、オキサゾール−2−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、オキサゾール−4−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、オキサジアゾリル、たとえば、1,3,4−オキサジアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、トリアゾリル、たとえば、1,2,4−トリアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、トリアゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、1H−トリアゾリル、たとえば、1,2,4−トリアゾール−5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、ピラゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、ピラゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、1H−ピラゾリル、たとえば、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、4,5−ジヒドロ−オキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、トリアゾリル、たとえば、1,2,4−トリアゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、トリアゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、1H−トリアゾリル、たとえば、1,2,4−トリアゾール−5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な別の例には、ピラゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、ピラゾール−1−イルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、1H−ピラゾリル、たとえば、ピラゾール−4−イル及びピラゾール−5−イルが挙げられる。
この第1の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、4,5−ジヒドロ−オキサゾリルが挙げられる。この第1の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルが挙げられる。
第2の実施態様では、HarBは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、1又は2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
この第2の実施態様に係るHarBの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第2の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、ピリジルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、ピリジン−2−イルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−3−イルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−4−イルが挙げられる。
この第2の実施態様に係るHarBの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第2の実施態様に係るHarBのさらに詳細な例には、ピリジルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な例には、ピリジン−2−イルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−3−イルが挙げられる。この第2の実施態様に係るHarBの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−4−イルが挙げられる。
第3の実施態様では、HarBは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1、2、又は3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は1つのオキソ基で置換されている。
この第3の実施態様に係るHarBの例には、HarBの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−2−オンイル、チアゾール−2−オンイル、イミダゾール−2−オンイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−3−オンイル、1,3,4−トリアゾール−2−オンイル、1,2,4−トリアゾール−3−オンイル、1,2,4−トリアゾール−5−オンイル、1,3,4−チアジアゾール−2−オンイル、1,2,4−チアジアゾール−5−オンイル又は1,2,4−チアジアゾール−3−オンイル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−オキサゾール−2−イル)又は4,5−ジヒドロ−チアゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第3の実施態様に係るHarBの例には、HarBの第1の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−2−オンイル、チアゾール−2−オンイル、イミダゾール−2−オンイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−5−オンイル、1,2,4−オキサジアゾール−3−オンイル、1,3,4−トリアゾール−2−オンイル、1,2,4−トリアゾール−3−オンイル、1,2,4−トリアゾール−5−オンイル、1,3,4−チアジアゾール−2−オンイル、1,2,4−チアジアゾール−5−オンイル又は1,2,4−チアジアゾール−3−オンイル又は4,5−ジヒドロ−オキサゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−オキサゾール−2−イル)又は4,5−ジヒドロ−チアゾール−5−オンイル(たとえば、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
第4の実施態様では、HarBは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、1又は2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は1つのオキソ基で置換される。
この第4の実施態様に係るHarBの例には、HarBの第2の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−2−オンイル(2−ピリドニル)、ピリジン−4−オンイル(4−ピリドニル)、ピリダジン−3−オンイル又はピリミジン−2−オンイルが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第4の実施態様に係るHarBの例には、HarBの第2の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−2−オンイル(2−ピリドニル)、ピリジン−4−オンイル(4−ピリドニル)、ピリダジン−3−オンイル又はピリミジン−2−オンイルが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
以下の表現は、HarA部分又はHarB部分を説明するものであり、そのそれぞれが、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基によって置換される。
モノ−又はジ−(C1〜4−アルキル)−置換イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルはそれぞれ、上記で与えられたような1又は2のC1〜4のアルキルラジカルで独立して置換されているイミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルのラジカルを意味し、たとえば、2メチル−イミダゾール−1−イル、4−メチル−イミダゾール−1−イル、又は5−メチル−イミダゾール−1−イル、又は2,4−ジメチル−イミダゾール−1−イル、特に4−メチル−イミダゾール−1−イルのようなモノ−又はジ−メチル置換イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルである。
モノ−又はジ−(C1〜4−アルキル)−置換イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルはそれぞれ、上記で与えられたような1又は2のC1〜4のアルキルラジカルで独立して置換されているイミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルのラジカルを意味し、たとえば、2メチル−イミダゾール−1−イル、4−メチル−イミダゾール−1−イル、又は5−メチル−イミダゾール−1−イル、又は2,4−ジメチル−イミダゾール−1−イル、特に4−メチル−イミダゾール−1−イルのようなモノ−又はジ−メチル置換イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルである。
モノ−又はジ−(C1〜4−アルキル)−置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル又は4,5−ジヒドロ−チアゾリルはそれぞれ、上記で与えられたような1又は2のC1〜4のアルキルラジカルで独立して置換されているイソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル又は4,5−ジヒドロ−チアゾリルのラジカルを意味し、たとえば、メチル置換イソオキサゾール−3−イル、メチル置換イソオキサゾール−4−イル又はメチル置換イソオキサゾール−5−イル(たとえば、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、3−メチル−イソオキサゾール−5−イル又は5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)、メチル置換チアゾール−4−イル又はメチル置換チアゾール−2−イル(たとえば、2−メチル−チアゾール−4−イル又は4−メチル−チアゾール−2−イル)、メチル置換オキサゾール−4−イル又はメチル置換オキサゾール−2−イル(たとえば、2−メチル−オキサゾール−4−イル又は4−メチル−オキサゾール−2−イル)、メチル置換チアジアゾリル、たとえば、メチル置換1,3,4−チアジアゾール−2−イル(たとえば、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、メチル置換オキサジアゾリル、たとえば、メチル置換1,3,4−オキサジアゾール−2−イル(たとえば、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、メチル置換イソチアゾール−3−イル、メチル置換イソチアゾール−4−イル又はメチル置換イソチアゾール−5−イル(たとえば、3−メチル−イソチアゾール−4−イル、5−メチル−イソチアゾール−4−イル、3−メチル−イソチアゾール−5−イル又は5−メチル−イソチアゾール−3−イル)、メチル置換4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル又はメチル置換4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル(たとえば、4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル又は2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)、又はメチル置換4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル又はメチル置換4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル(たとえば、4−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル又は2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)のような、モノ−又はジ−メチル置換されたイソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル又は4,5−ジヒドロ−チアゾリルである。
1N−(C1〜4−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜4−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜4−アルキル)−トリアゾリル又は1N−(C1〜4−アルキル)−ピロリルはそれぞれ、1位での窒素原子にてC1〜4のアルキルによって置換されているイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はピロリルを言い、たとえば、1N−メチル−イミダゾリル、1N−エチル−イミダゾリル、1N−メチル−ピラゾリル、1N−エチル−ピラゾリル、1N−メチル−トリアゾリル、1N−エチル−トリアゾリル、1N−メチル−ピロリル又は1N−エチル−ピロリルであり、たとえば、1−メチル−イミダゾール−2−イル、1−メチル−イミダゾール−5−イル、1−エチル−イミダゾール−2−イル、1−メチル−イミダゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−エチル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−エチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−メチル−ピロール−2イル又は1−エチル−ピロール−2イルである。
C1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−イミダゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−ピラゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−トリアゾリル又はC1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−ピロリルは、たとえば、メチル置換1N−メチル−イミダゾリル(たとえば、1,4−ジメチル−イミダゾール−2−イル又は1,5−ジメチル−イミダゾール−2−イル)又はメチル置換1N−メチル−ピラゾリル(たとえば、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル又は1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)のような、メチル又はエチルなどで置換されている前に定義されたようなC1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−イミダゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−ピラゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−トリアゾリル又はC1〜4−アルキル置換1N−(C1〜4−アルキル)−ピロリルを含んでいてもよい。
C1〜4−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリル、C1〜4−アルキル置換1N−(H)−トリアゾリル又はC1〜4−アルキル置換1N−(H)−ピロリルは、たとえば、メチル置換1N−(H)−イミダゾリル(たとえば、4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル又は5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)又はメチル置換1N−(H)−ピラゾリル(たとえば、3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)のような、メチル又はエチルによって環炭素原子にて置換されている以下に定義されような1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、1N−(H)−トリアゾリル又は1N−(H)−ピロリルを含んでいてもよい。
1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、1N−(H)−トリアゾリル又は1N−(H)−ピロリルは、1位での窒素原子にて水素によって置換されているイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はピロリルを言い、たとえば、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルである。
1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、1N−(H)−トリアゾリル又は1N−(H)−ピロリルは、1位での窒素原子にて水素によって置換されているイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はピロリルを言い、たとえば、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルである。
用語「オキソ」は本明細書で使用されるとき、二重に炭素に結合する酸素原子を言い、連結される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基(C=O)を形成する。(ヘテロ)芳香族環の置換基であるオキソ基は、結合部位にて−C(=O)による=C(−H)の置き換えを生じる。(ヘテロ)芳香族環へのオキソ置換基の導入が(ヘテロ)芳香族性を破壊することは明らかであろう。
用語(Raa)−メチルは、Raaによって置換されているメチルを意味する。用語2−(Raa)−エチルは、2位にてRaaによって置換されているエチルを意味する。用語3−(Raa)−プロピルは、3位にてRaaによって置換されているプロピルを意味する。用語1−(Raa)−エチルは、1位にてRaaによって置換されているエチルを意味する((S)−1−(Raa)−エチル及び(R)−1−(Raa)−エチルを含む)。
一般に、及び言及されない限り、複素環ラジカルは、その可能な異性体形態、たとえば、その位置的異性体すべてを包含する。従って、説明的な非制約例については、用語、ピリジニル又はピリジルは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルを包含し、或いは用語、チオフェニル又はチエニルは、チオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イルを包含し、或いは用語、1N−(R14)−ピペリジン−オンイルは、1N−(R14)−ピペリジン−2−オン−3−イル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オン−4−イル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オン−5−イル及び1N−(R14)−ピペリジン−2−オン−6−イルを包含し、或いは用語、トリアゾール−1−イルは、[1,2,3]−トリアゾール−1−イル、[1,3,4]−トリアゾール−1−イル及び[1,2,4]−トリアゾール−1−イルを包含する。
本明細書で言及される複素環基は、特に言及されない限り、可能な互変体すべて、たとえば、その任意の混合物と同様にその純粋な形態にてそのケト/エノール互変体を言う。従って、たとえば、ピリジン環の2位又は4位にてヒドロキシル基又はオキソ基によって置換されているピリジン化合物は、異なった互変体形態で、すなわち、その任意の混合物と同様にその純粋な形態にて双方とも本発明によって企図されるエノール形態及びケト形態で存在することができる。
本明細書で述べられるように任意に置換されている構成要素は、特に言及されない限り、任意の可能な位置で置換されていてもよい。
特に言及されない限り、本明細書で言及される炭素環ラジカルは、任意の可能な位置でその置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
本明細書で言及される複素環基は、特に言及されない限り、任意の可能な位置で、たとえば、置換可能な環炭素又は環窒素にて所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
特に言及されない限り、本明細書で言及される炭素環ラジカルは、任意の可能な位置でその置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
本明細書で言及される複素環基は、特に言及されない限り、任意の可能な位置で、たとえば、置換可能な環炭素又は環窒素にて所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
特に言及されない限り、四級化可能なアミノ型又はイミノ型の環窒素原子(−N=)を含有する環は、言及される置換基又は親分子基によって、これらのアミノ型又はイミノ型の環窒素原子にて好ましくは四級化されなくてもよい。
特に言及されない限り、本明細書で言及される満たされない価数を持つ複素環のヘテロ原子は水素原子を有して価数を満たすことが想定される。
任意の構成要素で1回を超えて可変性が生じた場合、各定義は独立している。
特に言及されない限り、本明細書で言及される満たされない価数を持つ複素環のヘテロ原子は水素原子を有して価数を満たすことが想定される。
任意の構成要素で1回を超えて可変性が生じた場合、各定義は独立している。
当業者は、彼/彼女の専門的知識のゆえに、本発明の記載で言及される可変性特性の特定の併用が化学的にあまり安定でない化合物をもたらすことに気付く。このことは、たとえば、化学的安定性にとって不利な方法で、2つのヘテロ原子(S、N又はO)を直接接触させる又は1つの炭素原子によって離すにすぎない特定の化合物に適用できる。従って、前述の可変性の置換基の組み合わせが化学的にあまり安定でない化合物をもたらさない、本発明に係るそれらの化合物が好ましい。
本発明に係る式Iの化合物に好適な塩は、置換に依存するが、酸付加塩すべて又は塩基を伴う塩すべてである。薬局で通例使用される薬学上認容可能な無機及び有機の酸及び塩基が特に言及される。好適なものは、一方で水不溶性であり、特に水溶性の酸付加塩、たとえば、塩酸(塩酸塩を得るために)、臭化水素酸(臭化水素酸塩)、リン酸(リン酸塩)、硝酸(硝酸塩)、硫酸(硫酸塩)、酢酸(酢酸塩)、クエン酸(クエン酸塩)、D−グルコン酸(D−グルコン酸塩)、安息香酸(安息香酸塩)、2(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸[2(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩]、酪酸(酪酸塩)、スルホサリチル酸(スルホサリチル酸塩)、マレイン酸(マレイン酸塩)、ラウリン酸(ラウリン酸塩)、リンゴ酸(リンゴ酸塩)、フマル酸(フマル酸塩)、コハク酸(コハク酸塩)、シュウ酸(シュウ酸塩)、酒石酸(酒石酸塩)、エンボン酸(エンボン酸塩)、ステアリン酸(ステアリン酸塩)、トルエンスルホン酸(トルエンスルホン酸塩)、メタンスルホン酸(メタンスルホン酸塩)、又は3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)であり、酸は、単塩基酸又は多塩基酸が関係するかどうかに依存して及びどの塩が所望であるのかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比での塩の調製に採用される。
他方、塩基との塩も、置換に依存するが、好適である。塩基を伴った塩の例として、ここでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩も言及され、等モルの定量比又はそれとは異なるものでの塩の調製に採用される塩基も採用される。
医薬用途には好適ではないが、たとえば、式Iの遊離の化合物又はその薬学上許容可能な塩の単離又は精製に採用することができる塩も包含される。
たとえば、工業的規模での本発明に係る化合物の調製の間での工程産物として得ることができる薬学上許容可能ではない塩は、当業者に既知の工程によって薬学上許容可能な塩に変換される。
医薬用途には好適ではないが、たとえば、式Iの遊離の化合物又はその薬学上許容可能な塩の単離又は精製に採用することができる塩も包含される。
たとえば、工業的規模での本発明に係る化合物の調製の間での工程産物として得ることができる薬学上許容可能ではない塩は、当業者に既知の工程によって薬学上許容可能な塩に変換される。
専門家の知識に従って、本発明に係る式Iの化合物並びにその塩は、たとえば、結晶形態で単離される場合、種々の量の溶媒を含有していてもよい。従って、本発明に係る式Iの化合物のすべての溶媒和物及び特に水和物並びに本発明に係る式Iの化合物の塩のすべての溶媒和物及び特に水和物が本発明の範囲内に包含される。
本発明の実施態様の1つでは、式Iの化合物の塩は、塩酸による式Iの化合物の塩(塩酸塩)を含む。
本発明の実施態様の1つでは、式Iの化合物の塩は、塩酸による式Iの化合物の塩(塩酸塩)を含む。
さらに、本発明は、その任意の混合物とともに、純粋な形態での、本発明の化合物の考えられる互変体形態すべてを包含する。
本発明の文脈において、過剰増殖及び類縁の用語は、癌のような疾患の顕著な特徴である異常な/調節不能である細胞増殖を表すために用いられる。この過剰増殖は、各細胞における単一の又は複数の細胞性/分子性の変質を原因とし、生物全体との関連で、良性の挙動又は悪性の挙動を取りうる。本明細書において、細胞増殖の阻害及び類縁の用語は、その化合物に接触していない細胞に比べて、その化合物に接触された細胞の増殖を遅らせる及び/又はその細胞を殺傷する化合物の能力を示すために用いられる。細胞増殖のこの最も好ましい阻害は100%であり、すべての細胞の増殖を停止させる及び/又はすべての細胞がプログラム細胞死を受けることを意味する。一部の好ましい実施態様では、接触される細胞は腫瘍性細胞である。腫瘍性細胞は、異常な細胞増殖を伴い、及び/又は異なった組織又は臓器に転移する可能性を持つ細胞として定義される。良性の腫瘍形成は、侵攻性の転移する腫瘍を生体内で形成することができない細胞の過剰増殖として説明される。それに対して、悪性の腫瘍形成は、異なった細胞性及び生化学的な異常を持ち、たとえば、腫瘍の転移を形成することができる細胞によって説明される。悪性の腫瘍性細胞の獲得された機能的異常(癌の顕著な特徴としても定義される)は、無限の複製潜在能力、増殖シグナルにおける自己十分性、増殖防止シグナルに対する非感受性、アポト−シスからの回避、持続可能な血管形成並びに組織浸潤及び転移である。
アポト−シスの誘導剤及び類縁の用語は、本明細書において、化合物に接触された細胞においてプログラム細胞死を誘導するその化合物を特定するために用いられる。アポト−シスは、接触された細胞内での複雑な生化学的事象、たとえば、システイン特異的なプロテイナ−ゼ(「カスパ−ゼ」)の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。その化合物に接触された細胞におけるアポト−シスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と結びついていなくてもよい。好ましくは、細胞増殖の阻害及び/又はアポト−シスの誘導は、異常な細胞増殖(過剰増殖)を伴う細胞に特異的である。従って、異常な細胞増殖を伴う細胞に比べて、正常に増殖している細胞又は制止された細胞は、化合物の増殖阻害活性又はアポト−シス誘導活性に対して感受性は低く、非感受性ですらある。最後に、細胞傷害性は、さらに一般的な意味で用いられ、細胞周期依存性又は細胞周期非依存性にアポト−シス/プログラム細胞死を誘導することを含む種々のメカニズムによって細胞を殺傷する化合物を特定する。
細胞周期特異的及び類縁の用語は、本明細書において、用いて、休止している非***細胞ではなく、細胞周期の特定の時期を活発に通過している増殖している細胞でのみアポト−シス/殺傷を誘導するような化合物を特定するために用いられる。連続して増殖する細胞は、癌のような疾患に典型的であり、細胞***周期の全期、すなわち、G(「ギャップ」)1期、S(「DNA合成」)期、G2期及びM(「有糸***」)期を通過する細胞によって特徴付けられる。
細胞周期特異的及び類縁の用語は、本明細書において、用いて、休止している非***細胞ではなく、細胞周期の特定の時期を活発に通過している増殖している細胞でのみアポト−シス/殺傷を誘導するような化合物を特定するために用いられる。連続して増殖する細胞は、癌のような疾患に典型的であり、細胞***周期の全期、すなわち、G(「ギャップ」)1期、S(「DNA合成」)期、G2期及びM(「有糸***」)期を通過する細胞によって特徴付けられる。
さらに言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Iのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Raは、C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、C1〜4−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、HetA、フェニル、HarA、たとえば、Raaによって置換されているメチル、エチル若しくはプロピルのようなC1〜3−アルキル、又は別の炭素原子にてRab及びRacによって置換されているプロピル若しくはブチルのようなC3〜4−アルキルであり、その際、前記C3〜6−シクロアルキルはR12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarAのそれぞれはR13から独立して選択される1、2若しくは3の置換基で任意に置換されていてもよく;
R11は、水素若しくはメチルであり、又は
R1とR11はそれらが結合する窒素原子と共に一緒になって複素環ラジカルHETを形成し、その際、
HETは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル若しくは4N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルであるか、
又は、
HETは、ピロール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルであるかのいずれかであり、
式中、
Raは、C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、C1〜4−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、HetA、フェニル、HarA、たとえば、Raaによって置換されているメチル、エチル若しくはプロピルのようなC1〜3−アルキル、又は別の炭素原子にてRab及びRacによって置換されているプロピル若しくはブチルのようなC3〜4−アルキルであり、その際、前記C3〜6−シクロアルキルはR12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarAのそれぞれはR13から独立して選択される1、2若しくは3の置換基で任意に置換されていてもよく;
R11は、水素若しくはメチルであり、又は
R1とR11はそれらが結合する窒素原子と共に一緒になって複素環ラジカルHETを形成し、その際、
HETは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル若しくは4N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルであるか、
又は、
HETは、ピロール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルであるかのいずれかであり、
Rbは、−T−Qであり、
その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
その際、
Raaは、C3〜6−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、HarB、HetB、HetC、モルフォリノ、−C(O)OR3、−N(R4)R5、−OC(O)R8及び−OR9から成る群から選択され、その際、前記C3〜6−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarBは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
R3、R4及びR5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、及びたとえば、メチル若しくはエチルのようなC1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R8は、たとえば、メチルのようなC1〜4−アルキルであり、
R9は、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのようなC1〜4−アルキル、ベンジルのようなフェニルC1〜2−アルキル、2−メトキシエチルのようなC1〜2−アルコキシ−C2〜3−アルキル及び2−(2−メトキシエトキシ)−エチルのような(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
その際、
Raaは、C3〜6−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、HarB、HetB、HetC、モルフォリノ、−C(O)OR3、−N(R4)R5、−OC(O)R8及び−OR9から成る群から選択され、その際、前記C3〜6−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarBは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
R3、R4及びR5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、及びたとえば、メチル若しくはエチルのようなC1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R8は、たとえば、メチルのようなC1〜4−アルキルであり、
R9は、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのようなC1〜4−アルキル、ベンジルのようなフェニルC1〜2−アルキル、2−メトキシエチルのようなC1〜2−アルコキシ−C2〜3−アルキル及び2−(2−メトキシエトキシ)−エチルのような(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜3−アルコキシ、C1〜3−アルコキシ−C2〜3−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜2−アルキル及びC1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルから成る群から独立して選択され、
HetAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロエチニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、前記HetAのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、
HetBは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−1−イル、若しくは3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オン−1−イルであり、前記各HetBのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
