JP2010077101A - Curative or preventive agent for kidney fibrosis - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide highly safe pharmaceuticals enabling kidney fibrosis to be prevented and treated through inhibiting kidney's VKOR (vitamin k epoxide reductase). <P>SOLUTION: The pharmaceuticals, i.e. curative or preventive agents for kidney fibrosis, include a lactone derivative represented by chemical formula (II) (wherein, R<SP>1</SP>is H, halogen atom, substituted alkyl or the like; R<SP>2</SP>is H, alkyl, acyl, heterocyclic group or the like), an enlarged cyclic six-membered cyclic lactone derivative derived therefrom, and pharmacologically acceptable salts thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、腎線維症の治療剤又は予防剤に関する。   The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for renal fibrosis.

近年、食生活を中心とした生活習慣の大きな変化により、高血圧や糖尿病などの生活習慣病罹患率が増加し、それに伴って腎疾患、延いては腎不全のリスクが増大しつつある。
従来の腎疾患の治療は、高血圧や糖尿病を対象とした間接的又は予防的なものが主であったため、直接的な病態の改善又は治癒はほとんど期待できなかった。特に、病態の進行した末期腎不全（ＥＳＲＤ）には有効な治療法がなく、病態の進行に直接作用する新たな腎疾患治療薬が望まれていた。 In recent years, the prevalence of lifestyle-related diseases such as hypertension and diabetes has increased due to large changes in lifestyle habits centered on eating habits, and accordingly, the risk of kidney disease and eventually renal failure is increasing.
Conventional treatments for renal diseases are mainly indirect or preventive for hypertension and diabetes, and thus direct improvement or cure of the disease state could hardly be expected. In particular, there is no effective treatment for end-stage renal disease (ESRD) in which the disease state has progressed, and a new therapeutic agent for renal diseases that directly affects the progression of the disease state has been desired.

腎疾患はその症状などにより、糸球体腎炎、慢性又は急性の腎不全、ネフローゼ症候群に大別されるが、全ての腎疾患が腎臓の線維化を伴い、最終的に末期腎不全に至る。特に、慢性的な腎機能の低下は腎臓の線維化の進行と深く関わっているため、線維化の進行阻害は、慢性腎不全の進行抑制につながると考えられている（非特許文献１及び２）。   Renal diseases are roughly classified into glomerulonephritis, chronic or acute renal failure, and nephrotic syndrome, depending on the symptoms, etc., but all renal diseases are accompanied by renal fibrosis and eventually lead to end-stage renal failure. In particular, since chronic decrease in renal function is deeply related to the progression of renal fibrosis, inhibition of the progression of fibrosis is considered to lead to the suppression of the progression of chronic renal failure (Non-Patent Documents 1 and 2). ).

一般的に、腎線維症は、内皮細胞の障害を起因する炎症反応を伴い、最終的に過剰の細胞外マトリックスが線維化して起こるものである。例えば、糸球体硬化症においては、糸球体内皮細胞の障害が起因となり、サイトカイン（ケモカイン、増殖因子など）が分泌され、単細胞やマクロファージが遊走することで炎症反応が進行する。次いで、メサンギウム細胞の活性化、増殖、形質転換が起こり、メサンギウム細胞から過剰量の細胞外マトリックスが産生され、それらが線維化することで、糸球体硬化症に至る。   In general, renal fibrosis is accompanied by an inflammatory reaction caused by endothelial cell damage, and finally occurs by fibrosis of excess extracellular matrix. For example, in glomerulosclerosis, glomerular endothelial cells are damaged, cytokines (chemokines, growth factors, etc.) are secreted, and single cells and macrophages migrate to promote an inflammatory reaction. Subsequently, activation, proliferation, and transformation of mesangial cells occur, and an excessive amount of extracellular matrix is produced from the mesangial cells, and they become fibrotic, resulting in glomerulosclerosis.

