JP2010500052A - 低血糖症を検出するための脳波信号解析 - Google Patents

Abstract

脳波信号中の低血糖症の兆候の特徴は、以下の工程によって検出される。脳波信号を時間領域のシーケンスに分割する工程、各時間領域について、低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか決定し、時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在すると決定されたところで、これを事象として記録する工程、１つの選択した期間を構成する、選択した数の先行する時間領域の間に記録された事象の数を積算する工程であって、随意に時間で加重されたもの、及び、積算された前記事象の数が、設定した閾数を超えるとき、及び／又は、期間についての前記積算の曲線と低血糖症の兆候である場合の該曲線のあらかじめ定められた理想モデルとの間で合致する閾値レベルが存在するとき、前記積算に基づいて前記脳波信号を低血糖症が存在する兆候であると決定する工程。

Description

本発明は、これに限られないが、例えば糖尿病患者などの人々に低血糖発作を予測、及び警告する方法に関する。また、本発明は、これに限られないが、例えば糖尿病患者などの人々に低血糖発作を予測、及び警告する装置に関する。

低血糖発作は血糖濃度が低いことで起こり、インスリン又は他の血糖調整医薬の治療を受ける糖尿病患者の主な問題である。それ以外の危険がある人としては、低血糖となる遺伝的素因を有する人が挙げられる。その発作はとても深刻で多くの場合意識消失を引き起こす。そのため発作のリスクにより関係している人々の可能な活動が制限され、それがさらにその人々の生活の質を低下させてしまう。発作は、例えば、グルコース値が臨界となるときに適切な食物を摂取するという簡単な方法で防ぐことができる。しかしながら問題は、リスク群の多くの人が、自身で、いつ自分の血糖濃度が発作の恐れのある臨界下限値に達するかを察知できないことである。リスク群に含まれる人の数はおよそ一千万人である。

低血糖発作を予測するための方法と装置が知られている。

とりわけ、米国特許第６，５７２，５４２号には低血糖発作の警告を目的とした方法と装置が記載されている。米国特許第６，５７２，５４２号においては、個人の血糖値を示すための脳波測定と血糖濃度の変化率を示すための個人の心電図信号の組み合わせを、人工の神経ネットワーク学習プロセッサ（learning processor）に入力し、そこから得られる信号を用いて使用者に警告したり、治療用物質の投与を制御する。

しかし、脳波信号を得たり、解析する具体的な方法の記載がなく、また、その記載された方法を実践した結果の記載もない。

Ｇａｄｅ Ｊ．、Ｒｏｓｅｎｆａｌｃｋ Ａ．、及びＢｅｎｄｔｓｏｎ Ｉ．らはＭｅｔｈ Ｉｎｆｏｒｍ Ｍｅｄ １９９４；３３：１５３−６で患者に低血糖症を警告することの可能性を詳細に調べ、そして夜間低血糖に関連した脳波パターンの検出について記載している。双極脳波界面電極（bipolar EEG surface electrodes）Ｃ４−Ａ１とＣ３−Ａ２からの脳波信号はオフラインでデジタル化され、２秒の時間領域（2 second time segments）に分けられる。それらからの振幅とスペクトルの内容は教師なし学習プロセス（unsupervised learning process）に従って訓練された未公表タイプ（undisclosed type）のベイズ確率的分類器（Bayes probabilistic classifier）に入力される。低血糖症の兆候として分類された事象の発生率が観測される。患者間の可変性によりすべての患者に対して共通の学習セット（learning set）を構築することができず、そしてすべての患者に対して個人的な学習セットの構築が必要という結論となる。

我々は、低血糖症の発病の兆候である脳波の変化の検出に十分な特異性と検出感度を得るためには、そのような変化の発生や発生率のみを考慮するだけでは不十分であることを見出した。さもなければ、低血糖症又はそのような事象の一時的な突発と一致する散発的な脳波事象が、誤認警報を引き起こす結果に至ってしまう。

従って、本発明は以下の工程を含む低血糖症の兆候の特徴を検出するための脳波信号の解析方法を提供する。
脳波信号を時間領域のシーケンスに分割する工程、
各時間領域について、低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか決定し、時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンの存在がすると決定されたところで、これを事象として記録する工程、
１つの選択した期間を構成する、選択した数の先行する時間領域の間に記録された事象の数を積算する工程、及び
該積算に基づいて、該脳波信号を低血糖症の兆候であると決定する工程。
例えば、積算された前記事象の数が、設定した閾数を超えるとき、及び／又は、経時的な前記積算の曲線（curve）と低血糖症の兆候である場合の該曲線のあらかじめ定められた理想モデルとの間で合致する閾値レベルが存在するときが挙げられる。その積算に基づいた決定により、散発的な時間領域の事象又は散発的な集団を含む散発的な時間領域による偽陽性結果が回避される。従って、その決定はそのような事象の特徴的な発生率の上昇が生じたときになされる。

前記積算において、時間的に遡る時間領域において検出された事象には、より最近の時間領域において検出された事象よりも軽い重みをつけるという加重積算がなされることが好ましい。そのような加重積算は、線形加重関数（linear weighting function）又は正弦曲線加重関数（sine-curve weighting function）又はその他の加重関数を用いてなされても良い。