HetCは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)−オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、前記各HetCのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
その際、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜3−アルコキシ、C1〜3−アルコキシ−C2〜3−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜2−アルキル及びC1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルから成る群から独立して選択され、
HetAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロエチニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、前記HetAのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、
HetBは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−1−イル、若しくは3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オン−1−イルであり、前記各HetBのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
HetCは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜2−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)−オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、前記各HetCのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
その際、
R14は、水素、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R15は、水素、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R16はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから成る群から独立して選択され;
Rabは、ヒドロキシであり、
Racは、ヒドロキシであり、又は
RabとRacは、隣接する炭素に結合して一緒にジメチルメチレンジオキシ架橋を形成し、
Rbaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rbbは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rcaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rcbは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rdaは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Rdbは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Reaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
Rebは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
R15は、水素、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
R16はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから成る群から独立して選択され;
Rabは、ヒドロキシであり、
Racは、ヒドロキシであり、又は
RabとRacは、隣接する炭素に結合して一緒にジメチルメチレンジオキシ架橋を形成し、
Rbaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rbbは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rcaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rcbは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Rdaは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Rdbは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Reaは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
Rebは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
特に、
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
特に言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Iのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、HarAであり、
その際、
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、
前記HarAのそれぞれが、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
その際、
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、
前記HarAのそれぞれが、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、HetAであり、
その際、
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであり、その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、
その際、Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
その際、
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであり、その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、
その際、Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル、3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(メチル)−イミダゾリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、
その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル、3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(メチル)−イミダゾリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、
その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシル若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル、2−メトキシエチル若しくは2−(2−メトキシエトキシ)−エチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであり、その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
Raaは、ヒドロキシル若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル、2−メトキシエチル若しくは2−(2−メトキシエトキシ)−エチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであり、その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
Rbは、T−Qであり、その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−ジメチルアミノ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−(C1〜2−アルコキシ)−エトキシ、ヒドロキシ−C1〜2−アルキル及び(C1〜2−アルコキシ)−C1〜2−アルキルから成る群から独立して選択され、
R16はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Rbaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rbbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdaは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdbは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Reaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−ジメチルアミノ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−(C1〜2−アルコキシ)−エトキシ、ヒドロキシ−C1〜2−アルキル及び(C1〜2−アルコキシ)−C1〜2−アルキルから成る群から独立して選択され、
R16はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Rbaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rbbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdaは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdbは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Reaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
特に、
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
さらに特に言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Iのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
R1は、HarAであり、その際、
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジルであり、その際、前記ピリジルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいかのいずれかであるか、
又は
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジルであり、その際、前記ピリジルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいかのいずれかであるか、
又は
R1は、HetAであり、その際、
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、
又は
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
Rbは、T−Qであり、その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Rbaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rbbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdaは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdbは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Reaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Rbaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rbbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdaは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdbは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Reaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
特に、
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
強調される本発明に係る化合物は、式Iのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル若しくはエチルであるか、
又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
R1は、HetAであり、その際、HetAは、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフリルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、フェニルであるか、
又は
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル若しくはエチルであるか、
又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
R1は、HetAであり、その際、HetAは、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフリルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、フェニルであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
Rbは、T−Qであり、その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシルであるかのいずれかである。
Tは、エタン−1,2−ジイル、トランス−シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
特に
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシルであるかのいずれかである。
本発明に係る式Iの化合物において(並びにその塩、その立体異性体及びその立体異性体の塩において)、以下の特定の実施態様の意義について個々に、又は考えられる単一の若しくは複数のその組み合わせにおいて関心が持たれる。
本発明に係る式Iの化合物の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−R1である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH3である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH2CH3である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−シクロプロピルである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH2−シクロプロピルである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−R1である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH3である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH2CH3である式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−シクロプロピルである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−CH2−シクロプロピルである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが−C(O)−N(H)−R1であり、式中、
R1が、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかである式Iのそれら化合物を言う。
R1が、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Raが以下で与えられる表1に示される意味のいずれか1つである式Iのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−エトキシ−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ5−メチル−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがシクロヘキシルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ5−メチル−フェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがシクロヘキシルである式Iaのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−エトキシ−フェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Ibのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−エトキシ−フェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがシクロヘキシルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが2−メトキシ−フェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qが3−メトキシ−フェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−3−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがピリジン−2−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフラン−2−イルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがフェニルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Iの化合物の別の特定の実施態様は、Qがシクロヘキシルである式Icのそれら化合物を言う。
本発明は、上記で定義された特定の実施態様の任意の又は考えられるすべての組み合わせ及びサブセットを包含することが理解されるべきである。
変異体b1の関係で、変異体b1の亜変異体の1つは、ラジカル−N(H)−C(O)−及びQが、シクロプロパン環で定義される面の反対側(トランス立体配置)に位置する式Ibの化合物を包含する。変異体b1のさらに正確な亜変異体は、その塩と同様に、式Ib*の化合物を包含し、変異体b1のさらに正確な別の亜変異体は、その塩と同様に、式Ib**の化合物を包含する。
たとえば、式Ib*の化合物において上記で定義されたようにQが任意で置換されたフェニル、ピリジル、フリル又はチエニルであるならば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ib*で示されるように2’位でのR及び3’位でのRである。
たとえば、式Ib**の化合物において上記で定義されたようにQが任意で置換されたフェニル、ピリジル、フリル又はチエニルであるならば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ib*で示されるように2’位でのS及び3’位でのSである。
たとえば、式Ib**の化合物において上記で定義されたようにQが任意で置換されたフェニル、ピリジル、フリル又はチエニルであるならば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ib*で示されるように2’位でのS及び3’位でのSである。
たとえば、式Ic*の化合物においてQが上記で付与された意味の1つを有するのであれば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ic*で示されるように3’位でのRである。
たとえば、式Ic**の化合物においてQが上記で付与された意味の1つを有するのであれば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ic**で示されるように3’位でのSである。
たとえば、式Ic**の化合物においてQが上記で付与された意味の1つを有するのであれば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ic**で示されるように3’位でのSである。
式Iの化合物がキラル化合物(たとえば、1以上のキラル中心を有する)である場合、本発明は、たとえば、ジアステレオマー及びエナンチオマーのような本発明の化合物の考えられる立体異性体すべてを、その塩と同様にラセミ体も含めて、任意の混合比におけるのと同様に実質的に純粋な形態で包含する。
このように、本発明に係る化合物の実質的に純粋な立体異性体、特に以下の実施例の実質的に純粋な立体異性体は、すべて本発明の部分であり、当業者にとって習慣的な手順に従って、たとえば、相当する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を用いることによって、及び/又は立体選択的な合成によって得てもよい。
このように、本発明に係る化合物の実質的に純粋な立体異性体、特に以下の実施例の実質的に純粋な立体異性体は、すべて本発明の部分であり、当業者にとって習慣的な手順に従って、たとえば、相当する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を用いることによって、及び/又は立体選択的な合成によって得てもよい。
従って、式Ic*及び式Ic**の立体異性体及びその塩は本発明の一部である。同様に、式Ib*及び式Ib**の立体異性体及びその塩は本発明の一部である。
一般に、本発明の鏡像異性的に純粋な化合物は、技術で既知の工程によって、たとえば、不斉合成を介して調製され、たとえば、既知の方法(たとえば、好適な溶媒からのクロマトグラフィーによる分離又は(分画)結晶化)によって又はキラル出発原料又はキラル試薬によって分離することができる適当なジアステレオマー化合物/中間体の調製及び分離によって;光学的に活性のある酸(たとえば、以下に言及されるもの)又は塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、それに続く塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によって;キラル補助試薬によるラセミ化合物の誘導体化、それに続くジアステレオマーの分離及びキラル補助基の取り外しによって;ジアステレオマー封入体化合物(たとえば、錯体又は包接体)を介した分解によって;ラセミ化合物の動態分解によって(たとえば、酵素的分解によって);好適な条件下での鏡像異性形態を持つ結晶の集塊からの鏡像異性選択性の(優先的な)結晶化(又はエントレインメントによる結晶化)によって;或いはキラル助剤の存在下での好適な溶媒からの(分画)結晶化によって調製されてもよい。
従って、たとえば、鏡像異性体分離の考えられる代替法の1つを式Iの化合物の段階で、又はプロトン化可能な基を有する出発化合物の段階で実施してもよい。これによって、たとえば、光学的に活性のある酸、特にカルボン酸によるラセミ化合物の塩の形成、それに続く塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によって鏡像異性体の分離を実施してもよい。この関連で言及されてもよい光学的に活性のある酸の例は、それらに制約されることなく、マンデル酸、酒石酸、O,O’−ベンゾイル酒石酸、カンファー酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、3−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、又は2−フェニルプロピオン酸などの鏡像異性形態である。
鏡像異性体分離の考えられる別の代替法は、適当な分離条件を用いたキラル分離カラムにおける式Iの化合物又はその出発化合物のラセミ混合物のクロマトグラフィー分離によって実施してもよい。
本発明に係る例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−エトキシ−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係る他の例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係る他の例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−メトキシ−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがシクロヘキシルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−2−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−メトキシ−5−メチル−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがシクロヘキシルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−2−イルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−メトキシ−5−メチル−フェニルである式Iaの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−メトキシ−フェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−エトキシ−フェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−エトキシ−フェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフェニルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−2−イルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Ibの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−2−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが3−メトキシ−フェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−2−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがピリジン−3−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−メトキシ−フェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−エトキシ−フェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがシクロヘキシルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qが2−エトキシ−フェニルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがフラン−2−イルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表1で示されるRaについての置換基の意味1)〜72)によって、Qがシクロヘキシルである式Icの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係る式Iの化合物は、以下に記載するように、又は以下の反応スキームで示されるように、又は当業者に精通する調製手順若しくは合成戦略に従ってそれに類似して若しくはそれと同じように調製することができる。従って、本発明に係る式Iの化合物は、以下の実施例における例証として特定されるように、又はそれに類似して若しくはそれと同じように得ることができる。
従って、以下の反応スキーム1で示されるように、PGが、たとえば、tertブトキシカルボニル(Boc)又はT. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)による「有機合成における保護基」若しくは「保護基」(P. Kocienskiによるティーメ基金有機化学シリーズN群 (Thieme Medical Publishers, 2000)で言及されたものの1つのような好適な一時的な保護基である式VIの化合物を、イオウ及び好適な塩基、たとえば、アミン(たとえば、ジエチルアミン又はモルフォリン)の存在下でマロニトリルと縮合させ、当業者に既知の方法で(たとえば、ゲワルト反応に従って)又は以下の実施例に記載されるように、式Vの相当する化合物を得ることができる。
式VIの化合物は既知であり、又は技術で既知の方法によって得ることができる。
式VIの化合物は既知であり、又は技術で既知の方法によって得ることができる。
式Vの化合物は、Rbが上述の意味を有し、Xが好適な脱離基、好ましくは塩素原子であるRb−C(O)−Xの化合物によって、それ自体習慣的な条件下でのアシル化反応にてアシル化することができる。それに続く、それ自体当業者に慣例の方法における保護基PGの脱保護によって、Rbが上述の意味を有する式IVの化合物が得られる。
或いは、式IVの化合物は、当業者に既知のアミド結合連結試薬による反応によって、式Vの相当する化合物及びXがヒドロキシルである式Rb−C(O)−Xの相当する化合物から調製することができる。言及されてもよい、当業者に既知の例示となるアミド結合連結試薬は、たとえば、カルボジイミド類(たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は好ましくは、1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、アゾジカルボン酸誘導体(たとえば、ジエチルアゾジカルボン酸塩)、ウロニウム塩[たとえば、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、又はO−(ベンゾトリアゾール−1イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート]及びN,N’−カルボニルジイミダゾールである。任意で、このアミド形成反応は、マイクロ波の支援のもとで得られてもよい。それに続いて、一時的な保護基PGの取り外しによって、式IVの所望の化合物が得られる。
尿素形成反応を介したRa基の導入によって式IVの化合物を式Iの所望の化合物に変換することができる。尿素形成反応は、以前記載されたような方法で、又は当業者に既知の方法と同じように、又は以下の実施例に記載された例証として実施することができる。この尿素形成反応の適当な出発化合物は技術で既知であるか、又は技術で既知の手順に従って、又は既知の化合物について開示されたように同様に若しくは類似して得ることができる。
従って、さらに詳しくは、式Iの化合物は、塩基性条件(たとえば、過剰の式IVのアミン)にて非プロトン性の溶媒(たとえば、ジクロロメタン)中で式IVの第1工程の化合物をホスゲン又はホスゲン同等物、たとえば、カルボニルジイミダゾールと反応させることによって式IVの化合物から得られる。第2の工程では、好適な塩基(たとえば、トリエチルアミン)の存在下で非プロトン性の溶媒中にて、得られた活性化中間体を、YがNR11であり、R1とR11が前述の意味を有する式R1−YHの相当するアミンとともに処理する。
代替の合成経路では、Raが上記で付与された意味を有する式IIIの化合物を、イオウと上述のような好適な塩基の存在下で、マロニトリルと縮合し、相当する式IIの化合物を得てもよい。
上述と同様にアシル化反応において、式IIの化合物を式Rb−C(O)−Xの化合物と反応させて式Iの所望の化合物を得ることができ、その際、Ra及びRbは上記で付与された意味を有する。
式IIの化合物は既知であるか、又は既知の方法に従って又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
式Rb−C(O)−Xの酸誘導体は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば、相当するカルボン酸から調製することができる。
式Rb−C(O)−OHのカルボン酸は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば標準の手順と同様に若しくは類似して得ることができる。
上述と同様にアシル化反応において、式IIの化合物を式Rb−C(O)−Xの化合物と反応させて式Iの所望の化合物を得ることができ、その際、Ra及びRbは上記で付与された意味を有する。
式IIの化合物は既知であるか、又は既知の方法に従って又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
式Rb−C(O)−Xの酸誘導体は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば、相当するカルボン酸から調製することができる。
式Rb−C(O)−OHのカルボン酸は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば標準の手順と同様に若しくは類似して得ることができる。
従って、たとえば、Rbが−CH2−CH2−Q又は−CH2−CH(CH3)−Qであり、Qが上記で付与された意味を有する式Rb−C(O)−OHのカルボン酸は、たとえば、ヘック又はクネーフェナーゲルの反応によるCCカップリング反応を介して、特に式Q−CHOのアルデヒド又はケトン、特に式Q−C(O)CH3のメチルケトンから出発して、ホーナー・ワズワース・エモンズの反応、次いで水和反応、及び必要に応じて得られた相当するエステルの加水分解によって得ることができる。
β−メチルプロピオン酸は、J. Org. Chem. 61, 16, 1996, 5510-5516及びTetrahedron Lett. 37, 10, 1996, 1683-1686で提供されたように、その後の水和、たとえば、以下の実施例に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
β−メチルプロピオン酸は、J. Org. Chem. 61, 16, 1996, 5510-5516及びTetrahedron Lett. 37, 10, 1996, 1683-1686で提供されたように、その後の水和、たとえば、以下の実施例に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
