JP2010184914A - Composition having proton pump inhibitory activity - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an inexpensive and safe composition having a proton pump (H+, K+ATPase) inhibitory activity, and having no adverse effect. <P>SOLUTION: This safe proton pump (H+, K+ATPase) inhibitor having no adverse effect is found to be contained in the extract of oyster. This inhibitor can be utilized as an active ingredient of a pharmaceutical composition/an eating or drinking composition for inhibiting gastric acid secretion, and also can be utilized as the active ingredient of the pharmaceutical composition/eating or drinking composition for the treatment or prevention of diseases associated with excessive secretion of gastric acid such as stomach ulcer, duodenum ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, etc. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、プロトンポンプ阻害剤の分野、特に、胃の壁細胞のプロトンポンプ（H+,K+ATPase）に対する阻害剤の分野に関連する。   The present invention relates to the field of proton pump inhibitors, in particular to the field of inhibitors against the proton pump (H +, K + ATPase) of gastric parietal cells.

プロトンポンプ（H+,K+ATPase）は、胃壁細胞の項端側の分泌細管および細胞質内の管状小胞に存在している膜タンパク質で、ATPの加水分解により生じるエネルギーを駆動力として、Ｋ^＋とＨ^＋（プロトン）とのアンチポートを行う。食事などにより酸分泌が刺激されると壁細胞の形態変化が生じ、分泌細管、管状小胞が融合して管状小胞のH+,K+ATPaseが分泌細管膜へと転座し、プロトンポンプとして働く。分泌細管膜においてはK+の透過性が高く、十分なK＋が供給されるためH+,K+ATPaseは活性化されて酸分泌が亢進される（非特許文献１）
胃粘膜において胃内腔に高濃度の酸を分泌する胃壁細胞にはヒスタミンＨ２受容体、ムスカリンＭ３受容体およびガストリン受容体の3種類が存在する。胃酸分泌刺激物質として、ヒスタミン、アセチルコリンおよびガストリンが知られている。ヒスタミンはヒスタミンＨ２受容体を介してアデニルシクラーゼを活性化し、細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度を高める(非特許文献２)。アセチルコリンおよびガストリンはそれぞれムスカリンＭ３受容体およびガストリン受容体を介して細胞内のＣａ^２＋濃度を増加させる。これら情報伝達物質はタンパク質をリン酸化し、最終的に酸分泌を促進する。この最終工程が酸を胃壁細胞外へ汲み出すプロトンポンプであり、その本体がH+,K+ATPaseである（非特許文献３）。 A proton pump (H +, K + ATPase) is a membrane protein that exists in the secretory tubules on the nodal end of gastric wall cells and tubular vesicles in the cytoplasm. K ⁺ And antiport with H ⁺ (proton). When acid secretion is stimulated by food, etc., the morphological changes of the wall cells occur, and the secretory tubules and tubular vesicles fuse to translocate the H + and K + ATPase of the tubular vesicles to the secretory tubule membrane as a proton pump work. In the secretory tubule membrane, K + permeability is high and sufficient K + is supplied, so that H +, K + ATPase is activated and acid secretion is enhanced (Non-patent Document 1).
There are three types of gastric wall cells that secrete a high concentration of acid into the gastric lumen in the gastric mucosa: histamine H2 receptor, muscarinic M3 receptor, and gastrin receptor. As gastric acid secretion stimulating substances, histamine, acetylcholine and gastrin are known. Histamine activates adenyl cyclase through the histamine H2 receptor and increases the intracellular cyclic AMP concentration (Non-patent Document 2). Acetylcholine and gastrin increase intracellular Ca ²⁺ concentrations via muscarinic M3 and gastrin receptors, respectively. These signaling substances phosphorylate proteins and ultimately promote acid secretion. This final process is a proton pump that pumps acid out of the stomach wall cells, and its main body is H +, K + ATPase (Non-patent Document 3).

プロトンポンプ阻害剤はこのプロトンポンプであるH+,K+ATPaseを阻害する薬剤であり、上記メカニズムの阻害によって胃酸分泌を阻害することができる。そのため、プロトンポンプ阻害剤は、過剰な胃酸の分泌に関連する胃酸関連疾患（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎）、および、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助などに有効である。医薬品としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾーリ、エソメプラゾールおよびパントプラゾールが知られている。しかしながら、これらのプロトンポンプ阻害剤の医薬品としての使用においては、副作用の発生、投与量減量の必要性、および、潰瘍の再発などが問題になっている。   A proton pump inhibitor is a drug that inhibits H +, K + ATPase, which is the proton pump, and can inhibit gastric acid secretion by inhibiting the above mechanism. Therefore, proton pump inhibitors are used to eliminate gastric acid-related diseases associated with excessive gastric acid secretion (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis), and Helicobacter pylori eradication It is effective for assistance. As pharmaceuticals, omeprazole, lansoprazole, rabeprazoli, esomeprazole and pantoprazole are known. However, in the use of these proton pump inhibitors as pharmaceuticals, the occurrence of side effects, the necessity of dose reduction, and recurrence of ulcers are problematic.

また、胃潰瘍の原因となるヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）を、抗生物質によって除菌する方法もまた、胃潰瘍の治療において有効である。しかしながら、抗生物質の副作用や耐性菌の問題、さらには薬剤費用の負担などが課題になっている。   In addition, a method of eradicating Helicobacter pylori that causes gastric ulcer with antibiotics is also effective in treating gastric ulcer. However, the side effects of antibiotics, the problem of resistant bacteria, and the burden of drug costs are issues.

Scott DR, et al. Biochim Biophys Acta. 1993;1146:73-80Scott DR, et al. Biochim Biophys Acta. 1993; 1146: 73-80 稲富信博ら．日薬理誌．2008；131：149-156Nobuhiro Inatomi et al. Japanese pharmacological journal. 2008; 131: 149-156 Sachs G, et al. Yale J Biol Med. 1994;67:81-95Sachs G, et al. Yale J Biol Med. 1994; 67: 81-95

したがって、安価で副作用のない安全なプロトン（H+,K+ATPase）阻害活性を有する組成物を提供することを、本発明の課題とする。   Therefore, an object of the present invention is to provide a composition having a safe proton (H +, K + ATPase) inhibitory activity that is inexpensive and has no side effects.