時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか否かの決定は、前記信号をあらかじめ訓練されたベイズ分類器、サポートベクターマシーン（support vector machine（SVM））、関連ベクターマシーン（relevance vector machine（RVM））、ガウス過程分類器（Gaussian process classifier）、フィッシャー判別（Fisher's discriminant）に基づく分類器、ブースト分類器（boosted classifier）、ナイーブベイズ分類器、Ｋ近傍分類器（K-nearest neighbor classifier）、二分決定木（binary decision tree）、パーゼン窓分類器（Parzen window classifier）、又は神経ネットワークに適用することによりなされることが好ましい。ベイズ分類器としては、ベイズガウス分類器（Bayes Gaussian classifier）が好適である。

脳波信号をモニターしている期間において、経時的にガウスモデルの平均と共分散パラメータの再評価を随意に行う。これはこれらのパラメータにおける傾向を補正するために用いても良い。

前記分類器は、二次ベイズガウス分類器であることが好ましい。

前記信号に適用されるあらかじめ訓練された分類器は、教師あり学習により訓練された分類器であることが好ましいが、訓練された教師なし学習分類器を用いても良い。教師ありベイズ分類器は、モデルとしてガウスＰＤＦ（確率密度関数（probability density function））又はモデルとして混合ガウスＰＤＦを用いても良い。

前記信号の時間領域における低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか否かの決定に基づき、未加工の脳波信号をスペクトル解析し、少なくとも４つの周波数帯から出力平均を抽出することが好ましい。前記少なくとも５つの周波数帯は、２Ｈｚから３２Ｈｚまで周波数を対象とすることが好ましく、５つの周波数帯の好適な値としては、およそ２Ｈｚ〜５Ｈｚ、５Ｈｚ〜８Ｈｚ、８Ｈｚ〜１１Ｈｚ、１１Ｈｚ〜１４Ｈｚ及び１４Ｈｚ〜３２Ｈｚの周波数帯が挙げられる。前記周波数帯の境界のすべては、２０％まで変更可能である。理想的な周波数帯の数や個々の範囲は、人によって異なり、各自で最適化すればよい。

前記スペクトル解析に先立ち、前記脳波信号におけるアーチファクト（artefact）又はノイズの要素を特定し排除することが好ましい。

脳波信号は頭皮の表面に適用した電極から得られるが、ノイズを減らしより一貫性のある出力を得るために、皮下移植した電極を用いることが好ましい。電極は加えて又は代わりに脳自体に挿入しても良い。これらの位置は、血糖状態により変調された信号の内容や運動活動のような関連性のない信号発生元に起因するノイズの量に影響を与えるだろう。

前記脳波信号を、標準脳波電極位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−Ｐ１−ＰＯ３−Ｐ５−ＣＰ５−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域に位置する１以上の電極から得ることが好ましい。これらの位置の説明のために図２を参照しても良い。

前記電極は、位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域内に位置することがより好ましく、前記電極は、位置ＦＣ３−Ｃ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域内に位置することがさらに好ましい。

従って、前記脳波信号を、少なくともおよそＣ３及び／又はＣ４に位置する１以上の電極から得ることが最も好ましいが、前記標準脳波電極位置Ｐ３及び／又はＰ４の電極も許容できる。

前記信号を、およそ前頭骨−後頭部の中間線、例えば、およそ標準脳波電極位置Ｃｚ又はＰｚに位置する、参考電極から得られる信号を基準にして測定することが好ましい。

随意に、「ライン」Ｔ３、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１、Ｃｚ、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、Ｔ４、又はラインＴＰ７、ＣＰ５、ＣＰ３、ＣＰ１、ＣＰｚ、ＣＰ２、ＣＰ４、ＣＰ６、ＴＰ８、又はラインＴ５、Ｐ５、Ｐ３、Ｐ１、Ｐｚ、Ｐ２、Ｐ４、Ｐ６、Ｔ６に沿っていくつもの電極（好適には５つまで）から信号を得る。２つ以上の異なる電極を用いることにより、アーチファクトのノイズを見つけ、そして後述する脳波信号からこのノイズを取り除くために独立成分分析（Independent Component Analysis（ICA））のような手法を用いることが可能となる。真っ直ぐな又は曲がったラインに沿って位置する多数の電極の位置を用いることにより、埋め込み電極に繋がった導線を共通の経路から同じ方向に出すことができるため、埋め込み電極を用いることが容易になる。

得られる前記信号が低血糖症の兆候であるとする決定の検出感度や特異性が、該信号を発する個人にとって最適化されるように、前記期間を調整することが好ましい。時間領域の長さを調整したり、又は、ある時間領域を、例えば０〜５０％の範囲で隣の時間領域と重ねて調整して、同様な個人の最適化を行っても良い。時間領域は互いに間隔をあけて、その時間領域間の信号を無視して配置してもよい。