最近、ビタミンＫ依存性タンパク質であるＧａｓ６が、上記のメサンギウム細胞の働きに重要な役割を果たしていることが明らかとなった。生体内の酸化型ビタミンＫ（ビタミンＫエポキシド）は、ビタミンＫエポキシド還元酵素（以下、ＶＫＯＲ）により活性化されてビタミンＫとなるが、このＶＫＯＲはＧａｓ６を活性化する。このため、腎臓のＶＫＯＲを阻害すれば、Ｇａｓ６の活性化に基づく腎線維化は抑制され、結果として腎疾患の進展も抑制可能である（非特許文献３）。   Recently, it has been clarified that Gas6, a vitamin K-dependent protein, plays an important role in the function of the mesangial cells. Oxidized vitamin K (vitamin K epoxide) in the living body is activated by vitamin K epoxide reductase (hereinafter, VKOR) to become vitamin K, and this VKOR activates Gas6. For this reason, if renal VKOR is inhibited, renal fibrosis based on activation of Gas6 is suppressed, and as a result, progression of renal disease can also be suppressed (Non-patent Document 3).

実際、ＶＫＯＲ阻害活性を有する医薬品であるワルファリンは、臨床において糸球体腎炎治療薬として使用されている。しかし、ＶＫＯＲは肝臓や腎臓などの主要臓器に広く分布しているため、ワルファリンは腎臓のみならず、血液凝固因子産生の場である肝臓にも作用して肝臓の血液凝固因子産生を阻害する。このため、ワルファリンの使用は出血などを伴うリスクが高く、特に、臨床での使用に際しては投与量の厳密なコントロールが必要である。したがって、腎臓のＶＫＯＲを選択的に阻害し、かつ、安全性の高い、新たな腎線維症の治療剤及び予防剤が求められていた。   In fact, warfarin, a pharmaceutical having VKOR inhibitory activity, is used clinically as a therapeutic agent for glomerulonephritis. However, since VKOR is widely distributed in major organs such as the liver and kidney, warfarin acts not only on the kidney but also on the liver where blood clotting factors are produced, thereby inhibiting liver blood clotting factor production. For this reason, the use of warfarin has a high risk associated with bleeding and the like, and in particular, strict control of the dose is necessary for clinical use. Therefore, a new therapeutic and prophylactic agent for renal fibrosis that selectively inhibits VKOR of the kidney and is highly safe has been demanded.

相川ら、「腎臓疾患の病理と臨床」、１９８０年、南山堂Aikawa et al., “Pathology and Clinic of Kidney Disease”, 1980, Nanzandou Ｗａｒｄｅｎｅｒ、「腎臓」、１９７０年、医歯薬出版Wardener, “Kidney”, 1970, Medical and Dental Publishing Ｙａｎａｇｉｔａら、「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ」、２００４年、８巻、ｐ．３０４−３０９Yanagita et al., “Clin. Exp. Nephrol”, 2004, Vol. 8, p. 304-309

本発明の目的は、腎臓のＶＫＯＲを阻害することで、腎線維症を予防し、かつ、治療することができる、安全性の高い医薬品を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a highly safe pharmaceutical product capable of preventing and treating renal fibrosis by inhibiting renal VKOR.

本発明者は、上記の組織線維化を伴う腎疾患について鋭意研究を重ねた結果、５又は６員環ラクトン誘導体が腎臓のＶＫＯＲ阻害活性を発揮し、腎線維化を治療、予防又は改善する効果を有することを見出し、本発明を完成した。   As a result of intensive studies on the above-mentioned renal diseases associated with tissue fibrosis, the present inventors have demonstrated that a 5- or 6-membered ring lactone derivative exhibits renal VKOR inhibitory activity and treats, prevents or improves renal fibrosis. The present invention was completed.

すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

又は、一般式（ＩＩ）

［一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
Ｒ¹は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−（ＣＨ₂）_q−Ｘ、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｙ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、
Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｘは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフロオロメチル基、メチルチオ基、フェニルチオ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基又は炭素数１〜９のアルキル基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のリン酸エステル基、リン酸基、炭素数１〜７のアルキルスルフォニル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルオキシド基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基及びシアノ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｚは、それぞれ独立して、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基及びフェニルチオ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）
ｑは、０〜１０の整数、ｒは、０又は１である。］
で示される、ラクトン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含む腎線維症の治療剤又は予防剤を提供する。 That is, the present invention relates to the general formula (I)

Or general formula (II)

[In the general formulas (I) and (II),
Each R ¹ independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, — (CH ₂ ) _q —X, —CH ₂ —O— (CH ₂ ) _r —Y or —CH═CH—Z;
R ² is independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a chlorine atom or a bromine atom). , May be substituted with a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group),
X is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group) , A cyano group, a trifluoromethyl group, a methylthio group, a phenylthio group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms), a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is , Halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group or alkyl group having 1 to 9 carbon atoms), hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, carbon C1-C6 alkoxy group, acetyl group, amino group, acetamide group, cyano group, C1-C7 carboxylic acid ester group, carboxyl group, C2-C6 Phosphate ester group, a phosphoric acid group, alkylsulfonyl group having 1 to 7 carbon atoms, t-butoxycarbonylamino group, a methyl sulfoxide group, a primary amide group or secondary amide group,
Y is independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, Group, a carboethoxy group, a carbomethoxy group and a cyano group, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group and a cycloalkyl group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a halogen atom) , Hydroxy group, nitro group, methoxy group or ethoxy group may be substituted.), Hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, acetyl group, amino group Group, acetamide group, cyano group, carboxylic acid ester group having 1 to 7 carbon atoms, carboxyl group, primary amide group or secondary amide group,
Z is independently an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group, cyano group) , May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a trifluoromethyl group, a methylthio group and a phenylthio group) or a C1-C9 heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, (It may be substituted with a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group.)
q is an integer of 0 to 10, and r is 0 or 1. ]
The therapeutic agent or preventive agent of renal fibrosis containing the lactone derivative shown by these, or its pharmacologically acceptable salt is provided.

本発明によれば、腎臓のＶＫＯＲを選択的に阻害することで、出血などのリスクを伴うことなく、腎臓の線維化を予防、改善又は治療することが可能となる。このため、本発明の新規なラクトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、より効果的で、かつ安全性の高い腎線維症の治療剤又は予防剤として極めて有用である。   According to the present invention, it becomes possible to prevent, ameliorate, or treat renal fibrosis without involving the risk of bleeding or the like by selectively inhibiting VKOR of the kidney. For this reason, the novel lactone derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is extremely useful as a more effective and safer therapeutic or preventive agent for renal fibrosis.

以下、本発明を実施するための好ましい実施形態について説明する。   Hereinafter, preferred embodiments for carrying out the present invention will be described.

本発明の腎線維症の治療剤又は予防剤は、
一般式（Ｉ）

又は、一般式（ＩＩ）

［一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
Ｒ¹は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−（ＣＨ₂）_q−Ｘ、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｙ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、
Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｘは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフロオロメチル基、メチルチオ基、フェニルチオ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基又は炭素数１〜９のアルキル基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のリン酸エステル基、リン酸基、炭素数１〜７のアルキルスルフォニル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルオキシド基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基及びシアノ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｚは、それぞれ独立して、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基及びフェニルチオ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）
ｑは、０〜１０の整数、ｒは、０又は１である。］
で示される、ラクトン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含むことを特徴としている。 The therapeutic or prophylactic agent for renal fibrosis of the present invention,
Formula (I)

Or general formula (II)

