JP2010184867A - Lysophosphatidyl threonine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有するリゾホスファチジルスレオニン誘導体、および当該化合物を使用するマスト細胞脱顆粒阻害剤のアッセイ方法に関する。さらに本発明は前記リゾホスファチジルスレオニン誘導体の製造方法、ならびにその方法で使用する合成中間体に関する。 The present invention relates to a lysophosphatidylthreonine derivative having mast cell degranulation promoting activity, and a method for assaying a mast cell degranulation inhibitor using the compound. Furthermore, the present invention relates to a method for producing the lysophosphatidylthreonine derivative, and a synthetic intermediate used in the method.
グリセロリン脂質の一つの脂肪酸エステルが加水分解された構造を有するリゾリン脂質は、種々の生理作用を有することが報告されている（非特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリンはマスト細胞（肥満細胞）の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている。すなわち、マスト細胞の表面に存在するＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）にＩｇＥが結合し、それが多価抗原により架橋された時にマスト細胞において脱顆粒が起こり、ヒスタミンやセロトニンなどの生理活性物質を放出して即時型アレルギーが引き起こされる。一方、ラット腹腔内のマスト細胞での脱顆粒はリゾホスファチジルセリンの共存下でのみ起こることが知られている（非特許文献２および３）。リゾホスファチジルセリンはマスト細胞上に存在するリゾホスファチジルセリン受容体と結合し、細胞内のカルシウム濃度の上昇を引き起こし脱顆粒を促進すると考えられている。リゾホスファチジルセリンの特異的受容体の候補が最近発表された（非特許文献４）。また、リゾホスファチジルスレオニン誘導体、例えば下式： It has been reported that lysophospholipids having a structure in which one fatty acid ester of glycerophospholipid is hydrolyzed have various physiological functions (Non-patent Document 1). Lysophosphatidylserine, a kind of lysophospholipid, is known to be involved in acute inflammation caused by degranulation of mast cells (mast cells). That is, when IgE binds to the IgE receptor (FcεRI) present on the surface of the mast cell and is cross-linked by a multivalent antigen, degranulation occurs in the mast cell, releasing physiologically active substances such as histamine and serotonin. Cause immediate allergies. On the other hand, degranulation in mast cells in the rat abdominal cavity is known to occur only in the presence of lysophosphatidylserine (Non-patent Documents 2 and 3). Lysophosphatidylserine is thought to bind to the lysophosphatidylserine receptor present on mast cells, causing an increase in intracellular calcium concentration and promoting degranulation. A candidate for a specific receptor for lysophosphatidylserine has recently been published (Non-patent Document 4). Also, lysophosphatidylthreonine derivatives such as the following formula:
の化合物が、リゾホスファチジルセリンと同様のマスト細胞の脱顆粒促進活性を示すことが報告されている（特許文献１）。
It has been reported that this compound exhibits the degranulation promoting activity of mast cells similar to that of lysophosphatidylserine (Patent Document 1).
マスト細胞の脱顆粒阻害を作用機作とする抗炎症剤を探索するためのアッセイ方法を構築する上でリゾホスファチジルセリンが必要となる。天然に存在するリゾホスファチジルセリンはグリセロール水酸基上のアシル基が種々の脂肪酸に由来する混合物であるが、マスト細胞の脱顆粒阻害を作用機作とする抗炎症剤を探索するためのアッセイにおいては、単一の化合物、特に容易に合成することができる化合物を使用して試験系を構築することが望まれる。リゾホスファチジルセリンのマスト細胞の脱顆粒活性はマイクロモルの濃度が必要であるため、マスト細胞の脱顆粒化阻害を作用機作とする抗炎症剤を探索するアッセイにおいてリゾホスファチジルセリンより高活性な化合物が求められていた。 Lysophosphatidylserine is required to construct an assay method for searching for anti-inflammatory agents whose mechanism of action is inhibition of mast cell degranulation. Naturally occurring lysophosphatidylserine is a mixture in which the acyl group on the glycerol hydroxyl group is derived from various fatty acids, but in an assay to search for anti-inflammatory agents whose mechanism of action is degranulation inhibition of mast cells, It is desirable to build a test system using a single compound, particularly a compound that can be easily synthesized. Mist cell degranulation activity of lysophosphatidylserine requires micromolar concentrations, so it is a compound that is more active than lysophosphatidylserine in assays to search for anti-inflammatory agents whose mechanism of action is inhibition of mast cell degranulation Was demanded.
本発明の目的は、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有する化合物、および当該化合物を使用するマスト細胞脱顆粒阻害剤のアッセイ方法を提供することである。さらに本発明は前記化合物およびその誘導体の製造方法、およびその方法で使用する合成中間体を提供することである。 An object of the present invention is to provide a compound having a mast cell degranulation promoting activity and a method for assaying a mast cell degranulation inhibitor using the compound. Furthermore, this invention is providing the manufacturing intermediate of the said compound and its derivative (s), and the synthetic intermediate used in the method.
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有する新規な化合物を見出し、本発明を完成させた。
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
The present inventor conducted extensive research to achieve the above-mentioned problems, and as a result, found a novel compound having mast cell degranulation promoting activity and completed the present invention.
According to one aspect of the present invention, the formula (I):
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、またはＣ２−３０アルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、およびＣ７−１４アラルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨＲ１１）ｎ−であり；
Ｙは、−ＣＨＲ１２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、１〜７から選択される整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される］
で表される化合物、またはその塩が提供される。
[Wherein R 1 is C 1-30 alkyl, C 2-30 alkenyl, or C 2-30 alkynyl;
R 2 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 7-14 aralkyl, or C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 7-14 aralkyl, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkoxyC Selected from 1-6 alkyl, and C 7-14 aralkyloxycarbonyl;
R 6 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl or C 7-14 aralkyl;
X is — (CHR 11 ) n —;
Y is —CHR 12 — or —C (═O) —;
n is an integer selected from 1 to 7;
R 11 and R 12 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl]
Or a salt thereof is provided.
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ７−２０アルキルまたはＣ７−２０アルケニルである。また、Ｒ３は、例えば、水素原子またはＣ１−２アルキルであり、好ましくは、水素原子またはメチルである。 In one embodiment of the invention, R 1 is C 7-20 alkyl or C 7-20 alkenyl. R 3 is, for example, a hydrogen atom or C 1-2 alkyl, preferably a hydrogen atom or methyl.
本発明の１つの態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子である。また、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１および／またはＲ１２は、例えば、水素原子である。また、ｎは、例えば、２〜４から選択される整数である。 In one embodiment of the present invention, R 11 and R 12 are hydrogen atoms. R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 and / or R 12 are, for example, a hydrogen atom. Moreover, n is an integer selected from 2 to 4, for example.
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉａ）： According to one aspect of the present invention, the formula (Ia):
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書において定義したとおりである］
の化合物、またはその塩が提供される。
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, and Y are as defined herein]
Or a salt thereof.
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、塩酸塩、リン酸塩、または酒石酸塩が提供される。
本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、３Ｈによる標識化が好ましい。本発明の３Ｈ標識化化合物は、例えば、３Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。
According to one aspect of the invention, there is provided a trifluoroacetate, acetate, tosylate, hydrochloride, phosphate, or tartrate salt of the compound of formula (I) or (Ia).
The atoms (for example, hydrogen atom, carbon atom, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom and phosphorus atom) contained in the compound of the present invention are isotope atoms other than the most naturally occurring isotopes. The isotope atom may be a radioactive conductor atom. That is, according to one aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (I) or (Ia) as defined herein, or a salt thereof, labeled with an isotope atom. Here, labeling with an isotope atom may be, for example, labeling with a radioisotope ( 3 H, 14 C, 32 P, etc.). From the aspect of ease of preparation of the compound, 3 H Labeling is preferred. The 3 H-labeled compound of the present invention can be synthesized, for example, by using a 3 H-labeled fatty acid or a derivative thereof.