発明者らは、牡蠣の抽出物中に副作用がなく安全なプロトン（H+,K+ATPase）阻害剤が含まれていることを見出し、本発明を完成した。   The inventors have found that an extract of oysters contains a safe proton (H +, K + ATPase) inhibitor having no side effects and completed the present invention.

牡蠣の抽出物は既に食品素材として利用されていることから、安全性の面で何ら問題ない。このように安全な抽出物をプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害組成物として適用することで、安全性が高く、副作用のない継続服用可能な薬学的および飲食組成物を提供できる。本発明は、安価でかつ副作用のない安全なプロトン（H+,K+ATPase）阻害活性を有する組成物を提供するものである。   Since the oyster extract is already used as a food material, there is no problem in terms of safety. By applying such a safe extract as a proton pump (H +, K + ATPase) inhibiting composition, it is possible to provide a pharmaceutical and food and beverage composition that is highly safe and can be continuously taken without side effects. The present invention provides a composition having a safe proton (H +, K + ATPase) inhibitory activity that is inexpensive and has no side effects.

例えば、本発明は、以下を提供する。
（項目１） 牡蠣抽出物を含有するプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害剤。
（項目２） 牡蠣抽出物を含有する、胃酸分泌を抑制するための薬学的組成物。
（項目３） 牡蠣抽出物を含有する、過剰な胃酸分泌に関連する疾患を処置または予防するための薬学的組成物。
（項目４） 過剰な胃酸分泌に関連する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎からなる群から選択される疾患である項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５） 牡蠣抽出物を含有する、ヘリコバクター・ピロリの除菌を補助するための薬学的組成物。
（項目６） 牡蠣抽出物を含有する、胃酸分泌を抑制するための飲食用組成物。
（項目７） 牡蠣抽出物を含有する、過剰な胃酸分泌に関連する疾患を処置または予防するための飲食用組成物。
（項目８） 過剰な胃酸分泌に関連する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎からなる群から選択される疾患である項目７に記載の飲食用組成物。
（項目９） 牡蠣抽出物を含有する、ヘリコバクター・ピロリの除菌を補助するための飲食用組成物。 For example, the present invention provides the following.
(Item 1) Proton pump (H +, K + ATPase) inhibitor containing oyster extract.
(Item 2) A pharmaceutical composition for suppressing gastric acid secretion, comprising an oyster extract.
(Item 3) A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with excessive gastric acid secretion, comprising an oyster extract.
(Item 4) The pharmaceutical composition according to item 3, wherein the disease associated with excessive gastric acid secretion is a disease selected from the group consisting of gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and reflux esophagitis object.
(Item 5) A pharmaceutical composition for assisting the eradication of Helicobacter pylori, comprising an oyster extract.
(Item 6) A composition for eating and drinking for suppressing gastric acid secretion, containing an oyster extract.
(Item 7) A composition for eating and drinking for treating or preventing a disease associated with excessive gastric acid secretion, comprising an oyster extract.
(Item 8) The dietary composition according to item 7, wherein the disease associated with excessive gastric acid secretion is a disease selected from the group consisting of gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and reflux esophagitis object.
(Item 9) A composition for eating and drinking for assisting the sterilization of Helicobacter pylori, comprising an oyster extract.

以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。   Listed below are definitions of terms particularly used in the present specification.

本明細書において使用する場合、用語「牡蠣」とは、ウグイスガイ目イタボガキ科に属する二枚貝をいう。   As used herein, the term “oyster” refers to a bivalve belonging to the order of the squirrel family Lepidoptera.

本明細書において使用する場合、用語「牡蠣抽出物」とは、牡蠣より調製した抽出物をいう。牡蠣抽出物を調製するために使用される牡蠣の器官としては、牡蠣肉または牡蠣殻をつけた牡蠣肉が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、牡蠣抽出物を調製するために使用される牡蠣の器官は、牡蠣肉の生のむき身、冷凍むき身、干して乾燥したむき身である。抽出物を調製する方法としては、例えば、圧搾法、煮とり法、溶剤抽出法、浸出法、分画法が挙げられるが、これに限定されない。   As used herein, the term “oyster extract” refers to an extract prepared from oysters. The oyster organs used to prepare the oyster extract include, but are not limited to, oyster meat or oyster meat with oyster shells. Preferably, the oyster organs used to prepare the oyster extract are raw oyster meat, frozen peel, dried and dried peel. Examples of the method for preparing the extract include, but are not limited to, a pressing method, a boiled method, a solvent extraction method, a leaching method, and a fractionation method.

溶剤抽出法の場合、上記供給源を何ら前処理することなく、または、上記供給源を凍結乾燥した後に、溶媒で活性成分を抽出することによって、行うことができる。   In the case of the solvent extraction method, it can be carried out without any pretreatment of the supply source or by extracting the active ingredient with a solvent after freeze-drying the supply source.

溶媒としては、親水性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル等の親水性有機溶媒またはこれらの含水溶媒などが挙げられるが、これに限定されない。好ましい溶媒は、水である。   Examples of the solvent include, but are not limited to, hydrophilic solvents, for example, hydrophilic organic solvents such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, ether, and water-containing solvents thereof. A preferred solvent is water.

本発明の所望の効果を阻害しない範囲および程度であれば、他の公知の成分あるいは原材料を適宜に併用せしめてもよい。これらの例としてアスコルビン酸、アミノ酸、ペプチド、蛋白質およびこの分解物、各種糖質、澱粉およびこの分解物、ミネラル類、ビタミンＥ、トコフェロール、フィトステロール、カテキン、グァバ葉等のポリフェノール類等およびこれらの誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。   Other known components or raw materials may be used in combination as appropriate as long as they do not interfere with the desired effects of the present invention. Examples of these include ascorbic acid, amino acids, peptides, proteins and degradation products thereof, various sugars, starches and degradation products thereof, minerals, vitamin E, tocopherol, phytosterols, polyphenols such as catechin, guava leaves, etc. and derivatives thereof Although not limited to these, it is not limited to these.

（牡蠣抽出物の調製法：１）
好ましい牡蠣抽出物の調製法は、例えば、以下に記載される、特開2002-080380に開示される方法である。 (Preparation method of oyster extract: 1)
A preferred method for preparing an oyster extract is, for example, the method disclosed in JP-A-2002-080380 described below.