[In the general formulas (I) and (II),
Each R ¹ independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, — (CH ₂ ) _q —X, —CH ₂ —O— (CH ₂ ) _r —Y or —CH═CH—Z;
R ² is independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a chlorine atom or a bromine atom). , May be substituted with a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group),
X is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group) , A cyano group, a trifluoromethyl group, a methylthio group, a phenylthio group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms), a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is , Halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group or alkyl group having 1 to 9 carbon atoms), hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, carbon C1-C6 alkoxy group, acetyl group, amino group, acetamide group, cyano group, C1-C7 carboxylic acid ester group, carboxyl group, C2-C6 Phosphate ester group, a phosphoric acid group, alkylsulfonyl group having 1 to 7 carbon atoms, t-butoxycarbonylamino group, a methyl sulfoxide group, a primary amide group or secondary amide group,
Y is independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, Group, a carboethoxy group, a carbomethoxy group and a cyano group, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group and a cycloalkyl group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a halogen atom) , Hydroxy group, nitro group, methoxy group or ethoxy group may be substituted.), Hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, acetyl group, amino group Group, acetamide group, cyano group, carboxylic acid ester group having 1 to 7 carbon atoms, carboxyl group, primary amide group or secondary amide group,
Z is independently an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group, cyano group) , May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a trifluoromethyl group, a methylthio group and a phenylthio group) or a C1-C9 heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, (It may be substituted with a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group.)
q is an integer of 0 to 10, and r is 0 or 1. ]
It contains the lactone derivative shown by these, or its pharmacologically acceptable salt, It is characterized by the above-mentioned.

本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。   The following terms used in this specification are as defined below unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。   “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「炭素数１〜１２のアルキル基」とは、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和又は不飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アセチレニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、フェニル基などが挙げられる。   “C1-C12 alkyl group” means a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include butyl group, pentyl group, hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, acetylenyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, and phenyl group.

「炭素数１〜９の複素環基」としては、例えば、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、テトラヒドロフラニル基、Ｎ−メチルピロリル基、インドイル基、イミダゾイル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、フタリド基などが挙げられる。   Examples of the “C1-C9 heterocyclic group” include thienyl group, furanyl group, pyrrolyl group, tetrahydrofuranyl group, N-methylpyrrolyl group, indoyl group, imidazolyl group, pyrrolidinyl group, pyridinyl group, benzothiophenyl group. Benzofuranyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, phthalimide group, phthalide group and the like.

上記のチオエーテル基としては、例えば、チオメチル基、チオエチル基、チオプロピル基、チオフェニル基、チオブチル基などが挙げられる。   Examples of the thioether group include a thiomethyl group, a thioethyl group, a thiopropyl group, a thiophenyl group, and a thiobutyl group.

上記のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。   As said alkoxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a phenoxy group etc. are mentioned, for example.

上記のカルボン酸エステル基としては、例えば、カルボメトキシ基、カルボエトキシ基、カルボプロポキシ基、カルボブトキシ基、カルボフェノキシ基などが挙げられる。   Examples of the carboxylic acid ester group include a carbomethoxy group, a carboethoxy group, a carbopropoxy group, a carbobutoxy group, and a carbophenoxy group.

上記の１級アミドとしては、例えば、Ｎ−メチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ−プロピルアミド基などが挙げられる。   Examples of the primary amide include an N-methylamide group, an N-ethylamide group, and an N-propylamide group.

上記の２級アミドとしては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド基、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド基、Ｎ、Ｎ−メチルエチルアミド基、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミド基などが挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基とは例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基、フェノキシ基などが例示される。   Examples of the secondary amide include N, N-dimethylamide group, N, N-diethylamide group, N, N-methylethylamide group, N, N-dipropylamide group and the like. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a phenoxy group.

「炭素数６〜１２のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが挙げられる。   Examples of the “C6-C12 aryl group” include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.

Ｒ^１としては、−（ＣＨ₂）_q−Ｘ（ｑは０〜１０の整数を表し、Ｘは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基）又は炭素数１〜９の複素環基が好ましく、−（ＣＨ₂）_q−Ｘ（ｑは０〜１０の整数を示し、Ｘは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基）がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。 R ¹ is preferably — (CH ₂ ) _q —X (q represents an integer of 0 to 10, X is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms. , — (CH ₂ ) _q —X (q represents an integer of 0 to 10, wherein X is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), more preferably a methyl group.