脳波信号は随意に、経時的な前記積算の曲線と低血糖症の兆候である場合の該曲線のあらかじめ定められた理想モデルとの間で合致する閾値レベルが存在すると立証することで、低血糖症の兆候であると決定される。該合致は、実測と理想の曲線の数学的なコンボリューション（convolution）によって行われる。代わりのパターンマッチングの手法を以下に述べる。比較の基準となる理想曲線は、すべての使用者に適用される一般的なものでもよいし、又は特定の使用者の低血糖症の発作に特有の曲線形状の観察に基づいて決定された個別のものでもよい。

以下に例示する方法において、各時間領域は、各電極において時間領域における（典型的には５つの）周波数帯のそれぞれの平均出力により構成される特徴に基づいた低血糖症の特徴的な事象を含むものとみなす。これらは上述の分類器により操作される特徴である。これらが適正なものであると判明する一方で、代わりの方法がシステムにおけるノイズであるとより強固に証明してもよい。これらは、低血糖症事象の脳波信号の特徴的な形態に一致したフィルターを用いて周波数帯に分割した信号を含んでいても良い。代わりに、時間領域の間の実際の脳波信号と低血糖症の発現時の脳波信号の理想形状との数学的なコンボリューションにより判明した特徴を用いても良い。代わりに、測定した曲線のウェーブレット変換（wavelet transformation）、又は特異値分解（singular value decomposition）により判明した特徴、又は独立成分分析又は非ゼロ行列の因数分解（non-zero matrix factorisation（NMF））、又は他の行列の因数分解又は分解手法により判明した特徴を用いることもできる。

この方法は、前記脳波信号が低血糖症の兆候であると決定する際に警報を作動させる工程を含むことが好ましい。該警報は、使用者又は介護人への警告に適するものであれば、いかなる形態であってもよい。特に、その警告は聞こえるもの、見えるもの、低刺激性の電気ショック、及び／又は振動警告でもよい。

本発明は、上述の方法で用いられ、脳波信号電極から受信した脳波信号に対する入力を含むあらかじめプログラムされた計算手段、及び以下の工程のための手段を含む装置である。
脳波信号を時間領域のシーケンスに分割する工程、
各時間領域について、低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか決定し、時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在すると決定されたところで、これを事象として記録する工程、
１つの選択した期間を構成する、選択した数の先行する時間領域の間に記録された事象の数を積算する工程、
該積算に基づいて、該脳波信号を低血糖症が存在する兆候であると決定する工程、及び、
前記閾数を超えていることを示す出力を提供する工程。

前記出力は、上述の警告の形態をとることが好ましい。

前記装置は、そのような脳波信号を受信するために使用者に置かれるか、又は、使用者の適切な位置に実質的に置かれる１以上の電極を含む。

モニター時に使用者が起きているか又は眠っているかにより、警告を発する要因の状態が異なってセットされても良い。起きている使用者からの脳波信号及び眠っている使用者からの脳波信号は、それぞれ、低血糖症に関連した脳波の変化と脳波の他の特徴を区別するにあたって、異なった複雑な要素を提供する。従って、起きている使用者からの脳波信号は、運動活動に関連した高レベルのアーチファクト信号によって汚染されている可能性がある。一方、使用者が眠っていると、睡眠に起因する脳波の変化は、低血糖症に起因する変化とある程度類似するため、低血糖症による脳波の変化を区別する作業がより難しくなる。そのため、使用者の覚醒／睡眠状態を、積算の閾値レベル又は理想曲線（又は理想曲線の形状）に対する積算曲線の合致の度合いに影響するように、装置の計算に入力しても良い。

積算の閾値又は理想曲線（又は理想曲線の形状）に対する積算曲線の合致の度合いを決定するのに他の要素を含めても良い。これらは、時刻、心拍数、皮膚表面の温度及びその他の関連性のある入力を含んでいても良い。しかし、心電図信号は、本発明の装置又は方法に入力しない方が好ましい。低血糖症状態は、通常もっぱら脳波信号に基づいて決定される。

低血糖症が始まる時を決定する助けとして、上述の積算閾値方法を、実測の積算曲線の形状と、低血糖症の兆候であるあらかじめ設定しておいた特徴的な理想曲線の形状とのマッチングにより補助しても良い。そのような理想曲線に対するマッチングは、実測曲線と理想曲線との数学的なコンボリューションで行われても良いし、又はテンプレート照合（template matching）、又は相互相関（cross-correlation）により行われてもよい。従って、低血糖症であると決定するため、及び、警告信号を発するためには、積算閾値が達しているか、又は積算曲線と理想曲線との間に十分なマッチングが存在するか、又はその両方であることが必要である。本発明は、血糖状態に関連している情報を含む脳波信号を収集するための電極を取り付ける又は埋め込む工程、前記脳波信号の入手する工程、そして前記信号を上述の解析方法にかける工程を含む、使用者の血糖状態のモニタリングする方法を含む。