牡蠣エキスを得るための抽出溶媒は水またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル等の親水性有機溶媒またはこれらの含水溶媒であり、より望ましくは水であり、該抽出溶媒を酸性に調整するのがよい。この好適な方法は酢酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、米酢等の有機酸類を０．１〜２０重量％添加し、ｐＨは６以下が好ましい。牡蠣エキスを得るためには牡蠣肉を適宜に細断したものに前記酸性抽出溶媒を１〜１００重量倍を加え、約５０℃以上で加熱し、１．１〜３Ｋｇ／ｃｍ^２の圧力を保持しつつ、０．５〜６時間、必要に応じて攪拌しながら浸漬するか煮沸する。これを室温まで冷却し、遠心分離や濾過等で抽出液と固形残渣とに分け、抽出液を適宜ｐＨ調整した後、フリーズドライやスプレードライ等で乾燥処理に供する。また、前記の抽出処理における固形残渣を同様に処理してもよい。この方法によって得られる牡蠣エキスは、タウリンやグリコーゲン等の含量は従来法により得られるものと変わりなく、とりわけ亜鉛：１０００ｐｐｍ以上、より好適には１５００〜５０００ｐｐｍ、マグネシウム：２０００〜４０００ｐｐｍ、カルシウム１０００〜３０００ｐｐｍであり、従来の方法により得られる牡蠣エキスのそれぞれ２００〜５００ｐｐｍ、１５００〜３０００ｐｐｍ、５００〜１５００ｐｐｍと比べると特に亜鉛濃度の点で高い値を示している。 The extraction solvent for obtaining the oyster extract is water or a hydrophilic organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, ether, or a water-containing solvent thereof, more preferably water, and the extraction solvent is adjusted to be acidic. It is good to do. In this preferred method, 0.1 to 20% by weight of organic acids such as acetic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid and rice vinegar are added, and the pH is preferably 6 or less. To obtain oyster extract, add 1 to 100 times the acid extraction solvent to chopped oyster meat appropriately, heat at about 50 ° C or higher, and maintain a pressure of 1.1 to 3 kg / cm ² Then, immerse or boil for 0.5 to 6 hours with stirring as necessary. This is cooled to room temperature, separated into an extract and a solid residue by centrifugation, filtration, etc., and the pH of the extract is adjusted appropriately, and then subjected to a drying process such as freeze drying or spray drying. Moreover, you may process the solid residue in the said extraction process similarly. The oyster extract obtained by this method has the same content of taurine and glycogen as those obtained by the conventional method, especially zinc: 1000 ppm or more, more preferably 1500-5000 ppm, magnesium: 2000-4000 ppm, calcium 1000-3000 ppm. Compared with 200 to 500 ppm, 1500 to 3000 ppm, and 500 to 1500 ppm of oyster extract obtained by the conventional method, respectively, the value is particularly high in terms of zinc concentration.

具体的な方法の一例は、以下のとおりである：
ステンレス製の耐圧性抽出釜に、生牡蠣１５ｋｇおよび食用米酢１００リットルを仕込み、１．３ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下で１．５時間煮沸する。ついで、内容物を室温になるまで冷却し、遠心分離（５，０００ｒｐｍ、１０分間）して抽出液と残渣とに分け、この抽出液をスプレードライ処理して牡蠣エキスを得る。 An example of a specific method is as follows:
A stainless steel pressure-resistant extraction kettle is charged with 15 kg of raw oysters and 100 liters of edible rice vinegar and boiled under a pressure of 1.3 kg / cm ² for 1.5 hours. Next, the contents are cooled to room temperature, centrifuged (5,000 rpm, 10 minutes) to separate the extract and the residue, and this extract is spray-dried to obtain an oyster extract.

（牡蠣抽出物の調製法：２）
好ましい牡蠣抽出物の調製法は、例えば、以下に記載される、特開2002-080379 に開示される方法である。 (Oyster extract preparation method: 2)
A preferred method for preparing an oyster extract is, for example, the method disclosed in JP-A-2002-080379 described below.

ミネラルを高濃度に含む牡蠣エキスを得るための抽出溶媒は水またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル等の親水性有機溶媒またはこれらの含水溶媒であり、より望ましくは水であり、該抽出溶媒を酸性に調整するのがよい。この好適な方法は酢酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、米酢等の有機酸類を０．１〜２０重量％添加し、ｐＨは６以下が好ましい。牡蠣エキスを得るためには牡蠣肉を適宜に細断したものに前記酸性抽出溶媒１〜１００重量倍を加え、約５０℃以上で加熱し、１．１〜３Ｋｇ／ｃｍ^２の圧力を保持しつつ、０．５〜６時間、必要に応じて攪拌しながら浸漬するか煮沸する。これを室温まで冷却し、遠心分離や濾過等で抽出液と固形残渣とに分け、抽出液を適宜ｐＨ調整した後フリーズド ライやスプレードライ等で乾燥処理に供する。また、前記の抽出処理における固形残渣を同様に処理する。この方法によって得られる牡蠣エキスは、タウリンやグリコーゲン等の含量は従来法により得られるものと変わりなく、とりわけ亜鉛：１０００ｐｐｍ以上、より好適には１５００〜５０００ｐｐｍ、マグネシウム：２０００〜４０００ｐｐｍ、カルシウム１０００〜３０００ｐｐｍであり、従来の方法により得られる牡蠣エキスのそれぞれ２００〜５００ｐｐｍ、１５００〜３０００ｐｐｍ、５００〜１５００ｐｐｍと比べると特に亜鉛濃度の点で高い値を示している。 The extraction solvent for obtaining an oyster extract containing a high concentration of minerals is water, a hydrophilic organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, ether or the like, or a water-containing solvent thereof, more preferably water. The extraction solvent should be adjusted to be acidic. In this preferred method, 0.1 to 20% by weight of organic acids such as acetic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid and rice vinegar are added, and the pH is preferably 6 or less. To obtain an oyster extract, add 1 to 100 times the acidic extraction solvent to the chopped oyster meat appropriately, heat at about 50 ° C. or higher, and maintain a pressure of 1.1 to 3 kg / cm ^2. Then, immerse or boil for 0.5 to 6 hours with stirring as necessary. This is cooled to room temperature, separated into an extract and a solid residue by centrifugation, filtration, etc., the pH of the extract is adjusted as appropriate, and then subjected to a drying process such as freeze drying or spray drying. Moreover, the solid residue in the said extraction process is processed similarly. The oyster extract obtained by this method has the same content of taurine and glycogen as those obtained by the conventional method, especially zinc: 1000 ppm or more, more preferably 1500-5000 ppm, magnesium: 2000-4000 ppm, calcium 1000-3000 ppm. Compared with 200 to 500 ppm, 1500 to 3000 ppm, and 500 to 1500 ppm of the oyster extract obtained by the conventional method, respectively, the value is particularly high in terms of zinc concentration.