Ｒ^２としては、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜９の複素環基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるラクトン誘導体の薬理学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸塩や、マレイン酸、フマール酸、酢酸、マロン酸、クエン酸などの有機酸塩などが挙げられる。また、これら塩化体は国際公開第９７／３５５６５号パンフレットに記載された方法により製造することができる。 R ² is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and further preferably a methyl group.
Examples of the pharmacologically acceptable salt of the lactone derivative represented by the general formula (I) or (II) include inorganic acid salts such as hydrochloric acid and sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid, acetic acid, malonic acid, Examples include organic acid salts such as citric acid. These chlorides can be produced by the method described in International Publication No. 97/35565 pamphlet.

一般式（Ｉ）で示されるラクトン誘導体の好適な具体例を、以下に示す。

Preferred specific examples of the lactone derivative represented by the general formula (I) are shown below.

腎線維症の治療効果は、血小板、ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＡＬＰ、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、IV型コラーゲン、グルタミルリジン、尿中タンパク質、クレアチニン、腎臓組織重量などの生理マーカーを用いて確認することができる。   The therapeutic effect of renal fibrosis is confirmed using physiological markers such as platelets, AST, ALT, γ-GT, ALP, hyaluronic acid, hydroxyproline, type IV collagen, glutamyl lysine, urinary protein, creatinine, kidney tissue weight can do.

上記の腎線維症の治療剤又は予防剤の投与用法は、患者の年齢、体重、性別、人種、内科的症状、腎疾患の進行度若しくは重症度、又は併用薬の種類若しくは量など、様々な要因に従って選択される。投与経路としては、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などが挙げられるが、患者の負担を考慮すると、経口投与が最も好ましい。投与量としては、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が好ましいが、ワルファリンと同様に、プロトロンビン時間の測定やトロンボテストを用い、出血をコントロールしながら投与量を暫増していくことが好ましい。ワルファリンに対する感受性は個体差が大きく、さらに同一個体でも治療中にその感受性が変化することが知られているため、上記の腎線維症の治療剤又は予防剤においても、投与初期には、プロトロンビン時間測定、トロンボテストなどを頻回行い、治療域を逸脱しないように留意することが好ましい。投与期間は、尿検査（尿蛋白、血尿、クレアチニンなど）、血液検査（クレアチニン、ＢＵＮなど）、組織検査（生検）などの、腎疾患を対象とした様々な検査の結果から設定することができる。   There are various methods of administration of the above-mentioned therapeutic or preventive agents for renal fibrosis, such as patient age, weight, sex, race, medical symptoms, progression or severity of renal disease, or type or amount of concomitant drugs. Selected according to various factors. Examples of the route of administration include oral administration, intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, and the like, and oral administration is most preferable in consideration of the burden on the patient. The dose is preferably in the range of 0.01 to 100 mg / kg / day, but it is preferable to temporarily increase the dose while controlling bleeding using measurement of prothrombin time or thrombotest as with warfarin. It is known that the sensitivity to warfarin varies greatly from individual to individual, and even in the same individual, it is known that the sensitivity changes during treatment. It is preferable to take frequent measurements, thrombotests, etc. so as not to deviate from the treatment area. The administration period can be set from the results of various tests for renal diseases such as urinalysis (urine protein, hematuria, creatinine, etc.), blood tests (creatinine, BUN, etc.), and histology (biopsy). it can.

上記の腎線維症の治療剤又は予防剤には、賦形剤が適宜混合されていてもよく、投与形態としては、例えば、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。   The therapeutic agent or prophylactic agent for renal fibrosis may be mixed with excipients as appropriate. Examples of administration forms include tablets, dragees, pills, capsules, powders, troches, liquids, Suppositories, injections and the like can be mentioned.