この関係で、文献で知られた、鏡像異性体的に純粋なβ−メチルプロピオン酸の合成には幾つかの意見があり、たとえば:
−キラル触媒を用いたα,β−不飽和エステルへのフェニルボロン酸の不斉付加(たとえば、S. Sakuma, M. Sakai, R. Itooka, N. Miyaura J. Org. Chem. 2000, 65, 5951-5955を参照のこと)
−キラル助剤を用いたα,β−不飽和エステルへの不斉ミカエル付加(J. Ezquerra, L. Prieto, C. Avendano, J.L. Martos, E. dela Cuesta, Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 1575-1578を参照のこと)
−α,β−不飽和エステル及び酸の不斉水素添加(T. Uemura, X. Zhang, K. Matsumura, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5510-5516; 又は W. Tang, W. Wang, X. Zhang Angew. Chem. Int. Ed 2003, 42(8), 943-946); 又は、F. Menges, A. Pfaltz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 40-44、又は
−α,β−不飽和エステルの不斉ヒドロシリル化(B. Lipshutz, J.M. Servesko, B.R. Taft: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(27), 8352-8353を参照のこと)である。
−キラル触媒を用いたα,β−不飽和エステルへのフェニルボロン酸の不斉付加(たとえば、S. Sakuma, M. Sakai, R. Itooka, N. Miyaura J. Org. Chem. 2000, 65, 5951-5955を参照のこと)
−キラル助剤を用いたα,β−不飽和エステルへの不斉ミカエル付加(J. Ezquerra, L. Prieto, C. Avendano, J.L. Martos, E. dela Cuesta, Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 1575-1578を参照のこと)
−α,β−不飽和エステル及び酸の不斉水素添加(T. Uemura, X. Zhang, K. Matsumura, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5510-5516; 又は W. Tang, W. Wang, X. Zhang Angew. Chem. Int. Ed 2003, 42(8), 943-946); 又は、F. Menges, A. Pfaltz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 40-44、又は
−α,β−不飽和エステルの不斉ヒドロシリル化(B. Lipshutz, J.M. Servesko, B.R. Taft: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(27), 8352-8353を参照のこと)である。
式Rb−C(O)−OHのプロピオン酸又は酪酸の調製のさらに具体的な例については、3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸は、たとえば、US4567053、又は、J. Org. Chem. 69, 11, 2004, 3610-3619に記載されており;3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸は、たとえば、J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 365-369に記載されており;3−(2−エトキシフェニル)プロパン酸は、たとえば、Justus Liebigs Ann. Chem., 226, 1884, 351に記載されており;3−(3−エトキシフェニル)プロパン酸は、たとえば、Justus Liebigs Ann. Chem. 736, 1970, 110-125に記載されており;3−(2−メトキシ−フェニル)酪酸は、たとえば、J. Am. Chem. Soc., 61, 1939, 3039に記載されており;3−(3−メトキシ−フェニル)酪酸は、たとえば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 1186,1190に記載されている。
さらに、たとえば、Rbが−T−Qであり、Tが1,2−シクロプロピレンであり、Qが上記で付与された意味を有する式Rb−C(O)−OHのカルボン酸は、式Q−CHOのアルデヒドから出発して、クネーフェナーゲルの反応又はホーナー・ワズワース・エモンズの反応、次いで二重結合のシクロプロパン化反応(シモンズ・スミス反応又は、特にジメチルスルホキソニウムメチリドを用いたコーリー・チャイコフスキー−シクロプロパン化反応によって)、及び必要に応じて、得られた相当するエステルの加水分解によって得ることができる。
この関係で、文献で知られる不斉シクロプロパン化について幾つかの選択肢があり、それらは、鏡像異性体的に純粋なシクロプロパンカルボン酸の合成に使用されてもよく、たとえば、
−アルケンへの金属(たとえば、Cu、Rh、Ru、Co)のカルベン又はカルベノイドの錯体の不斉付加(Organic Letters 2004 Vol. 6 , No. 5, 855-857を参照のこと);
−ジアゾメタン又はその誘導体及びキラル遷移金属(たとえば、Cu)を用いた触媒的不斉シクロプロパン化(Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872)を参照のこと);
−不斉シモンズ−スミスのシクロプロパン化;又は
−イリド、たとえば、アクリル酸とのキラルスルホニウムイリドの反応を用いた不斉ミカエル開始の閉環(MIRC)(Synlett 2005, 10, 1621-1623を参照のこと)である。
−アルケンへの金属(たとえば、Cu、Rh、Ru、Co)のカルベン又はカルベノイドの錯体の不斉付加(Organic Letters 2004 Vol. 6 , No. 5, 855-857を参照のこと);
−ジアゾメタン又はその誘導体及びキラル遷移金属(たとえば、Cu)を用いた触媒的不斉シクロプロパン化(Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872)を参照のこと);
−不斉シモンズ−スミスのシクロプロパン化;又は
−イリド、たとえば、アクリル酸とのキラルスルホニウムイリドの反応を用いた不斉ミカエル開始の閉環(MIRC)(Synlett 2005, 10, 1621-1623を参照のこと)である。
Qが上記で付与された意味を有する式Q−CHOのアルデヒド及び式Q−CHOCH3のメチルケトンは、既知であり、当業者にとって通例の方法で、既知の化合物と同様に若しくは類似して得ることができる。
YがNR11であり、R1とR11が上記で付与された意味を有する式R1−YHのアミノ構成要素は、既知であり、既知の手順に従って、又は本明細書に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
YがNR11であり、R1とR11が上記で付与された意味を有する式R1−YHのアミノ構成要素は、既知であり、既知の手順に従って、又は本明細書に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
従って、これらのアミンは、好適な脱離基(たとえば、Ms、Ts、Br、Clなど)によるヒドロキシルラジカルの活性化、アミン又はアジドによる求核置換、アジドの場合、1級アミンを得るためのアジド基の還元によって相当するアルコールから得ることができる。1級アミンは、当業者にとって習慣的なので2級アミンに変換することができる(例えば還元的アミン化反応によって)。或いは、アミンは、還元的アミン化反応によって相当するアルデヒド又はケトンから得ることができる。さらに或いは、アミン又はアジドは、相当するハロアルキル化合物から求核置換反応によって得ることができ、それらは、上述のような相当するアルコールから又は相当するアルキル化合物(たとえば、HarB−アルキル化合物)からハロゲン化反応によって(たとえば、塩素化又は臭素化)調製することができる。
YがOであり、R1が上記で付与された意味を有する式R1−YHのアルコール構成要素は、既知であり、既知の手順に従って、又は本明細書に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
従って、たとえば、アルコール構成要素は、相当するアルデヒド、カルボン酸又はカルボン酸エステル(既知である又は既知の手順によって得ることができる)から標準的な還元反応によって得ることができる。
HarBが上記で付与された意味を有するHarB置換されたアルコールが構成要素として使用される場合、これらのアルコールは、適当な構成要素のCCカップリング反応又は求核置換反応を介して得ることもできる。従って、HarB−CH2−OH又はHarB−CH2−CH2−OHはそれぞれ、ヒドロキシメチル化(たとえば、ホルムアルデヒドなどによるメタル化/反応)又はヒドロキシエチル化(たとえば、エチレンオキシドなどによるメタル化/反応)によって相当するヘテロ芳香族化合物から得ることができる。
従って、たとえば、アルコール構成要素は、相当するアルデヒド、カルボン酸又はカルボン酸エステル(既知である又は既知の手順によって得ることができる)から標準的な還元反応によって得ることができる。
HarBが上記で付与された意味を有するHarB置換されたアルコールが構成要素として使用される場合、これらのアルコールは、適当な構成要素のCCカップリング反応又は求核置換反応を介して得ることもできる。従って、HarB−CH2−OH又はHarB−CH2−CH2−OHはそれぞれ、ヒドロキシメチル化(たとえば、ホルムアルデヒドなどによるメタル化/反応)又はヒドロキシエチル化(たとえば、エチレンオキシドなどによるメタル化/反応)によって相当するヘテロ芳香族化合物から得ることができる。
HarBがそれぞれ環炭素原子を介してメチレン部分又はエチリデン部分に結合し、上記で付与された意味を有する(たとえば、置換又は非置換のピリジル、1N−メチル−イミダゾリルなど)式HarB−CH2−OH又はHarB−C(CH3)H−OHの化合物はそれぞれ、相当する式HarB−CHO(又はHarB−CO2R)又はHarB−C(O)CH3のアルデヒド(又は酸又は酸エステル)又はケトンから技術で既知の還元反応によって得ることができる。
式HarB−CHOのアルデヒドは、当業者に知られているので、たとえば、ホルミル化反応によって相当するヘテロ芳香族化合物から、又は酸化反応によって相当する式HarB−CH3のメチル置換された誘導体から得ることができる。
アルデヒドの一部は、Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)における4−メトキシ−ピリジン−2−カルバルデヒドについて記載されたように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
式HarB−CHOのアルデヒドは、当業者に知られているので、たとえば、ホルミル化反応によって相当するヘテロ芳香族化合物から、又は酸化反応によって相当する式HarB−CH3のメチル置換された誘導体から得ることができる。
アルデヒドの一部は、Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)における4−メトキシ−ピリジン−2−カルバルデヒドについて記載されたように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
HarBが環炭素原子を介してエチレン部分に結合し、上記で付与された意味を有する(たとえば、置換又は非置換のピリジル、1N−メチル−イミダゾリルなど)式HarB−CH2−CH2−NH2の化合物は、CCカップリング反応、たとえば、式HarB−CHOのアルデヒドから出発して、ニトロアルドール縮合、次いで二重結合とニトロ基の水素添加(還元)によって、又はXが好適な脱離基(たとえば、OMs、OTs、Br、Clなど)である式HarB−CH2−Xの相当する化合物から出発してシアニドによる求核置換、次いでシアノ基の還元によって得ることができる。
HetB及びHarBが環窒素原子を介してエチレン部分に結合し、上記で付与された意味を有する(たとえば、アゾール−1−イル、たとええば、イミダゾール−1−イルなど)式HetB−CH2−CH2−NH2又はHarB−CH2−CH2−NH2の化合物は、Xが好適な脱離基、たとえば、塩素若しくは臭素である式X−CH2−CH2−NH2の化合物による式HetB又はHarB(たとえば、アゾール)の相当する化合物の求核置換反応によって(必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる)、又はHarBの場合、式X−CH2−C(O)NH2(XがCl又はBr)などのα−ハロ−カルボキサミドによる求核置換反応によって式HarB−CH2−C(O)NH2の化合物を得て、それを還元して式HarB−CH2−CH2−NH2の化合物を得ることができる。
HetB及びHarBが環窒素原子を介してエチレン部分に結合し、上記で付与された意味を有する(たとえば、アゾール−1−イル、たとええば、イミダゾール−1−イルなど)式HetB−CH2−CH2−NH2又はHarB−CH2−CH2−NH2の化合物は、Xが好適な脱離基、たとえば、塩素若しくは臭素である式X−CH2−CH2−NH2の化合物による式HetB又はHarB(たとえば、アゾール)の相当する化合物の求核置換反応によって(必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる)、又はHarBの場合、式X−CH2−C(O)NH2(XがCl又はBr)などのα−ハロ−カルボキサミドによる求核置換反応によって式HarB−CH2−C(O)NH2の化合物を得て、それを還元して式HarB−CH2−CH2−NH2の化合物を得ることができる。
さらに詳しくは、YがO又はNR11であり、R1とR11が上記で付与された意味を有する式R1−YHのアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、以下の会社、シグマ・アルドリッチ、アクロス・オーガニックス、フルオロケム社、ABCR・GmbH・KG、メイブリッジplc、アポロサイエンティフィック社、ASDI社、アニケムLLC、マイクロケミストリー社、レアケミカルズGmbH,J&WファーマラボLLC,オークウッドプロダクツ社、アンビンターSARL、オーロラ・ファイン・ケミカルズ、マトリクス・サイエンティフィック、AKosコンサルティングアンドソリューションズGmbh、インターキム、ケムパシフィック、ベータ・ファーマ社、和光純薬株式会社、ケムステップアンドランカスターシンセシス社の1以上から購入することができる。
或いは、YがO又はNR11であり、R1とR11が上記で付与された意味を有する式R1−YHのアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、文献で知られた方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成することができる。幾つかの方法が、 D. Bellus et al. (Thieme, 2002)編の「合成の科学:分子変換のフーベン・ベイルの方法」で言及されている。例として、以下の構成要素が、示される文献で公表されている方法によって合成されてもよい。5−イソオキサゾリルメチルアミン(D. G. Barrett et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2543-2546)、ムスシモール(P. Pevarello, M. Varasi, Synth. Commun. 1992, 22, 1939-48)、(5−メチル−4−イソオキサゾリル)−メチルアミン、(3−メチル−4−イソオキサゾリル)−メチルアミン(M. Yamada et al., JP 03246283 A2 19911101 (1991))、2−チアゾリルメチルアミン(A. Dondoni et al., Synthesis 1996, 641-646)、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(S. Price et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5581-5583)、4−アミノメチルテトラヒドロピラン(S. Nishino et al., WO 2005028410 A1 20050331 (2005))、4−アミノテトラヒドロピラン(M. Alle-gretti et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4312-4331))、4−アミノメチルテトラヒドロピラン(R. Partch, Tetra-hedron Lett. 1966, 1361-4)、3−アミノテトラヒドロピラン(F. Alcudia et al., Anales de Quimica, Serie C: Quimica Organica y Bioquimica 1988, 84, 148-55)、2−イミダゾール−1−イル−エチルアミン(W. B. Wright Jr. et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 523-30)、3−アミノメチルイソチアゾール又は4−アミノメチル−3−メチルイソチアゾール((US3838161)、2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(A. Gissibl et al., Org. Lett. 2005, 7, 2325-2328)。
さらに或いは、YがO又はNHであり、HarBが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有し、mが0又は1である式HarB−(CH2)m+1−YHの選択されたアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、反応スキーム2で概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成してもよい。
反応スキーム2では、式HarB−(CH2)m−CO2Rのカルボン酸又はカルボン酸エステル(特にメチルエステル又はエチルエステル)(市販されている又は標準の複素環化学によって入手できる又は本明細書で記載されるように)は、標準の還元剤、たとえば、水素化リチウムアルミニウムを用いて、式HarB−(CH2)m+1−OHの相当するアルコールに還元される。式HarB−(CH2)m+1−OHのアルコールは、ヒドロキシル基の活性化、次いでアジドの置換によって式HarB−(CH2)m+1−N3のアジドに変換することができる。活性化は、塩基(たとえば、トリエチルアミン)と組み合わせた塩化スルホニル(たとえば、塩化メシル)を用いて、又は適当なハロゲン化剤(たとえば、塩化スルフリル)を用いたハロゲン化によって達成することができる。アジド塩、たとえば、アジ化ナトリウムを用いてアジドの置換を達成することができる。或いは、強塩基(たとえば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.1]ウンデック−7−エン)の存在下でアジ化ホスホリル(たとえば、アジ化ジフェニルホスホリル)を用いてアルコールをアジドに変換することができる。後者の方法が好ましい。最終的に、式HarB−(CH2)m+1−NH2のアミンは、たとえば、水素及び木炭上の触媒量のパラジウムを用いた相当するアジドの還元によって入手できる。上述の方法に続いて、以下の構成要素を合成してもよい:(5−メチル−4−イソオキサゾリル)−メタノール、(3−メチル−4−イソオキサゾリル)−メタノール、(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−メタノール、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノール、(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−メタノール、(5−メチル−4−イソオキサゾリル)−メチルアミン、(3−メチル−4−イソオキサゾリル)−メチルアミン、(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−メチルアミン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メチルアミン、(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−メチルアミン。
次いで上述のようにさらに変換される式HarB−(CH2)m+1−OHのアルコールは、適当な還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いて式HarB−(CH2)m−CHOの相当するアルデヒドから得てもよい。式HarB−CHOのアルデヒドは、標準のホルミル化条件下のホルミル化反応によって、たとえば、強塩基、たとえば、n−ブチルリチウムによる処理、次いでジメチルホルムアミドの添加によって、又はジメチルホルムアミドの存在下での塩化ホスホリルによる処理によって、式HarBの相当する複素環化合物から得ることができる。この方法に続いて以下の構成要素が合成されてもよい:(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−メタノール、(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−メタノール、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メタノール、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール、(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−メチルアミン、(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−メチルアミン、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メチルアミン、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチルアミン。
次いで上述のようにさらに変換される式HarB−CHOのアルデヒドは、リチウム−ハロゲン交換によってXが塩素、臭素又はヨウ素である式HarB−Xの相当するハロゲン化合物から得てもよい。この変換の典型的な反応条件は、低温(−70℃〜−80℃)でのt−ブチルリチウムによるこの式HarB−Xのハロゲン化合物の処理、次いで、ジメチルホルムアミドの添加である。この方法に続いて、以下の構成要素が合成されてもよい:2−チアゾリル−メタノール、2−チアゾリル−メチルアミン。
Xが臭素又は塩素であり、次いで上述のようにさらに変換される式HarB−CH2−Xのハロ−メチル化合物は、適当なハロゲン化剤、たとえば、N−ブロモスクシンイミド又はN−クロロスクシンイミドを用いたハロゲン化反応によって式HarB−CH3の相当するメチル化合物から得てもよい。この方法に続いて、以下の構成要素が合成されてもよい:5−イソキサジル−メタノール、3−イソキサジル−メタノール、5−イソキサジル−メチルアミン、3−イソキサジル−メチルアミン。
さらに或いは、HarBが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式HarB−CH2CH2−NH2の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム3に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
さらに或いは、HarBが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式HarB−CH2CH2−NH2の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム4に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
さらに或いは、YがO又はNHであり、HarBが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式HarB−C(CH3)H−YHの選択されたアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、反応スキーム5に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
さらに或いは、HarBが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式HarB−CH2CH2−NH2の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム6に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
反応スキーム6では、適当な塩基(たとえば、水素化ナトリウム)の存在下で、アルキル化可能な窒素原子(NH)を有する式HarB(たとえば、アゾール)の化合物を、Xが塩素又は臭素(たとえば、2−ブロモアセトアミド)である式X−CH2C(O)NH2のα−ハロ−カルボキサミドと反応させて、式HarB−CH2C(O)NH2の相当する化合物を生じることができる。適当な還元剤、たとえば、水素化リチウムアルミニウムを用いて、式HarB−CH2C(O)NH2のアミドを相当する式HarB−CH2CH2−NH2の相当するアミンに還元することができる。或いは、塩基性の条件下で、Xが好適な脱離基(たとえば、Cl又はBr)、たとえば、クロロエチルアミンである式X−CH2CH2−NH2の化合物との反応(必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる)によって式HarBの前駆体を直接、式HarB−CH2CH2−NH2のアミンに変換することができる。この方法に続いて、以下の構成要素を合成することができる:2−イミダゾール−1−イル−エチルアミン、2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチルアミン。
さらに或いは、HarAが上記で付与された意味を有する式HarA−NH2の選択されたアミノ構成要素は、アジドによる置換及び次いでアジドのアミンへの還元によって、式HarA−OHの相当するアルコールから合成されてもよい。
式HarB、HarB−CH3、HarB−(CH2)m−CO2R、HarB−C(O)CH3、HarB−(CH2)m−CHO、HarB−X又はHarA−OHの前述の前駆体及び化合物は、既知であり、市販されており、既知の手順、たとえば、標準の複素環化学に従って得ることができる。
式HarB、HarB−CH3、HarB−(CH2)m−CO2R、HarB−C(O)CH3、HarB−(CH2)m−CHO、HarB−X又はHarA−OHの前述の前駆体及び化合物は、既知であり、市販されており、既知の手順、たとえば、標準の複素環化学に従って得ることができる。
さらに或いは、HetA及びHetBが1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル又は1N−(ホルミル)−ピロリジニルであり、mが1又は2である式HetA−OH又はHetB−(CH2)m−OHの選択されたアルコール構成要素は、標準のN−アシル化反応によって、HetA及びHetBが1N−(H)−ピペリジニル又は1N−(H)−ピロリジニルである式HetA−OH又はHetB−(CH2)m−OHの相当する環状NH−アミンから得てもよい(環状NH−アミンは既知であり、既知の手順に従って得ることができる)。
さらに或いは、HetA及びHetCが1N−(C1〜4−アルキル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(C1〜4−アルキル)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(C1〜4−アルキル)−オキサゾリジン−2−オンイル、1N−(C1〜4−アルキル)−3N−(C1〜4−アルキル)−イミダゾリジン−2−オンイル又は1N−(H)−3N−(C1〜4−アルキル)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、mが1又は2である式HetA−OH又はHetC−(CH2)m−OHの選択されたアルコール構成要素は、標準のN−アシル化反応によって、HetA及びHetCが1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイル又は1N−(H)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイルである式HetA−OH又はHetB−(CH2)m−OHの相当する環状NH−アミンから得てもよい(環状NH−アミンは既知であり、既知の手順に従って得ることができる)(Nアシル化反応の間、必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる)。
HetA及びHetCが1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイル又は1N−(H)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、mが0又は1である式HetA−OH又はHetB−(CH2)m−OHの環状NH−アミンは、たとえば、K. J. Lidstrom et al. Synth. Commun. 1990, 20, 2335-2337; S. Klutchko et al. J. Med. Chem. 1981, 24, 104-109; N. I. Carruthers et al. J. Chem. Res., Synopses 1996, 430-431; M. P. Sibi et al. Synlett 2004, 1211-1214; S. Hanessian et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 5032-5034; A. Otto et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3381-3389; or R. Fischer, EP 537606 (US5286875) A1 19930421 (1993)に記載されているように、又はそれと同様に若しくは類似して調製されてもよい。
さらに或いは、HarBが任意でR13によって置換され、及び4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルであり、R13が上記で付与された意味を有する(特に、R13がC1〜4−アルキル、さらに特にメチルである)式HarB−CH2−OHの選択されたアルコール構成要素は、反応スキーム7で概説されるように、相当する2−アシルアミノ−プロパン−1,3−ジオール化合物、特に、2−アセチルアミノ−プロパン−1,3−ジオール(ジオール化合物は、W. Zimmermann, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 1989, 322, 639-640と同様に調製することができる)から出発して、環化反応を介して、たとえば、P. Wipf et al. Org. Lett. 2006, 8, 2381-2384に記載されたようなブルゲス試薬を用いたウィプフのシクロ脱水を介して得られてもよい。
さらに或いは、HarBが任意でR13によって置換され、及び4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルであり、R13が上記で付与された意味を有する(特に、R13がC1〜4−アルキル、さらに特にメチルである)式HarB−CH2−OHの選択されたアルコール構成要素は、反応スキーム8で概説されるように、相当するアミノアルコール化合物、特に、2−アミノ−プロパノールから出発して、適当な(ルイス)酸触媒の存在下、グリコール酸誘導体(好適な一時的な保護基によってヒドロキシ官能が保護されている)による環化を介して、たとえば、L. N. Pridgen et al. J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1223,若しくはJ. V. Allen et al. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 277-282,若しくはW. E. Fristad et al. EP 394849 A1 19901031 (1990)に記載されたような方法で、又はP. Stepnicka et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 1206-1232に記載されたような水の共沸性除去によって得てもよい。
さらに或いは、HarBが任意でR13によって置換され、及び4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルであり、R13が上記で付与された意味を有する(特に、R13がC1〜4−アルキル、さらに特にメチルである)式HarB−CH2CH2−OHの選択されたアルコール構成要素は、式HarBCH3の相当する2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールは既知であり、既知の手順に従って、又は上述のように同様に得ることができる)から出発して、たとえば、W. Seeliger et al. Angew. Chem. 1966, 78, 913-27に記載されたように、塩基の存在下で、たとえば、ホルムアルデヒドを用いたヒドロキシメチル化反応を介して得てもよい。
前述のアルコール構成要素は、たとえば、上述のように、相当するアミノ構成要素に変換することができる。
前述のアルコール構成要素は、たとえば、上述のように、相当するアミノ構成要素に変換することができる。
熟練した作業者にとって、技術で既知の合成戦略及び当業者自体にとって習慣的な反応によって、本発明の特定の化合物を本発明のさらなる化合物に変換できることは理解されるべきである。
従って、任意で、当業者に既知の方法によって、式Iの化合物を式Iのさらなる化合物に変換することができる。さらに具体的には、たとえば、
a)Raaがアシルオキシ、たとえば、アセトキシである式Iの化合物から、たとえば、鹸化反応によるアシル基の取り外しによって相当する遊離のヒドロキシル化合物を得ることができる;
b)RabとRacが一緒になって環状アセタ−ル又はケタ−ル、たとえば、2,2−ジメチル[1,3]ジオキソランアセタ−ルを形成する式Iの化合物から、たとえば、脱アセタ−ル反応によるアセタ−ル又はケタ−ルの切断によって相当する遊離のジヒドロキシ化合物を得ることができる;
c)Raaがエステル基、たとえば、メトキシカルボニルである式Iの化合物から、たとえば、鹸化反応による脱エステル化によって相当する遊離のカルボキシル化合物を得ることができる。
a)〜c)のもとで言及された方法は便宜上、当業者に既知の方法と同様に又は以下の実施例における例証で記載されるように実施することができる。
従って、任意で、当業者に既知の方法によって、式Iの化合物を式Iのさらなる化合物に変換することができる。さらに具体的には、たとえば、
a)Raaがアシルオキシ、たとえば、アセトキシである式Iの化合物から、たとえば、鹸化反応によるアシル基の取り外しによって相当する遊離のヒドロキシル化合物を得ることができる;
b)RabとRacが一緒になって環状アセタ−ル又はケタ−ル、たとえば、2,2−ジメチル[1,3]ジオキソランアセタ−ルを形成する式Iの化合物から、たとえば、脱アセタ−ル反応によるアセタ−ル又はケタ−ルの切断によって相当する遊離のジヒドロキシ化合物を得ることができる;
c)Raaがエステル基、たとえば、メトキシカルボニルである式Iの化合物から、たとえば、鹸化反応による脱エステル化によって相当する遊離のカルボキシル化合物を得ることができる。