図１は、本発明に係る低血糖症の発病を検出するための装置の一例を装着した人物を模式的に示している。 図２は、脳波電極位置の標準マップを重ね合わせて上側から見たときの図１の装置の電極配置を示したものである。 図３は、１６の脳波チャンネルからの信号と、シグナル分散（signal variance）計算により特定されたアーチファクト（最下線）を示したものである。 図４は、主要なアーチファクトを除去した後の同じ信号を示したものである。 図５は、主要なアーチファクトを除去した後の脳波信号の１６チャンネルについて独立成分分析（ＩＣＡ）を行った結果を示したものである。 図６は、ＩＣＡにより特定されたアーチファクトをさらに除去した脳波信号を示したものである。 図７は、６人のボランティアから得られた脳波信号の分析結果を示したものであり、低血糖症の発生に関連する事象が特定され、選択した期間において積算されたものである。 図８は、図７に示された結果における信号解析に基づいた各ボランティアのＲＯＣ曲線を示したものである。 図９は、一人のボランティアについて選択した期間を変えたときの積算結果への影響を示したものである。

本発明を添付の図面を参照しながら後述する最良の形態により図解し、説明する。

図１に示すように、本発明に係る装置は、埋め込み電線１０により、外部着用信号処理／警告ユニット１６に隣接して配置された埋め込み信号処理／送信ユニット１４と結ばれた一連の皮下脳波電極２０、２２（図２）と２４を含んでいても良い。

ユニット１６からユニット１４に、例えば磁気誘導によって電力が供給されても良いし、ユニット１６自体が従来の充電式バッテリーにより電力を供給されていても良い。

一連の電極１０としては、任意の数の電極を配置してもよい。また、図示された装置は埋め込み皮下電極を用いているが、代わりに皮膚表面電極を用いても良いし、又は外部と皮下又は頭蓋内に埋め込まれた電極の組み合わせを用いても良い。便宜上、信頼性のある結果を得ながら、電極の数は最少とすることが望ましい。従って、図２に示すように、一連の電極は３つの電極を含み、平行に伸びて互いに近接している１組の導電体により決められる軌道に沿って３つの電極を配置することが好ましい。ここで、２つの信号電極２０と２２はそれぞれおよそＣ３とＣ４の位置にあり、基準電極２４はＣｚに位置している。ここで、例えば、「Primer of EEG with a Mini-Atlas」 Rowan and Tolunsky（Butterworth Heinemann） 第１章、図１−１〜１−６に記載された脳波電極の標準国際１０−２０配置（standard International 10-20 position mapping）又は、「Current Practice of Clinical Electroencephalography」 第３版、Ebersole and Pedley Ed、 Lippincott、 Williams & wilkiks pub、 第４章、７２〜７４ページに記載された拡張１０−２０システム（extended 10-20 system）を参照する。

これらの位置が好ましいが、決定的ではなく、変更しても良い。本発明の好ましい実施形態では例えば、位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−Ｐ１−ＰＯ３−Ｐ５−ＣＰ５−Ｃ５によって囲まれる領域内（及び同様にＣ４の周り）、例えば、位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内（及び同様にＣ４の周り）でもよく、特に位置ＦＣ３−Ｃ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内（及び同様にＣ４の周り）でもよい。好適な別の電極位置は特にＰ３とＰ４である。基準電極については、ＦｚとＰＯｚの間であればどの位置でも好ましく、特に、ＦＣｚとＰｚの間であることが好ましい。

以下に詳述するように、本発明に係る方法と装置においては、電極から生じる未加工の脳波信号をかなり増幅及びコンピュータ処理する必要がある。これは埋め込みユニット１４、又は外部着用ユニット１６で行われても良いし、又は任意の手法でユニット間で分けて行っても良い。

例えば、オペアンプ計装用増幅器のような標準的な手法により脳波電極信号を増幅しても良い。信号をさらに処理又は解析するために、公知の方法でアナログからデジタルに変換しても良い。デジタル化された信号は時間領域又は時期（epoch）に分割しても良く、０．５〜２秒が好適であり、１秒が好ましい。上述したように、時間領域は、ある期間の末端からのデータが次の期間でも再利用できるように重なっていても良く、又はいくつかのデータを除くように間隔をあけていても良い。好ましい装置では、６４Ｈｚの周波数で１秒の時間領域が補助サンプリングされる。各領域は２つの異なる記録チャンネルＣ４−ＣｚとＣ３−Ｃｚを含み、１２８ビットのデータを与える。

装置は、ユニット１４、又はユニット１６に、又はそれらの間に分けて、以下の操作を実行するための計算手段を含む。

アーチファクトの除去
未加工の脳波信号は、血糖状態により調整される脳活動に由来する信号要素を含むだけでなく、特に眼球運動も含め身体運動のような無関係な事実に関連したノイズ又はアーチファクト信号要素も含む。ひとつの方法として、過剰のノイズ／アーチファクト信号を含む時間領域をさらなる信号解析の前に排斥することがある。他の方法には、時間領域のデータを、関連のある信号を失くさずにアーチファクト信号を除いて修正することがある。信号を処理するのにこれらの方法のいずれか又は両方を用いても良い。

アーチファクトを除去するために様々な方法を用いても良い。好ましい方法の一つとして、各時間領域において信号の分散又は標本分散（sample variance）（各脳波チャンネルについて平均電力の最大値）を求めるものがある。閾値を超える分散した時間領域が排斥される。データの１０％又は２０％程度が排斥されるように閾値を設定しても良い。

