JP2010150238A - 悪性末梢神経鞘腫瘍の処置 - Google Patents

Abstract

【課題】悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）に対して有効な組合わせ剤の提供。
【解決手段】（ａ）少なくとも１種のｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤と（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（国際一般名：イマチニブ）または式Ｉで表されるピリミジニルアミノベンズアミド

〔式中、Ｐｙは３−ピリジル、Ｒ１は水素、低級アルキルなど、Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基など、Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する。〕のピリミジルアミノベンズアミドまたはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、悪性末梢神経鞘腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、（ａ）少なくとも１種のｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤と（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（「イマチニブ」［国際一般名］とも知られる；以後「イマチニブ」）または下記定義の式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤の使用、ならびに悪性末梢神経鞘腫瘍を有するヒトを含む温血動物を処置する方法であって、かかる処置を必要とする前記動物に、有効量の（ａ）少なくとも１種のＪＮＫ阻害剤と（ｂ）イマチニブまたは式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤を投与することによる方法に関する。

ＮＦ１腫瘍抑制遺伝子における変異は、米国、欧州および日本だけでも約２５０，０００人の患者が罹患している一般の汎発性ヒト遺伝子障害である神経線維腫症タイプ１（ＮＦ１）を引き起こす。フォン・レックリングハウゼン病とも知られるＮＦ１は、カフェオレ斑（皮膚変色）、皮膚神経線維腫および虹彩小結節の３つによって特徴付けられる。該障害の他の特徴は、骨格異形成、血管異形成、学習障害、発作および神経堤起源の他の腫瘍、例えば褐色細胞腫を含んでいてもよい。さらに、ＮＦ１患者の約１０〜１５％は低悪性度星細胞腫を有し、あまり一般的ではないが、上衣腫（ependymoa）または髄膜腫を有する。

D. Wade Clappのグループは、Cell 135, 437-448, October 31, 2008において、生理的に関連したＮＦ１マウスモデルでのイマチニブの効果についての研究を報告した。著者らは同論文で、叢状神経線維腫を有するヒト患者でのイマチニブの効果についての研究も記載している。

WO2007/065898は非がん様良性脳腫瘍の処置、特に神経線維腫（ＮＦ）の治療的および予防的処置における式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体（本明細書においてさらに定義する）の使用を開示している。

悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）は不良な予後を伴う極めて侵襲性の腫瘍である。ＮＦ１の状況において、約半分がＭＰＮＳＴを発症する。ＮＦ１患者のＭＰＮＳＴは、ＭＰＮＳＴの診断後５年以上生存するＮＦ１患者がわずか２１％であるという低い生存予測の主な原因である（D.G. Evans, M.E. Baser, et al, Malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1; J. Med. Genet. 2002, 39, 311-314）。

ＭＰＮＳＴにおける血小板由来増殖因子受容体タイプＡ（ＰＤＧＦＲＡ）およびＫＩＴの変異および発現の役割、そしてそのイマチニブ感受性についての推測は、N. Holtkamp, A. Okuducu, et al in Carcinogenesis 2006, 27(3), 664-671で議論されている。これらの知見に基づき、著者らはＭＰＮＳＴ患者はイマチニブによる処置によって利益を受け得ると結論した。

Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）はｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与する細胞質性セリン指向プロテインキナーゼであり、代謝、増殖、細胞分化、アポトーシスにおける重要な役割を有し、ハイポキシン（hypoxin）、寒冷ショックおよび高浸透圧によって誘導されるもののようなストレス応答の下流シグナル伝達成分として参加する。ＪＮＫ１、２および３として知られるＪＮＫの３種のアイソフォームは、３つの独立した遺伝子によってコードされる。ＪＮＫは炎症、内毒素および環境ストレスに応答して活性化される。その活性化は前炎症性遺伝子発現、細胞増殖およびアポトーシスを仲介し得る。ＪＮＫの阻害剤はそれ自体既知であり、神経変性疾患から代謝障害、炎症、心臓血管疾患およびがんまでの、広範な障害における治療上有用性を有し得る。