a)〜c)のもとで言及された方法は便宜上、当業者に既知の方法と同様に又は以下の実施例における例証で記載されるように実施することができる。
任意で、式Iの化合物をその塩に変換することができ、任意で式Iの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相当する工程はそれ自体熟練者にとって習慣的である。
最終工程又は精製が無機酸又は有機酸(たとえば、塩酸、フルオロ酢酸、酢酸又は蟻酸など)の存在下で行われる場合、使用される酸の個々の化学的性質及び個々の性質によって、化学量論的な量又は非化学量論的な量にて遊離の塩基又は前記酸を含有する塩基として式Iの化合物が得られてもよい。含有される酸の量は、技術で既知の手段、たとえば、滴定又はNMRに従って決定することができる。
最終工程又は精製が無機酸又は有機酸(たとえば、塩酸、フルオロ酢酸、酢酸又は蟻酸など)の存在下で行われる場合、使用される酸の個々の化学的性質及び個々の性質によって、化学量論的な量又は非化学量論的な量にて遊離の塩基又は前記酸を含有する塩基として式Iの化合物が得られてもよい。含有される酸の量は、技術で既知の手段、たとえば、滴定又はNMRに従って決定することができる。
出発化合物又は中間体化合物に多数の反応性中心があるとすれば、所望の反応性中心で反応を特異的に進めることができるように、1以上の反応性中心を保護基で一時的にブロックする必要があってもよいことは当業者にさらに知られている。証明された多数の保護基の使用に関する詳細な記載は、たとえば、T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rdEd.)による「有機合成における保護基」又は「保護基」(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group” by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)に見い出される。
本発明に係る物質は、それ自体既知の方法で、たとえば、減圧下で溶媒を留去し、好適な溶媒から得られた残留物を再結晶化し、又は習慣的な精製方法の1つ、たとえば、好適な支持体上のカラムクロマトグラフィに供することによって単離され、精製される。
所望の酸若しくは塩基を含有する又は次いで所望の酸若しくは塩基が添加される好適な溶媒(たとえば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール)に遊離の化合物を溶解することによって塩が得られる。ろ過すること、再沈殿させること、付加塩のための非溶媒で沈殿させること、又は溶媒を蒸発させることによって塩が得られる。アルカリ性化又は酸性化によって、得られた塩を、次には塩に変換することができる遊離の化合物に変換することができる。この方法で、薬学上許容できない塩を薬学上許容可能な塩に変換することができる。
好適には、本発明で言及される変換は、それ自体当業者によく知られる方法と同様に又は類似して行うことができる。
当業者は、彼/彼女の知識に基づいて及び本発明の記載の範囲内で示され、記載されるそれらの合成経路に基づいて、本発明に係る化合物のほかに考えられる合成経路を見つけることに精通しているかもしれない。これらのほかに考えられる合成経路すべてもまた本発明の一部である。
本発明はまた、中間体(それらの塩、立体異性体及び立体異性体の塩を含む)、方法及びプロセスに関するものであり、これらは、本明細書で開示され、本発明に係る化合物を合成するのに有用である。従って、本発明はまた、本発明に係る化合物を調製するための本明細書で開示されるプロセスに関するものであり、そのプロセスは、本明細書で開示されるような条件下で、言及された中間体を変換し、適当な反応相手と反応させる1以上の工程を含む。
本発明を詳細に記載したが、本発明の範囲は記載された特徴又は実施態様のみに限定されるのではない。当業者に明らかになるように、添付のクレームの範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、技術で既知の知識に基づいて、特に、本発明の開示(たとえば、明白な、暗黙の又は固有の開示)に基づいて、記載された本発明に対する修正、類推、変異、派生、相同化、変更及び適応を行うことができる。
以下の実施例は、それを制約することなく本発明をさらに説明するのに役立つ。同様に、その調製が明白に記載されない本発明のさらなる化合物は、習慣的なプロセス技法を用いて、当業者がよく知る方法と同様の若しくは類似した方法で、又は当業者がよく知る方法自体で調製することができる。
以下の実施例で最終化合物並びにその塩、その立体異性体及び立体異性体の塩として言及される本発明に係る式Iの化合物のいずれか又はすべては本発明の好ましい主題である。
実施例では、MSは質量スペクトルを意味し、Mは質量スペクトルにおける分子イオンであり、calcは算出されたことを、fndは見い出されたことを、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を、EDC又はEDCIは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を意味し、そのほかの略記は、それ自体当業者に習慣的な意味を有する。
さらに、立体化学における共通する慣例に従って、用語「(RS)」は立体配置Rを有する一方の鏡像異性体と立体配置Sを有する他方の鏡像異性体を含むラセミ体を特徴付け、ラセミ混合物を含む混合物と同様に純粋な形態でのこれら鏡像異性体のそれぞれ及びその塩は本発明の一部である。
その上さらに、立体化学における共通する慣例に従って、分子に1を超えるキラル中心が存在する場合、記号RS及びSRを用いてラセミ体の各キラル中心の具体的な立体配置を示す。さらに詳細には、たとえば、用語「(1RS,2RS)」は、立体配置(1R,2R)を有する鏡像異性体1つと立体配置(1S,2S)を有する鏡像異性体1つを含むラセミ体(ラセミ混合物)を意味し、ラセミ混合物を含む混合物と同様に純粋な形態でのこれら鏡像異性体のそれぞれ及びその塩は本発明の一部である。
その上さらに、立体化学における共通する慣例に従って、分子に1を超えるキラル中心が存在する場合、記号RS及びSRを用いてラセミ体の各キラル中心の具体的な立体配置を示す。さらに詳細には、たとえば、用語「(1RS,2RS)」は、立体配置(1R,2R)を有する鏡像異性体1つと立体配置(1S,2S)を有する鏡像異性体1つを含むラセミ体(ラセミ混合物)を意味し、ラセミ混合物を含む混合物と同様に純粋な形態でのこれら鏡像異性体のそれぞれ及びその塩は本発明の一部である。
最終化合物
本文書全体にわたる化合物の名称は、ドイツ、フランクフルトのBeilstein研究所によるAutoNom Engine、バージョン4.0を用いて生成された。
本文書全体にわたる化合物の名称は、ドイツ、フランクフルトのBeilstein研究所によるAutoNom Engine、バージョン4.0を用いて生成された。
一般的手順A
適当な出発材料A1〜A24及び適当なアミンを用いて、以下のように記載されるように最終化合物を調製することができる:
1.8当量の適当なアミンをジクロロメタンに溶解し、1.25当量のCDIを添加する。気体の放出がなくなった後、1当量の適当な出発材料A1〜A24を5当量のトリエチルアミンと共に添加する。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、所望の生成物を結晶化の後、得る、又はエタノールから粉末にする。結晶化又は粉末化が十分に純粋な生成物を生じない場合、蒸発反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はHPLCに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
適当な出発材料A1〜A24及び適当なアミンを用いて、以下のように記載されるように最終化合物を調製することができる:
1.8当量の適当なアミンをジクロロメタンに溶解し、1.25当量のCDIを添加する。気体の放出がなくなった後、1当量の適当な出発材料A1〜A24を5当量のトリエチルアミンと共に添加する。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、所望の生成物を結晶化の後、得る、又はエタノールから粉末にする。結晶化又は粉末化が十分に純粋な生成物を生じない場合、蒸発反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はHPLCに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
この手順を用いて以下の化合物を調製することができる。
1.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.1[M+H]
2.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.1[M+H]
3.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd:476.1[M+H]
4.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
5.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.0[M+H]
1.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.1[M+H]
2.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.1[M+H]
3.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd:476.1[M+H]
4.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
5.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.0[M+H]
6.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.0[M+H]
7.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.1[M+H]
8.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
9.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452.2[M+H]
10.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd:490.2[M+H]
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.0[M+H]
7.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.1[M+H]
8.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
9.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452.2[M+H]
10.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd:490.2[M+H]
11.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.2[M+H]
12.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.2[M+H]
13.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
14.3−シアノ−2({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
15.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.2[M+H]
12.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.2[M+H]
13.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
14.3−シアノ−2({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
15.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
16.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.2[M+H]
17.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
18.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452,3[M+H]
19.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.1[M+H]
20.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.2[M+H]
17.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
18.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452,3[M+H]
19.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.1[M+H]
20.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
21.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.1[M+H]
22.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:489.9[M+H]
23.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
24.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
25.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.1[M+H]
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.1[M+H]
22.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:489.9[M+H]
23.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
24.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
25.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.1[M+H]
26.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
27.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.1[M+H]
28.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.2[M+H]
29.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
30.3−シアノ−2−[(RS)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
27.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.1[M+H]
28.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.2[M+H]
29.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
30.3−シアノ−2−[(RS)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
31.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
32.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
33.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
34.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.2[M+H]
35.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
32.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
33.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
34.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.2[M+H]
35.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
36.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.3[M+H]
37.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
38.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
39.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
40.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.0[M+H]
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.3[M+H]
37.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
38.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
39.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
40.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.0[M+H]
41.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
42.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
43.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.2[M+H]
44.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
45.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.3[M+H]
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.1[M+H]
42.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H27N5O3S(501.61)fnd.:502.2[M+H]
43.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O2S(473.60)fnd.:474.2[M+H]
44.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)
45.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O2S(465.62)fnd.:466.3[M+H]
46.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
47.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
48.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
49.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
50.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.60)fnd.:490.2[M+H]
47.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
48.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
49.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O3S(475.57)fnd.:476.1[M+H]
50.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
51.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
52.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.2[M+H]
53.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
54.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452.1[M+H]
55.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸フェネチル−アミド
MS:calc.:C27H28N4O3S(488,61)fnd.:489.1[M+H]
MS:calc.:C26H25N5O3S(487.58)fnd.:488.2[M+H]
52.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H25N5O2S(459.57)fnd.:460.2[M+H]
53.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H23N5O2S(445.55)
54.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H29N5O2S(451.60)fnd.:452.1[M+H]
55.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸フェネチル−アミド
MS:calc.:C27H28N4O3S(488,61)fnd.:489.1[M+H]
56.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸フェネチル−アミド
MS:calc.:C28H30N4O3S(502,64)fnd.:503.2[M+H]
57.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503,63)fnd.:504.1[M+H]
58.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O4S(497.62)fnd.:498.2[M+H]
59.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O4S(497.62)fnd.:498.2[M+H]
60.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
MS:calc.:C22H26N4O4S(442.54)fnd.:443.0[M+H]
MS:calc.:C28H30N4O3S(502,64)fnd.:503.2[M+H]
57.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503,63)fnd.:504.1[M+H]
58.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O4S(497.62)fnd.:498.2[M+H]
59.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C25H31N5O4S(497.62)fnd.:498.2[M+H]
60.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
MS:calc.:C22H26N4O4S(442.54)fnd.:443.0[M+H]
61.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
MS:calc.:C22H26N4O4S(442.54)fnd.:443.0[M+H]
62.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.1[M+H]
63.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.1[M+H]
64.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
65.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
MS:calc.:C22H26N4O4S(442.54)fnd.:443.0[M+H]
62.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.1[M+H]
63.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.1[M+H]
64.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
65.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
66.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.0[M+H]
67.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.0[M+H]
68.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
69.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
70.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493,0[M+H]
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.0[M+H]
67.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.0[M+H]
68.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
69.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
70.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493,0[M+H]
71.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.0[M+H]
72.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H24N6O4S(480.55)fnd.:481.0[M+H]
73.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H24N6O4S(480.55)fnd.:481.1[M+H]
74.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
MS:calc.:C26H33N5O4S(511.65)fnd.:512.1[M+H]
75.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
MS:calc.:C26H33N5O4S(511.65)fnd.:512.1[M+H]
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.0[M+H]
72.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H24N6O4S(480.55)fnd.:481.0[M+H]
73.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H24N6O4S(480.55)fnd.:481.1[M+H]
74.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
MS:calc.:C26H33N5O4S(511.65)fnd.:512.1[M+H]
75.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
MS:calc.:C26H33N5O4S(511.65)fnd.:512.1[M+H]
76.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)fnd.:478.0[M+H]
77.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)fnd.:478.0[M+H]
78.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
79.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
80.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H28N4O4S(468.58)
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)fnd.:478.0[M+H]
77.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)fnd.:478.0[M+H]
78.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
79.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
80.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H28N4O4S(468.58)
81.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H28N4O4S(468.58)
82.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
MS:calc.:C21H23N5O4S(441.51)
83.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
MS:calc.:C21H23N5O4S(441.51)
84.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
85.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
MS:calc.:C24H28N4O4S(468.58)
82.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
MS:calc.:C21H23N5O4S(441.51)
83.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
MS:calc.:C21H23N5O4S(441.51)
84.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
85.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
86.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)
87.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)
88.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
89.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
90.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)
87.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S(477.59)
88.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
89.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)fnd.:493.2[M+H]
90.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
91.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
92.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)
93.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)
94.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
95.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
92.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)
93.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)
94.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
95.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)
96.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
97.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
98.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
99.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
100.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
97.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
98.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
99.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
100.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
101.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
102.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)