上記方法に加えて又は代わりに用いることができるわずかな変更としては、脳波信号に対してアルゴリズムを適用し、アーチファクト信号パターンを特定し、それらをより明確に除去することがある。そのようなアルゴリズムの一例としては、教師なしで操作が行われ、全ての解析が脳波信号自体に基づくものがある。この種のアルゴリズムの多くは、主にブラインド音源分離（blind-source-separation（BSS））及び独立成分分析（ICA）と呼ばれる。これらのアルゴリズムはこれまでは脳波信号を解析する際に脳内における脳波源を見つけるために用いられているが、低血糖症に関連する信号のクリーニング（cleaning）にこれまで用いられていることは知られていなかった。ＩＣＡは多くの入力要因（ここでは脳波電極信号）があるときは効果があるが、少ない電極ではうまくいかない。それゆえに、この方法は前記のＣ３とＣ４電極以上を用いる場合に有利に働く。例えば、Ｃ３からＣ４へのライン上又は近傍により多くの電極が提供された場合である。例えば、Ｃ４、Ｃｚ及びＣ３のみのように、電極の数が少ない場合の代わりの方法として、わずかに使われている信号成分の潜在的な小区画が存在すると仮定する手法である「スパース リグレッション（sparse regression）」を用いる。スパース リグレッションは、ベイシス パースート（basis pursuit）、アトミック デコンポジッション（atomic decomposition）、及びスパース成分分析（Sparse Component Analysis）と呼ばれることもある。

選択肢の一つとして、信号収集のためにより多くの電極を用意し、アーチファクトを特定、除去するためにＩＣＡを採用し、そしてＣ３、Ｃ４及びＣｚのようなより限られた電極のセットからのクリーニングされた信号に基づいて低血糖症の検出をするということもある。この一例を示す。図３は、主に眼球運動に関連したアーチファクトを含む期間を特定するために分散解析にかけられた３０００秒間の１６チャンネルからの脳波信号を示している。一番下の信号（アーチファクト）は、高い脳波信号分散によりアーチファクトが検出された時間領域を示している。この例では２０％を占める脳波信号のこれらの部分が除去される。これらの大きいアーチファクトは、顎運動のような主要な運動活動に関連しているかもしれない。除去された脳波信号の２０％は、０．２の拒否比（reject fraction）を用いて脳波信号出力ヒストグラムの解析により決定される。

図３で特定されたアーチファクトを除去した後の残りの信号を図４に示す。しかしながら、この信号は主に眼球運動のようなより小さな運動活動に関連したアーチファクトにまだある程度汚染されており、これらはさらにＩＣＡにより低減される。

今回のケースでは最大尤度ＩＣＡアルゴリズムを用いて眼球運動により生じるアーチファクト部分が特定される。ＩＣＡアルゴリズムはその１６の脳波信号から１６の独立信号成分を見つける。この独立信号要素のうち３つは眼球運動に直接関連がある。残りの脳波時間部分（EEG time slices）を除去しないで、その３つの成分は元の脳波信号から減算により除去される。図５は、脳波信号に見つかった１６の独立成分を示している。はじめの３つの独立成分はここでは眼球運動に直接関連している。眼球運動に関連した成分は、前頭骨の電極（frontal electrodes）からの信号に現れる程度を考慮することにより、又は、被験者がより多く眼球運動するように頼まれたとき又は頻繁にまばたきするように頼まれたときに得られる信号と比較することにより特定することができる。その３つの最も活発な眼球運動成分を除去した後、脳波信号にはアーチファクトがなく、次項で述べる機械学習アルゴリズムに適用するのに十分にクリーンである。図６は、クリーンな脳波信号を示している。眼球運動アーチファクトによる痕跡がまだわずかに見えるが、信号は機械学習アルゴリズムに適用するのに十分にクリーンである。

特徴抽出
アーチファクトの除去に続いて、信号全体において個々の周波数帯に含まれている情報を抽出することが望ましい。我々は２〜５Ｈｚ、５〜８Ｈｚ、８〜１１Ｈｚ、１１〜１４Ｈｚ、及び１４〜３２Ｈｚと、それぞれが３Ｈｚの幅をもつ５つの帯域を用いることが好ましいことを発見した。

もちろん他の多くの周波数帯区分のパターンを用いてもよい。低血糖症の発病時に脳波に観測される一般的なパターンでは、デルタ帯域（１〜４Ｈｚ）、特にシータ帯域（４〜８Ｈｚ）において出力が増加し、そして最も出力が大きいアルファ帯域（８〜１２Ｈｚ）において成分の周波数が低下する。これらの効果は、Ｃ３とＣ４領域からの脳波信号に特に顕著である。

これまでの研究ではしばしば、もっぱらシータとアルファの周波数帯の情報に集中していたが、我々は、さらに周波数帯を細かく分けることが良いことを発見した。また、２Ｈｚ以下の周波数帯を除外することでより良い結果が得られる。しかし、０．８〜１．３Ｈｚ、１．３〜２．２Ｈｚ、２．２〜３．６Ｈｚ、３．６〜５．９Ｈｚ、５．９〜９．５Ｈｚ、９．５〜１５．６Ｈｚ、１５．６〜２５．６Ｈｚ、及び２５．６〜３２Ｈｚという代わりの周波数の区分でもよい結果が得られた。例えば、３．６〜５．９Ｈｚ、及び５．９〜９．８Ｈｚのようにより少ない帯域の使用でもよい結果が得られるケースもある。上述の各帯域の制限は例示に過ぎず、例えば、プラスマイナス１０％から２０％の範囲で自由に変更できる。

