JP2010270042A - グリチルリチン酸の安定化方法 - Google Patents

Abstract

【課題】カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法の提供。
【解決手段】カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法であって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とするグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法に関する。

カルニチンは、生体内に存在する有機酸の一種であり、遊離脂肪酸を、その酸化の場であるミトコンドリア内に運ぶ担体としての役割を果しているとされており、脂肪酸代謝作用を期待して、ダイエット等のサプリメントとして用いられている。また、胃酸分泌促進作用、胃蠕動運動亢進作用及び胃循環血流量増加作用を有するため、食欲不振や消化管機能低下等の症状の緩和に用いられている（非特許文献１ほか）。

また、グリチルリチン酸は、消炎作用、抗アレルギー作用、胃粘膜の増殖作用、潰瘍修復作用等を有し、抗アレルギー剤や胃腸薬に用いられている。また、甘草の主成分としても知られている（非特許文献２ほか）。

ところで、カルニチンとグリチルリチン酸を含有する経口剤としては、カルニチン及び増粘多糖類を含有する酸性液剤中においてグリチルリチン酸を安定に維持する経口液剤が知られている（特許文献１）。
しかしながら、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤において、当該経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量安定性に問題が生じることはこれまで知られていない。

特開２００４−１７５６７２号公報

ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 第５０５−５０６頁 株式会社学術情報流通センター ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 第３７０−３７１頁 株式会社学術情報流通センター

本発明者は、まず、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤の性質について種々検討したところ、意外にも、グリチルリチン酸とカルニチンが接触することにより、グリチルリチン酸又はその塩の経時的な含量低下が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法を提供することである。

そこで、本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることにより、上記経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制され、グリチルリチン酸又はその塩の安定性が向上することを見出した。

すなわち、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法であって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とするグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法を提供するものである。
また、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とする、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有する経口固形剤を提供するものである。

本発明によれば、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤において、グリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤を提供することできる。
また、複雑な工程を経ることなく、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中でのグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤を製造することができる。

本発明で用いるカルニチン又はその塩には、カルニチンそのもののほか、カルニチンの薬学上許容される塩が含まれる。カルニチンは不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、本発明においては、光学異性体のＤ体及びＬ体並びにこれらの混合物いずれでもよい。
カルニチン又はその塩の具体例としては、カルニチン、レボカルニチン、カルニチン塩化物、レボカルニチン塩化物、カルニチン酒石酸塩、レボカルニチン酒石酸塩、カルニチンフマル酸塩、レボカルニチンフマル酸塩等が挙げられ、カルニチン塩化物が特に好ましく、これらのうち１種又は２種以上を用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることもできる。

本発明の経口固形剤におけるカルニチン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１５〜１５００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜７５０ｍｇ服用できる量がより好ましい。

本発明で用いるグリチルリチン酸又はその塩は、グリチルリチン酸そのもののほか、グリチルリチン酸の薬学上許容される塩が含まれる。
グリチルリチン酸又はその塩の具体例としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム等が挙げられるが、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムが好ましく、これらのうち１種又は２種以上を用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることもできる。

また、上記グリチルリチン酸又はその塩として、グリチルリチン酸又はその塩を成分として含有するカンゾウ（甘草）又はカンゾウ抽出物を用いることもできる。
上記カンゾウは、第十五改正日本薬局方等に掲載されているとおり、Glycyrrhiza uralensis F.、Glycyrrhiza glabra L.又はその他同属植物の根及びストロンをいう。カンゾウとしては、根及びストロン以外にも、上記植物の全草、葉、茎、樹皮、枝、花冠、花弁、花蕾、種子、果実等をそのまま、又は小片、小塊に切断若しくは破砕又は粉末に粉砕する等して使用することができる。カンゾウの粉末は「カンゾウ末」という。

また、本発明で用いるカンゾウ抽出物としては、カンゾウを適当な大きさにしたものに適当な浸出剤を加えて浸出した液やさらに浸出液を濃縮した液（カンゾウ粗エキス、カンゾウエキス、カンゾウチンキ）の他、さらに浸出液や浸出液を濃縮した液を乾燥したもの（カンゾウエキス末、カンゾウ乾燥エキス）が包含される。なお、上記濃縮等は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により行うことができる。

また、上記浸出剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素；及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。

また、本発明において、グリチルリチン酸又はその塩としてカンゾウを用いる場合、カンゾウ末、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ乾燥エキス、カンゾウエキス末を用いるのが好ましい。これらは、上述のとおり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いてもよい。

本発明の経口固形剤におけるグリチルリチン酸又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、グリチルリチン酸として、１日あたり、０．１〜４００ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、５〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の経口固形剤に含まれるカルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩の配合比は、各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、グリチルリチン酸又はその塩（グリチルリチン酸換算）１質量部に対し、カルニチン又はその塩を２〜６０質量部含有するものが好ましく、４〜３０質量部含有するものがより好ましい。

本発明において「カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が実質的に互いに接触しない」とは、カルニチン又はその塩とグリチルリチン酸又はその塩が製剤中で接触することに起因するグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制される程度に、互いに接触しないことをいう。

このような実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤は、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適宜適当な製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。
経口固形剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤（ただし、液体充填カプセル剤は除く）等が挙げられる。具体的には、経口固形剤の形態として、以下の（イ）〜（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。

（イ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ロ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩をそれぞれ造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物を製錠して得た錠剤。
（ホ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩は、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、カルニチン又はその塩を含む層とグリチルリチン酸又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させるのがより好ましい。なお、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ヘ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩のいずれか一方を核錠に配置し、他方を外殻に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。