本発明は、ＭＰＮＳＴの処置における改善された治療アプローチの必要に応じるものである。本発明において、驚くべきことに、ＭＰＮＳＴが（ａ）少なくとも１種のＪＮＫ阻害剤と（ｂ）イマチニブまたは式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤によって成功裏に処置され得ることが示された。

イマチニブによる処置によってある程度の臨床的応答が示されたレックリングハウゼン病を有する７歳の女性患者から得たサンプルにおいて、免疫組織学的染色によってＰＤＧＦＲが存在するが、ＫＩＴまたはＥＧＦＲ（上皮増殖因子）は発現していないことが示された。特に、本発明において、イマチニブが濃度依存的にＭＰＮＳＴ細胞系ＹＳＴ−１の増殖を抑制することを見出した。さらに、ＪＮＫ阻害剤ＳＰ６００１２５もまた濃度依存的にＹＳＴ−１の増殖を抑制することを見出した。さらにまた、ＳＰ６００１２５がイマチニブによる細胞増殖抑制効果を強化することを見出した。したがって、これらの結果は、ＰＤＧＦＲシグナル伝達経路がＭＰＮＳＴの増殖および進行に関与し得ることを示している。さらに、ＪＮＫがＰＤＧＦＲの下流シグナル伝達成分であり、ＭＰＮＳＴの増殖および進行に関与し得ることを見出した。得られた結果は、ＪＮＫ阻害剤とイマチニブまたはニロチニブまたは他の好適なＰＤＧＦＲ阻害剤の組合せによるＭＰＮＳＴの処置における相加効果が示唆される。

イマチニブメシレートおよびＳＰ６００１２５を単独または組合せで、ＹＳＴ−１細胞に２日間投与した。コントロール、ＳＰ６００１２５、イマチニブメシレートおよびＳＰ６００１２５とイマチニブメシレートの組合せについて、４０倍と１００倍で写真を撮影した。

したがって、本発明は、（ａ）少なくとも１種のＪＮＫ阻害剤と（ｂ）イマチニブまたは式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤に関する。

さらに本発明は、悪性末梢神経鞘腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、（ａ）少なくとも１種のＪＮＫ阻害剤と（ｂ）式
を有するイマチニブまたは式Ｉ
〔式中、
Ｐｙは３−ピリジルを意味し、
Ｒ_１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
Ｒ_２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ_３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；そして
Ｒ_３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；
あるいはＲ_１とＲ_２が一体となって、４、５または６個の炭素原子を有し、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノもしくはジ置換されていてもよいアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素原子と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有し、該窒素が非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されたアザアルキレンを意味し；
Ｒ_４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
を有するピリミジルアミノベンズアミド、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤の使用に関する。

イマチニブの製造および特に抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願EP-A-0 564 409（ここに参照により本明細書に引用する）の実施例２１ならびに他国の対応出願および特許、例えば米国特許5,521,184に記載されている。

イマチニブの薬学的に許容される塩は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸または好適な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはオキサル酸のような脂肪族モノもしくはジカルボン酸、またはアルギニンもしくはリシンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族性カルボン酸、マンデル酸もしくは桂皮酸のような芳香族性−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸との薬学的に許容される酸付加塩である。

イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩（以後、「イマチニブメシレート」または「イマチニブモノメタンスルホネート」）およびその好ましい結晶形、特にβ結晶形は、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願WO99/03854に記載されている。

有効量のイマチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む可能な医薬組成物もWO99/03854（ここに参照により本明細書に引用する）に記載されている。

本発明によると、好ましくはイマチニブはモノメタンスルホン酸塩形で、例えばモノメタンスルホン酸塩のβ結晶形で使用する。

Ｐｙが３−ピリジルであり、基がそれぞれ互いに独立して、次の意味を有する式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドが好ましい：
・Ｒ_１が水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキル；より好ましくは水素を意味し；
・Ｒ_２が水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ_３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；そして
・Ｒ_３がヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；
・Ｒ_４が低級アルキル、特にメチルを意味する。

好ましいピリミジルアミノベンズアミドは、「ニロチニブ」としても知られている４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。