上述の２つのチャンネルＣ３−ＣｚとＣ４−Ｃｚのそれぞれについて５〜８の周波数瓶（frequency bins）に信号を区分けすることは、従来のアルファ、ベータ、シータ、及びデルタ帯域に周波数を区分するのと比べて、次の段階で得られる分類結果を良くする。しかし、個々についてモデルの訓練を要求するよりもむしろ、２つの帯域のみを使う方が、被験者間のモデルとして利用可能なほど一般的なモデルとなりうる。少ない帯域と、より「一般的」な個々についてより一般的に適用可能なモデルを使用することもできるし、多くの帯域と、一般的なモデルが適さない使用者について個別に訓練したモデルを使用することもできる。

我々は、低血糖症の間減少することを見出したので、最大出力が含まれる２〜１２Ｈｚの範囲の周波数の値をデータに含めてもよい。

事象の検出
二次ベイズガウス分類器（quadratic Bayes Gaussian Classifier（QBGC））を用いたケースと、神経ネットワークを用いたケースにおける、低血糖症を示す事象の、周波数がフィルターにかけられた信号からの抽出について説明する。当然のことながら、情報を、上述の公知の多くの他の分類器を用いて分割した時間、周波数分割した信号に分類してもよい。関連性のある事象を特定し分類するためのソフトウェアは、例えば、http://www.11.mit.edu/IST/lnknet/のようないろいろなソースから入手できる。

我々のＱＧＢＣでは、脳波信号の分類は一部、対角共分散行列（diagonal covariance matrix）、完全二次分類器（full quadratic classifier）の単純化とともに、ベイズ正規分布分類器（Bayesian normal distributed classifier）を規定する式１に示す二次量（quadratic measure）に基づいている。ここで、式中のすべてのパラーメータは、ベクトルである。

この二次量は、低血糖症と中性の事象との簡単な区別に用いられる。データの各１秒（又はその他の選択された時間領域又は時期の長さ）は、低血糖症又は中性のどちらかの２成分の方法で分類される。中性の事象とは、低血糖症の兆候が存在しない信号である。変数（ｘ、μ及びσ）は、すべて次元（チャンネル×特徴（features）毎チャンネル）のベクトルである。ここで「特徴」は、各チャンネルの各時間領域の各帯域における合計又は平均の出力である。

二次量において、チャンネルのすべての特徴はすべて等しく量（measure）に寄与している。従って、良い及び悪い（関連がある及び関連がない）特徴は、分類のために二次量を用いる際に等しく代表する。より良い特徴の重みを得るために、代わりに、低血糖症と中性の事象とを区別する能力に従って特徴に重みが付けられる神経ネットワークに基づいた測定を用いることができる。二次分類器（quadratic classifier）で入力の平均組み合わせが用いられる場合、神経ネットワーク分類器は入力の最適な組み合わせを見つける。

好適な人工的な神経ネットワークの一例は、隠れ層に双曲正接関数を用い、出力層にロジスティック（logistic）シグモイド関数を用いた正規化された２層フィードフォワード（feed-forward）神経ネットワークである。重みに対するガウス事前分布（Gaussian prior）により拡張されたクロスエントロピー（cross-entropy）誤差関数を用いて重みを最適化しても良い。７〜１０の隠れユニットネットワークが好適である。より多くの隠れユニットでは過学習となり、より少ないユニットでは自由度が少なくなる。隠れユニットの最適な数は訓練データの量に依存し、つまりもし多くの訓練例が入手できるなら若干多くのユニットでより良い結果が得られるかもしれない。

ベイズ分類器又は神経ネットワークは、教師あり学習を用いて訓練される。低血糖症を示す事象は個々から得られた信号に手入力でマークをつけられる。マーキングは、脳波信号パターンに関連があるものを視覚的に検出する脳波の利用の専門家により行われる。数百のデータの時間領域が訓練に用いられ、この中には少なくとも１つは低血糖症事象を示すものがなければならない。

訓練された分類器は、脳波電極からのデジタル化され、クリーンになった、特徴抽出された信号を分類するのにリアルタイムで使用される。

低血糖症の発病の決定
中性と分類された一連の事象の合間にも、低血糖症と分類される事象は起こるだろう。しかし、適切な特異性と検出感度で、本当の低血糖症状態が進行していると判断するのに信頼に足る根拠を形成するには、そのような分類された事象の発生を信頼することも、そのような事象の起こる割合がある閾値を超えたときの決定も不十分である。実際の低血糖症状態が存在しないときでも、そのような事象が散発的に検出されたり、ある期間に高い割合で集中することがあるかもしれない。