本発明のさらに別の側面によれば、本明細書に既に記載の化合物またはその塩を使用する、マスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のスクリーニング方法が提供される。当該マスト細胞脱顆粒阻害活性測定方法は、本発明の化合物および試験化合物を含む試験系中におけるマスト細胞の脱顆粒の程度を観察することにより行われる。試験化合物は、特には限定されないが、例えば、リゾホスファチジルセリン受容体またはリゾホスファチジルスレオニン受容体などに対するアンタゴニスト活性を有しているものであってもよく、またはそれ以外（例えば、ＩｇＥ受容体など）に対するアンタゴニスト活性を有しているものであってもよい。この側面における１つの態様において、放射標識化した本発明の化合物を作製し、マスト細胞の膜画分から調製したマスト細胞膜への結合を阻害する試験化合物、またはマスト細胞膜上の受容体に結合した放射標識化した本発明の化合物を追い出す化合物をスクリーニングすることによりホスファチジルセリン受容体またはリゾホスファチジルスレオニン受容体などに結合する化合物をスクリーニングすることが可能となる。さらに必要であれば、上記のスクリーニングで得られた活性化合物を，マスト細胞にｌｙｓｏＰＳとコンカナバリンＡで刺激する際に共存させ，阻害活性を検討してもよい。 According to still another aspect of the present invention, there is provided a screening method for a compound having degranulation inhibitory activity on mast cells, using the compound already described herein or a salt thereof. The mast cell degranulation inhibitory activity measuring method is performed by observing the degree of mast cell degranulation in a test system containing the compound of the present invention and the test compound. The test compound is not particularly limited, and may have, for example, an antagonistic activity against a lysophosphatidylserine receptor or a lysophosphatidylthreonine receptor, or otherwise (for example, an IgE receptor, etc.) It may have an antagonist activity against. In one embodiment of this aspect, a radiolabeled compound of the invention is made and the test compound inhibits binding to the mast cell membrane prepared from the membrane fraction of mast cells, or radiation bound to a receptor on the mast cell membrane By screening for a compound that drives out the labeled compound of the present invention, a compound that binds to a phosphatidylserine receptor or a lysophosphatidylthreonine receptor can be screened. Further, if necessary, the inhibitory activity may be examined by allowing the active compound obtained by the above screening to coexist on mast cells when stimulated with lysoPS and concanavalin A.
本発明のスクリーニング方法は、特には限定されないが、例えば以下のような具体的な操作手順により実施されうる。すなわち、Ｗｉｓｔａｒラットから腹腔マスト細胞を採取し、２回洗浄後、ＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液に懸濁する。１×１０４個のマスト細胞に、試験化合物(アンタゴニスト活性を測定したい化合物)を添加して、３７℃で１５分間インキュベーションした後、この細胞を本発明化合物（０．０１〜１００μＭ、例えば１μＭ）存在下１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡで刺激する。また、ラット腹腔マスト細胞を本発明化合物（０．０１〜１００μＭ、例えば１μＭ)存在下１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡで刺激したものをネガティブコントロールとする。１５分後、反応を停止するために氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液を加え、反応混合物を８００ｘｇで５分間４℃で遠心分離する。上澄み液中のヒスタミンの濃度を、Ｓｈｏｒｅらの蛍光アッセイにより決定する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第１２７巻、第１８２〜１８６頁（１９５９年））。 The screening method of the present invention is not particularly limited, but can be carried out, for example, by the following specific operation procedure. That is, peritoneal mast cells are collected from Wistar rats, washed twice, and suspended in HEPES buffer tyrode solution. A test compound (compound for which antagonist activity is to be measured) is added to 1 × 10 4 mast cells and incubated at 37 ° C. for 15 minutes, and then the cells are mixed with the compound of the present invention (0.01 to 100 μM, for example, 1 μM). Stimulate with 100 μg / mL concanavalin A in the presence. Further, rat peritoneal mast cells stimulated with 100 μg / mL concanavalin A in the presence of the compound of the present invention (0.01 to 100 μM, for example, 1 μM) are used as a negative control. After 15 minutes, ice-cold HEPES buffer tyrode is added to stop the reaction and the reaction mixture is centrifuged at 800 xg for 5 minutes at 4 ° C. The concentration of histamine in the supernatant is determined by the fluorescence assay of Shore et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 127, 182-186 (1959)).
本発明により、マスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関する研究においてリサーチツールとして使用することができる脱顆粒促進活性を有する化合物が提供される。さらに本発明により、当該化合物を使用するマスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のアッセイ方法が提供される。 The present invention provides a compound having degranulation promoting activity that can be used as a research tool in research on acute inflammation caused by degranulation of mast cells. Furthermore, the present invention provides a method for assaying a compound having degranulation inhibitory activity of mast cells using the compound.
以下、本発明を更に具体的に説明する。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically.
In the present specification, “C 1-6 alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n- Butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like are included, and for example, C1-4 alkyl and C1-3 alkyl are also included.
本明細書において「Ｃ１−３０アルキル」とは、炭素数１〜３０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルキルとして既に例示したアルキル基のほか、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１８Ｈ３７、Ｃ１９Ｈ３９、Ｃ２０Ｈ４１、Ｃ２１Ｈ４３、Ｃ２２Ｈ４５、Ｃ２３Ｈ４７、Ｃ２４Ｈ４９、Ｃ２５Ｈ５１、Ｃ２６Ｈ５３、Ｃ２７Ｈ５５、Ｃ２８Ｈ５７、Ｃ２９Ｈ５９、およびＣ３０Ｈ６１などで表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。 In the present specification, “C 1-30 alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms. For example, in addition to the alkyl groups already exemplified as C 1-6 alkyl, C 7 H 15, C 8 H 17, C 9 H 19, C 10 H 21, C 11 H 23, C 12 H 25, C 13 H 27, C 14 H 29, C 15 H 31, C 16 H 33, C 17 H 35, C 18 H 37, C 19 H 39, C 20 H 41, C 21 H 43, C 22 H 45, C 23 H 47, C 24 H 49, C 25 H 51, C 26 H 53, A linear or branched alkyl group represented by C 27 H 55 , C 28 H 57 , C 29 H 59 , C 30 H 61 and the like is included.
本明細書において「Ｃ２−３０アルケニル」とは、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなど、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９、Ｃ１１Ｈ２１、Ｃ１２Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ２９、Ｃ１６Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３３、Ｃ１８Ｈ３５、Ｃ１９Ｈ３７、Ｃ２０Ｈ３９、Ｃ２１Ｈ４１、Ｃ２２Ｈ４３、Ｃ２３Ｈ４５、Ｃ２４Ｈ４７、Ｃ２５Ｈ４９、Ｃ２６Ｈ５１、Ｃ２７Ｈ５３、Ｃ２８Ｈ５５、Ｃ２９Ｈ５７、およびＣ３０Ｈ５９で表される、１つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９−オクタデセニルなど）が含まれる。当該用語にはさらに、２つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２−オクタデカジエニルなど）、３つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２，１５−オクタデカトリエニルなど）、４つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニルなど）、および５以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニルなど）が含まれる。 In the present specification, “C 2-30 alkenyl” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 1 - methylvinyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl, etc., C 7 H 13, C 8 H 15, C 9 H 17, C 10 H 19, C 11 H 21, C 12 H 23, C 13 H 25, C 14 H 27, C 15 H 29, C 16 H 31, C 17 H 33, C 18 H 35, C 19 H 37, C 20 H 39, C 21 H 41, C 22 H 43, C 23 H 45, C 24 H 47, C 25 H 49, C 26 H 51, C 27 H 53, C 28 H 55, C 29 H 57, and is represented by C 30 H 59, or straight-chain containing one double bond It is included branched chain alkenyl groups (e.g., 9-octadecenyl, etc.). The term further includes a linear or branched alkenyl group containing two double bonds (eg, 9,12-octadecadienyl, etc.), a linear or branched chain containing three double bonds. -Like alkenyl groups (eg, 9,12,15-octadecatrienyl, etc.), linear or branched alkenyl groups containing 4 double bonds (eg, 5,8,11,14-eicosa) And a linear or branched alkenyl group containing 5 or more double bonds (for example, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenyl and the like).
