JP2010106043A - テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】テトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法が記載される。本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含むキットに関する。
【選択図】なし
Description
本願は、2006年1月24日に出願された、米国仮特許出願第60/761,819号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第60/761,819号の全内容が、本明細書中に参考として援用される。
テトラサイクリン抗生物質の開発は、微生物が殺菌性および/または静菌性組成物を生成できるという証拠に対する、世界の多くの場所から収集された土壌試料の系統的スクリーニングの直接の結果であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名称で導入されたものであった。2年後、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これら化合物の化学構造の解明によって、それらの類似物が確認され、1952年にはこの群の第3のメンバーであるテトラサイクリンの生成のための分析的な基礎が提供された。テトラサイクリン化合物の新規ファミリーは、1957年、それ以前のテトラサイクリンに存在する環結合したメチル基なしに調製され、1967年にはそれが公的に利用可能となり、1972年までにはミノサイクリンが使用されることになった。
一実施形態では、本発明は、対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法に関する。この方法は、テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、テトラサイクリン化合物が腸管で放出されるようにするステップを含む。
(項目1)
対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法であって、上記テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、上記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含む方法。
(項目2)
上記バイオアベイラビリティーが約5%以上増加する、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記バイオアベイラビリティーが約10%以上増加する、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記バイオアベイラビリティーが約25%以上増加する、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記バイオアベイラビリティーが約40%以上増加する、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記バイオアベイラビリティーが約50%以上増加する、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、透過性強化化合物、またはそれらの組合せである、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、ポリソルベート80(TWEEN−80)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油エタノール、塩化カルシウム、または二酸化ケイ素である、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と別の薬剤との組合せを含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と亜硫酸水素ナトリウムとの組合せである、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記潤滑化化合物がAEROSIL200である、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記テトラサイクリン化合物が小腸に投与される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
上記テトラサイクリン化合物が十二指腸に投与される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
上記テトラサイクリン化合物が経胃栄養チューブによって投与される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
上記テトラサイクリン化合物が経十二指腸栄養チューブによって投与される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
上記テトラサイクリン化合物が腸溶コーティングと共に配合される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
上記テトラサイクリン化合物が、式Iを有する化合物、ならびにその医薬として許容可能な塩、エステル、およびエナンチオマーである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法であって、
R 1 は、R 2 と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
R 2’’ は、シアノまたはC(=O)−NR 2 R 2’ であり、
R 2 は、R 1 と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、
R 2’ 、R 4a 、およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 10 、R 11 、およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R 12’’ は、O−R 12 、水素、または置換アミノであり、
R 4 およびR 4’ は、それぞれ独立に、NR 4a R 4b 、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって=N−OR 4a であり、
R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R 6 およびR 6’ は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R 7 は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 7c ) 0〜1 C(=W’)WR 7a であり、
R 8 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 8c ) 0〜1 C(=E’)ER 8a であり、
R 9 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり、
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 13 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR 8d R 8e 、S、NR 8b 、またはOであり、
E’は、O、NR 8f 、またはSであり、
Qは、R 2 が存在しない場合には二重結合であり、Qは、R 2 が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合には単結合であり、
Wは、CR 7d R 7e 、S、NR 7b 、またはOであり、
W’は、O、NR 7f 、またはSであり、
Xは、CHC(R 13 Y’Y)、C=CR 13 Y、CR 6’ R 6 、S、NR 6 、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり、
Z’は、O、S、またはNR 9f である、方法。
(項目18)
R 2’’ がC(=O)NH 2 であり、R 3 、R 10 、R 11 、およびR 12 が、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、R 4 がNR 4a R 4b であり、R 4a およびR 4b がそれぞれメチルであり、R 5 が水素であり、R 8 が水素であり、XがCR 6 R 6’ であり、R 6 が水素であり、R 5’ およびR 6’ が水素である、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記テトラサイクリン化合物が、式IIを有する化合物、およびその医薬として許容可能な塩であって、
(項目20)
R 14 が水素である、項目19に記載の方法。
(項目21)
R 14 が式
−(C=O)−E 1 −G 1
を有し、
E 1 は、酸素、窒素、または共有結合であり、
G 1 は、アルキル、複素環アルキル、アリール、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、またはアルコキシアルコキシカルボニルオキシアルキルである、項目19に記載の方法。
(項目22)
E 1 が酸素である、項目21に記載の方法。
(項目23)
G 1 がアルキルカルボニルオキシアルキルである、項目21に記載の方法。
(項目24)
G 1 が式−(CH 2 ) m −O−(C=O)R 15 を有し、mが1〜5であり、R 16 がアルキルである、項目21に記載の方法。
(項目25)
mが1である、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 15 が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、−(CH 2 ) 10 −CH 3 、または−(CH 2 ) 11 CH 3 である、項目24に記載の方法。
(項目27)