具体的な方法の一例は、以下のとおりである：
ステンレス製の耐圧性抽出釜に、生牡蠣１５ｋｇおよび食用米酢１００リットルを仕込み、１．２ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下で１時間煮沸する。ついで、内容物を室温になるまで冷却し、遠心分離（４，５００ｒｐｍ、１０分間）して抽出液と残渣とに分け、この抽出液をスプレードライ処理して牡蠣エキスを得る。 An example of a specific method is as follows:
A stainless steel pressure-resistant extraction kettle is charged with 15 kg of raw oysters and 100 liters of edible rice vinegar, and boiled under a pressure of 1.2 kg / cm ² for 1 hour. The contents are then cooled to room temperature, centrifuged (4,500 rpm, 10 minutes) to separate the extract and the residue, and the extract is spray-dried to obtain an oyster extract.

（牡蠣抽出物の調製法：３）
好ましい牡蠣抽出物の調製法は、例えば、以下に記載される、特開2001-149049に開示される方法である。 (Oyster extract preparation method: 3)
A preferred method for preparing an oyster extract is, for example, the method disclosed in JP-A-2001-149049 described below.

この方法は、牡蠣肉を酸性 水溶液の共存下に加熱して抽出するものである。この牡蠣エキスを得るための原料である牡蠣は、従来から食用に供されているものならばよく、あるいはこれ以外のものでも毒性物質や有害物質を含んでいないものならばさしつかえなく、その種類、産地、収穫時期によって制限されるものではない。具体例としてマガキ、アメリカガキ、ヨーロッパガキ、イタボガキ、ケガキ、ポルトガルガキ等をあげることができる。抽出処理を施す牡蠣の形態は任意であり、牡蠣肉を用いることが望ましいが、牡蠣殻をつけた牡蠣肉でもよい。牡蠣肉は生のむき身、凍結したむき身、干して乾燥したむき身のほか、中性水で既にエキスを抽出処理した残渣でもさしつかえない。このうち、生あるいは凍結の牡蠣肉や、該牡蠣肉を少なくとも１回以上加圧下で熱水抽出して副生する残渣である固形物を用いると、効率的に抽出物を得ることができる。   In this method, oyster meat is extracted by heating in the presence of an acidic aqueous solution. The oysters that are the raw materials for obtaining this oyster extract may be those that have been conventionally used for food, or other oysters that do not contain toxic or harmful substances. It is not limited by the production area or harvest time. Specific examples include oysters, American oysters, European oysters, Itabaki oysters, oysters, Portuguese oysters, and the like. The form of the oyster subjected to the extraction treatment is arbitrary, and it is desirable to use oyster meat, but oyster meat with an oyster shell may be used. Oyster meat can be raw or frozen, dried and dried, or even a residue that has already been extracted with neutral water. Among these, raw or frozen oyster meat, or a solid substance that is a residue by-product of hot-water extraction of the oyster meat under pressure at least once can be used to efficiently obtain an extract.

酸性水溶液はリン酸、塩酸等の無機酸を用いて調製してもよいが、ミネラル高含有牡蠣エキスを食用に供する場合には有機酸を用いることが望ましい。有機酸としては乳酸、酢酸、酪酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等およびこれらの混合有機酸、前記有機酸をナトリウムやカリウムで部分塩にしたもの等を例示でき、このうち酢酸、クエン酸がより好ましく、さらには酢酸が最も好ましい。酢酸には合成酢、米酢、リンゴ酢、果実酢、ワインビネガー、昆布酢等の醸造酢を対象とすることができ、また、これらを任意割合で混合して利用できる。かかる有機酸類は０．１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは２〜５重量％の水溶液として用いる。ｐＨは６以下、望ましくは５〜１である。   The acidic aqueous solution may be prepared using an inorganic acid such as phosphoric acid or hydrochloric acid, but it is desirable to use an organic acid when the high mineral content oyster extract is used for food. Examples of the organic acid include lactic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, and mixed organic acids thereof, and those obtained by partial salting of the organic acid with sodium or potassium. Among these, acetic acid, Citric acid is more preferred, and acetic acid is most preferred. Acetic acid can be brewed vinegar such as synthetic vinegar, rice vinegar, apple vinegar, fruit vinegar, wine vinegar, kelp vinegar, etc., and these can be mixed and used in an arbitrary ratio. Such organic acids are used in an aqueous solution of 0.1 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, and most preferably 2 to 5% by weight. The pH is 6 or less, desirably 5-1.

この方法によってミネラル高含有牡蠣エキスを効率的に製造するには次のように行うのがよい。すなわち、牡蠣肉を適宜に細断し、これに前記酸性水溶液を１〜１００倍量（重量基準、以下同様）加え、約５０℃以上に加熱して、望ましくは大気圧以上、より好適には１．１〜３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力状態を保持しつつ、０．５〜６時間、必要に応じて撹拌しながら浸漬するか煮沸する。ここで、加圧状態が大気圧のままではミネラルの抽出効率が低く、一方、３ｋｇ／ｃｍ^２を超える高圧状態にしてもミネラルの抽出量はもはや増えない。ついで、これを室温程度まで冷却し、濾過、遠心分離等の適当な手段を用いて抽出液と固形分残渣とに分け、抽出液を適宜にｐＨ調整し、フリーズドライやスプレードライ等の乾燥処理に供して本発明のミネラル高含有牡蠣エキスを得ることができる。 In order to efficiently produce a high mineral content oyster extract by this method, it is preferable to carry out as follows. That is, the oyster meat is appropriately shredded, and the acidic aqueous solution is added 1 to 100 times (weight basis, the same applies hereinafter) to this, and heated to about 50 ° C. or higher, preferably above atmospheric pressure, more preferably While maintaining the pressure state of 1.1 to 3 kg / cm ² , it is immersed or boiled with stirring as necessary for 0.5 to 6 hours. Here, if the pressurized state remains at atmospheric pressure, the extraction efficiency of minerals is low. On the other hand, even if the pressurized state exceeds 3 kg / cm ² , the amount of extracted minerals no longer increases. Next, it is cooled to about room temperature, separated into an extract and a solid residue using appropriate means such as filtration and centrifugation, the pH of the extract is adjusted appropriately, and drying treatment such as freeze drying and spray drying is performed. Can be used to obtain the oyster extract with high mineral content of the present invention.