従って、本発明に係る装置は、選択した期間について検出された事象を積算する。事象が発生してから十分な時間が経過したとき、事象は積算において数えられなくなる。本発明の好ましい実施の形態によれば、やがて事象は収まるので、積算においてその事象の重み付けは低減する。正弦関数による重みが好適であり、例えば、下記式が挙げられる。

式中、Ｔ_ｄは分類された低血糖症事象が発生してからの秒数であり、最近３００秒間の事象のみを考慮している。より一般的に、Ｔ_ｐを選択した期間とすると「６００」が２×Ｔ_ｐに置き換わる。

代わりに、Ｔ_ｐを１から０に減少させる線形加重（linear weighting）を採用しても良い。

この案により低血糖症として分類された事象は、前に発生したものよりも最近に発生したものの方がより予測に役立つ値として処理される。

もしその時の事象の発生率が高ければ、過去のものほど重み付けが低減されるという、より複雑な重み付けの案を採用しても良い。例えば、３分前に発生した事象について、仮にその時までに積算された事象の数が１だけのときは、１．０の重みが付けられるが、その時までに積算された事象の数が多い場合には、連続的スライド制（continuous sliding scale）により重みが低減される。例えば、その時までに積算された事象の数が２になると重み付けは０．６６になり、積算された事象の数が３になると重み付けが０．５になる。これは、事象の発生率が指数関数的に特徴的に増加して、本物の低血糖症を示しているパターンに事象が従わないとき、積算関数を不利にする。

図７及び８に、ＱＢＧＣの使用効果と事象の積算の例を示す。図７は、匿名のイニシャルＡＰ、ＡＳ、ＢＬ、ＥＫ、ＧＬ及びＨＹで特定された６名から得られた結果を示している。各ボランティアの血糖値が下げられた期間についてデータを集めた。各ボランティアの結果の上部に血糖の測定結果が描かれている。ここで、本発明の工程のシミュレーションにおいて、入手したデータの半分を用いて、２Ｈｚから３Ｈｚの幅での４つの帯域に加えて１４Ｈｚ〜３２Ｈｚの帯域について重なりのない１秒の時間領域に分割して、各人の分類器を訓練し、続いて、該分類器を用いて、残りの半分のデータをオフラインで分類した。積算曲線は、上述の正弦加重を用いて６００秒の期間における事象を描いたものである。５つの事象閾値（event threshold）の設定の効果が示されている。加重プロセスにより、その閾値は当然、非整数値に設定されることがある。実線は分類器の出力を示しており、点線の積算曲線は手作業でのマーキングに基づいた結果を示している。

図８は各ボランティアについてのＲＯＣ曲線を示している。曲線の下側の領域の高い数字（１．０に近い）は良い結果を示し、０．５は事実上最悪の結果である。

各ボランティアについて積算曲線の全体的な形状が似ていることが分かる。低血糖症は積算曲線をおおよそ指数関数的に上げる事象の発生頻度の上昇により示される。５つの事象の閾値を超える時に警告が出され、使用者には低血糖症により血糖の上昇を防ぐ行動が起こせなくなる前に、血糖を上昇させるための十分な時間が与えられる。

しかし、使用者ＨＹの積算曲線が比較的緩やかに上昇していると見えるかもしれない。積算についての選択した期間の調整による効果を図９に示す。ここで、３００、６００、及び９００秒の積算時間の長さ（選択した期間）を用いた。３００秒の積算（左上）を６００秒の積算（右上）と９００秒の積算（左下）と比べると、積算期間の長いものは図７の他の５人の被験者の曲線とより似ているように見える。

本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、装置に多くの変更を行っても良い。例えば、計算手段は使用者に装着される必要はない。特に、寝たきり又は夜の使用については、計算手段は、未加工の又は一部処理された形態の脳波信号を受け取る別々（例えば、ベッドサイド）のユニットに含まれていても良い。

信号処理及び警告機能はすべて埋め込みユニット１４に収納されていても良く、そのための電源は外部電源からの充電式でも、非充電式でもよい。警告信号は、警告状態が連続的に検出される限り次第に増大するものでもよい。装置が使用者の血糖状態を正確にモニターできない状態になった場合に、このことを使用者に知らせる第二形態の警告を出しても良い。

警告の代わり、又は警告に加えて、低血糖症の発病を検出した上述の装置は、血糖制御物質を投与するための装置に連結されていても良い。例えば、インスリンポンプとその血糖測定装置が不調の場合、低血糖症を検出したとき、インスリンポンプの動作を防ぐインスリンポンプに連結されていても良い。

本明細書において、明示的に別段の定めをした場合を除き、「又は」は記載の条件の一方又は両方が満たされているとき、真の値を返す演算子（operator）の意味で使用され、条件のひとつが満たされればよい演算子「排他的又は」とは対照的である。「含む（comprising）」は「から成る（consisting of）」の意味よりも「含む（including）」の意味で用いている。

１０ 埋め込み電線
１４ 埋め込み信号処理／送信ユニット
１６ 外部着用信号処理／警告ユニット
２０ 皮下脳波電極
２２ 皮下脳波電極
２４ 皮下脳波電極

Claims (25)