E 1 が酸素であり、G 1 が−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−CH 3 である、項目21に記載の方法。
(項目28)
E 1 が酸素であり、G 1 が−CH 2 −O−(C=O)−C(CH 3 ) 3 である、項目21に記載の方法。
(項目29)
上記テトラサイクリン化合物が、
(項目30)
治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および上記医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む、上記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬組成物。
(項目31)
上記テトラサイクリン化合物および上記バイオアベイラビリティー強化剤が、個別投与に合わせて配合される、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
上記テトラサイクリン化合物および上記バイオアベイラビリティー強化剤が、同時投与に合わせて配合される、項目30に記載の医薬組成物。
(項目33)
治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含む、キット。
一実施形態では、本発明は、対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法に関する。この方法は、テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、テトラサイクリン化合物が腸管で放出されるようにするステップを含む。
F%=(AUC)po/(AUC)i.v×(用量)iv/(用量)po
この等式では、F%は吸収される化合物の割合である。AUCは、実験的に決定される「曲線下面積」であり、クリアランス(CL)、分配量(Vd)、および排出半減期(t1/2)などの他の薬力学パラメータに関係している(Hirono,S.ら、Biol Pharm Bull
、1994年、17、306〜309頁参照)。
表1は、テトラサイクリンおよび幾つか知られている他のテトラサイクリン誘導体を示す。
R1は、R2と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
R2’’は、シアノまたはC(=O)−NR2R2’であり、
R2は、R1と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、
R2’、R4a、およびR4bは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R10、R11、およびR12は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R12’’は、O−R12、水素、または置換アミノであり、
R4およびR4’は、それぞれ独立に、NR4aR4b、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって=N−OR4aであり、
R5およびR5’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R6およびR6’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R7は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH2)0〜3(NR7c)0〜1C(=W’)WR7aであり、
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH2)0〜3(NR8c)0〜1C(=E’)ER8aであり、
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH2)0〜3(NR9c)0〜1C(=Z’)ZR9aであり、
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり、
E’は、O、NR8f、またはSであり、
Qは、R2が存在しない場合には二重結合であり、Qは、R2が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合には単結合であり、
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり、
W’は、O、NR7f、またはSであり、
Xは、CHC(R13Y’Y)、C=CR13Y、CR6’R6、S、NR6、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり、
Z’は、O、S、またはNR9fである]。
R14は、水素またはプロドラッグ部分である]。
−(C=O)−E1−G1
を有する
[式中、
E1は、酸素、窒素、または共有結合であり、
G1は、アルキル、複素環アルキル、アリール、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、またはアルコキシアルコキシカルボニルオキシアルキルである]。
、J.Pharm.Sci.66:1〜19頁参照)。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中にin situで調製することができ、または遊離酸形態の精製した化合物もしくはヒドロキシルを、適切なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いる処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換および非置換の、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分(例えばプロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級−アルキルエステル(例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール−低級アルキルエステル(例えばベンジルエステル)、置換(例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基で)アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
(実施例1)
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンのラットにおける静脈内投与後のバイオアベイラビリティー
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンのラットにおける静脈内投与後のバイオアベイラビリティーを試験した。9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンの遊離塩基(「FB」)およびHCl塩(「HCl塩」)を使用した。実験当日に全ての配合物を新しく調製した。薬物動態分析のサンプルをラットの頸動脈内のカニューレから収集した。静脈内用量(1mg/kg)を、頸静脈または門脈中のカニューレを介してラットに投与した。この試験結果を表2にまとめる。
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンのラットにおける経口投与後のバイオアベイラビリティー
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリン遊離塩基(5mg/kg[2ml/kg])の溶液を、強制経口投与した。この溶液を、9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリン単独でまたはバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて構成して、経口バイオアベイラビリティーに対するそれらの効果を評価した。
F%=経口AUC/IV AUC
(実施例3)
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンのラットにおける部位の吸収効果
十二指腸への9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンの直接送達の効果を測定するために、十二指腸カニューレを挿入したラットに、9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリン遊離塩基を単独でまたはバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて投与して、バイオアベイラビリティーへのそれらの効果を評価した。
9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリンのバイオアベイラビリティーへの透過性強化剤の効果
対照として、滅菌水を使用して9−[(2,2,ジメチル−プロピルアミノ)−メチル]−ミノサイクリン遊離塩基(「遊離塩基」)の溶液を調製し、最終pHを〜5に調節した。カプリン酸ナトリウム(デカン酸ナトリウム、傍細胞透過性を増大する化合物)を含有する溶液を調製するために、まず遊離塩基を滅菌水に溶解し、次いでカプリン酸ナトリウムを添加して最終濃度を13mMにした。得られた溶液を、pH調節なしにラットに強制経口投与した。次いで、滅菌水に遊離塩基を溶解し、次いで1NのHClを使用してこの溶液のpH(pH〜8.1)を最終pH〜5に調節することによって、1.5%のキトサンを含有する遊離塩基溶液を調製した。次いでキトサンを添加して最終濃度を1.5%にし、得られた溶液をスラリーとしてラットに強制経口投与した。
当業者は、日常の実験だけを使用して、本明細書に記載の特定の手順に対する数々の等価物を認識し、または確認するであろう。かかる等価物は、本発明の範囲内に含まれるとみなされ、上記請求項の範囲の対象となっている。本願を通して引用された全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。これらの特許、出願、および他の文献の適切な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその実施形態のために選択することができる。