103.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)
104.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
105.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)fnd.:479.2[M+H]
102.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)
103.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H26N6O3S(478.58)
104.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
105.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
MS:calc.:C25H28N6O3S(492.60)
異なったアプローチ(一般的手順B)では、以下のように記載されるように以下のエチル尿素を調製することができる。
2.5当量のエチルイソシアネートをジクロロメタンに溶解し、1当量の適当なアミノ構成要素A1〜A24を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。反応が完全でない場合は、1.5当量のトリエチルアミンを添加し、さらに数時間後、反応物を蒸発させる。反応混合物を蒸発させ、エタノールからの結晶化によって所望の生成物を得る。結晶化では十分に純粋な生成物が得られない場合は、蒸発した反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はHPLCに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
2.5当量のエチルイソシアネートをジクロロメタンに溶解し、1当量の適当なアミノ構成要素A1〜A24を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。反応が完全でない場合は、1.5当量のトリエチルアミンを添加し、さらに数時間後、反応物を蒸発させる。反応混合物を蒸発させ、エタノールからの結晶化によって所望の生成物を得る。結晶化では十分に純粋な生成物が得られない場合は、蒸発した反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はHPLCに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
この手順を用いて以下の化合物が調製されてもよい。
106.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.1[M+H]
107.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
108.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O3S(412.51)fnd.:413.0[M+H]
109.3−シアノ−2−(3−フラン−2−イル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C18H20N4O3S(372,45)fnd.:373.0[M+H]
110.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
106.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.1[M+H]
107.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
108.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O3S(412.51)fnd.:413.0[M+H]
109.3−シアノ−2−(3−フラン−2−イル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C18H20N4O3S(372,45)fnd.:373.0[M+H]
110.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
111.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
112.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C23H28N4O3S(440.57)fnd.:441.2[M+H]
113.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O3S(412.51)fnd.:413.2[M+H]
114.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O2S(396.52)fnd.:397.2[M+H]
115.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C20H22N4O2S(382.49)fnd.:483.1[M+H]
MS:calc.:C22H26N4O3S(426.54)fnd.:427.2[M+H]
112.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C23H28N4O3S(440.57)fnd.:441.2[M+H]
113.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O3S(412.51)fnd.:413.2[M+H]
114.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C21H24N4O2S(396.52)fnd.:397.2[M+H]
115.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C20H22N4O2S(382.49)fnd.:483.1[M+H]
116.3−シアノ−2−({1−[(RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H24N4O3S(424.53)fnd.:424.9[M+H]
117.3−シアノ−2−({1−[(RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H24N4O3S(424.53)fnd.:425.0[M+H]
118.3−シアノ−2−[3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C20H28N4O2S(388.54)fnd.:489.0[M+H]
MS:calc.:C22H24N4O3S(424.53)fnd.:424.9[M+H]
117.3−シアノ−2−({1−[(RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C22H24N4O3S(424.53)fnd.:425.0[M+H]
118.3−シアノ−2−[3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
MS:calc.:C20H28N4O2S(388.54)fnd.:489.0[M+H]
出発材料
A1.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
2.59gのBoc−ピペリジノン及び0.86gのマロニトリルを5.5mLのエタノールに溶解し、微細に粉砕したイオウ0.42gを添加する。1.04mLのジエチルアミンを添加した後、反応混合物を数秒以内に温め、完全な溶解が行われるまで数分間還流する。室温に冷却する際、反応混合物は一晩で固化する。約20mLのエタノールの添加によって懸濁液が得られ、それを氷水に注いで微細粉末を得(約1時間撹拌した後)、ろ過によってそれを分離することができる。エタノールからの再結晶化によって3.12g(86%)の十分に純粋な2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られる。
A1.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
2.59gのBoc−ピペリジノン及び0.86gのマロニトリルを5.5mLのエタノールに溶解し、微細に粉砕したイオウ0.42gを添加する。1.04mLのジエチルアミンを添加した後、反応混合物を数秒以内に温め、完全な溶解が行われるまで数分間還流する。室温に冷却する際、反応混合物は一晩で固化する。約20mLのエタノールの添加によって懸濁液が得られ、それを氷水に注いで微細粉末を得(約1時間撹拌した後)、ろ過によってそれを分離することができる。エタノールからの再結晶化によって3.12g(86%)の十分に純粋な2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られる。
0.14gの3−(3−メトキシ−フェニル)プロピオン酸を0.8mLのジクロロメタンに溶解し、0.12gのCDIを添加する。気体の放出がなくなった後、0.25mLのトリエチルアミンと0.1gの2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを添加し、反応混合物を室温にて数日撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残った残留物をエタノールから結晶化させて、0.15gの3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(融点:198℃、Rf=0.75DCM/MeOH=95/5)を得る。結晶化では十分に純粋な生成物が得られない場合、ジクロロメタン/メタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィを用いて精製する。
0.15gの3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを1mLのジクロロメタンに懸濁し、0.4mLのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を数時間撹拌する。溶媒を除き、エタノールから再結晶化することによって0.15gのN−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得る(mp:dec、Rf=0.4DCM/MeOH=90/10)。
この手順に従って、以下の出発材料が調製されてもよい。生成物が十分に純粋でない場合、フラッシュクロマトグラフィ又はHPLCを行ってもよい。
A2.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
A3.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A4.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A5.(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A6.(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A7.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フェニル−プロピオンアミド
A8.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フェニル−ブチルアミド
A9.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−ブチルアミド
A10.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロピオンアミド
A11.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フラン−2−イル−プロピオンアミド
A12.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
A2.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
A3.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A4.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A5.(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A6.(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A7.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フェニル−プロピオンアミド
A8.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フェニル−ブチルアミド
A9.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−ブチルアミド
A10.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロピオンアミド
A11.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フラン−2−イル−プロピオンアミド
A12.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(2−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
A13.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
A14.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド
A15.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド
A16.(1RS,2RS)−2−(2−エトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A17.(1RS,2RS)−2−ピリジン−2−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A18.(1RS,2RS)−2−ピリジン−3−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A19.(1RS,2RS)−2−フラン−2−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A20.(1RS,2RS)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A21.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A22.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−2−イル−ブチルアミド
A23.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−ブチルアミド
A24.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フラン−2−イル−ブチルアミド
A14.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド
A15.N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド
A16.(1RS,2RS)−2−(2−エトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A17.(1RS,2RS)−2−ピリジン−2−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A18.(1RS,2RS)−2−ピリジン−3−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A19.(1RS,2RS)−2−フラン−2−イル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A20.(1RS,2RS)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−アミド
A21.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ブチルアミド
A22.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−2−イル−ブチルアミド
A23.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−ブチルアミド
A24.(RS)−N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−3−フラン−2−イル−ブチルアミド
さらなる一般的手順
カルボン酸の調製のための一般的手順
アルデヒドから出発するプロピオン酸/アクリル酸の合成
10ミリモルの適当なアルデヒドを1.1当量のトリエチルホスホノアセテートと共に7mLのTHFに溶解する。0℃にて1当量のDBUを添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水で稀釈し、HCl水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなくこのアクリル酸エステルを使用する。粗生成物たるアクリル酸エステルを20mLの1NのNaOHに懸濁し、一晩撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を1NのHClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ほぼ純粋な形態で所望のアクリル酸が得られる。
11ミリモルのアクリル酸を20mLのMeOHに溶解し、1当量のNaHCO3と200mgのPd/C(10%)を添加し、室温及び常圧にて一晩、反応物に水素添加する。セライト上での反応混合物のろ過及び溶媒の除去によって、良好な収率及び純粋な形態で所望の生成物が得られる。生成物の1つが十分に純粋でない場合、フラッシュクロマトグラフィを介して精製することができる。上述の手順に従って、以下の化合物を調製することができる:2gの2−メトキシ−5−メチル−ベンアルデヒドを2.2gの(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アクリル酸に変換する。21gの前に言及したアクリル酸に水素添加して20gの所望の3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)プロピオン酸を得る。さらに関連する出発化合物、たとえば、3−(2−エトキシ−フェニル)プロピオン酸又は3−(3−メトキシ−フェニル)プロピオン酸を同様に調製することができる。
カルボン酸の調製のための一般的手順
アルデヒドから出発するプロピオン酸/アクリル酸の合成
10ミリモルの適当なアルデヒドを1.1当量のトリエチルホスホノアセテートと共に7mLのTHFに溶解する。0℃にて1当量のDBUを添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水で稀釈し、HCl水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなくこのアクリル酸エステルを使用する。粗生成物たるアクリル酸エステルを20mLの1NのNaOHに懸濁し、一晩撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を1NのHClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ほぼ純粋な形態で所望のアクリル酸が得られる。
11ミリモルのアクリル酸を20mLのMeOHに溶解し、1当量のNaHCO3と200mgのPd/C(10%)を添加し、室温及び常圧にて一晩、反応物に水素添加する。セライト上での反応混合物のろ過及び溶媒の除去によって、良好な収率及び純粋な形態で所望の生成物が得られる。生成物の1つが十分に純粋でない場合、フラッシュクロマトグラフィを介して精製することができる。上述の手順に従って、以下の化合物を調製することができる:2gの2−メトキシ−5−メチル−ベンアルデヒドを2.2gの(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アクリル酸に変換する。21gの前に言及したアクリル酸に水素添加して20gの所望の3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)プロピオン酸を得る。さらに関連する出発化合物、たとえば、3−(2−エトキシ−フェニル)プロピオン酸又は3−(3−メトキシ−フェニル)プロピオン酸を同様に調製することができる。
アセトフェノンから出発するβ−メチルプロピオン酸の合成
1.9ミリモルの水素化ナトリウムを5mLのトルエンに懸濁し、1.6ミリモルのトリエチルホスホノアセテートを0℃にて添加する。0℃にて30分間撹拌した後、1.1ミリモルの適当なアセトフェノンを1mLのトルエンに溶解して反応混合物に添加し、一晩又は数日間、室温にて又は60℃に加熱して反応混合物を撹拌する。幾分の水を添加した後、反応混合物をトルエンで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させる。粗生成物たるアクリル酸エステルをシス/トランス混合物で得、さらに精製することなく用いる。アクリル酸エステルをEtOHと1NのNaOHの混合物に懸濁し、室温にて一晩撹拌する。1NのHClによる酸性化の後、アクリル酸は結晶化し、ろ過によってそれを得ることができる。結晶化を達成することができない場合、フラッシュクロマトグラフィによってアクリル酸を精製することができる。常圧及び室温にてPd/C(10%)と1当量のNaHCO3によってMeOH中でアクリル酸に水素添加を行う。セライト上でのろ過の後、溶媒を除き、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィによって所望のβ−メチルプロピオン酸を精製する。上述の手順に従って以下の化合物を調製することができる。180mgの2−メトキシ−5−メチル−アセトフェノンから出発して、シス/トランスの混合物として、75mgの2−メトキシ−5−メチルクロトン酸を得ることができる。200mgのクロトン酸の水素添加によって190mgの3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)酪酸が得られる。さらに関連する出発化合物、たとえば、2−エトキシ−アセトフェノンからの3−(2−エトキシ−5−メチル−フェニル)酪酸、又は準じて、3−(2−メトキシ−フェニル)酪酸又は3−(3−メトキシ−フェニル)酪酸を、同様に調製することができる。
1.9ミリモルの水素化ナトリウムを5mLのトルエンに懸濁し、1.6ミリモルのトリエチルホスホノアセテートを0℃にて添加する。0℃にて30分間撹拌した後、1.1ミリモルの適当なアセトフェノンを1mLのトルエンに溶解して反応混合物に添加し、一晩又は数日間、室温にて又は60℃に加熱して反応混合物を撹拌する。幾分の水を添加した後、反応混合物をトルエンで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させる。粗生成物たるアクリル酸エステルをシス/トランス混合物で得、さらに精製することなく用いる。アクリル酸エステルをEtOHと1NのNaOHの混合物に懸濁し、室温にて一晩撹拌する。1NのHClによる酸性化の後、アクリル酸は結晶化し、ろ過によってそれを得ることができる。結晶化を達成することができない場合、フラッシュクロマトグラフィによってアクリル酸を精製することができる。常圧及び室温にてPd/C(10%)と1当量のNaHCO3によってMeOH中でアクリル酸に水素添加を行う。セライト上でのろ過の後、溶媒を除き、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィによって所望のβ−メチルプロピオン酸を精製する。上述の手順に従って以下の化合物を調製することができる。180mgの2−メトキシ−5−メチル−アセトフェノンから出発して、シス/トランスの混合物として、75mgの2−メトキシ−5−メチルクロトン酸を得ることができる。200mgのクロトン酸の水素添加によって190mgの3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)酪酸が得られる。さらに関連する出発化合物、たとえば、2−エトキシ−アセトフェノンからの3−(2−エトキシ−5−メチル−フェニル)酪酸、又は準じて、3−(2−メトキシ−フェニル)酪酸又は3−(3−メトキシ−フェニル)酪酸を、同様に調製することができる。
シクロプロパン化
113mgの水素化ナトリウムと1.1gのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを7mLのDMSO中で室温にて1時間撹拌する。500mgのトランス桂皮酸エチルエステルを6mLのDMSO/THF(1:1)に溶解し、反応混合物に添加する。反応(3h、TLC)の完了後、1NのHClを添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除き、さらに精製することなく粗生成物(393mg)を使用する。精製が不十分な場合は、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製することができる。相当するカルボン酸を得るためのエステルの鹸化は、前述の手順で記載されたように得ることができる。さらに関連する出発化合物を同様に得ることができる。従って、例えば、2−(ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(フラン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及び2−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
113mgの水素化ナトリウムと1.1gのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを7mLのDMSO中で室温にて1時間撹拌する。500mgのトランス桂皮酸エチルエステルを6mLのDMSO/THF(1:1)に溶解し、反応混合物に添加する。反応(3h、TLC)の完了後、1NのHClを添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除き、さらに精製することなく粗生成物(393mg)を使用する。精製が不十分な場合は、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製することができる。相当するカルボン酸を得るためのエステルの鹸化は、前述の手順で記載されたように得ることができる。さらに関連する出発化合物を同様に得ることができる。従って、例えば、2−(ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(フラン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸及び2−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
9.7gの3−メトキシ桂皮酸を100mLのEtOHと4mLのH2SO4に懸濁する。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、100mLの氷水を添加する。中和及びジクロロメタンによる抽出、次いで溶媒の除去によってほぼ定量的収量のエチルエステルを得る。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
2gの水素化ナトリウムと22gの塩化トリメチルスルホキソニウムを約50mLのDMSOに懸濁し、気体の放出がなくなった後、20mLのDMSO/THF中の11.5gの上記3−メトキシ桂皮酸エチルエステルを添加する。数日間撹拌した後、氷での冷却下で1NのHClを添加し、ジエチルエーテルで混合物を抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
9.7gの3−メトキシ桂皮酸を100mLのEtOHと4mLのH2SO4に懸濁する。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、100mLの氷水を添加する。中和及びジクロロメタンによる抽出、次いで溶媒の除去によってほぼ定量的収量のエチルエステルを得る。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
2gの水素化ナトリウムと22gの塩化トリメチルスルホキソニウムを約50mLのDMSOに懸濁し、気体の放出がなくなった後、20mLのDMSO/THF中の11.5gの上記3−メトキシ桂皮酸エチルエステルを添加する。数日間撹拌した後、氷での冷却下で1NのHClを添加し、ジエチルエーテルで混合物を抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
粗生成物たる2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを30mLのEtOHと15mLの1NのNaOHに溶解する。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。溶媒を除いた後、7.1gの2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸が得られる。さらに精製することなく、この2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を使用する。
2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(2−エトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸及び2−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸、2−(2−エトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸及び2−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
3−ピリジン−2−イル−酪酸
たとえばNaOH又はLiOHを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Lindstedt E.-L., Nilsson M., Acta Chem. Scand. Ser. B, EN, 40, 6, 1986, 466-469に記載されている相当するメチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
3−ピリジン−3−イル−酪酸
たとえばNaOH又はLiOHを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Sainsbury M., Weerasinghe D., Dolman D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, EN, 1982, 587-590記載されている相当するエチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
たとえばNaOH又はLiOHを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Lindstedt E.-L., Nilsson M., Acta Chem. Scand. Ser. B, EN, 40, 6, 1986, 466-469に記載されている相当するメチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
3−ピリジン−3−イル−酪酸
たとえばNaOH又はLiOHを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Sainsbury M., Weerasinghe D., Dolman D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, EN, 1982, 587-590記載されている相当するエチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
3−フェニル−酪酸、3−シクロヘキシル−酪酸及び3−(フラン−2−イル)−酪酸は、上述と同様に、相当するアセトフェノンから得ることができる。
3−シクロヘキシル−プロピオン酸は、既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
関連する3−ピリジル−プロピオン酸、3−フリル−プロピオン酸、3−ピリジル−アクリル酸、3−フリル−アクリル酸又はそのほかの関連するプロピオン酸/アクリル酸の誘導体は既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
3−シクロヘキシル−プロピオン酸は、既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
関連する3−ピリジル−プロピオン酸、3−フリル−プロピオン酸、3−ピリジル−アクリル酸、3−フリル−アクリル酸又はそのほかの関連するプロピオン酸/アクリル酸の誘導体は既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
上述の手順に従って得ることができる本発明に係るさらなる化合物には以下が挙げられる。
119.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.6)fnd.:490.1[M+H]
120.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H24F3N5O3S(543.57)fnd.:544.0[M+H]
121.3−シアノ−2−{[1−(2フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O2S(471.59)fnd.:472.0[M+H]
122.3−シアノ−2−{[1−(2フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:457.8[M+H]
123.N−[3−シアノ−6−(1−イミダゾール−1−イル−メタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−(2−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
MS:calc.:C23H23N5O3S(449.54)fnd.:450.1[M+H]
124.N−[3−シアノ−6−(1−イミダゾール−1−イル−メタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−フラン−2−イル−プロピオンアミド
MS:calc.:C19H17N5O3S(395.44)fnd.:396.1[M+H]
119.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O3S(489.6)fnd.:490.1[M+H]
120.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H24F3N5O3S(543.57)fnd.:544.0[M+H]
121.3−シアノ−2−{[1−(2フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O2S(471.59)fnd.:472.0[M+H]
122.3−シアノ−2−{[1−(2フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:457.8[M+H]