本明細書において使用する一般用語は、特に定めのない限り、本開示の文脈内で、好ましくは次の意味を有する：
接頭語「低級」は、最大７個まで、特に最大４個までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１回もしくは複数回分岐した分枝鎖状である。

化合物、塩等に複数表現が用いられているとき、これは１個の化合物、塩等も意味すると理解される。

低級アルキルは、好ましくは１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルもしくはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルは、メチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

低級アシルは好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。

アリール基は、当該基の芳香環炭素原子での結合を介して分子と結合している芳香族性基である。好ましい態様において、アリールは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、これは非置換であるか、あるいは特にアミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば特にトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシホウ素（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ヘテロシクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール基および当該環の隣接するＣ原子で結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される１個以上、好ましくは３個まで、特に１または２個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これらはそれぞれの場合において、非置換であるか、あるいは独立して、ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルまたはフェニルでエーテル化したヒドロキシ；２個の隣接するＣ原子と結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルでモノ置換されたカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１または２個の置換基で置換されている。

シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これは非置換であるか、あるいはアリールの置換基として上記定義の基から選択される１個以上、特に１または２個の置換基、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシもしくはエトキシのような低級アルコキシまたはヒドロキシ、およびさらにオキソで置換されているか、あるいはベンゾ環、例えばベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルと縮合していてもよい。

置換アルキルは、末尾に定義のアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルであり；ハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから一次的に選択される１個以上、特に３個までの置換基が存在していてもよい。トリフルオロメチルが特に好ましい。

モノもしくはジ置換アミノは、互いに独立して低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここで該フェニル基は特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されている）；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで該フェニル基は非置換であるか、あるいは特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されている）から選択される１または２個の基で置換されたアミノであり；そして好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択される置換基であり、ここで、該フェニル基は、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは特に、ニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノでも置換されている。ジ置換アミノはまた、低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノまたは低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノである。

ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。

エーテル化ヒドロキシは、特にＣ_８−Ｃ_２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、または１または２個の窒素原子を含む単環もしくは二環式ヘテロアリールで置換された低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルで置換された低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。

エステル化カルボキシは特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。

アルカノイルは、一次的にアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。

Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルは、特に低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子で置換されていてもよいアザ低級アルキレンから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。

０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基が式Ｉの残りの分子と結合している環において不飽和であるヘテロ環式基を意味し、好ましくは結合環、所望により何れかの縮合環において、少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており；該結合環が好ましくは５〜１２個、より好ましくは５または６個の環原子を有している環を意味し；そしてこれは、非置換であるか、あるいはアリールの置換基として上記定義の基から選択される１個以上、特に１または２個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい。好ましくは、該単環もしくは二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは該単環もしくは二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、特に５−インダゾリル、ピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、特に４−もしくは８−キノリニル、インドリル、特に３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。本発明の好ましい態様において、ピリジル基は窒素原子に対してオルト位でヒドロキシによって置換されており、したがってピリジン−（１Ｈ）２−オンである対応する互変異性体の形態で少なくとも部分的に存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニル基は２位と４位の両方でヒドロキシで置換されており、したがって多様な互変異性型、例えばピリミジン−（１Ｈ，３Ｈ）２，４−ジオンとして存在する。

ヘテロシクリルは、特に窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５、６または７員ヘテロ環式系であり、これは不飽和または完全もしくは部分飽和であってよく、そして非置換であるか、あるいは特に低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、オキソまたはヘテロアリール、例えば２−ピペラジニルで置換されていてもよく；ヘテロシクリルは、特に２−もしくは３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−もしくは３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルである。

ｐｙが３−ピリジルである式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドおよびその製造方法は、２００４年１月１５日に公開されたWO 04/005281（ここに参照により本明細書に引用する）に記載されている。

ｐｙが３−ピリジルである式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドの薬学的に許容される塩は、特にWO2007/015871に記載のものである。好ましい態様において、ニロチニブは塩酸塩一水和物形で使用する。WO2007/015870は、本発明に有用なニロチニブまたはその薬学的に許容される塩の多型を開示する。