Claims (22)
- 対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法における使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤であって、前記方法は、前記テトラサイクリン化合物を前記バイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて前記対象に投与して、前記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式I:
R 3 は、R 2 と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
R 2’’ は、シアノまたはC(=O)−NR 2 R 2’ であり、
R 2 は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、あるいはR 3 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’ 、R 4a 、およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 10 、R 11 、およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R 12’’ は、O−R 12 、水素、または置換アミノであり、
R 4 は、NR 4a R 4b 、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはR 4’ と一緒になって=N−OR 4a を形成し、
R 4’ は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R 6 およびR 6’ は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R 7 は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 7c ) 0〜1 C(=W’)WR 7a であり、
R 8 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 8c ) 0〜1 C(=E’)ER 8a であり、
R 9 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり、
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 13 は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR 8d R 8e 、S、NR 8b 、またはOであり、
E’は、O、NR 8f 、またはSであり、
Wは、CR 7d R 7e 、S、NR 7b 、またはOであり、
W’は、O、NR 7f 、またはSであり、
Xは、CHC(R 13 Y’Y)、C=CR 13 Y、CR 6’ R 6 、S、NR 6 、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり、そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有する化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーであり、
但し、前記テトラサイクリン化合物は、式II:
R 4 は、−N(CH 3 ) 2 であり;
R 4’ は、水素であり;
R 7 は、ジアルキルアミノまたは水素であり;
R 9 は、アミノアルキル、または−(CH 2 ) 1〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり;
R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり;そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有さない、バイオアベイラビリティー強化剤。 - R 2’’ がC(=O)NH 2 であり、R 3 、R 10 、R 11 、およびR 12 が、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、R 4 がNR 4a R 4b であり、R 4a およびR 4b がそれぞれメチルであり、XがCR 6 R 6’ であり、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 6’ およびR 8 が水素である、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティーが約5%以上増加する、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティーが約10%以上増加する、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティーが約25%以上増加する、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティーが約40%以上増加する、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティーが約50%以上増加する、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティー強化剤が、電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、透過性強化化合物、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティー強化剤が、ポリソルベート80(TWEEN−80)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油エタノール、塩化カルシウム、または二酸化ケイ素である、請求項8に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と別の薬剤との組合せを含む、請求項8に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と亜硫酸水素ナトリウムとの組合せである、請求項10に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記潤滑化化合物がAEROSIL200である、請求項11に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記テトラサイクリン化合物が小腸に投与される、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記テトラサイクリン化合物が十二指腸に投与される、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記テトラサイクリン化合物が経胃栄養チューブによって投与される、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記テトラサイクリン化合物が経十二指腸栄養チューブによって投与される、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 前記テトラサイクリン化合物が腸溶コーティングと共に配合される、請求項1に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
- 式I:
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはR 2 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’’ は、シアノまたはC(=O)−NR 2 R 2’ であり、
R 2 は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはR 3 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’ 、R 4a 、およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 10 、R 11 、およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R 12’’ は、O−R 12 、水素、または置換アミノであり、
R 4 は、NR 4a R 4b 、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはR 4’ と一緒になって=N−OR 4a を形成し、
R 4’ は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R 6 およびR 6’ は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R 7 は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 7c ) 0〜1 C(=W’)WR 7a であり、
R 8 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 8c ) 0〜1 C(=E’)ER 8a であり、
R 9 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、複素環、チオニトロソ、または(NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり、
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 13 は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR 8d R 8e 、S、NR 8b 、またはOであり、
E’は、O、NR 8f 、またはSであり、
Wは、CR 7d R 7e 、S、NR 7b 、またはOであり、