また、適宜に細断した牡蠣肉に中性水１〜１００倍量を加え、前記と同様に加熱かつ加圧状態で浸漬または煮沸した後、抽出液と残渣を分け、この残渣として得られる固形物に前記酸性水溶液を１〜１００倍量加え、約５０℃以上に加熱して、常圧下または加圧下、より好ましくは１．１〜３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力状態を保持しつつ、０．５〜６時間、必要に応じて撹拌しながら浸漬するか煮沸する。ついで、これ以降は前記の酸性水溶液を用いた場合と同様に処理して、さらには適宜に前記中性水による抽出液とあわせて処理して、本発明のミネラル高含有牡蠣エキスを得ることができる。なお、前記の中性水を用いた抽出処理によって副生する残渣固形物は、少なくとも１回以上加圧下で抽出処理されたものが望ましいが、加圧下で抽出処理されていないものであっても、酸性水溶液を用いた抽出処理を加圧下で行うことによって同等の所望の効果を奏する本発明のエキスを調製できる。 Moreover, after adding 1 to 100 times the amount of neutral water to chopped oysters as appropriate, and immersing or boiling in a heated and pressurized state as described above, the extract and the residue are separated, and the solid obtained as this residue 1 to 100 times the amount of the acidic aqueous solution is added to the product and heated to about 50 ° C. or higher to maintain a pressure state of 1.1 to 3 kg / cm ² under normal pressure or increased pressure, more preferably 0.5 to Soak or boil with stirring as needed for ~ 6 hours. Then, after that, the same treatment as in the case of using the acidic aqueous solution described above is performed, and further, it is appropriately treated together with the extract with the neutral water to obtain the high mineral content oyster extract of the present invention. it can. The solid residue produced as a by-product of the extraction process using neutral water is preferably extracted at least once under pressure, but may not be extracted under pressure. The extract of the present invention having the same desired effect can be prepared by performing an extraction treatment using an acidic aqueous solution under pressure.

具体的な方法の一例は、以下のとおりである：
３重量％酢酸水溶液、または、食用米酢（酢酸濃度：４．５重量％）を仕込み、１．３ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下で約１時間煮沸する。ついで、内容物を室温になるまで冷却し、遠心分離（５，０００ｒｐｍ、１０分間）して抽出液と残渣とに分け、この抽出液中のヒ素を除くミネラル含量を原子吸光法により、また、ヒ素含量は分光光度法によりそれぞれ測定してミネラル抽出量を調べる。 An example of a specific method is as follows:
A 3% by weight aqueous acetic acid solution or edible rice vinegar (acetic acid concentration: 4.5% by weight) is charged and boiled under a pressure of 1.3 kg / cm ² for about 1 hour. Next, the contents are cooled to room temperature, centrifuged (5,000 rpm, 10 minutes) to separate the extract into residues, and the mineral content excluding arsenic in the extract is determined by atomic absorption, The arsenic content is measured spectrophotometrically to examine the amount of mineral extraction.

あるいは、ステンレス製耐圧性抽出釜に生牡蠣１０ｋｇおよび米酢（酢酸濃度：４．５重量％）１０リットルを仕込み、３ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下で１時間煮沸する。ついで、室温になるまで冷却し、濾別して透明な抽出液を得、これを減圧状態で濃縮した後、スプレードライ処理して本発明の牡蠣エキス粉末１．１ｋｇを調製する。 Alternatively, 10 kg of raw oysters and 10 liters of rice vinegar (acetic acid concentration: 4.5% by weight) are charged in a stainless steel pressure-resistant extraction kettle and boiled for 1 hour under a pressure of 3 kg / cm ² . Next, the mixture is cooled to room temperature and filtered to obtain a transparent extract, which is concentrated under reduced pressure, and then spray-dried to prepare 1.1 kg of the oyster extract powder of the present invention.

以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、以下の実施例は、例示の目的のみに提供される。従って、本発明の範囲は、上記発明の詳細な説明にも下記実施例にも限定されるものではなく、請求の範囲によってのみ限定される。   The present invention will be described below based on examples, but the following examples are provided for illustrative purposes only. Accordingly, the scope of the present invention is not limited to the above detailed description of the invention nor the following examples, but is limited only by the scope of the claims.

（好ましい牡蠣抽出物の調製法）
牡蠣を用いて、水を処理溶媒として用いる。常圧もしくは加圧条件下で９０℃以上の高温で抽出を行う。抽出温度の条件は、好ましくは、９０℃〜１２５℃である。加圧の場合は、好ましくは、１〜２ｋｇｆ／ｃｍ^２である。一方、抽出温度が９０℃以下の場合は、抽出物量が少なくなり、量産製造には向かない。 (Preferred method for preparing oyster extract)
Using oysters, water is used as the processing solvent. Extraction is performed at a high temperature of 90 ° C. or higher under normal pressure or pressurized conditions. The extraction temperature condition is preferably 90 ° C to 125 ° C. In the case of pressurization, it is preferably 1 to ² kgf / cm ² . On the other hand, when the extraction temperature is 90 ° C. or less, the amount of the extract is small, which is not suitable for mass production.

即ち、牡蠣に水または熱水を添加し、９０℃以上の高温抽出を行い固液分離した後、残渣に再び水または熱水を添加し、９０℃以上の高温抽出を行う。好ましくは、前述のように９０℃〜１２５℃(加圧時含め)である。処理時間としては、抽出処理が90分間以上であることが好ましいが、これに限定されない。   That is, after adding water or hot water to oysters and performing high-temperature extraction at 90 ° C. or higher for solid-liquid separation, water or hot water is added again to the residue and high-temperature extraction at 90 ° C. or higher is performed. Preferably, it is 90 ° C. to 125 ° C. (including when pressurized) as described above. The treatment time is preferably 90 minutes or longer for the extraction treatment, but is not limited thereto.

このようにして調製した組成物は、既に顕著なプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害活性を示す。   The composition thus prepared already exhibits a remarkable proton pump (H +, K + ATPase) inhibitory activity.