123.N−[3−シアノ−6−(1−イミダゾール−1−イル−メタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−(2−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
MS:calc.:C23H23N5O3S(449.54)fnd.:450.1[M+H]
124.N−[3−シアノ−6−(1−イミダゾール−1−イル−メタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−フラン−2−イル−プロピオンアミド
MS:calc.:C19H17N5O3S(395.44)fnd.:396.1[M+H]
125.N−[3−シアノ−6−(1−イミダゾール−1−イル−メタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド
MS:calc.:C21H19N5O2S(405.48)fnd.:405.9[M+H]
126.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C28H34N6O3S(534.69)fnd.:535.1[M+H]
127.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H24N6O3S(476.56)fnd.:476.9[M+H]
128.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
129.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S2(509.65)fnd.:510.1[M+H]
MS:calc.:C21H19N5O2S(405.48)fnd.:405.9[M+H]
126.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C28H34N6O3S(534.69)fnd.:535.1[M+H]
127.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H24N6O3S(476.56)fnd.:476.9[M+H]
128.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
129.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S2(509.65)fnd.:510.1[M+H]
130.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O3S2(495.63)fnd.:496.0[M+H]
131.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:458.1[M+H]
132.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:458.1[M+H]
133.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O2S(471.59)fnd.:472.1[M+H]
134.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
MS:calc.:C24H25N5O3S2(495.63)fnd.:496.0[M+H]
131.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:458.1[M+H]
132.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H23N5O2S(457.56)fnd.:458.1[M+H]
133.3−シアノ−2−{[1−(2−フェニル−シクロプロピル)−メタノイル]アミノ}−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C26H25N5O2S(471.59)fnd.:472.1[M+H]
134.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
MS:calc.:C28H31N5O3S(517.65)fnd.:518.2[M+H]
135.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
136.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)fnd.:466.0[M+H]
137.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
138.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
139.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O3S2(495.63)fnd.:495.9[M+H]
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
136.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)fnd.:466.0[M+H]
137.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.1[M+H]
138.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C27H29N5O3S(503.63)fnd.:504.3[M+H]
139.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O3S2(495.63)fnd.:495.9[M+H]
140.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H24N6O3S(476.56)fnd.:477.0[M+H]
141.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S2(509.65)fnd.:510.0[M+H]
142.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.: C23H23N5O3S2(481.6)fnd.:481.9[M+H]
143.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
144.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)fnd.:466.0[M+H]
MS:calc.:C24H24N6O3S(476.56)fnd.:477.0[M+H]
141.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C25H27N5O3S2(509.65)fnd.:510.0[M+H]
142.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.: C23H23N5O3S2(481.6)fnd.:481.9[M+H]
143.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
144.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール5−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O4S(465.53)fnd.:466.0[M+H]
145.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.0[M+H]
146.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
147.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
148.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
149.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O3S2(481.6)fnd.:481.9[M+H]
MS:calc.:C26H27N5O4S(505.6)fnd.:506.0[M+H]
146.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
147.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
148.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C24H25N5O4S(479.56)fnd.:480.0[M+H]
149.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド
MS:calc.:C23H23N5O3S2(481.6)fnd.:481.9[M+H]
商業的有用性
本発明に係る化合物は、それらを商業的に有用にする種々の有益な医薬特性を有する。
従って、本発明に係る化合物は、ヒト及び獣医における疾患の治療及び予防のための治療剤として採用することができる。
従って、たとえば、さらに具現化的詳細では、本発明に係る化合物は、癌細胞における細胞(過剰)増殖の強力で且つ有効性の高い、細胞周期特異的な阻害剤及び又はアポトーシスの誘導剤である。従って、これらの化合物は、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に癌を治療するのに有用であることが期待される。
さらに、これらの化合物は、良性及び悪性の腫瘍形成の治療に有用でありうる。
本発明に係る化合物は、それらを商業的に有用にする種々の有益な医薬特性を有する。
従って、本発明に係る化合物は、ヒト及び獣医における疾患の治療及び予防のための治療剤として採用することができる。
従って、たとえば、さらに具現化的詳細では、本発明に係る化合物は、癌細胞における細胞(過剰)増殖の強力で且つ有効性の高い、細胞周期特異的な阻害剤及び又はアポトーシスの誘導剤である。従って、これらの化合物は、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に癌を治療するのに有用であることが期待される。
さらに、これらの化合物は、良性及び悪性の腫瘍形成の治療に有用でありうる。
「腫瘍形成」は、異常な細胞増殖及び/又は生き残り及び/又は分化の阻止を示す細胞によって定義される。「良性の腫瘍形成」は、生体内で悪性の転移する腫瘍を形成することができない細胞の過剰増殖によって説明される。それに対して「悪性の腫瘍形成」は、全身性の疾患、たとえば、離れた臓器において腫瘍転移を形成することができる複数の細胞性及び生化学的な異常を伴う細胞によって説明される。
アポトーシスからの回避と同様に異常な細胞増殖(過剰増殖)によって種々の疾患が引き起こされる。これらの疾患には、たとえば、前立腺(BPH)又は結腸の上皮のそれのような良性の過形成、乾癬、糸球体腎炎又は変形性関節症が挙げられる。最も重要なことには、これらの疾患には、一般的には癌として記載され、最終的に離れた臓器や組織に転移する腫瘍細胞を特徴とする悪性の腫瘍形成が含まれる。悪性の腫瘍形成には、固形腫瘍及び血液系腫瘍が挙げられる。固形腫瘍は、乳腺、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢の神経系、結腸、分泌腺(たとえば、甲状腺及び副腎皮質)、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、咽頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び膣前庭の腫瘍によって例示される。悪性の腫瘍形成には、網膜芽細胞腫及びウィルムズ腫瘍によって例示される遺伝性の癌も含まれる。さらに、悪性の腫瘍形成には、前記臓器における一次腫瘍及び離れた臓器における相当する二次腫瘍(「腫瘍転移」)が含まれる。血液系の腫瘍は、白血病及びリンパ腫の悪性の及び緩徐進行型の形態、すなわち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病(CML/AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫によって例示される。骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、原発部位不明の癌並びにAIDS関連の悪性腫瘍も含まれる。
悪性の腫瘍形成と同様に癌疾患は必ずしも離れた臓器における転移の形成を必要とはしないことが留意されるべきである。特定の腫瘍は、その悪性の増殖特性を介して一次臓器に壊滅的な影響を発揮する。これらは、組織や臓器の構造の破壊を招き、最終的に相当する臓器の機能の不全を生じる。
腫瘍性細胞の増殖は正常細胞の挙動及び臓器の機能に影響を与えうる。たとえば、新しい血管の形成、血管新生として記載される過程は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘導される。たとえば、血管内皮細胞の非生理的な増殖による血管新生のような、しかし、これに限定されない良性及び悪性の増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連のある過程の治療に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
標準的な癌治療法の頻繁な失敗について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、薬剤流出ポンプの過剰発現や細胞の標的タンパク質内での突然変異のような種々の細胞性の及び分子性のメカニズムによって引き起こされる。本発明に係る化合物の商業的な適用性は、患者の第1選択の治療に限定されない。限定された癌の化学療法又は標的特異的な抗癌剤(第2又は第3選択の治療)に耐性を持つ患者も、本発明に係る化合物による治療に敏感に反応することができる。
本発明に係る化合物は、細胞周期依存性の細胞傷害性活性を示し、さらに正確には、有糸***に限定された活性を示し、有糸***停止をもたらし、それは結果としてアポトーシス及び/又は細胞死の開始を生じる。
腫瘍性細胞の増殖は正常細胞の挙動及び臓器の機能に影響を与えうる。たとえば、新しい血管の形成、血管新生として記載される過程は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘導される。たとえば、血管内皮細胞の非生理的な増殖による血管新生のような、しかし、これに限定されない良性及び悪性の増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連のある過程の治療に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
標準的な癌治療法の頻繁な失敗について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、薬剤流出ポンプの過剰発現や細胞の標的タンパク質内での突然変異のような種々の細胞性の及び分子性のメカニズムによって引き起こされる。本発明に係る化合物の商業的な適用性は、患者の第1選択の治療に限定されない。限定された癌の化学療法又は標的特異的な抗癌剤(第2又は第3選択の治療)に耐性を持つ患者も、本発明に係る化合物による治療に敏感に反応することができる。
本発明に係る化合物は、細胞周期依存性の細胞傷害性活性を示し、さらに正確には、有糸***に限定された活性を示し、有糸***停止をもたらし、それは結果としてアポトーシス及び/又は細胞死の開始を生じる。
本発明の化合物は、細胞傷害性のIC50値前後以上の濃度で8時間を超え、48時間未満、試験細胞と共にインキュベートした場合、ヒストンH3の強く増大したリン酸化を誘導する。さらに、本発明の化合物による細胞の処理は、作用の一次形態として倍数性及び多核性を誘導しない。
前述のような良性及び悪性の挙動の疾患、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかの治療、予防又は改善に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
前述のような良性及び悪性の挙動の疾患、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかの治療、予防又は改善に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
従って、本発明は、(過剰)増殖性の疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の治療のための、本発明に係る化合物又は薬学上許容可能なその塩に関する。本発明はさらに、(過剰)増殖性の疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の治療のための、本発明に係る化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書で言及されるその特性、機能及び有用性の背景で、本発明に係る化合物は、それに関連する有益で望ましい効果、たとえば、低い毒性、一般に優れた生物利用率(たとえば、良好な腸吸収)、優れた治療濃度域、有意な副作用がないこと、及び/又はその治療上及び医薬上の好適性に関連するさらに有益な効果によって区別されることが期待される。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳類に、医薬上活性のある、且つ治療上有効な、且つ認容可能な量の、本発明に係る1以上の化合物を投与することを含む、(過剰)増殖性の疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、これらに罹ったヒトを始めとする哺乳類においてそれらの疾患、障害、症状又は疾病を治療する方法を包含する。
本発明はさらに、そのような治療を必要とする対象に、医薬上活性のある、且つ治療上有効な、且つ認容可能な量の、本発明に係る1以上の化合物を投与することを含む、良性又は悪性の腫瘍性疾患、たとえば、癌の治療法においてアポトーシス及び/又は異常な細胞増殖を調節するのに有用な方法を包含する。
本発明はさらに、言及された疾病の治療、予防及び/又は改善に用いられる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、哺乳類における良性又は悪性の挙動の(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌の治療、予防及び/又は改善に用いることができる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、異常な細胞増殖の停止及び/又はアポトーシスの誘導に応答性である障害の治療、予防及び/又は改善に用いることができる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、異常な細胞増殖の停止及び/又はアポトーシスの誘導に応答性である障害の治療、予防及び/又は改善に用いることができる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を組み合わせることによって作製される医薬組成物に関する。
本発明はさらに、1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な補助剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を組み合わせることによって作製される医薬組成物に関する。
本発明はさらに、1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な補助剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための1以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な補助剤、賦形剤及び/又はビヒクルを含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な賦形剤、キャリア及び/又は稀釈剤を含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な賦形剤、キャリア及び/又は稀釈剤を含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、治療法で使用するための、たとえば、過剰増殖性疾患、たとえば、癌及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療する、予防する又は改善するための、普通の薬学上許容可能なビヒクル、稀釈剤及び/又は賦形剤と共に治療上有効で且つ認容可能な量の本発明に係る1以上の化合物から本質的に成る組成物に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性の挙動の(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、本明細書で言及された疾患、特に癌の治療、予防及び/又は改善のような療法での使用のための本発明に係る化合物に関する。
本発明はさらに、増殖抑制活性及び/又はアポトーシス誘導活性を有する本発明に係る化合物に関する。
本発明はさらに、増殖抑制活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、増殖抑制活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、上記で言及された疾病の治療及び/又は予防のための医薬製品の製造における単独での有効成分としての本発明に係る1以上の化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに、本発明は、包装材料と前記包装材料の中に含有される医薬剤を含む製造物品に関するものであり、その際、該医薬剤は、細胞の(過剰)増殖を阻害し及び/又はアポトーシスを誘導し、(過剰)増殖性疾患の症状及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の症状を改善して、治療上有効であり、該包装材料は、医薬剤が、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療する、予防する又は改善するのに有用であることを示すラベル又は添付文書を含み、該医薬剤は、1以上の本発明に係る化合物を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点では、関連する有用性を有する医薬のための標準の包装材料、ラベル及び添付文書と一般的にみなされるものと同様であるか又は類似する。
本発明に係る医薬組成物は、それ自体当業者によく知られているプロセスによって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物(=有効化合物)をそのまま用いる又は好ましくは好適な医薬補助剤及び/又は賦形剤と組み合わせて用い、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、丸薬、カプセル(cachets)、顆粒、カプセル、キャプレット、座薬、貼付剤(たとえば、TTS)、エマルション(たとえば、マイクロエマルション又は脂質エマルション)、懸濁液(たとえば、ナノ懸濁液)、ジェル、可溶化物又は溶液(たとえば、無菌溶液)又はリポソームへの内包物の形態で又はベータ−シクロデキストリン若しくはベータ−シクロデキストリン誘導体の封入体複合体などとして用い、有効化合物の含量は有利には、0.1〜95%の間であり、補助剤及び/又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物及び/又は作用の所望の開始に正確に適合させた医薬投与形態(たとえば、徐放性剤又は腸溶形態)を達成することができる。
当業者は、彼/彼女の専門的な知識の故に、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適である補助剤、ビヒクル、賦形剤、稀釈剤、キャリア又はアジュバントに精通している。溶媒、ジェル形成剤、軟膏基剤及びそのほかの有効化合物賦形剤に加えて、たとえば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤(たとえば、ポリエチレングリセロールトリリシノリート35、PEG400、ツイーン80、カプチソール、ソルトール、HS15など)、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、濃厚剤、崩壊剤、緩衝液、pH調節剤(たとえば、中性、アルカリ性又は酸性の製剤を得るために)、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、高圧ガス、等張化剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤又は染料を使用することができる。
特に、所望の製剤及び所望の投与経路に適した種類の補助剤及び/又は賦形剤が使用される。
特に、所望の製剤及び所望の投与経路に適した種類の補助剤及び/又は賦形剤が使用される。
本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は、当該技術で利用可能な一般に許容された投与経路のいずれにおいて行われてもよい。好適な投与経路の説明に役立つ例には、静脈、経口、鼻内、非経口、局所、経皮及び直腸内への送達が挙げられる。経口及び静脈内への送達が好ましい。
皮膚疾患の治療については、本発明の化合物を、局所塗布に好適である医薬組成物の形態で特に投与することができる。医薬組成物の製造については、本発明の化合物(=有効化合物)を好ましくは、好適な医薬補助剤と混合し、さらに加工して好適な医薬製剤を得る。好適な医薬製剤は、たとえば、粉末、エマルション、懸濁液、スプレー、油、軟膏、油性軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル又は溶液である。
本発明に係る医薬組成物は、それ自体既知のプロセスで調製される。本発明の化合物(=有効化合物)の投与量は、細胞の(過剰)増殖の阻害剤又はアポトーシスの誘導剤に習慣的な程度の量で実施される。従って、皮膚疾患の治療のための局所塗布形態(たとえば、軟膏)は、たとえば、1〜99%の濃度で活性化合物を含有する。全身療法の症例における習慣的な用量は、0.03〜60mg/kg/日(p.o.)であってもよく、0.03〜60mg/kg/日(i.v.)であってもよい。別の実施態様では、全身療法の症例における習慣的な用量は、0.3〜30mg/kg/日(p.o.)であり、0.3〜30mg/kg/時間(i.v.)である。
最適な投与量計画及び薬物療法の持続期間の選択、特に、各症例で必要な有効化合物の最適な用量及び投与方法は、彼/彼女の専門的な知識に基づいて当業者によって決定されてもよい。
最適な投与量計画及び薬物療法の持続期間の選択、特に、各症例で必要な有効化合物の最適な用量及び投与方法は、彼/彼女の専門的な知識に基づいて当業者によって決定されてもよい。
治療される又は予防される疾患によって、その疾患を治療する又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤を任意で、本発明に係る化合物と共に同時投与してもよい。本明細書で使用されるとき、特定の疾患を治療する又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤は、治療される疾患に適当であるとして知られている。
たとえば、本発明に係る化合物は前述のような疾患の治療に使用される1以上の標準の治療剤と併用してもよい。
特定の実施態様の1つでは、本発明に係る化合物は、たとえば、以下で記載されるような1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤のような1以上の技術で既知の抗癌剤と組み合わせてもよい。
特定の実施態様の1つでは、本発明に係る化合物は、たとえば、以下で記載されるような1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤のような1以上の技術で既知の抗癌剤と組み合わせてもよい。
併用療法で使用されることが多い既知の化学療法抗癌剤の例としては、(i)アルキル化/カルバミル化剤、たとえば、サイクロホスファミド(エンドキサン(登録商標))、イフォスファミド(ホロキサン(登録商標))、チオテパ(チオテパレデルレ(登録商標))、メルファラン(アルケラン(登録商標))又はクロロエチルニトロソ尿素(BCNU)、(ii)白金誘導体、たとえば、シスプラチン(プラチネックス(登録商標)BMS)、オキサリプラチン、サトラプラチン又はカルボプラチン(カルボプラット(登録商標)BMS)、(iii)有糸***阻止剤/チューブリン阻害剤、たとえば、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレビン)、タキサン類、たとえば、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、ドセタキセル(タキソテレ(登録商標))、及びそれらの類縁体、新しい製剤及び抱合体、エポチロンB(パツピロン(登録商標))、のようなエポチロン類、アザエポチロン(キサベピロン(登録商標))、又はZK−EPO、完全な合成エポチロン類縁体、(iv)トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、アントラサイクリン(ドキソルビシン/アドリブラスチン(登録商標)によって例示される)、エピポドフィロトキシン(エトポシド/エトポフォス(登録商標))、によって例示される)及びカンプトテシン及びカンプトテシン類縁体(イリノテカン/カンポトサール(登録商標)又はトポテカン/ヒカムチン(登録商標)によって例示される)、(v)ピリミジン拮抗剤、たとえば、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビン(キセロダ(登録商標))、アラビノシルシトシン/シタラビン(アレキサン(登録商標))、又はゲムシタビン(ゲムザール(登録商標))、(vi)プリン拮抗剤、たとえば、6−メルカプトプリン(プリ−ネトール(登録商標))、6−チオグアニン又はフルダラビン(フルダラ(登録商標))、並びに(vii)葉酸拮抗剤、たとえば、メソトレキセート(フルミトレキサット(登録商標))又はプレメトレキセド(アリムタ(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
実験的な又は標準の癌治療法で使用される標的特異的抗癌剤の部類の例としては、(i)キナーゼ阻害剤、たとえば、イマチニブ(グリベック(登録商標))、ZD−1839/ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、Bay43−9006(ソラフェニブ、ネキサバール(登録商標))、SU11248/スニチニブ(ステント(登録商標))又はOSI−774/エリオチニブ(タルセバ(登録商標))、ダサチニブ(スプリセル(登録商標))、ラパチニブ(チケルブ(登録商標))又は以下を参照、バタラニブ、バンデタニブ(ザクチマ(登録商標))又はパゾパニブ(ii)プロテアソーム阻害剤、たとえば、PS−341/ボルテズニブ(ベルカデ(登録商標))、(iii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえば、SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド/FK228、NVP−LBH589、NVP−LAQ824、バルプロン酸(VPA)及びブチレート、(iv)熱ショックタンパク質90阻害剤、たとえば、17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)、(v)血管標的剤(VTA)、たとえば、コンブレタシンA4リン酸塩又はAVE8062/AC770及び抗血管形成薬、たとえば、VEGF抗体、たとえば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、又はKDRチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、PTK787/ZK222584(バタラニブ)又はバンデタニブ(ザクチマ(登録商標))又はパゾパニブ、(vi)モノクローナル抗体、たとえば、トラツズマブ(ヘルセプチン(登録商標))又はリツキシマブ(MabThera/リツキサン(登録商標))又はアレムツズマブ(カムパス(登録商標))又はトシツモマブ(ベキサー(登録商標))又はC225/セツキシマブ(エルビタックス(登録商標))又はアバスチン(上記を参照)又はパニツムマブ、及びモノクローナル抗体の変異体及び抱合体、たとえば、ゲンツズマブオゾガミシン(ミロタルグ(登録商標))又はイブリツモマブチウキセタン(ゼバリン(登録商標))、及び抗体断片、(vii)オリゴヌクレオチドに基づく治療剤、たとえば、G−3139/オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))、(viii)トール様受容体/TLR9作動薬、たとえば、プロムネ(登録商標))、TLR7作動薬、たとえば、リミクイモド(アルダラ(登録商標))又はイサトリビン及びその類縁体、又はTLR7/8作動薬、たとえば、レシクイモド、及び免疫賦活性RNA、たとえば、TLR7/8作動薬、(ix)プロテアーゼ阻害剤、(x)ホルモン治療剤、たとえば、抗エストロゲン(たとえば、タモキシフェン又はラドキシフェン)抗アンドロゲン(たとえば、フルタミド又はカソデックス)、LHRH類縁体(たとえば、リュープロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン)及びアロマターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
併用療法で使用されてもよいそのほかの既知の標的特異的な抗癌剤としては、ブレオマイシン、レチノイド類、たとえば、全トランスレチノイン酸(ATRA)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、2−デオキシシチジン誘導体、デシタビン(ドカゲン(登録商標))及び5−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン類、たとえば、インターロイキン−2、インターフェロンα2又はインターフェロンγのようなインターフェロン、死の受容体作動薬、たとえば、TRAIL、DR4/5作動的抗体、FasL及びTNF−R作動薬(たとえば、TRAIL受容体作動薬、たとえば、マパツムマブ又はレキサツムマブ)が挙げられる。
本発明に係る併用療法で有用であってもよい例示となる抗癌剤として、以下の薬剤のいずれかが言及されてもよいが、これらに制約されない。
5FU、アクチノマイシンD、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシルキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、カンパト、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、サイクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキサラドキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メソトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン、マイトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ミロタルグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラスチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロフィフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガセ、ペグフィルグタスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナセ、ラスブリカセ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファムピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルゴラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、トモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トライル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリン。