本明細書において「Ｃ２−３０アルキニル」とは、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどのほか、Ｃ７Ｈ１１、Ｃ８Ｈ１３、Ｃ９Ｈ１５、Ｃ１０Ｈ１７、Ｃ１１Ｈ１９、Ｃ１２Ｈ２１、Ｃ１３Ｈ２３、Ｃ１４Ｈ２５、Ｃ１５Ｈ２７、Ｃ１６Ｈ２９、Ｃ１７Ｈ３１、Ｃ１８Ｈ３３、Ｃ１９Ｈ３５、Ｃ２０Ｈ３７、Ｃ２１Ｈ３９、Ｃ２２Ｈ４１、Ｃ２３Ｈ４３、Ｃ２４Ｈ４５、Ｃ２５Ｈ４７、Ｃ２６Ｈ４９、Ｃ２７Ｈ５１、Ｃ２８Ｈ５３、Ｃ２９Ｈ５５、およびＣ３０Ｈ５７で表される、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。 In the present specification, “C 2-30 alkynyl” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl), 2 - in addition to such cyclopropylethynyl, C 7 H 11, C 8 H 13, C 9 H 15, C 10 H 17, C 11 H 19, C 12 H 21, C 13 H 23, C 14 H 25, C 15 H 27, C 16 H 29, C 17 H 31, C 18 H 33, C 19 H 35, C 20 H 37, C 21 H 39, C 22 H 41, C 23 H 43, C 24 H 45, C 25 H 47, C 26 H 49, C 27 H 51, C 28 H 53, C 29 H 55, and is represented by C 30 H 57, linear or branched Al containing one triple bond Group, and includes straight chain or branched chain alkynyl group containing 2 or more triple bonds.
本明細書において「Ｃ７−２０アルキル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１８Ｈ３７、Ｃ１９Ｈ３９、Ｃ２０Ｈ４１で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。 In the present specification, “C 7-20 alkyl” means a linear or branched alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and examples thereof include C 7 H 15 , C 8 H 17 , C 9 H 19. , C 10 H 21 , C 11 H 23 , C 12 H 25 , C 13 H 27 , C 14 H 29 , C 15 H 31 , C 16 H 33 , C 17 H 35 , C 18 H 37 , C 19 H 39 , A linear or branched alkyl group represented by C 20 H 41 is included.
本明細書において「Ｃ７−２０アルケニル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９、Ｃ１１Ｈ２１、Ｃ１２Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ２９、Ｃ１６Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３３、Ｃ１８Ｈ３５、Ｃ１９Ｈ３７、Ｃ２０Ｈ３９で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。当該用語にはさらに、２つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２−オクタデカジエニルなど）、３つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２，１５−オクタデカトリエニルなど）、４つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニルなど）、および５以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。 In the present specification, “C 7-20 alkenyl” means a linear or branched alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, such as C 7 H 13 , C 8 H 15 , C 9 H 17. , C 10 H 19 , C 11 H 21 , C 12 H 23 , C 13 H 25 , C 14 H 27 , C 15 H 29 , C 16 H 31 , C 17 H 33 , C 18 H 35 , C 19 H 37 , A linear or branched alkenyl group represented by C 20 H 39 is included. The term further includes a linear or branched alkenyl group containing two double bonds (eg, 9,12-octadecadienyl, etc.), a linear or branched chain containing three double bonds. -Like alkenyl groups (eg, 9,12,15-octadecatrienyl, etc.), linear or branched alkenyl groups containing 4 double bonds (eg, 5,8,11,14-eicosa) Tetraenyl) and straight or branched alkenyl groups containing 5 or more double bonds.
本明細書において「Ｃ７−２０アルキニル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１１、Ｃ８Ｈ１３、Ｃ９Ｈ１５、Ｃ１０Ｈ１７、Ｃ１１Ｈ１９、Ｃ１２Ｈ２１、Ｃ１３Ｈ２３、Ｃ１４Ｈ２５、Ｃ１５Ｈ２７、Ｃ１６Ｈ２９、Ｃ１７Ｈ３１、Ｃ１８Ｈ３３、Ｃ１９Ｈ３５、Ｃ２０Ｈ３７で表される、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。 In the present specification, “C 7-20 alkynyl” means a linear or branched alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, and examples thereof include C 7 H 11 , C 8 H 13 , C 9 H 15. , C 10 H 17 , C 11 H 19 , C 12 H 21 , C 13 H 23 , C 14 H 25 , C 15 H 27 , C 16 H 29 , C 17 H 31 , C 18 H 33 , C 19 H 35 , A linear or branched alkynyl group containing one triple bond and a linear or branched alkynyl group containing two or more triple bonds represented by C 20 H 37 .
本明細書において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−４アルキルカルボニルが含まれる。 As used herein, “C 1-6 alkylcarbonyl” means an alkylcarbonyl group having a C 1-6 alkyl group already defined as an alkyl moiety, and includes, for example, C 1-4 alkylcarbonyl.
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。 In the present specification, “C 1-6 alkoxy” means an alkyloxy group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which has already been defined as an alkyl moiety. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy N-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpen Toxic, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy, etc. are included, for example, C 1-4 alkoxy and C 1 -3 alkoxy and the like are also included. In the present specification, “C 1-4 alkoxy” includes, for example, C 1-3 alkoxy and the like.
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルコキシカルボニルが含まれる。 As used herein, “C 1-6 alkoxycarbonyl” means an alkoxycarbonyl group having a C 1-6 alkoxy group already defined as an alkoxy moiety, and includes, for example, C 1-3 alkoxycarbonyl.
本明細書における「アリール」とは、例えば、炭素数が６〜１４の芳香族炭素環基であり、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
本明細書において「アリールカルボニル」とは、アリール部分として既に定義したアリール基を有する基を意味し、例えばベンゾイルなどが含まれる。
“Aryl” in the present specification is, for example, an aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like.
As used herein, “arylcarbonyl” means a group having an aryl group already defined as the aryl moiety, and includes, for example, benzoyl and the like.
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。 In the present specification, “C 7-14 aralkyl” means an arylalkyl group having 7 to 14 carbon atoms including an aryl group, such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl and the like are included.
本明細書における「Ｃ７−１４アラルキルオキシ」には、例えばベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシなどが含まれる。 “C 7-14 aralkyloxy” in the present specification includes, for example, benzyloxy, 1-phenethyloxy, 2-phenethyloxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy and the like.
本明細書における「Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル」には、例えばベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニルなどが含まれる。 “C 7-14 aralkyloxycarbonyl” in the present specification includes, for example, benzyloxycarbonyl, 1-phenethyloxycarbonyl, 2-phenethyloxycarbonyl, 1-naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylmethoxycarbonyl and the like.
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。
本明細書における「５〜７員含窒素ヘテロ環」には、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペリジンなどが含まれる。
The “C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl” in the present specification includes, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 1-methoxyethyl and the like.
The “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” in the present specification includes, for example, pyrrole, pyrazole, imidazole, pyrrolidine, piperidine, morpholine, homopiperidine and the like.
上記式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本発明の化合物の塩とは、有機化学において通常使用されうる塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物の塩は、精製に利用することができ、また溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）への溶解性が高い点において有用である。本発明化合物の塩としては、酸付加塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、塩酸塩、リン酸塩、または酒石酸塩が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
The present invention relating to the compound represented by the above formula (I) or (Ia) includes various stereoisomers such as tautomers, geometric isomers and optical isomers, and mixtures thereof.
The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it can be usually used in organic chemistry. Examples of the salt formed by the compound of the present invention with a base include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine. The salt may be an acid addition salt. Specific examples of the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other mineral acids; and formic acid, Acid addition with organic acid acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Salt. The salt of the compound of the present invention can be used for purification, and is useful in that it has high solubility in a solvent (for example, dimethyl sulfoxide). Examples of the salt of the compound of the present invention include acid addition salts such as trifluoroacetate, acetate, tosylate, hydrochloride, phosphate, and tartrate, preferably trifluoroacetate.
更に、本発明化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
Furthermore, the compound of the present invention includes hydrates, various solvates, crystal polymorphs and the like.
The compound of the formula (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the steps shown in the following scheme.