（薬学的組成物の処方）
本発明はまた、有効量の治療剤の被験体へ牡蠣抽出物を投与することによって治療および／または予防され得る疾患または障害（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助）の処置および／または予防の方法を提供する。治療剤とは、薬学的に受容可能なキャリア型（例えば、滅菌キャリア）と組み合せた、本発明の組成物を意味する。 (Formulation of pharmaceutical composition)
The invention also relates to diseases or disorders that can be treated and / or prevented by administering an oyster extract to an effective amount of a therapeutic agent subject (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux) A method for the treatment and / or prevention of esophagitis and eradication of Helicobacter pylori). By therapeutic agent is meant a composition of the invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier type (eg, a sterile carrier).

治療剤を、個々の患者の臨床状態（特に、治療剤単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、医療実施基準（ＧＭＰ＝ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。   The therapeutic agent is considered to be a medical practice standard (GMP = good) taking into account the clinical condition of the individual patient (especially the side effects of the therapeutic agent alone treatment), the site of delivery, the method of administration, the dosage regimen and other factors known to those skilled in the art. Formulate and dose in a manner consistent with medical practice. Therefore, the target “effective amount” in the present specification is determined by taking such consideration into consideration.

一般的提案として、用量当り、投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約100μｇ／ｋｇ／日〜0.5ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の抽出物について、この用量は、少なくとも0.1ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約0.1ｍｇ／ｋｇ／日と約0.5ｍｇ／ｋｇ／日との間である。   As a general suggestion, the total pharmaceutically effective amount of therapeutic agent administered per dose is in the range of about 100 μg / kg / day to 0.5 mg / kg / day of patient body weight, as noted above, It is left to therapeutic discretion. More preferably, for the extracts of the present invention, this dose is at least 0.1 mg / kg / day, most preferably between about 0.1 mg / kg / day and about 0.5 mg / kg / day for humans .

治療剤を、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与し得る。本発明の薬学的組成物の代表的投与経路は、経口投与である。   The therapeutic agent can be oral, rectal, parenteral, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (such as by powder, ointment, gel, instillation, or transdermal patch), oral or oral or It can be administered as a nasal spray. A typical route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is oral administration.

「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。   “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a non-toxic solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulant or any type of formulation adjuvant.

本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。   The therapeutic agents of the present invention are also suitably administered by a sustained release system. Suitable examples of sustained release therapeutic agents are oral, rectal, parenteral, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (powder, ointment, gel, infusion, or transdermal patch) Etc.), or as an oral or nasal spray. “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a non-toxic solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulant or any type of formulation adjuvant. The term “parenteral” as used herein refers to modes of administration including intravenous and intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injections and infusions.

本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。   The therapeutic agents of the present invention are also suitably administered by a sustained release system. Suitable examples of sustained release therapeutic agents include suitable polymer materials (eg, semipermeable polymer matrices in the form of molded articles (eg, films or microcapsules)), suitable hydrophobic materials (eg, in acceptable quality oils). Or an ion exchange resin, and poorly soluble derivatives (eg, poorly soluble salts).

徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５： １６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、同書）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。   Sustained release matrices include polylactide (US Pat. No. 3,773,919, EP 58,481), a copolymer of L-glutamic acid and γ-ethyl-L-glutamate (Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983)). ), Poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981), and Langer, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)), ethylene vinyl Acetate (Langer et al., Ibid.) Or poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid (EP133,988).

徐放性治療剤はまた、リポソームに包括された本発明の治療剤を包含する（一般に、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３１７−３２７頁および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。治療剤を含有するリポソームは、それ自体が公知である方法により調製され得る：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出 願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適治療剤のために調整される。   Sustained release therapeutic agents also include the therapeutic agents of the present invention entrapped in liposomes (generally, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., Liposomes in the Disease of Infectious Disease and Cancer, Loop, -See Berstein and Fiddler (eds.), Liss, New York, pages 317-327 and 353-365 (1989)). Liposomes containing therapeutic agents can be prepared by methods known per se: DE 3,218,121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030-4034 (1980); EP52,322; EP36,676; EP88,046; EP143,949; EP142,641; Japanese Patent Application No. 83-118008; US Pat. No. 4,485,045 And 4,544,545 and EP 102,324. Usually, liposomes are small (about 200-800 cm) unilamellar type, where the lipid content is greater than about 30 mol% cholesterol, and the selected proportion is adjusted for optimal therapeutic agents.

なおさらなる実施態様において、本発明の治療剤は、ポンプにより送達されうる（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。   In still further embodiments, the therapeutics of the invention can be delivered by a pump (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgary 88: 507 ( 1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)).

他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。   Other controlled release systems are discussed in the review by Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)).

非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。   For parenteral administration, in one embodiment, in general, the therapeutic agent is toxic to the recipient in the desired degree of purity, in a pharmaceutically acceptable carrier, i.e. the dosage and concentration used. It is formulated by mixing in a unit dosage injectable form (solution, suspension or emulsion) with one that is not and compatible with the other ingredients of the formulation. For example, the formulation preferably does not include oxidation and other compounds known to be harmful to therapeutic agents.

一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。   Generally, formulations are prepared by contacting the therapeutic agent uniformly and intimately with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. Next, if necessary, the product is shaped into the desired formulation. Preferably, the carrier is a parenteral carrier, more preferably a solution that is isotonic with the blood of the recipient. Examples of such carrier vehicles include water, saline, Ringer's solution, and dextrose solution. Nonaqueous vehicles such as fixed oils and ethyl oleate are also useful herein, as are liposomes.

キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。   The carrier suitably contains minor amounts of additives such as substances that enhance isotonicity and chemical stability. Such substances are not toxic to the recipient at the dosages and concentrations used, such as phosphate, citrate, succinate, acetic acid and other organic acids or their salts. Buffering agents; antioxidants such as ascorbic acid; low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides (eg, polyarginine or tripeptides); proteins such as serum albumin, gelatin or immunoglobulins; polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as: amino acids such as glycine, glutamic acid, aspartic acid or arginine; monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates including cellulose or derivatives thereof, glucose, mannose or dextrin; chelating agents such as EDTA Sugar sugars such as mannitol or sorbitol Lumpur; counterions such as sodium; and / or polysorbate include nonionic surfactants such as poloxamers or PEG.