5FU、アクチノマイシンD、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシルキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、カンパト、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、サイクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキサラドキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メソトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン、マイトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ミロタルグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラスチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロフィフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガセ、ペグフィルグタスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナセ、ラスブリカセ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファムピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルゴラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、トモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トライル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリン。
本発明に係る化合物の併用相手として本明細書の上記で言及された抗癌剤は、薬学上許容可能なその誘導体、たとえば、薬学上許容可能なその塩を含めることとする。
当業者は、彼/彼女の専門的な知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の種類、1日の総投与量及び投与形態を認識する。前記1日の総投与量は、広い範囲内で変化してもよい。
当業者は、彼/彼女の専門的な知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の種類、1日の総投与量及び投与形態を認識する。前記1日の総投与量は、広い範囲内で変化してもよい。
本発明を実践することにおいて、本発明に係る化合物は、1以上の標準的な治療剤、特に技術で既知の抗癌剤(化学療法剤及び/又は標的特異的な抗癌剤)、たとえば、上述のもののいずれかと共に、併用療法にて、別々に、順に、同時に、共に、時間的にずらして(たとえば、併用された単位投与量形態として、分離した単位投与量形態として、隣り合った別個の単位投与量形態として、確定された又は確定されていない併用として、キットオブパーツ(kit-of-parts)として又は混合剤として)投与されてもよい。
この関係で、本発明はさらに、治療法、たとえば、本明細書で言及された疾患のいずれかの治療法において別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして使用するための、少なくとも1つの本発明に係る化合物である第1の有効成分と、少なくとも1つの技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたもの1以上である第2の有効成分を含む組み合わせに関する。
本発明に係る用語「組み合わせ」は、確定された組み合わせ、確定されない組み合わせ又はキットオブパーツとして存在してもよい。
本発明に係る用語「組み合わせ」は、確定された組み合わせ、確定されない組み合わせ又はキットオブパーツとして存在してもよい。
「確定された組み合わせ」は、前記第1の有効成分と前記第2の有効成分が、単一の存在として1つの単位投与量に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「確定された組み合わせ」の例の1つは、前記第1の有効成分と前記第2の有効成分が、同時投与のための混合剤、たとえば、製剤に存在する医薬組成物である。「確定された組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分と前記第2の有効成分が、混合剤ではなく1つの単位に存在する医薬組成物である。
「キットオブパーツ」は、前記第1の有効成分と前記第2の有効成分が、1より多くの単位に存在する組み合わせとして定義される。「キットオブパーツ」の例の1つは、前記第1の有効成分と前記第2の有効成分が、別々に存在する組み合わせである。キットオブパーツの組み合わせは、別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして投与されてもよい。
順次投与は、本発明に係る組み合わせ製品又はキットオブパーツの成分AとBと任意でのCの投与間で短い時間を包含する(たとえば、順次、錠剤を飲み込むのに必要とされる時間)。
別々の投与は、本発明に係る組み合わせ製品又はキットオブパーツの成分AとBと任意でのCの投与間で短い時間及び長い時間の双方を包含する。しかしながら、本発明の目的では、他方の成分が治療される患者に依然として効果を有している間に、成分の少なくとも一方が投与される。本発明の好ましい実施態様では、治療される患者への効果は相乗効果である。
医薬組成物、組み合わせ製品又はキットオブパーツのいずれかの形態での化合物(A)又は薬学上許容可能なその塩と(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる1若しくは2のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせ投与は、(過剰)増殖性疾患、特に癌の有効な治療をもたらし、好ましい実施態様では、いずれかの活性剤単独での使用より優れている。さらに、特に好ましい実施態様では、化合物(A)又は薬学上許容可能なその塩と(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる1若しくは2のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせ投与は、(過剰)増殖性疾患を治療するための相乗効果を示す。
本明細書で使用されるとき、用語「相乗的」は、個々の効果の合計から期待されるよりも大きい(過剰)増殖性疾患の治療に対する効果を有する本発明に係る医薬組成物、組み合わせ製品又はキットオブパーツのいずれかの形態での、化合物(A)又は薬学上許容可能なその塩と(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる1若しくは2のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩との組み合わせを言う。本発明の実施態様の相乗効果は、(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療に対する追加の予期しない利点を包含する。そのような追加の利点には、組み合わせにおける1以上の活性剤の必要とされる用量の低下、組み合わせにおける1以上の活性剤の副作用の低下、又は(過剰)増殖性疾患の治療法を必要とする患者にとって1以上の活性剤をさらに認容性にすることが挙げられるが、これらに限定されない。(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療における化合物(A)又は薬学上許容可能なその塩と(過剰)増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる1若しくは2のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩とを組み合わせた投与は、別々の投与量の必要とされる数を減らすのに有用であってもよいので、(過剰)増殖性疾患の治療法を必要とする患者のコンプライアンスを改善する可能性がある。
本発明はさらに、治療法において別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして使用するための、少なくとも1つの本発明に係る化合物である第1の有効成分と、少なくとも1つの、技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたもの1以上である第2の有効成分と、任意で、薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
a)薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された本発明に係る少なくとも1つの化合物と、
b)薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された少なくとも1つの既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたものの1以上を含む組み合わせ製品に関する。
a)薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された本発明に係る少なくとも1つの化合物と、
b)薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された少なくとも1つの既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたものの1以上を含む組み合わせ製品に関する。
本発明はさらに、本発明に係る化合物である第1の有効成分と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤との調合;技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたものの1つである第2の有効成分と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤の調合を含む、治療法で同時に、共に、順次、別々に又は時間的にずらして使用するためのキットオブパーツに関する。任意で、前記キットは、治療法で使用するための、たとえば、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性である障害、たとえば、癌、さらに正確には、上述の癌疾患のいずれかを治療するための指示書を含む。
本発明はさらに、少なくとも1つの本発明に係る化合物と、同時に、共に、順次、又は別々に投与するための少なくとも1つの抗癌剤を含む組み合わせ調合に関する。
この関係で、本発明はさらに、抗増殖性及び/又はアポトーシス誘導の特性を有する本発明に係る組み合わせ、組成物、製剤、調合又はキットに関する。
この関係で、本発明はさらに、抗増殖性及び/又はアポトーシス誘導の特性を有する本発明に係る組み合わせ、組成物、製剤、調合又はキットに関する。
加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に本明細書で記載されるような組み合わせ、組成物、製剤、調合又はキットを投与することを含む、前記患者において組み合わせ療法で(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、癌を治療する方法に関する。
加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に対して、薬学上活性があり、治療上有効であり、認容できる量の、本発明に係る化合物と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物と、薬学上活性があり、治療上有効であり、認容できる量の、1以上の技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるものの1以上とを、組み合わせ療法にて別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含む、良性又は悪性の挙動の(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、癌を前記患者において治療する方法に関する。
さらに加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に対して、ある量の本発明に係る化合物である第1の有効化合物と、ある量の少なくとも1つの第2の有効化合物を別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含み、前記少なくとも1つの第2の化合物は標準の治療剤、特に、少なくとも1つの技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書で言及される1以上の化学療法剤及び標的特異的な抗癌剤であり、前記第1の有効化合物及び前記第2の有効化合物の該量が結果として治療効果を生じる、前記患者において、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌、特に、本明細書で言及される癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善する方法に関する。
その上さらに加えて、本発明はさらに、本発明の組み合わせを投与することを含む、患者において(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌、特に、本明細書で言及される癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善する方法に関する。
加えて、本発明はさらに、たとえば癌のような(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、本明細書で言及されるそれらの疾患、たとえば、良性又は悪性の腫瘍を治療する、予防する又は改善するための医薬製品、たとえば、商業的な包装又は薬物の製造における本発明に係る組成物、組み合わせ、製剤、調合又はキットの使用に関する。
本発明はさらに、1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかと同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒に本発明の1以上の化合物を含む商業的な包装に関する。
本発明はさらに、1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかと同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒の、唯一の有効成分として本発明の1以上の化合物から本質的に成る商業的な包装に関する。
本発明はさらに、本発明に係る1以上の化合物と同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒に、1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかを含む商業的な包装に関する。
本発明はさらに、1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかと同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒の、唯一の有効成分として本発明の1以上の化合物から本質的に成る商業的な包装に関する。
本発明はさらに、本発明に係る1以上の化合物と同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒に、1以上の化学療法剤及び/又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかを含む商業的な包装に関する。
本発明に係る組み合わせ療法の関係で言及される組成物、組み合わせ、調合、製剤、キット又は包装も、本発明に係る1より多い化合物及び/又は言及される1より多い技術で既知の抗癌剤を包含してもよい。
本発明に係る組み合わせ又はキットオブパーツの第1及び第2の成分は、別々の製剤(すなわち、互いに独立して)として提供され、その後、組み合わせ療法において同時に、共に、順次、別々に又は時間をずらして使用するために一緒にされてもよく、又は組み合わせ療法において同時に、共に、順次、別々に又は時間をずらして使用するために組み合わせパックの別々の成分として一緒に包装され、提示されてもよい。
本発明に係る組み合わせ又はキットオブパーツの第1及び第2の有効成分の医薬製剤の種類は類似してもよく、すなわち、双方の成分は別々の錠剤又はカプセルで製剤化され、異なってもよく、すなわち、異なった投与形態に適してもよく、たとえば、一方の有効成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が静脈投与用に製剤化される。
本発明に係る組み合わせ、組成物又はキットの第1及び第2の有効成分の量は、(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、本明細書で言及されるそれらの疾患の1つ、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に、本明細書で言及される癌疾患のような癌の治療、予防又は改善に対して治療上有効な量を一緒に含んでいればよい。
加えて、本発明に係る化合物は、癌の外科的治療の前又は後に使用することができる。
さらに加えて、本発明に係る化合物は、放射線療法との組み合わせで使用することができる。
さらに加えて、本発明に係る化合物は、放射線療法との組み合わせで使用することができる。
本発明に係る組み合わせは、確定した組み合わせで本発明に係る化合物と他の活性のある抗癌剤の双方を含む組成物(確定した組み合わせ)、又は別個の分離した投与形態として2以上の有効成分を含む薬物包装(確定していない組み合わせ)を言う。2以上の有効成分を含む薬物包装の場合、有効成分は好ましくは、コンプライアンスを改善するのに適しているプリスターカードで包装される。
各ブリスターカードは好ましくは治療の1日で服用されるべき薬物を含有する。薬物が1日の異なる時間で服用されるべきであるならば、薬物が服用されるべき1日の時間の異なる範囲に従って、ブリスターカードの異なった区分に薬物を配置することができる(たとえば、朝と晩、又は朝、昼、晩)。1日の特定の時間に一緒に服用されるべき薬物のためのブリスターカードは、1日の時間の各範囲に提供される。1日の種々の時間が当然、明らかに眼に見える方法でブリスターに付けられる。たとえば、薬物が服用されるべき期間を示すこと、たとえば、時間を提示することも可能である。
日にちの区分がブリスターカードの1行を表してもよく、次いで1日の時間がこの欄で時間順に同定される。
1日の特定の時間に一緒に服用されなければならない薬物は、好ましくは少しだけ離すのみで、ブリスターカードの適当な時間に一緒に入れて、それらをブリスターから容易に押し出せ、且つブリスターからの投与形態の取り出しが忘れられない効果を有するようにする。
1日の特定の時間に一緒に服用されなければならない薬物は、好ましくは少しだけ離すのみで、ブリスターカードの適当な時間に一緒に入れて、それらをブリスターから容易に押し出せ、且つブリスターからの投与形態の取り出しが忘れられない効果を有するようにする。
生物学的検討
本明細書に記載された化合物の抗増殖性/細胞傷害性の活性をRKOヒト結腸腺癌細胞のサブクローン(RKOp27)(Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000)にて、アラマー・ブルー生存率アッセイ(described in O´Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)を用いて調べることができる。化合物を20mMの溶液としてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、その後、半対数で段階的に希釈する。10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)にてDMSO希釈液を試験における最終濃度の2倍の最終濃度にさらに1:100希釈する。ウエル当たり50μLの容積でウエル当たり5000個の細胞密度にて、96穴平底プレートにRKOサブクローンを播く。播いた24時間後、DMEM培地で希釈した各化合物50μLを96穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を4穴1組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルには、1%DMSOを含有する50μLのDMEMで満たす。次いで、5%の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて37℃で72時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、10μLのアラマー・ブルー溶液(バイオソース)を加え、544nmでの励起及び590nmの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を100%と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は%値として表す。
本明細書に記載された化合物の抗増殖性/細胞傷害性の活性をRKOヒト結腸腺癌細胞のサブクローン(RKOp27)(Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000)にて、アラマー・ブルー生存率アッセイ(described in O´Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)を用いて調べることができる。化合物を20mMの溶液としてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、その後、半対数で段階的に希釈する。10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)にてDMSO希釈液を試験における最終濃度の2倍の最終濃度にさらに1:100希釈する。ウエル当たり50μLの容積でウエル当たり5000個の細胞密度にて、96穴平底プレートにRKOサブクローンを播く。播いた24時間後、DMEM培地で希釈した各化合物50μLを96穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を4穴1組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルには、1%DMSOを含有する50μLのDMEMで満たす。次いで、5%の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて37℃で72時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、10μLのアラマー・ブルー溶液(バイオソース)を加え、544nmでの励起及び590nmの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を100%と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は%値として表す。
抗増殖性/細胞傷害性の活性についての化合物の相当するIC50値は、濃度−効果の曲線から決定される。
細胞周期特異的な作用形態を割り出すために、10μMのポナステロンAを含有する10%FCSを伴ったDMEM増殖培地にてウエル当たり50μLの容量で、ウエル当たり15000個の細胞密度で、RKO結腸腺癌細胞のサブクローン(Schmidt et al. in Oncogene 19, 2423-2429; 2000によって記載されるようなRKOp27及びRKOp21)を96穴平底プレートに播く。播いた24時間後、DMEM培地で希釈した各化合物50μLを96穴プレートの各ウエルに加える。各化合物希釈物を4穴1組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルには、1%DMSOを含有する50μLのDMEMで満たす。次いで、5%の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて37℃で72時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、10μLのアラマー・ブルー溶液(バイオソース)を加え、544nmでの励起及び590nmの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を100%と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は%値として表す。誘導剤、ポナステロンAの非存在下で増殖している細胞増殖の生存率を、ポナステロンAによって誘導された異所性p27Kip1の発現によって静止させられた細胞の生存率と比較する。
言及されたアッセイで決定された抗増殖性/細胞傷害性の代表的なIC50は以下の表Aから分かるが、化合物の番号は実施例の番号に相当する。
明確なクラスの化学療法剤に対して耐性が高いことが知られている細胞における抗増殖性活性/細胞傷害性を調べるために、双方共、特定のクラスの多剤耐性トランスポータを過剰発現していることが知られているHCT15細胞(P−糖タンパク質の過剰発現と共に)及びMCF7ADR細胞を上述のようなアラマー・ブルーアッセイに用いる。簡単に言えば、化合物を20mMの溶液としてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、その後、半対数で段階的に希釈する。10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)にてDMSO溶液を試験における最終濃度の2倍の最終濃度にさらに1:100希釈する。ウエル当たり50μLの容積でウエル当たり10000個の細胞密度にて、96穴平底プレートに調べる細胞を播く。播いた24時間後、DMEM培地で希釈した各化合物50μLを96穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を4穴1組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルは、1%DMSOを含有する50μLのDMEMで満たす。次いで、5%の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて37℃で72時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、10μLのアラマー・ブルー溶液(バイオソース)を加え、544nmでの励起及び590nmの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を100%と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は%値として表す。
細胞死検出ELISA(Roche Bioche-micals, Mannheim, Germany)を用いてアポトーシスの誘導を測定することができる。50μLの容積でウエル当たり10000個の細胞密度にて、96穴平底プレートにRKOサブクローンを播く。播いた24時間後、DMEM培地で希釈した各化合物50μLを96穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を少なくとも3穴1組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルは、化合物で処理されたウエルと同量のDMSOを含有するDMEM50μLで満たす。次いで、5%の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて37℃で24時間、物質と共に細胞をインキュベートする。アポトーシス誘導の陽性対照として、細胞を50μMのシスプラチン(Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany)で処理する。次いで培養液を取り除き、200μLの溶解緩衝液で細胞を溶解する。製造元によって記載されたように遠心分離した後、プロトコールに記載されたように10μLの細胞溶解物を処理する。アポトーシスの程度を以下のように算出する。50μMのシスプラチンで処理した細胞の溶解物で得られた405nmでの吸収を100cpu(シスプラチン単位)と設定する一方で、405nmでの0.0の吸収を0cpuと設定する。アポトーシスの程度は、50μMのシスプラチンで処理した細胞から得られた溶解物で達した100cpuの値に対するcpuとして表される。
Claims (16)
- 式Iの化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩:
Raは、C(O)−N(R11)−R1であり、その際、
R1は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、HetA、フェニル、HarA、Raaによって置換されたC1〜4−アルキル若しくは別の炭素原子にてRab及びRacによって置換されたC2〜4のアルキルであり、
その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、
前記フェニル及びHarAはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
R11は、水素、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル若しくはC3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキルであり、又は、
R1とR11はそれらが結合する窒素原子と共に一緒になって複素環ラジカルHETを形成し;その際
HETは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意で置換され、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル若しくは4N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルであるか、又は
HETは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意で置換され、ピロール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル又はトリアゾール−1−イルであるかのいずれかであり、
Rbは、−T−Qであり、その際、
Tは、エタン−1,2−ジイル、シクロプロパン−1,2−ジイル若しくはプロパン−1,2−ジイルの架橋であり、
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、C3〜7−シクロアルキルであるかのいずれかであり;
その際、
Raaは、C3〜7−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、HarB、HetB、HetC、モルフォリノ、−C(O)R2、−C(O)OR3、−C(O)N(R4)R5、−N(R4)R5、−N(R6)C(O)R7、−OC(O)R8、完全に若しくは大部分フッ素置換されたC1〜4−アルコキシ及び−OR9から成る群から選択され、その際、前記C3〜7−シクロアルキルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びHarBは、R13から独立して選択される1、2又は3の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、水素及びC1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
R9は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、C3〜7−シクロアルキル−C1〜4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルキル、フェニル−C1〜4−アルキル、ピリジル−C1〜4−アルキル、及び(C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ)−C2〜4−アルキルから成る群から選択され、
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているか、又は
HarBは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、1若しくは2の窒素原子を含む6員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が1つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
R12はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4−アルコキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4−アルコキシ、アミノ、アミノ−C1〜4−アルキル、モノ−若しくはジ−C1〜4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜4−アルキル及びC1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキルから成る群から独立して選択され、
HetAは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、
前記HetAのそれぞれが、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基で任意に置換されていてもよく、
HetBは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、オキサゾリジン−2−オン−1−イル、若しくは3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オン−1−イルであり、前記各HetBはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
HetCは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、1N−(C1〜4−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、1N−(R14)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(R14)−ピロリジン−2−オンイル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、3N−(R14)−オキサゾリジン−2−オンイル、若しくは1N−(R14)−3N−(R15)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、
前記各HetCはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよく、
その際
R14は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R15は、水素若しくはC1〜4−アルキルであり、
R16は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4−アルコキシから成る群から選択され、
Rabは、ヒドロキシルであり、
Racは、ヒドロキシルであり、又は