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書において定義したとおりであり；Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
本発明の化合物は、化合物１−１と化合物１−２を縮合した後に酸化することにより調製することができる。第１段階の縮合反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。また、本工程においては化合物１−１と化合物１−２を適当な溶媒に溶解し、混合した後にトルエンやベンゼンなどの溶媒により共沸処理を施すことが望ましい。
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, and Y are as defined herein; R 21 and R 22 are independently hydrogen atoms; , C 1-6 alkyl, aryl and C 7-14 aralkyl; or R 21 and R 22 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle]
The compound of the present invention can be prepared by condensing compound 1-1 and compound 1-2 and then oxidizing. The first stage condensation reaction is carried out in a suitable solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N′-dimethylformamide, toluene, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. (for example, 1H-tetrazole, etc.) ) In the presence of Although this process is not specifically limited, For example, 0-70 degreeC, Preferably it is 15-30 degreeC reaction temperature, for example, 10 minutes-2 days, Preferably it can carry out with the reaction time of 1-2 hours. In this step, it is desirable to dissolve compound 1-1 and compound 1-2 in a suitable solvent, mix them, and then subject them to azeotropic treatment with a solvent such as toluene or benzene.
第２段階の酸化工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば５分〜１日、好ましくは３０分〜１時間の反応時間で行うことができる。第２段階の酸化反応は、第１段階の縮合反応を後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、第１段階の後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。 The second stage oxidation step is carried out in a suitable solvent such as m-chloride, tetrahydrofuran, N, N'-dimethylformamide, toluene, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. Peroxide, metachloroperbenzoic acid, iodine-pyridine-water, etc.). Although this process is not specifically limited, For example, 0-70 degreeC, Preferably it is 15-30 degreeC reaction temperature, for example, 5 minutes-1 day, Preferably it can carry out with the reaction time of 30 minutes-1 hour. The oxidation reaction in the second stage can be performed on the product obtained by post-treating the condensation reaction in the first stage, but can be performed as a one-pot reaction without performing the post-treatment in the first stage. Good.
得られる化合物１−３が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。 When the obtained compound 1-3 has a protecting group, the desired compound of formula (I) can be obtained by subjecting it to appropriate deprotection conditions and / or by further carrying out substituent conversion. .
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、本明細書において定義したとおりであり；Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
本発明の化合物は、化合物２−１と化合物２−２を縮合した後に酸化することにより調製することができる。第１段階の縮合反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日の反応時間で行うことができる。
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, and Y are as defined herein; R 24 and R 25 are independently hydrogen atoms; , C 1-6 alkyl, aryl and C 7-14 aralkyl; or R 23 and R 24 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered nitrogen-containing heterocycle]
The compound of the present invention can be prepared by condensing compound 2-1 and compound 2-2 and then oxidizing. The first stage condensation reaction is carried out in a suitable solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N′-dimethylformamide, toluene, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. (for example, 1H-tetrazole, etc.) ) In the presence of Although this process is not specifically limited, For example, 0-70 degreeC, Preferably it is 15-30 degreeC reaction temperature, for example, can be performed with the reaction time of 10 minutes-2 days.
第２段階の酸化工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水など）を使用して行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば５分〜１日、好ましくは３０分〜１時間の反応時間で行うことができる。第２段階の酸化反応は、第１段階の縮合反応を後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、第１段階の後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。 The second stage oxidation step is carried out in a suitable solvent such as m-chloride, tetrahydrofuran, N, N'-dimethylformamide, toluene, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. Peroxide, metachloroperbenzoic acid, iodine-pyridine-water, etc.). Although this process is not specifically limited, For example, 0-70 degreeC, Preferably it is 15-30 degreeC reaction temperature, for example, 5 minutes-1 day, Preferably it can carry out with the reaction time of 30 minutes-1 hour. The oxidation reaction in the second stage can be performed on the product obtained by post-treating the condensation reaction in the first stage, but can be performed as a one-pot reaction without performing the post-treatment in the first stage. Good.
得られる化合物２−３が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。 When the resulting compound 2-3 has a protecting group, the desired compound of formula (I) can be obtained by subjecting it to appropriate deprotection conditions and / or by further carrying out substituent conversion. .
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学などから購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。質量分析はｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（Ｂｒｕｋｅｒ製），ＡＸＩＭＡ−ＴＯＦ２（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）で測定した。
［製造例１］４−ヒドロキシ酪酸ヘキサデシルエステル
EXAMPLES Hereinafter, although the preferable Example of this invention is described in detail, this invention is not limited to these Examples.
Reagents and data measurement reagents are available from Sigma-Aldrich Chemical Co. Those purchased from Tokyo Chemical Industry, Wako Pure Chemical, Kanto Chemical, etc. were used without further purification. 1 H- and 13 C-NMR were measured using a Bruker Avance 400 (400 MHz). Mass spectrometry was measured with microTOF-05 (ESI-TOF) (manufactured by Bruker) and AXIMA-TOF 2 (MALDI-TOF) (manufactured by Shimadzu).
[Production Example 1] 4-Hydroxybutyric acid hexadecyl ester
（工程１）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ブタノール (Step 1) 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) -1-butanol
無水のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，４−ブタンジオール（１．６４５ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１１．５ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（４．７５ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温して３０分間撹拌し、さらに還流下で３時間攪拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、得られた白色の残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）により精製し、標題の化合物を得た（５．７４４ｇ、９６％、無色の油状物）。 To a solution of 1,4-butanediol (1.645 g, 18.25 mmol) in anhydrous THF (30 mL) at −78 ° C. under an argon atmosphere, n-BuLi (1.6 M hexane solution, 11.5 mL, 18 .25 mmol) was added. Thereafter, t-butyldiphenylsilyl chloride (4.75 mL, 18.27 mmol) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 30 minutes, and further stirred under reflux for 3 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting white residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 2/1) to give the title compound (5.744 g, 96%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８３−７．６６０（ｍ，４Ｈ），７．４３２−７．３６４（ｍ，６Ｈ），３．７１１−３．６５８（ｍ，４Ｈ），２．０３７（ｂｒ，１Ｈ），１．７０７−１．５８８（ｍ，４Ｈ），１．０５１（ｓ，９Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.683-7.660 (m, 4H), 7.432-7.364 (m, 6H), 3.711-3.658 (m, 4H), 2.037 (br, 1H), 1.707-1.588 (m, 4H), 1.051 (s, 9H).
（工程２）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタナール (Step 2) 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) -butanal
無水ジクロロエタン（２４ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ブタノール（４．７４ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０．００ｍＬ、７１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。そこにＳＯ３・ピリジン（１１．５０ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製し、標題の化合物を得た（４．８１９ｇ、定量的、無色の油状物）。 To a solution of 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) -1-butanol (4.74 g, 14.44 mmol) in anhydrous dichloroethane (24 ml) was added dimethyl sulfoxide (30 ml) and triethylamine (10.00 mL, 71.74 mmol). Was added. To this was added SO 3 · pyridine (11.50 g, 71.74 mmol) little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/9) to give the title compound (4.819 g, quantitative, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝９．７９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６４３（ｍ，４Ｈ），７．４３１−７．３６７（ｍ，６Ｈ），３．６８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５５１（ｍ，２Ｈ），１．８８８（ｍ，２Ｈ），１．２５９（ｍ，２Ｈ），１．０４１（ｓ，９Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 9.792 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.643 (m, 4H), 7.431-7.367 (m, 6H), 3. 686 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.551 (m, 2H), 1.888 (m, 2H), 1.259 (m, 2H), 1.041 (s, 9H).
（工程３）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸 (Step 3) 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) butyric acid
ｔ−ブタノール（６０ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタナール（４．８１９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（６．９０ｍｌ、６５．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４／２Ｈ２Ｏ（２．３００ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。そこに、ＮａＣｌＯ２（４．６７０ｇ、５１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に塩酸（１Ｎ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）により精製し、標題の化合物を得た（５．００８ｇ、９９％）。 To a solution of 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) -butanal (4.819 g, 14.76 mmol) in t-butanol (60 ml) and water (16 ml) was added 2-methyl-2-butene (6.90 ml, 65.13Mmol) and NaH 2 PO 4 / 2H 2 O (2.300g, 14.74mmol) was added. To this, NaClO 2 (4.670 g, 51.64 mmol) was slowly added and stirred at room temperature for 2 hours. Hydrochloric acid (1N) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 4) to give the title compound (5.008 g, 99%).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝９．７９８（ｓ，１Ｈ），７．６５３−７．６２９（ｍ，４Ｈ），７．４４０−７．３５３（ｍ，６Ｈ），４．００３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６０４−２．５６９（ｍ，２Ｈ），１．０２１（ｓ，９Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 9.798 (s, 1H), 7.653-7.629 (m, 4H), 7.440-7.353 (m, 6H), 4.003 ( t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.604-2.569 (m, 2H), 1.021 (s, 9H).