治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、有効成分としてのウイルス以外の生物・ウイルスを含まない状態、すなわち、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。   Any drug to be used for therapeutic administration may be in a state free of organisms / viruses other than viruses as an active ingredient, that is, in a sterile state. Aseptic conditions are easily achieved by filtration through sterile filtration membranes (eg, 0.2 micron membranes). Generally, the therapeutic agent is placed in a container having a sterile access port, such as an intravenous solution bag or vial with a stopper that can be punctured with a hypodermic needle.

治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した５％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。   The therapeutic agents are typically stored in unit dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules or vials, as an aqueous solution or lyophilized formulation for reconstitution. As an example of a lyophilized formulation, a 10 ml vial is filled with 5 ml of a sterile filtered 5% (w / v) aqueous therapeutic agent and the resulting mixture is lyophilized. The lyophilized therapeutic agent is reconstituted with bacteriostatic water for injection to prepare an infusion solution.

本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。   The present invention also provides a pharmaceutical pack or kit comprising one or more containers filled with one or more components of the therapeutic agent of the present invention. A notice of the form prescribed by a government agency that regulates the manufacture, use or sale of a medicinal product or biological product may be attached to such a container, and this notice may be attached to the government regarding the manufacture, use or sale for human administration. Represents institutional approval. In addition, the therapeutic agent may be used in combination with other therapeutic compounds.

本発明の治療剤は、単独または他の治療剤と組合わせて投与され得る。組合わせは、例えば、混合物として同時に；同時にまたは並行してだが別々に；あるいは経時的のいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が、別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物または薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。   The therapeutic agents of the present invention can be administered alone or in combination with other therapeutic agents. The combinations can be administered, for example, either simultaneously as a mixture; simultaneously or concurrently but separately; or over time. This includes the presentation that the combined agents are administered together as a therapeutic mixture, and also the procedure where the combined agents are administered separately but simultaneously, eg, through separate intravenous lines to the same individual . Administration in combination further includes separate administration of one of the compounds or agents given first, followed by the second.

本発明の牡蠣抽出物の製剤化にあたっては、前述の抽出物をそのまま使用してもよいが、これをさらに分画処理して有効成分をより高濃度に含有する分画物として用いてもよい。   In formulating the oyster extract of the present invention, the aforementioned extract may be used as it is, but it may be further fractionated and used as a fraction containing the active ingredient at a higher concentration. .

（飲食用組成物の製造）
本発明の好適な態様は飲食用組成物である。すなわち、前述のようにして得られる牡蠣抽出物を有効成分として含む薬学的組成物または飲食用組成物は、これをそのまま液状、ゲル状あるいは固形状の食品、例えばジュース、清涼飲料、コーヒー、紅茶、日本茶、ウーロン茶、野菜ジュース、天然果汁、乳飲料、牛乳、豆乳、スポーツ飲料、ニアウォーター系飲料、栄養補給飲料、コーヒー飲料、ココア、スープ、ドレッシング、ムース、ゼリー、ヨーグルト、プリン、ふりかけ、育児用粉乳、加工乳、スポーツドリンク、栄養ドリンク、ケーキミックス、パン、ピザ、パイ、クラッカー、ビスケット、ケーキ、クッキー、スパゲティー、マカロニ、パスタ、うどん、そば、ラーメン、キャンデー、ソフトキャンデー、ガム、チョコレート、おかき、ポテトチップス、スナック、アイスクリーム、シャーベット、クリーム、チーズ、粉乳、練乳、乳飲料などの粉末状または液状の乳製品、饅頭、ういろ、もち、おはぎ、醤油、たれ、麺つゆ、ソース、だしの素、シチューの素、スープの素、複合調味料、カレーの素、マヨネーズ、ケチャップ、レトルトカレー、レトルトシチュー、レトルトスープ、レトルトどんぶり、缶詰、ハム、ハンバーグ、ミートボール、コロッケ、餃子、ピラフ、おにぎり、冷凍食品および冷蔵食品、ちくわ、蒲鉾、弁当のご飯、寿司、乳児用ミルク、離乳食、ベビーフード、スポーツ食品、栄養補助食品、サプリメント、健康食品等に添加したり、必要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉等の賦型剤や香料、色素等とともにペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等として利用できる。これらの食品類あるいは飲食用組成物における本発明の牡蠣抽出物の配合量は、当該食品や組成物の種類や状態等により適宜調整することができる。なお、本発明の牡蠣抽出物は、これをそのまま食用に供してもさしつかえない。 (Manufacture of composition for eating and drinking)
The suitable aspect of this invention is a composition for eating and drinking. That is, a pharmaceutical composition or a food-and-drink composition containing the oyster extract obtained as described above as an active ingredient is used as it is in a liquid, gel or solid food, such as juice, soft drink, coffee or tea. , Japanese tea, oolong tea, vegetable juice, natural fruit juice, milk drink, milk, soy milk, sports drink, near-water drink, nutrition drink, coffee drink, cocoa, soup, dressing, mousse, jelly, yogurt, pudding, sprinkle, Infant formula, processed milk, sports drink, energy drink, cake mix, bread, pizza, pie, crackers, biscuits, cake, cookies, spaghetti, macaroni, pasta, udon, soba, ramen, candy, soft candy, gum, chocolate , Okaki, Potato Chips, Snack, Ice Powdered or liquid dairy products such as ream, sherbet, cream, cheese, powdered milk, condensed milk, milk drinks, buns, oysters, rice cakes, soy sauce, sauce, noodle soup, sauce, dashi soup, stew sauce, soup Nomoto, compound seasoning, curry sauce, mayonnaise, ketchup, retort curry, retort stew, retort soup, retort bowl, canned food, ham, hamburger, meatballs, croquettes, dumplings, pilaf, rice balls, frozen and refrigerated foods, Chikuwa, rice cake, bento rice, sushi, baby milk, baby food, baby food, sports food, nutritional supplements, supplements, health foods, etc., and if necessary, excipients such as dextrin, lactose, starch Processed into pellets, tablets, granules, etc., and coated with gelatin etc. Molding process to be used as a health food and nutritional supplements and the like. The compounding quantity of the oyster extract of this invention in these foodstuffs or food-drinking compositions can be suitably adjusted with the kind, state, etc. of the said foodstuff or composition. In addition, the oyster extract of the present invention can be used for food as it is.