1. 以下の工程を含む低血糖症の兆候の特徴を検出するための脳波信号の解析方法。
   脳波信号を時間領域のシーケンスに分割する工程、
   各時間領域について、低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか決定し、時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在すると決定されたところで、これを事象として記録する工程、
   １つの選択した期間を構成する、選択した数の先行する時間領域の間に記録された事象の数を積算する工程、及び
   該積算に基づいて、該脳波信号を低血糖症が存在する兆候であると決定する工程。
2. 積算された前記事象の数が、設定した閾数を超えるとき、及び／又は、経時的な前記積算の曲線と低血糖症の兆候である場合の該曲線のあらかじめ定められた理想モデルとの間で合致する閾値レベルが存在するとき、前記脳波信号を低血糖症が存在する兆候であると決定する、請求項１に記載の方法。
3. 前記積算において、時間的に遡る時間領域において検出された事象には、より最近の時間領域において検出された事象よりも軽い重みをつけるという加重積算がなされる、請求項１に記載の方法。
4. 前記加重積算が、線形加重関数又は正弦曲線加重関数を用いてなされる、請求項３に記載の方法。
5. 時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか否かの決定が、前記信号をあらかじめ訓練されたベイズ分類器、サポートベクターマシーン、関連ベクターマシーン、ガウス過程分類器、フィッシャー判別に基づく分類器、ブースト分類器、ナイーブベイズ分類器、Ｋ近傍分類器、二分決定木、パーゼン窓分類器、又は神経ネットワークに適用することによりなされる、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記決定が、ベイズガウス分類器を用いて行われる、請求項５に記載の方法。
7. 脳波信号をモニターしている期間において、経時的にガウスモデルの平均と共分散パラメータの再評価を行う、請求項６に記載の方法。
8. 前記分類器が、二次ベイズガウス分類器である、請求項７に記載の方法。
9. 前記信号に適用されるあらかじめ訓練された分類器が、教師あり学習により訓練された分類器である、請求項５乃至８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記信号の時間領域における低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか否かの前記決定に基づき、未加工の脳波信号をスペクトル解析し、少なくとも４つの周波数帯から出力平均を抽出する、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記少なくとも５つの周波数帯が、２Ｈｚから３２Ｈｚまでの周波数を対象とする、請求項１０に記載の方法。
12. 前記周波数帯が、およそ２Ｈｚ〜５Ｈｚ、５Ｈｚ〜８Ｈｚ、８Ｈｚ〜１１Ｈｚ、１１Ｈｚ〜１４Ｈｚ及び１４Ｈｚ〜３２Ｈｚの帯域を含み、前記周波数帯の境界のすべてが２０％まで変更可能である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記スペクトル解析に先立ち、前記脳波信号におけるアーチファクト又はノイズの要素を特定し排除する、請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記脳波信号を、標準脳波電極位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−Ｐ１−ＰＯ３−Ｐ５−ＣＰ５−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域に位置する１以上の電極から得る、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記電極が、位置ＦＣ３−ＦＣ１−Ｃ１−ＣＰ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域内に位置する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記電極が、位置ＦＣ３−Ｃ１−ＣＰ３−Ｃ５によって囲まれる領域内及び／又はＣ４の周りの同等の領域内に位置する、請求項１４に記載の方法。
17. 前記脳波信号を、少なくともおよそ標準脳波電極位置Ｃ３及び／又はＣ４、又は、Ｐ３及び／又はＰ４に位置する１以上の電極から得る、請求項１４乃至１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記信号を、およそ前頭骨−後頭部の中間線に位置する参考電極から得られる信号を基準にして測定する、請求項１４乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記参考電極が、およそ標準脳波電極位置Ｃｚ又はＰｚに位置する、請求項１８に記載の方法。
20. 得られる前記信号が低血糖症の兆候であるとする決定の検出感度や特異性が、該信号を発する個人にとって最適化されるように、前記期間を調整する、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 経時的な前記積算の曲線と低血糖症の兆候である場合の該曲線のあらかじめ定められた理想モデルとの間で合致する閾値レベルが存在すると立証することで、脳波信号が低血糖症の兆候であると決定され、該合致が、実測と理想の曲線の数学的なコンボリューションによって行われる、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記脳波信号が低血糖症の兆候であると決定する際に警報を作動させる工程を含む、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の方法を用い、脳波信号電極から受信した脳波信号に対する入力を含むあらかじめプログラムされた計算手段、及び以下の工程のための手段を含む装置。
    脳波信号を時間領域のシーケンスに分割する工程、
    各時間領域について、低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在するか決定し、時間領域に低血糖症の兆候である脳波信号パターンが存在すると決定されたところで、これを事象として記録する工程、
    １つの選択した期間を構成する、選択した数の先行する時間領域の間に記録された事象の数を積算する工程、
    事象の前記積算数が設定した閾数を超えるとき、該脳波信号を低血糖症が存在する兆候であると決定する工程、及び、
    該閾数を超えていることを示す出力を提供する工程。
24. 前記出力が、警告の形態をとる、請求項２３に記載の装置。
25. 脳波信号を受信するために使用者に置かれる１以上の電極を含む、請求項２３又は２４に記載の装置。

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