（工程４）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸ヘキサデシルエステル (Step 4) 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) butyric acid hexadecyl ester
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸（３４３．６ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヘキサデカノール（４８４．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製し、標題の化合物を得た（４１５．５ｍｇ、７３％、無色の油状物）。 To a solution of 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) butyric acid (343.6 mg, 1.003 mmol) in dichloromethane (15 ml) was added 1-hexadecanol (484.9 mg, 2.00 mmol), 1-ethyl-3. -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (768 mg, 4.00 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (489 mg, 4.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/9) to give the title compound (415.5 mg, 73%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），２．４３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９０４−１．８６９（ｍ，２Ｈ），１．６５０−１．５９６（ｍ，３Ｈ），１．２９８−１．２４８（ｍ，２６Ｈ），０．８７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.067 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.693 (q, 2H, J = 5.72 Hz), 2.437 (t, 2H, J = 7.12 Hz), 1.904-1.869 (m, 2H), 1.650-1.596 (m, 3H), 1.298-1.248 (m, 26H), 0.873 (t) , 3H, J = 6.80 Hz).
（工程５）４−ヒドロキシ酪酸ヘキサデシルエステル (Step 5) 4-hydroxybutyric acid hexadecyl ester
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸ヘキサデシルエステル（４１５．５ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ溶液、１．０Ｍ、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、標題の化合物を得た（２２４ｍｇ、９３％、白色固体）。 To a solution of 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) butyric acid hexadecyl ester (415.5 g, 0.733 mmol) in THF (10 ml) at 0 ° C., tetrabutylammonium fluoride (THF solution, 1.0 M, (1.00 mL, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give the title compound (224 mg, 93%, white solid).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），３．６９３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），２．４３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９０４−１．８６９（ｍ，２Ｈ），１．６５０−１．５９６（ｍ，３Ｈ），１．２９８−１．２４８（ｍ，２６Ｈ），０．８７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.067 (t, 2H, J = 6.78 Hz), 3.693 (q, 2H, J = 5.72 Hz), 2.437 (t, 2H, J = 7.12 Hz), 1.904-1.869 (m, 2H), 1.650-1.596 (m, 3H), 1.298-1.248 (m, 26H), 0.873 (t) , 3H, J = 6.80 Hz).
対応する出発物質を使用して製造例１と同様の手法により、以下の化合物を調製した。
［製造例２］４−ヒドロキシ酪酸ペンタデシルエステル
The following compounds were prepared in the same manner as in Production Example 1 using the corresponding starting materials.
[Production Example 2] 4-hydroxybutyric acid pentadecyl ester
白色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６９２（ｍ，２Ｈ），２．４４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８９１（ｍ，２Ｈ），１．６５５（ｍ，２Ｈ），１．５８５（ｂｒ，２４Ｈ），０．８７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 White solid, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.072 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.692 (m, 2H), 2.442 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 1.891 (m, 2H), 1.655 (m, 2H), 1.585 (br, 24H), 0.879 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
［製造例３］４−ヒドロキシ酪酸テトラデシルエステル [Production Example 3] 4-Hydroxybutyric acid tetradecyl ester
白色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６３（ｔ，２Ｈ，７．０Ｈｚ），１．９２８（ｍ，２Ｈ），１．６６５（ｍ，２Ｈ），１．２７９（ｂｒ，２２Ｈ），０．９０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 White solid, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.095 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.719 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.463 (t, 2H, 7.0 Hz), 1.928 (m, 2H), 1.665 (m, 2H), 1.279 (br, 22H), 0.902 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
［製造例４］５−ヒドロキシペンタン酸オクタデシルエステル [Production Example 4] 5-Hydroxypentanoic acid octadecyl ester
白色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５０（ｍ，２Ｈ），２．３４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２４（ｍ，２Ｈ），１．６２２（ｍ，４Ｈ），１．３０２（ｂｒ，３０Ｈ），０．８９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 White solid, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.061 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.650 (m, 2H), 2.348 (t, 2H, J = 7. 6 Hz), 1.724 (m, 2H), 1.622 (m, 4H), 1.302 (br, 30H), 0.894 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
［製造例５］５−ヒドロキシペンタン酸ヘキサデシルエステル [Production Example 5] 5-Hydroxypentanoic acid hexadecyl ester
白色固体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５５（ｍ，２Ｈ），２．３４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２３（ｍ，２Ｈ），１．６２２（ｍ，４Ｈ），１．２３９（ｂｒ，２６Ｈ），０．８７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 White solid, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.060 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.655 (m, 2H), 2.347 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 1.723 (m, 2H), 1.622 (m, 4H), 1.239 (br, 26H), 0.876 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
［製造例６］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル [Production Example 6] (2S, 3R) -3-[(diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid benzyl ester
Ｌ−スレオニン（３．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃で撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のベンジルオキシカルボニルクロリド（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を当該溶液に加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．１ｍｌ、５．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液に、室温でベンジルブロミド（６．１ｍｌ、８．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）により精製し、標題の化合物を得た（５．８ｇ、６６％、１７ｍｍｏｌ、無色固体）。当該化合物をジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶によりさらに精製した。 L-threonine (3.1 g, 26 mmol) was dissolved in saturated aqueous NaHCO 3 (100 ml) and stirred at 0 ° C. A solution of benzyloxycarbonyl chloride (5.3 g, 31 mmol) in THF (100 ml) was added to the solution and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with aqueous HCl (3N) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in THF (100 ml) and tetrabutylammonium iodide (TBAI, 2.5 g, 6.7 mmol), triethylamine (7.1 ml, 5.2 g, 51 mmol) were added. Benzyl bromide (6.1 ml, 8.8 g, 51 mmol) was added to the solution at room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with aqueous HCl (3N), saturated aqueous NaHCO 3 and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 2/3) to give the title compound (5.8 g, 66%, 17 mmol, colorless solid). The compound was further purified by recrystallization from dichloromethane / hexane.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｓ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.33 (m, 10H), 5.33 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.36 (M, 2H), 1.80 (bs, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル (Step 2) (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中のビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中のベンジルアルコール（２．４ｍｌ、２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣および（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル（６．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１．３１ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えたところ、数分後に白色固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈した。濾過した後に、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。トリエチルアミンで不活性化したシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００：０：３→８０：２０：３）により、得られた残渣を精製し、標題の化合物を得た（５．８８ｇ、５４％、無色油状物）。 A solution of bis (diisopropylamino) chlorophosphine (5 g, 19 mmol) in diethyl ether (150 ml) was added at 0 ° C. with benzyl alcohol (2.4 ml, 2.5 g, 23 mmol) and triethylamine ( (5.2 ml, 3.8 g, 38 mmol) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The obtained residue and (2S, 3R) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutyric acid benzyl ester (6.4 g, 19 mmol) were dissolved in dichloromethane (80 ml) and concentrated by adding toluene. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (50 ml) under an argon atmosphere, and a solution of 1H-tetrazole (1.31 g, 19 mmol) in THF (20 ml) was added at room temperature, and a white solid precipitated after a few minutes. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with ethyl acetate. After filtration, the filtrate was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue is purified by column chromatography using silica gel inactivated with triethylamine (eluent: hexane / ethyl acetate / triethylamine = 100: 0: 3 → 80: 20: 3) to give the title compound. (5.88 g, 54%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３３（ｍ，１５Ｈ），５．５８（ｄ，１／２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４８（ｄ，１／２Ｈ．Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０９（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１２Ｈ）。 1 H-NMR (CD 2 Cl 2 ): δ = 7.33 (m, 15H), 5.58 (d, 1 / 2H, J = 9.2 Hz), 5.48 (d, 1 / 2H.J) = 9.2 Hz), 5.09 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.57 (m, 2H) , 1.28 (m, 3H), 1.14 (m, 12H).