本発明のプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害組成物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助などの予防を目的とする薬学的組成物のみならず、食品、食品添加物および、保健機能食品、薬剤としての利用も可能であり、その形態としては、固形食品、ゲル状食品、飲料が挙げられ、具体的には打錠、カプセル錠、顆粒品などの他、パン、クッキー、飴、ゼリー、ヨーグルト、麺類、ふりかけ、お茶、スープなどの形態にすることができる。また、それらの加工用途に応じて、本発明の阻害組成物は、デキストリンなどの賦形剤と混合し粉末化して用いることもできる。なお、本発明の阻害組成物は、これをそのまま食用に供してもさしつかえない。   The proton pump (H +, K + ATPase) -inhibiting composition of the present invention is intended to prevent gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, Helicobacter pylori eradication assistance, etc. It can be used not only as a pharmaceutical composition but also as a food, food additive, health function food, and medicine. Examples of the form include solid food, gel food, and beverage. In addition to tablets, capsule tablets, granules, etc., it can be in the form of bread, cookies, strawberries, jelly, yogurt, noodles, sprinkles, tea, soup and the like. Depending on their processing application, the inhibitory composition of the present invention can also be mixed with an excipient such as dextrin and used as a powder. Note that the inhibitory composition of the present invention may be used for food as it is.

（実施例１：牡蠣由来抽出物の製造）
原料の牡蠣からプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害組成物を抽出した。まず、生の牡蠣１００gを１２５ｍｌの水を加え、加圧下（１〜２ｋｇｆ／ｃｍ^２）、１２５℃、９０分間で１回抽出行った。抽出液はろ過後、減圧下で濃縮を行い、噴霧乾燥により乾燥後、牡蠣抽出物１５gを得た。 (Example 1: Production of oyster-derived extract)
A proton pump (H +, K + ATPase) inhibitory composition was extracted from raw oysters. First, 125 g of water was added to 100 g of raw oysters, and extraction was performed once at 125 ° C. for 90 minutes under pressure (1 to ² kgf / cm ² ). The extract was filtered, concentrated under reduced pressure, and dried by spray drying to obtain 15 g of an oyster extract.

（実施例２：プロトンポンプ（H+,K+ATPase）活性測定）
プロトンポンプ（H+,K+ATPase）活性測定は常法に従った。酵素はブタ由来胃由来のものを用いた。酵素は、牡蠣サンプル（DMSOに溶解）とプレインキュベーション、３７℃、１５分間行った。その後、基質である１００μMのATPを添加し、３７℃、６０分間反応させた。 (Example 2: Measurement of proton pump (H +, K + ATPase) activity)
The proton pump (H +, K + ATPase) activity was measured according to a conventional method. The enzyme used was derived from porcine stomach. The enzyme was pre-incubated with an oyster sample (dissolved in DMSO) at 37 ° C. for 15 minutes. Thereafter, 100 μM ATP as a substrate was added and reacted at 37 ° C. for 60 minutes.

反応緩衝液は３７．５ｍM Bis-Tris-Acetate, pH５．５, 4mM MgCl₂, １０mM KClを用いた。反応終了後、酵素活性は分光吸光度計を用いて、リン量を測定した。抽出物を添加していない酵素活性を100%とした。 As the reaction buffer, 37.5 mM Bis-Tris-Acetate, pH 5.5, 4 mM MgCl ₂ , 10 mM KCl was used. After completion of the reaction, the enzyme activity was measured for phosphorus using a spectrophotometer. Enzyme activity with no extract added was taken as 100%.

牡蠣抽出物のプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害活性を測定した結果、そのIC₅₀値は２３．６μｇ／ｍｌであった。 As a result of measuring the proton pump (H +, K + ATPase) inhibitory activity of the oyster extract, the IC ₅₀ value was 23.6 μg / ml.

以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。   As mentioned above, although this invention has been illustrated using preferable embodiment of this invention, this invention should not be limited and limited to this embodiment. It is understood that the scope of the present invention should be construed only by the claims. It is understood that those skilled in the art can implement an equivalent range based on the description of the present invention and the common general technical knowledge from the description of specific preferred embodiments of the present invention. Patents, patent applications, and documents cited herein should be incorporated by reference in their entirety, as if the contents themselves were specifically described herein. Understood.

以上のように、本発明のプロトンポンプ阻害活性を有する組成物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助などの予防および治療剤等として利用可能であり、特に機能性食品などに好適に用いることができる。   As described above, the composition having proton pump inhibitory activity of the present invention is a preventive and therapeutic agent for gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, Helicobacter pylori eradication assistance, etc. And can be suitably used for functional foods.

Claims (9)

牡蠣抽出物を含有するプロトンポンプ（H+,K+ATPase）阻害剤。 Proton pump (H +, K + ATPase) inhibitor containing oyster extract. 牡蠣抽出物を含有する、胃酸分泌を抑制するための薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for suppressing gastric acid secretion, comprising an oyster extract. 牡蠣抽出物を含有する、過剰な胃酸分泌に関連する疾患を処置または予防するための薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with excessive gastric acid secretion, comprising an oyster extract. 過剰な胃酸分泌に関連する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎からなる群から選択される疾患である請求項３に記載の薬学的組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the disease associated with excessive gastric acid secretion is a disease selected from the group consisting of gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and reflux esophagitis. 牡蠣抽出物を含有する、ヘリコバクター・ピロリの除菌を補助するための薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for assisting sterilization of Helicobacter pylori, comprising an oyster extract. 牡蠣抽出物を含有する、胃酸分泌を抑制するための飲食用組成物。 A composition for eating and drinking for suppressing gastric acid secretion, comprising an oyster extract. 牡蠣抽出物を含有する、過剰な胃酸分泌に関連する疾患を処置または予防するための飲食用組成物。 A edible composition for treating or preventing a disease associated with excessive gastric acid secretion, comprising an oyster extract. 過剰な胃酸分泌に関連する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎からなる群から選択される疾患である請求項７に記載の飲食用組成物。 The dietary composition according to claim 7, wherein the disease associated with excessive gastric acid secretion is a disease selected from the group consisting of gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and reflux esophagitis. 牡蠣抽出物を含有する、ヘリコバクター・ピロリの除菌を補助するための飲食用組成物。 A composition for eating and drinking for assisting the sterilization of Helicobacter pylori, comprising an oyster extract.