また、本発明の経口固形剤においては、グリチルリチン酸又はその塩の含量低下抑制の観点で、本発明の経口固形製剤の１０質量％水溶液又は水懸濁液のｐＨが６．５以上となるように調整したものが好ましく、ｐＨが７以上となるように調整したものがより好ましく、ｐＨが８以上となるように調整したものが特に好ましい。上記ｐＨ値の上限は１０以下となるように調整したものが好ましい。
さらに、経口固形製剤中のグリチルリチン酸又はその塩が存する部分を１０質量％水溶液又は水懸濁液とした場合の該水溶液又は水懸濁液のｐＨが６．５以上となるように調整したものが好ましく、ｐＨが７以上となるように調整したものがより好ましく、ｐＨが８以上となるように配合するのが特に好ましい。この場合、上記ｐＨ値の上限は１０以下となるように調整したものが好ましい。
経口固形製剤中のグリチルリチン酸又はその塩が存する部分としては、例えば、上記の（イ）や（ロ）、また（ホ）における層や（ヘ）における核錠や外殻等が挙げられる。

上記のｐＨ値を６．５以上となるようにする手段は、特に限定されるものではなく、ｐＨ値を調整するには、例えば、ｐＨ調節剤の添加が挙げられる。ｐＨ調節剤は、カルニチン１質量部に対し、ｐＨ調節剤を２〜１００質量部添加すればよく、４〜５０質量部添加するものがより好ましい。
ｐＨ調節剤としては、特に限定されるものではく、例えば、Ｌ−アルギニン、乾燥炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、コハク酸二ナトリウム六水和物、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム水和物、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、パントテン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、メグルミン、５´−リボヌクレオチド二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物等が挙げられ、これらは単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。

前記本発明の経口固形剤の製造、製剤化に際して適宜用いられる製剤添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を用いることができる。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、キシリトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム等が挙げられる。

また、本発明の経口固形剤には、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩以外の薬効成分を含有せしめることができる。当該薬効成分としては、特に限定されるべきものではないが、胃腸疾患に対する効能又は効果を有するものが好ましく、例えば、粘膜修復剤、制酸剤、鎮痛鎮痙剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、消泡剤等が挙げられ、これらは単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。

粘膜修復剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、L−グルタミン、ゲファルナート、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、スクラルファート、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、エンゴサク等が挙げられる。

制酸剤としては、アミノ酢酸、烏賊骨、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、石決明、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、ボレイ、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等の副交感神経遮断剤；塩酸パパベリン等の鎮痙剤；アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；、シャクヤク等の生薬等が挙げられる。

健胃剤としては、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、セイヨウハッカ、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、リュウタン、リュウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等の生薬；塩化ベタネコール、マレイン酸トリメブチン等の胃腸機能調整剤；乾燥酵母等が挙げられる。

消化剤としては、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、複合消化酵素等の消化酵素剤；ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、胆汁エキス末、デヒドロコール酸、動物胆等の利胆剤等が挙げられる。

整腸剤としては、アセンヤク、ウバイ、クジン、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；乳酸菌、納豆菌等の整腸生菌等が挙げられる。

止瀉剤としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン等の殺菌剤；次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン等の収れん剤；カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭等の吸着剤；乳酸カルシウム等の被覆剤；五倍子、サンザシ、ヨウバイヒ等の生薬；塩酸ロペラミド等が挙げられる。
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。

本発明の経口固形剤は、１日につき、１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
また、本発明の経口固形剤は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有することから、食欲不振、食欲減退、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱、食べ過ぎ、過食、飲み過ぎ、過飲、胸やけ、もたれ、胃もたれ、胸つかえ、はきけ、嘔吐等に対する効能・効果を有し、医薬品、医薬部外品、その他健康食品等として有用なものである。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

比較例１
カルニチン塩化物２１６．０ｇ、カンゾウエキス末（日本粉末薬品社製）１２６.０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７６．４ｇ、カルメロースカルシウム３５１．０ｇ、Ｄ−マンニトール２６４０．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物をスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒剤を得た。

実施例１
カルニチン塩化物２１６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７６．４ｇ、カルメロースカルシウム３５１．０ｇ、Ｄ−マンニトール２７６６．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物を、スクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒Ａを得た。
次に、カンゾウエキス末（日本粉末薬品社製）１２６.０ｇ、ポリビニルピロリドン１７６．４ｇ、カルメロース３５１．０ｇ、キシリトール２８５６．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物を、スクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒Ｂを得た。
顆粒Ａ及び顆粒Ｂを１：１の割合で混合し、顆粒剤を得た。

試験例１ 含量安定性試験
比較例１及び実施例１の各顆粒剤を６０℃で１週間保存後、取り出し、第１５改正日本薬局方における医薬品各条のカンゾウの定量法に準じて、グリチルリチン酸の含量を測定した。
すなわち、各検体のグリチルリチン酸のピーク面積から含量安定性を比較した。結果を表１に示した。

表１から明らかなように、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめたものは、当該経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩を安定に維持し、含量低下が抑制されるという優れた効果を示すことが判明した。
よって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が、実質的に互いに接触しないように含有する経口固形剤は、優れた効果を示すことがわかる。

Claims (3)

1. カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法であって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とするグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法。
2. カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とする、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤の製造方法。
3. カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有する経口固形剤。