W’は、O、NR 7f 、またはSであり、
Xは、CHC(R 13 Y’Y)、C=CR 13 Y、CR 6’ R 6 、S、NR 6 、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり、そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
の治療有効量のテトラサイクリン化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーを、バイオアベイラビリティー強化剤および医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む、前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬組み合わせであって、但し、前記テトラサイクリン化合物は、式II:
R 4 は、−N(CH 3 ) 2 であり;
R 4’ は、水素であり;
R 7 は、ジアルキルアミノまたは水素であり;
R 9 は、アミノアルキル、または−(CH 2 ) 1〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり;
R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり;そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有さない、医薬組み合わせ。 - 前記テトラサイクリン化合物および前記バイオアベイラビリティー強化剤が、個別投与に合わせて配合される、請求項18に記載の医薬組み合わせ。
- 前記テトラサイクリン化合物および前記バイオアベイラビリティー強化剤が、同時投与に合わせて配合される、請求項18に記載の医薬組み合わせ。
- 治療有効量の式I:
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはR 2 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’’ は、シアノまたはC(=O)−NR 2 R 2’ であり、
R 2 は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはR 3 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’ 、R 4a 、およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 10 、R 11 、およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R 12’’ は、O−R 12 、水素、または置換アミノであり、
R 4 は、NR 4a R 4b 、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはR 4’ と一緒になって=N−OR 4a を形成し、
R 4’ は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R 6 およびR 6’ は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R 7 は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 7c ) 0〜1 C(=W’)WR 7a であり、
R 8 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 8c ) 0〜1 C(=E’)ER 8a であり、
R 9 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、複素環、チオニトロソ、または(NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり、
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 13 は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR 8d R 8e 、S、NR 8b 、またはOであり、
E’は、O、NR 8f 、またはSであり、
Wは、CR 7d R 7e 、S、NR 7b 、またはOであり、
W’は、O、NR 7f 、またはSであり、
Xは、CHC(R 13 Y’Y)、C=CR 13 Y、CR 6’ R 6 、S、NR 6 、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり、
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
のテトラサイクリン化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーをバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、前記テトラサイクリン化合物および指示書を含む、キットであって、但し、前記テトラサイクリン化合物は、式:
R 4 は、−N(CH 3 ) 2 であり;
R 4’ は、水素であり;
R 7 は、ジアルキルアミノまたは水素であり;
R 9 は、アミノアルキル、または−(CH 2 ) 1〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり;
R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり;そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有さない、キット。 - 対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法における使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤であって、前記方法は、前記テトラサイクリン化合物を前記バイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて前記対象に投与して、前記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式I:
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはR 2 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’’ は、シアノまたはC(=O)−NR 2 R 2’ であり、
R 2 は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはR 3 と任意選択で結合して環を形成し、
R 2’ 、R 4a 、およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 10 、R 11 、およびR 12 は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
R 12’’ は、O−R 12 、水素、または置換アミノであり、
R 4 およびR 4’ は、それぞれ独立に、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって=N−OR 4a であり、
R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
R 6 およびR 6’ は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
R 7 は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 7c ) 0〜1 C(=W’)WR 7a であり、
R 8 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 8c ) 0〜1 C(=E’)ER 8a であり、
R 9 は、アミノアルキル、または−(CH 2 ) 0〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり、
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
R 13 は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Eは、CR 8d R 8e 、S、NR 8b 、またはOであり、
E’は、O、NR 8f 、またはSであり、
Wは、CR 7d R 7e 、S、NR 7b 、またはOであり、
W’は、O、NR 7f 、またはSであり、
Xは、CHC(R 13 Y’Y)、C=CR 13 Y、CR 6’ R 6 、S、NR 6 、またはOであり、
Y’およびYは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり、
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有する化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーであり、
但し、前記テトラサイクリン化合物は、式II:
R 4 は、−N(CH 3 ) 2 であり;
R 4’ は、水素であり;
R 7 は、ジアルキルアミノまたは水素であり;
R 9 は、アミノアルキル、または−(CH 2 ) 1〜3 (NR 9c ) 0〜1 C(=Z’)ZR 9a であり;
R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、R 9e 、およびR 9f は、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Zは、CR 9d R 9e 、S、NR 9b 、またはOであり;そして
Z’は、O、S、またはNR 9f である]
を有さない、バイオアベイラビリティー強化剤。
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