RabとRacは、隣接する炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているC1〜2のアルキレンジオキシ架橋を形成し、又は
RabとRacは、互いから2結合離れた炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋を形成し、
Rbaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rbbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rcbは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Rdaは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Rdbは、C1〜4−アルキル若しくはハロゲンであり、
Reaは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルである。 - 式Ia、Ib及びIcのいずれか1つからである請求項1に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩:
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、HarAであり、その際、
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−C1〜2−アルキル置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記HarAはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、HetAであり、その際、
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであり、
その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、
その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル、3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−3N−(メチル)−イミダゾリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−3N−(H)−イミダゾリジン−2−オンイルであり、その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルのそれぞれは、R16から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル、2−メトキシエチル若しくは2−(2−メトキシエトキシ)−エチルであるか、又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであり、その際、前記HarBはそれぞれ、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
並びに
Qは、Rba及び/又はRbbによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Qは、Rca及び/又はRcbによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Qは、Rda及び/又はRdbによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Qは、Rea及び/又はRebによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−ジメチルアミノ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−(C1〜2−アルコキシ)−エトキシ、ヒドロキシ−C1〜2−アルキル及び(C1〜2−アルコキシ)−C1〜2−アルキルから成る群から独立して選択され、
R16はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Rbaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rbbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rcbは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdaは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Rdbは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Reaは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Rebは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルである。 - 請求項2に示される式Ia、Ib及びIcのいずれか1つからの、請求項1に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩:
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
R1は、HarAであり、その際、
HarAは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は、
HarAは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarAは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarAは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarAは、ピリジルであり、その際、前記ピリジルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいかのいずれかであるか、又は
R1は、HetAであり、その際、
HetAは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル若しくは1N−(H)−ピロリジン−2−オンイルであるか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、R12から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、R13から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、
R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、
又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、
Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
並びに
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル若しくは2−エトキシ−5−メチル−フェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル若しくはチオフェン−3−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
その際
R12はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
R13はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択される。 - 請求項2に示される式Ia、Ib及びIcのいずれか1つからの、請求項1に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩:
式中、
Raは、−C(O)−N(R11)−R1であり、
その際、
R1は、メチル若しくはエチルであるか、又は
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、又は
R1は、HetAであり、その際、HetAは、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフリルであるか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、フェニルであるか、又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、HarBであり、その際
HarBは、1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル、1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−イミダゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−トリアゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(C1〜2−アルキル)−ピロリルであるか、又は
HarBは、1N−(H)−イミダゾリル、1N−(H)−ピラゾリル、C1〜2−アルキル置換1N−(H)−イミダゾリル若しくはC1〜2−アルキル置換1N−(H)−ピラゾリルであるか、又は
HarBは、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換4,5−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
HarBは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イソチアゾリルであるか、又は
HarBは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
R1は、(Raa)−メチル、2−(Raa)−エチル若しくは1−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、HetCであり、その際、
HetCは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−2−オンイル、テトラヒドロフラン−2−オンイル、1N−(アセチル)−ピペリジニル、1N−(アセチル)−ピロリジニル、1N−(ホルミル)−ピペリジニル、1N−(ホルミル)−ピロリジニル、1N−(メチル)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(メチル)−ピロリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピペリジン−2−オンイル、1N−(H)−ピロリジン−2−オンイル、3N−(メチル)−オキサゾリジン−2−オンイル若しくは3N−(H)−オキサゾリジン−2−オンイルであるか、又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、ヒドロキシ若しくは−OR9であり、その際、R9は、メチル、エチル若しくは2−メトキシエチルであるか、又は
R1は、2−(Raa)−エチルであり、その際、Raaは、HarBであり、その際、
HarBは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換イミダゾール−1−イル、モノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換ピラゾール−1−イル若しくはモノ−若しくはジ−(C1〜2−アルキル)置換トリアゾール−1−イルであるか、
又は
R1は、2,3−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
R11は、水素であり、
並びに
Qは、フェニルであるか、又は
Qは、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル若しくは3−メトキシフェニルであるか、又は
Qは、ピリジン−2−イル若しくはピリジン−3−イルであるか、又は
Qは、フラン−2−イルであるか、又は
Qは、シクロヘキシルであるかのいずれかである。 - 以下から選択される請求項1に記載の式Iの化合物、又はその塩、その立体異性体又はその立体異性体の塩:
1.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
2.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
3.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
4.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
5.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
6.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
7.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
8.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
9.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド
10.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
11.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
12.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
13.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
14.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
15.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
16.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
17.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
18.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
19.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
20.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
21.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
22.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
23.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
24.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
25.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
26.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
27.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
28.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
29.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
30.3−シアノ−2−[(RS)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
31.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
32.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
33.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
34.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
35.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
36.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド
37.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
38.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
39.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
40.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
41.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
42.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
43.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
44.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
45.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
46.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
47.3−シアノ−2−[(RS)−3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
48.3−シアノ−2−[(3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
49.3−シアノ−2−[(3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
50.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
51.3−シアノ−2−({1−[(1RS,2RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
52.3−シアノ−2−((RS)−3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
53.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
54.3−シアノ−2−(3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
55.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸フェネチル−アミド
56.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸フェネチル−アミド
57.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド
58.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
59.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−アミド
60.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
61.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
62.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
63.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−アミド
64.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
65.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
66.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
67.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド
68.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
69.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
70.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
71.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
72.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
73.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
74.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
75.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−モルフォリン−4−イル−プロピル)−アミド
76.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
77.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
78.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
79.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
80.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
81.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
82.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
83.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
84.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
85.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
86.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
87.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−アミド
88.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
89.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
90.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
91.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド
92.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
93.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
94.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
95.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(オキサゾール−2−イルメチル)−アミド
96.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
97.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
98.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
99.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド
100.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミド
101.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アミド
102.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
103.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド
104.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
105.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド
106.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
107.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
108.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
109.3−シアノ−2−(3−フラン−2−イル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
110.3−シアノ−2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
111.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
112.3−シアノ−2−[3−(2−エトキシ−フェニル)−ブタノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
113.3−シアノ−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
114.3−シアノ−2−(3−フェニル−ブタノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
115.3−シアノ−2−(3−フェニル−プロパノイルアミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
116.3−シアノ−2−({1−[(RS)−2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
117.3−シアノ−2−({1−[(RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]メタノイル}−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド、及び
118.3−シアノ−2−[3−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド。 - 疾患の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- (過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩、又は請求項1〜6のいずれかに記載の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物。
- 慣用の医薬補助剤及び/又は賦形剤と一緒に請求項1〜6のいずれかに記載の1以上の化合物を含む医薬組成物。
- (過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を治療するための医薬組成物の製造における請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- それを必要とする哺乳類に治療上有効な量の請求項1〜6のいずれかに記載の1以上の化合物を投与することを含む、前記哺乳類において(過剰)増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を治療する、予防する又は改善する方法。
- 治療法において、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌の治療法において、別々に、順次、同時に、共に又は時間をずらして使用するための、請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物である第1の有効成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から成る群から選択される少なくとも1つの抗癌剤である第2の有効成分を含む組み合わせ。
- 患者において過剰増殖性疾患及び/又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を、治療する、予防する又は改善する方法であって、それを必要とする前記患者に対して、ある量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物である第1の有効化合物と、ある量の少なくとも1つの第2の有効化合物を別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含み、前記第2の有効化合物は化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から成る群から選択される抗癌剤であり、前記第1の有効化合物及び前記第2の有効化合物の該量が結果として治療効果を生じる方法。
- 前記化学療法抗癌剤が、(i)サイクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソ尿素を含むアルキル化/カルバミル化剤;(ii)シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体;(iii)ビンカアルカロイド類、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレビン、タキサン類、たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの類縁体、新しい製剤及び抱合体、エポチロン類、たとえば、エポチロンB、アザエポチロン又はZK−EPOを含む有糸***阻止剤/チューブリン阻害剤;(iv)アントラサイクリン類、たとえば、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、たとえば、エトポシド、及びカンプトテシン及びカンプトテシン類縁体、たとえば、イリノテカン又はトポテカンを含むトポイソメラーゼ阻害剤;(v)5−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン、シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジン拮抗剤;(vi)6−メルカプトプリン、6−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリン拮抗剤;並びに(vii)メソトレキセート及びプレメトレキセドを含む葉酸拮抗剤から選択される請求項11又は12に記載の組み合わせ又は方法。
- 前記標的特異的抗癌剤が、(i)イマチニブ、ZD−1839/ゲフィチニブ、BAY43−9006/ソラフェニブ、SU11248/スニチニブ及びOSI−774/エリオチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブを含むキナーゼ阻害剤;(ii)PS−341/ボルテズニブを含むプロテアソーム阻害剤;(iii)SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド/FK228、NVP−LBH589、NVP−LAQ824、バルプロン酸(VPA)及びブチレートを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤;(iv)17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)を含む熱ショックタンパク質90阻害剤;(v)コンブレタシンA4リン酸塩又はAVE8062/AC770及び抗血管形成薬、たとえば、VEGF抗体、たとえば、ベバシズマブ、又はKDRチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、PTK787/ZK222584(バタラニブ)又はバンデタニブ又はパゾパニブを含む血管標的剤(VTA);(vi)トラツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ及びパニツムマブを含むモノクローナル抗体、及びモノクローナル抗体の変異体及び抱合体、たとえば、ゲンツズマブオゾガミシン又はイブリツモマブチウキセタン及び抗体断片;(vii)G−3139/オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチドに基づく治療剤;(viii)プロミューン(登録商標)を含むトール様受容体/TLR9作動薬、TLR7作動薬、たとえば、リミクイモド及びイサトリビン及びその類縁体、又はTLR7/8作動薬、たとえば、レシクイモド、及び免疫賦活性RNA、たとえば、TLR7/8作動薬;(ix)プロテアーゼ阻害剤;(x)たとえば、抗エストロゲン、たとえば、タモキシフェン又はラドキシフェン、抗アンドロゲン、たとえば、フルタミド又はカソデックス、LHRH類縁体、たとえば、リュープロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン、及びアロマターゼ阻害剤を含むホルモン治療剤;ブレオマイシン;全トランスレチノイン酸(ATRA)を含むレチノイド類;2−デオキシシチジン誘導体、デシタビン及び5−アザシチジンを含むDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;アラノシン;インターロイキン−2、インターフェロンα2又はインターフェロンγを含むインターフェロンを含むサイトカイン類;並びにTRAIL、DR4/5作動的抗体、FasL及びTNF−R作動薬、たとえば、TRAIL受容体作動薬、たとえば、マパツムマブ又はレキサツムマブを含む死の受容体作動薬から選択される請求項11、12又は13に記載の組み合わせ又は方法。
- 前記癌が、乳腺、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢の神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、咽頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び膣前庭の癌;遺伝性の癌、網膜芽細胞腫及びウィルムズ腫瘍;
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫;骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、原発部位不明の癌並びにAIDS関連の悪性腫瘍から成る群から選択される請求項9〜14のいずれかに記載の使用、方法又は組み合わせ。
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