［実施例１］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（ヘキサデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 Example 1 (2S, 3R) -2-amino-3-[(3- (hexadecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（ヘキサデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (hexadecyloxycarbonyl) propoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（２３２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ酪酸ヘキサデシルエステル（３２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（３９６．５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、７０％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (232 mg, 0.400 mmol) and 4-hydroxybutyric acid hexadecyl ester (329 mg, 1.03 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 ml) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (105 mg, 1.50 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.3 ml, 1.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (396.5 mg, 0.481 mmol, 70%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６−７．３２（ｍ，１５Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−４．９３（ｍ，７Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，３１Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.36-7.32 (m, 15H), 5.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.28-4.93 (m, 7H) ), 4.59 (d, J = 7.2 Hz), 4.05-3.93 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.57 ( m, 2H), 1.42-1.35 (m, 31H), 0.89 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（［Ｍ＋Ｎａ］＋）８４６．４３２２、実測値８４６．４３４９。
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（ヘキサデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸
HRMS (ESI) calculated ([M + Na] + ) 846.4322, found 846.4349.
(Step 2) (2S, 3R) -2-amino-3-[(3- (hexadecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（ヘキサデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（８９．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、２．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（５２．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、９６％、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (hexadecyloxycarbonyl) propoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd-C (10%, 2.0 mg) was added to a solution of butyric acid benzyl ester (89.2 mg, 0.108 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (52.8 mg, 0.104 mmol, 96%, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝４．７８（ｂｒ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ，２Ｈ），１．１４（ｂｒ，２７Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝−２．０９
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５３２．３０１５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５３２．３０２３。
1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 4.78 (br, 1H), 4.70 (br, 1H), 3.94 (br, 2H), 3.82 ( br, 2H), 2.30 (br, 2H), 2.08 (br, 2H), 1.49 (br, 2H), 1.35 (br, 2H), 1.14 (br, 27H), 0.75 (t, J = 5.6 Hz, 3H)
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = −2.09
HRMS (MALDI-TOF) calculated value 532.3015 ([M + Na] + ), found value 532.3030.
［実施例２］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（ペンタデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 [Example 2] (2S, 3R) -2-amino-3-[(3- (pentadecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（ペンタデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (pentadecyloxycarbonyl) propoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ酪酸ペンタデシルエステル（１０８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（１７０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、６１％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (200 mg, 0.344 mmol) and 4-hydroxybutyric acid pentadecyl ester (108 mg, 0.344 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (70 mg, 1.00 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (170 mg, 0.210 mmol, 61%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６１−７．３３６（ｍ，１５Ｈ），５．６２４（ｍ，１Ｈ），５．２４５−４．９８４（ｍ，７Ｈ），４．４８５（ｍ，１Ｈ），４．０２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３３（ｍ，２Ｈ），２．３２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８８０（ｍ，２Ｈ），１．５７７（ｍ，２Ｈ），１．３５７−１．２５２（ｍ，３１Ｈ），０．８７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８８，−１．９６
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８３２．４１６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８３２．４１２２。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.361-7.336 (m, 15H), 5.624 (m, 1H), 5.245-4.984 (m, 7H), 4.485 ( m, 1H), 4.028 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.933 (m, 2H), 2.323 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.880 (m, 2H), 1.577 (m, 2H), 1.357-1.252 (m, 31H), 0.879 (t, 3H, J = 6.4 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.88, −1.96
HRMS (ESI) calculated 832.4166 ([M + Na] + ), found 832.4122.
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（ペンタデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 2) (2S, 3R) -2-amino-3-[(3- (pentadecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（ペンタデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（１５９．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（９８．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、定量的、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (pentadecyloxycarbonyl) propoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd-C (10%, 1.0 mg) was added to a solution of butyric acid benzyl ester (159.2 mg, 0.197 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (98.0 mg, 0.198 mmol, quantitative, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ，４Ｈ），１．２６（ｂｒ，２５Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）δ＝−２．１８
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５１８．２８５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５１８．２８６１。
1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.13 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.15 (br, 4H), 2.54 ( br, 2H), 2.05 (br, 2H), 1.64 (br, 4H), 1.26 (br, 25H), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1) δ = −2.18
HRMS (MALDI-TOF) calculated value 518.2859 ([M + Na] + ), found value 518.2861.
［実施例３］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（テトラデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 Example 3 (2S, 3R) -2-Amino-3-[(3- (tetradecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（テトラデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (tetradecyloxycarbonyl) propoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ酪酸テトラデシルエステル（１０４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（１５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、５６％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (200 mg, 0.344 mmol) and 4-hydroxybutyric acid tetradecyl ester (104 mg, 0.344 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (70 mg, 1.00 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (154 mg, 0.193 mmol, 56%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６１−７．３３２（ｍ，１５Ｈ），５．６２１（ｍ，１Ｈ），５．２４４−４．８９１（ｍ，７Ｈ），４．４８７（ｍ，１Ｈ），４．０２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４２（ｍ，２Ｈ），２．３２３（ｍ，２Ｈ），１．８８２（ｍ，２Ｈ），１．２５２（ｍ，３１Ｈ），０．８７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８７，−１．９６
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８１８．４００９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８１８．３９８７。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.361-7.332 (m, 15H), 5.621 (m, 1H), 5.244-4.891 (m, 7H), 4.487 ( m, 1H), 4.027 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.942 (m, 2H), 2.323 (m, 2H), 1.882 (m, 2H), 1.252 (M, 31H), 0.878 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.87, −1.96
HRMS (ESI) calculated 8184.409 ([M + Na] + ), found 818.3987.
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（３−（テトラデシルオキシカルボニル）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 2) (2S, 3R) -2-amino-3-[(3- (tetradecyloxycarbonyl) propoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（３−（テトラデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（１４７．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（９０．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、定量的、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(3- (tetradecyloxycarbonyl) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd-C (10%, 1.0 mg) was added to a solution of butyric acid benzyl ester (147.4 mg, 0.185 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (90.5 mg, 0.188 mmol, quantitative, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．２６（ｂｒ，２３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）δ＝−１．７６
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５０４．２７０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５０４．２６６５。
1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.26 (br, 1H), 5.19 (br, 1H), 4.15 (br, 4H), 2.53 ( br, 2H), 2.06 (br, 2H), 1.66 (br, 4H), 1.26 (br, 23H), 0.88 (t, 3H, J = 6.4 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1) δ = −1.76
HRMS (MALDI-TOF) calculated 504.2702 ([M + Na] + ), found 504.2665.
［実施例４］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（オクタデシルオキシカルボニル）ブトキシキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 Example 4 (2S, 3R) -2-Amino-3-[(4- (octadecyloxycarbonyl) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（オクタデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (octadecyloxycarbonyl) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（４３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタン酸オクタデシルエステル（１８５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（２３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５４％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (436 mg, 0.75 mmol) and 5-hydroxypentanoic acid octadecyl ester (185 mg, 0.500 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (105 mg, 1.5 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (235 mg, 0.27 mmol, 54%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６０−７．３１９（ｍ，１５Ｈ），５．５８８（ｍ，１Ｈ），５．２５１−４．８７９（ｍ，７Ｈ），４．４８４（ｍ，１Ｈ），４．０３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８９（ｍ，２Ｈ），２．２６９（ｍ，２Ｈ），１．６１７（ｍ，６Ｈ），１．４３０−１．２５１（ｍ，３３Ｈ），０．８９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８５
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８８８．４７９２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８８８．４７７３。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.360-7.319 (m, 15H), 5.588 (m, 1H), 5.251-4.879 (m, 7H), 4.484 ( m, 1H), 4.032 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.889 (m, 2H), 2.269 (m, 2H), 1.617 (m, 6H), 1.430 −1.251 (m, 33H), 0.894 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.85
HRMS (ESI) calculated 888.4792 ([M + Na] + ), found 8888.4773.
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（オクタデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 2) (2S, 3R) -2-amino-3-[(4- (octadecyloxycarbonyl) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（オクタデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（６８．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、２．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（２５．６ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ、５９％、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (octadecyloxycarbonyl) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd—C (10%, 2.0 mg) was added to a solution of benzyl ester (68.6 mg, 0.079 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (25.6 mg, 0.0464 mmol, 59%, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．２４（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，４Ｈ），２．４８（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，３３Ｈ），０．８７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）δ＝−１．９１
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５７４．３４８５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５７４．３４４２。
1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.24 (br, 1H), 4.38 (br, 1H), 4.15 (br, 4H), 2.48 ( br, 2H), 1.75-1.66 (m, 6H), 1.50-1.27 (m, 33H), 0.879 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1) δ = −1.91
HRMS (MALDI-TOF) calculated value 5743485 ([M + Na] + ), found value 574.3442.