ｐｙが３−ピリジルである式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドは、経口、非経腸、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内もしくは直腸、または経腸を含む何れかの経路で投与することができる。好ましくは、ｐｙが３−ピリジルである式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドは、好ましくは１日用量５０〜２０００ｍｇで経口的に投与する。ニロチニブの好ましい経口１日用量は、２００〜１２００ｍｇ、例えば８００ｍｇであり、単剤用量または複数回用量、例えば１日２回投与で投与する。

本発明に有用なｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤は、Mini Rev. Med. Chem. 2008, 8(8), 755-66および本明細書で言及した文献に記載されている。本発明の好ましい態様において、ＪＮＫ阻害剤は化学式
を有するＳＰ６００１２５である。

より広範な意味において、本発明は、（ａ）少なくとも１種のＪＮＫ阻害剤と（ｂ）少なくとも１種ＰＤＧＦＲ阻害剤またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤に関する。

用語「処置」は、本明細書において使用するとき、治療的処置および予防的処置を意味する。

本発明は特に、ＭＰＮＳＴの処置用医薬組成物であって、本明細書に記載の組合せ剤を含む医薬組成物に関する。

種、年齢、個体状態、投与形態および問題の臨床像に基づいて、有効用量、例えば約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇ、特に４００ｍｇの１日用量のイマチニブを、体重約７０ｋｇの温血動物に投与する。成人患者について、イマチニブ遊離塩基４００ｍｇに対応する１日出発用量が推奨され得る。イマチニブ遊離塩基４００ｍｇに対応する１日用量での治療に対する応答の評価の後、不十分な応答であった患者について、用量漸増が安全に考慮され、処置から利益を受け、制限的毒性が存在しない限り、患者を処置することができる。

本発明はまた、ＭＰＮＳＴを有するヒト患者に薬学的有効量の本明細書に記載の組合せ剤をヒト患者に投与する方法に関する。好ましくは、イマチニブまたは式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は１日１回投与する。本発明は特に、１００〜１０００ｍｇ、例えば２００〜８００ｍｇ、特に４００−６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇのイマチニブ遊離塩基に対応する１日用量のイマチニブメシレートを投与する当該方法に関する。

コード番号、一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準的概要書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から入手することができる。その対応する内容を、ここに参照により本明細書に引用する。

本明細書に記載の組合せ剤において使用する組合せ成分が単剤として市販されている形態で適用されるとき、その用量および投与形態は、特に記載のない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るために、それぞれの市販の薬剤の添付文書において提供される情報に従って行うことができる。

当業者は、上記有利な効果を得るためのさらに関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理活性は例えば、臨床試験で示すことができる。

Claims (8)

1. （ａ）少なくとも１種のｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤と（ｂ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは式Ｉ
   〔式中、
   Ｐｙは３−ピリジルを意味し、
   Ｒ_１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
   Ｒ_２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ_３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；そして
   Ｒ_３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０、１、２または３個の環窒素原子と０または１個の酸素原子と０または１個の硫黄原子を含み、それぞれの場合において非置換であるか、あるいは一もしくは多置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール基を意味し；
   あるいはＲ_１とＲ_２が一体となって、４、５または６個の炭素原子を有し、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノもしくはジ置換されていてもよいアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素原子と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有し、該窒素が非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されたアザアルキレンを意味し；
   Ｒ_４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
   のピリミジルアミノベンズアミドまたはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組合せ剤。
2. ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
3. モノメタンスルホン酸塩形の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドを含む、請求項２に記載の組合せ剤。
4. 基および記号が請求項１に定義の意味を有する式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
5. ピリミジルアミノベンズアミドが４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項４に記載の組合せ剤。
6. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドがその塩酸一水和物形で使用される、請求項５に記載の組合せ剤。
7. 悪性末梢神経鞘腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜６の何れかに記載の組合せ剤の使用。
8. 悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を有するヒトを処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒトにＭＰＮＳＴに対して有効量の請求項１〜６の何れかに記載の組合せ剤を投与することを含む方法。