［実施例５］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 Example 5 (2S, 3R) -2-Amino-3-[(4- (hexadecyloxycarbonyl) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 1) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (hexadecyloxycarbonyl) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（４３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタン酸ヘキサデシルエステル（１７１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（２９９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、７１％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (436 mg, 0.75 mmol) and 5-hydroxypentanoic acid hexadecyl ester (171 mg , 0.500 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (105 mg, 1.5 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (299 mg, 0.356 mmol, 71%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６２−７．３２１（ｍ，１５Ｈ），５．５８７（ｍ，１Ｈ），５．２９８−４．８９４（ｍ，７Ｈ），４．４８４（ｍ，１Ｈ），４．０３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０９（ｍ，２Ｈ），２．２６９（ｍ，２Ｈ），１．６０１（ｍ，６Ｈ），１．４１３−１．２５３（ｍ，２９Ｈ），０．８７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８３，−１．９０
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８６０．４４７９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８６０．４４８３。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.362-7.321 (m, 15H), 5.587 (m, 1H), 5.298-4.894 (m, 7H), 4.484 ( m, 1H), 4.032 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.909 (m, 2H), 2.269 (m, 2H), 1.601 (m, 6H), 1.413 −1.253 (m, 29H), 0.879 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.83, −1.90
HRMS (ESI) calculated value 860.4479 ([M + Na] + ), found value 860.4483.
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 2) (2S, 3R) -2-amino-3-[(4- (hexadecyloxycarbonyl) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（１７８．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、３．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（８８．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、７９％、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (hexadecyloxycarbonyl) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd-C (10%, 3.0 mg) was added to a solution of butyric acid benzyl ester (178.6 mg, 0.213 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (88.2 mg, 0.168 mmol, 79%, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，２９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）δ＝−１．８９
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５４６．３１７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５４６．３１７５。
1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.29 (br, 1H), 4.48 (br, 1H), 4.17 (br, 4H), 2.34 ( br, 2H), 1.76-1.68 (m, 6H), 1.51-1.28 (m, 29H), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1) δ = −1.89
HRMS (MALDI-TOF) calc. 546.3172 ([M + Na] + ), found 546.175.
［実施例６］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（オクタデシルオキシ）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 Example 6 (2S, 3R) -2-Amino-3-[(4- (octadecyloxy) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）４−（オクタデシルオキシ）ブタン−１−オール (Step 1) 4- (Octadecyloxy) butan-1-ol
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散物（６０重量％）、０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で撹拌し、そこにＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，４−ブタンジオール（１．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。当該懸濁液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中のオクタデシルブロミド（３．３３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、標題の化合物を得た（１．８８ｇ、５５％、白色固体）。 A suspension of sodium hydride (dispersion in mineral oil (60 wt%), 0.400 g, 10.0 mmol) in THF (10 ml) was stirred at 0 ° C., where 1, A solution of 4-butanediol (1.80 g, 20.0 mmol) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 1 hour. A solution of octadecyl bromide (3.333 g, 10 mmol) in DMF (10 ml) was added dropwise to the suspension and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (1.88 g, 55%, white solid).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６６（ｍ，４Ｈ），２．６２３（ｂｒ，１Ｈ），１．６４５（ｍ，６Ｈ），１．２７５（ｂｒ，３０Ｈ），０．９０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.665 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.466 (m, 4H), 2.623 (br, 1H), 1.645 (m, 6H), 1.275 (br, 30H), 0.901 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（オクタデシルオキシ）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 2) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (octadecyloxy) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（４２５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）および４−（オクタデシルオキシ）ブタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（２１７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、３５％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (425 mg, 0.732 mmol) and 4- (octadecyloxy) butane-1- All (250 mg, 0.732 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and toluene was added to concentrate. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (140 mg, 2.0 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (217 mg, 0.259 mmol, 35%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７１−７．３１９（ｍ，１５Ｈ），５．５５０（ｍ，１Ｈ），５．２３８−４．８９２（ｍ，７Ｈ），４．４８５（ｍ，１Ｈ），３．９４６（ｍ，２Ｈ），３．３７８−３．．３３２（ｍ，４Ｈ），１．６９２−１．５０９（ｍ，６Ｈ），１．４０９−１．２５０（ｍ，３３Ｈ），０．８７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８４，−１．８８
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８６０．４８４２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８６０．４８３１。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.371-7.319 (m, 15H), 5.550 (m, 1H), 5.238-4.892 (m, 7H), 4.485 ( m, 1H), 3.946 (m, 2H), 3.378-3. . 332 (m, 4H), 1.692-1.509 (m, 6H), 1.409-1.250 (m, 33H), 0.878 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.84, −1.88
HRMS (ESI) calculated value 860.4842 ([M + Na] + ), found value 860.4831.
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（オクタデシルオキシ）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 3) (2S, 3R) -2-amino-3-[(4- (octadecyloxy) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（オクタデシルオキシ）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（２０３．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（１３９．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、定量的、白色粉末）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 Benzyl (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (octadecyloxy) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyrate in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd-C (10%, 1.0 mg) was added to a solution of the ester (203.4 mg, 0.243 mmol) and stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (139.9 mg, 0.267 mmol, quantitative, white powder). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｂｒ，３１Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.27 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.68 ( m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.28 (br, 31H), 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝−１．４９
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５４６．３５３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５４６．３５００。
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = −1.49
HRMS (MALDI-TOF) calculated 546.3536 ([M + Na] + ), found 546.3500.
［実施例７］（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（ヘキサデシルオキシ）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 [Example 7] (2S, 3R) -2-amino-3-[(4- (hexadecyloxy) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
（工程１）４−（ヘキサデシルオキシ）ブタン−１−オール (Step 1) 4- (Hexadecyloxy) butan-1-ol
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散物（６０重量％）、０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で撹拌し、そこにＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，４−ブタンジオール（１．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。当該懸濁液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヘキサデシルブロミド（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、標題の化合物を得た（１．６７４ｇ、５３％、白色粉末）。 A suspension of sodium hydride (dispersion in mineral oil (60 wt%), 0.400 g, 10.0 mmol) in THF (10 ml) was stirred at 0 ° C., where 1, A solution of 4-butanediol (1.80 g, 20.0 mmol) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 1 hour. A solution of hexadecyl bromide (3.05 g, 10 mmol) in DMF (10 ml) was added dropwise to the suspension and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (1.674 g, 53%, white powder).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４６４（ｍ，４Ｈ），２．６５８（ｂｒ，１Ｈ），１．７２５−１．５７５（ｍ，６Ｈ），１．２７５（ｂｒ，２６Ｈ），０．８９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.662 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.464 (m, 4H), 2.658 (br, 1H), 1.725-1. 575 (m, 6H), 1.275 (br, 26H), 0.899 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（ヘキサデシルオキシ）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル (Step 2) (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (hexadecyloxy) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid benzyl ester
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（４３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−（ヘキサデシルオキシ）ブタン−１−オール（２３６ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トルエンを加えて濃縮した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−テトラゾール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン溶液、０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、標題の化合物を得た（３７８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、６２％、無色の油状物）。 (2S, 3R) -3-[(Diisopropylamino) -benzyloxyphosphinooxy] -2- (benzyloxycarbonylamino) butyric acid benzyl ester (436 mg, 0.75 mmol) and 4- (hexadecyloxy) butane-1 -All (236 mg, 7.50 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml) and concentrated with toluene. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere and a solution of 1H-tetrazole (140 mg, 2.0 mmol) in THF (3 ml) was added at room temperature. A white solid precipitated after a few minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which t-butyl hydroperoxide (decane solution, 0.5 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (378 mg, 0.467 mmol, 62%, colorless oil).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６２−７．３２１（ｍ，１５Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２０８−４．９４２（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４７（ｍ，２Ｈ），３．３５４（ｍ，４Ｈ），１．６９２−１．５２７（ｍ，６Ｈ），１．４１０−１．３４７（ｍ，２９Ｈ），０．８７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝−１．８４，−１．８８
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値８３２．４５２９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値８３２．４５０８。
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.362-7.321 (m, 15H), 5.57 (m, 1H), 5.208-4.942 (m, 7H), 4.05 ( m, 1H), 3.947 (m, 2H), 3.354 (m, 4H), 1.692-1.527 (m, 6H), 1.410-1.347 (m, 29H), 0 .879 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ = −1.84, −1.88
HRMS (ESI) calculated 832.4529 ([M + Na] + ), found 832.4508.
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−（ヘキサデシルオキシ）ブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］酪酸 (Step 3) (2S, 3R) -2-amino-3-[(4- (hexadecyloxy) butoxy) -hydroxyphosphoryloxy] butyric acid
メタノール（２．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［（４−（ヘキサデシルオキシ）ブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］酪酸ベンジルエステル（３３５．３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで洗浄することにより精製して標題の化合物を得た（２１１．２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、定量的、白色粉末）。 (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-[(4- (hexadecyloxy) butoxy) -benzyloxyphosphoryloxy] butyric acid in methanol (2.0 ml) and acetic acid (1.0 ml) Pd—C (10%, 1.0 mg) was added to a solution of benzyl ester (335.3 mg, 0.414 mmol), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by washing with methanol to give the title compound (211.2 mg, 0.426 mmol, quantitative, white powder).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）：δ＝５．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ，４Ｈ），１．２８（ｂｒ，２７Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶かし、減圧下溶媒を留去した。この操作を２〜３回繰り返し、残渣を標題化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。 1 H-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1): δ = 5.26 (br, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.17 (br, 2H), 3 . . 68 (m, 4H), 1.79 (br, 4H), 1.65 (br, 4H), 1.28 (br, 27H), 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz). The obtained solid was dissolved in trifluoroacetic acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated 2-3 times, and the residue was obtained as the trifluoroacetate salt of the title compound.
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ−ｄ＝４：１）δ＝−１．４９
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）計算値５１８．３２２３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、実測値５１８．３１９６。
31 P-NMR (CDCl 3 / TFA-d = 4: 1) δ = −1.49
HRMS (MALDI-TOF) calculated 518.3223 ([M + Na] + ), found 518.3196.
［試験例１］ラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性の評価
ラット腹腔マスト細胞（以下、ＲＰＭＣとも称する）をＷｉｓｔａｒラット（雄、体重２００〜２５０ｇ）の腹腔から採取し、２回洗浄し、１×１０５個／ｍＬの細胞密度でＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、１２ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５．６ｍＭデキストロースおよび０．０１％ ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）に懸濁させた。試験化合物の存在下、３７℃で、細胞を、ＦｃεＲＩ受容体にアゴニスト活性を有することが知られている１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）で刺激した。１５分後、反応を停止するために氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液を加え、反応混合物を８００ｘｇで５分間４℃で遠心分離した。上澄み液中のヒスタミンの濃度は、Ｓｈｏｒｅらの蛍光アッセイにより決定された（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第１２７巻、第１８２〜１８６頁（１９５９年））。ヒスタミンの放出量を全細胞の量のパーセンテージとして計算した。測定値は、保存した細胞を使用して数回の反復実験（ｎ≧３）を行い、平均値±標準誤差として示した。下式：
[Test Example 1] Evaluation of degranulation promoting activity of rat peritoneal mast cells Rat peritoneal mast cells (hereinafter also referred to as RPMC) were collected from the peritoneal cavity of Wistar rats (male, body weight 200-250 g), washed twice, HEPES buffer tyrode (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 12 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , 5.6 mM dextrose and 0.01% bovine serum albumin, pH 7.4 at a cell density of 10 5 cells / mL. ). At 37 ° C. in the presence of test compounds, cells were stimulated with 100 μg / mL concanavalin A (Con A), which is known to have agonist activity at the FcεRI receptor. After 15 minutes, ice-cold HEPES buffer tyrode was added to stop the reaction, and the reaction mixture was centrifuged at 800 xg for 5 minutes at 4 ° C. The concentration of histamine in the supernatant was determined by the fluorescence assay of Shore et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 127, 182-186 (1959)). The amount of histamine released was calculated as a percentage of the amount of total cells. The measured value was expressed as an average value ± standard error after several repeated experiments (n ≧ 3) using stored cells. The following formula:
の化合物（特開２００７−２８４４０２号公報を参照）をポジティブコントロールとして用いた。
上記実施例で調製した化合物のうち、実施例１、４、５、６および７の化合物（トリフルオロ酢酸塩）の試験結果を図１に示す。本発明の化合物は、対照の化合物と同等の活性またはそれを上回る親和性を有し、本発明の化合物がマスト細胞膜の結合を検出することができるプローブとして使用されうることが確認された。
(See JP 2007-284402 A) was used as a positive control.
FIG. 1 shows the test results of the compounds of Examples 1, 4, 5, 6 and 7 (trifluoroacetate) among the compounds prepared in the above Examples. The compound of the present invention has an activity equivalent to or higher than that of the control compound, and it was confirmed that the compound of the present invention can be used as a probe capable of detecting binding of mast cell membrane.
［試験例２］マウスの全身アナフィラキシー誘発活性の評価
微量天秤を用いて試験化合物（実施例７、トリフルオロ酢酸塩）を遠沈管にとり、０．０１％ＢＳＡ（実質的に脂肪酸フリー、Ｓｉｇｍａ、＃Ａ６００３，）を含むＰＢＳを、濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように加え、バスタイプのソニケーターで２分処理を２〜３回行った。マウスはＣ５７ＢＬ／６（８ｗｅｅｋｓ、雄性、体重２０〜２５ｇ、日本ＳＬＣ）を使用した。サーモメーター（ＢＡＴ−１２、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）を用いて処理前の直腸温を測定した後、軽いエーテル麻酔下、２７Ｇマイジェクター（＃ＳＳ−１０Ｍ２７１３、テルモ）で試験化合物の上記の溶液（１００μｌ）を眼静注した（１匹あたり１０μｇの投与）。投与直後から１０分おきに経時的に直腸温を測定した。対照として、上記のＬＰＴ（１６：０）を使用した。
[Test Example 2] Evaluation of systemic anaphylaxis-inducing activity in mice Using a microbalance, a test compound (Example 7, trifluoroacetate) was placed in a centrifuge tube and 0.01% BSA (substantially fatty acid free, Sigma, # PBS containing A6003) was added to a concentration of 100 μg / ml, and the treatment was performed 2 to 3 times with a bath-type sonicator for 2 minutes. The mouse used was C57BL / 6 (8 weeks, male, body weight 20-25 g, Japan SLC). The rectal temperature before treatment was measured using a thermometer (BAT-12, Physitemp), and then the above solution (100 μl) of the test compound was statically observed with a 27G Myjector (# SS-10M2713, Terumo) under light ether anesthesia. Noted (10 μg administration per animal). Rectal temperature was measured over time every 10 minutes immediately after administration. As a control, the above LPT (16: 0) was used.
試験結果を図２に示す。本発明の化合物の投与により体温の低下が観察され、本発明の化合物により全身アナフィラキシーが生じることが確認された。 The test results are shown in FIG. A decrease in body temperature was observed by administration of the compound of the present invention, and it was confirmed that systemic anaphylaxis was caused by the compound of the present invention.
Claims (7)
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、またはＣ２−３０アルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、およびＣ７−１４アラルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨＲ１１）ｎ−であり；
Ｙは、−ＣＨＲ１２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、１〜７から選択される整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択される］
で表される化合物、またはその塩。 Formula (I):
[Wherein R 1 is C 1-30 alkyl, C 2-30 alkenyl, or C 2-30 alkynyl;
R 2 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 7-14 aralkyl, or C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 7-14 aralkyl, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkoxyC Selected from 1-6 alkyl, and C 7-14 aralkyloxycarbonyl;
R 6 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, or C 7-14 aralkyl;
X is — (CHR 11 ) n —;
Y is —CHR 12 — or —C (═O) —;
n is an integer selected from 1 to 7;
R 11 and R 12 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl]
Or a salt thereof.
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。 Formula (Ia):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, and Y are as defined in claim 1]
The compound of any one of Claims 1-4 represented by these, or its salt.
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