上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロースなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤などが挙げられる。   Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, potato starch, amylopectin, other various starches, cellulose derivatives (carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, etc.), gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, Polyethylene glycol wax, gum arabic, talc, titanium dioxide, olive oil, peanut oil, sesame oil and other vegetable oils, paraffin oil, neutral fat base, ethanol, propylene glycol, physiological saline, sterile water, glycerin, colorant, seasoning , Thickeners, stabilizers, isotonic agents, buffering agents and the like.

以下、実施例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited by a following example.

（実施例１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 肝臓及び腎臓のＶＫＯＲ阻害試験
（１）肝臓及び腎臓のＶＫＯＲ分画の調製
ＴＲＩＺＭＡ ＢＡＳＥ ７．２６ｇ、塩化カリウム３３．５６ｇおよびＳｕｃｒｏｓｅ２５６．８ｇを３Ｌの超純水にて溶解した後、濃塩酸を滴下してｐＨを７．４に調整したものを緩衝液Ａとした。また、塩化ナトリウム２９．２ｇを５００ｍＬの緩衝液Ａで溶解したものを、緩衝液Ｂとした。エーテル麻酔下のラットの門脈へ、ペリスタポンプを用いて緩衝液Ａを灌流し（１０〜２０ｍＬ／分、２〜３分）、灌流後直ちに腹大静脈より放血させ、そのまま屠殺した。 Example 1 In Vitro Liver and Kidney VKOR Inhibition Test (1) Preparation of Liver and Kidney VKOR Fraction TRIZMA BASE 7.26 g, potassium chloride 33.56 g and Sucrose 256.8 g were dissolved in 3 L of ultrapure water. Then, concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 7.4, which was designated as Buffer A. A solution obtained by dissolving 29.2 g of sodium chloride in 500 mL of buffer A was used as buffer B. Buffer A was perfused into the portal vein of rats under ether anesthesia using a peristaltic pump (10 to 20 mL / min, 2 to 3 min), and immediately after perfusion, blood was discharged from the abdominal vena cava and sacrificed as it was.

屠殺したラットの肝臓および腎臓を摘出した後、緩衝液Ａで両組織をよく洗浄した。電子天秤を用いて摘出した各組織の湿重量を測定した後、各組織をハサミでよく細断し（数ｍｍ画程度）、湿重量の３倍容の緩衝液Ａを加えて、氷冷下でポッター型ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。低速遠心機にて、４℃、７００×ｇ、１０分間遠心分離後、上清を採取した。超遠心機にて、４℃、９，０００×ｇ、２０分間遠心分離後、上清を採取した。超遠心機にて、４℃、１０５，０００×ｇ、６０分間遠心分離後、上清を除去し、沈殿を採取した。   After the liver and kidney of the sacrificed rat were removed, both tissues were thoroughly washed with buffer A. After measuring the wet weight of each tissue extracted using an electronic balance, each tissue is finely chopped with scissors (approximately several millimeters), and buffer A of 3 times the wet weight is added, and the mixture is kept under ice cooling. And homogenized using a potter type homogenizer. After centrifugation at 4 ° C., 700 × g for 10 minutes with a low-speed centrifuge, the supernatant was collected. After centrifugation at 4 ° C., 9,000 × g for 20 minutes with an ultracentrifuge, the supernatant was collected. After centrifugation at 45,000C, 105,000 xg for 60 minutes with an ultracentrifuge, the supernatant was removed and the precipitate was collected.

採取した沈殿を緩衝液Ａに再懸濁し、超遠心機にて、４℃、１０５，０００×ｇ、６０分間遠心分離後、上清を除去し、沈殿を採取した。採取した沈殿を緩衝液Ｂに再懸濁し、超遠心機にて、４℃、１０５，０００×ｇ、６０分間遠心分離後、上清を除去し、ＶＫＯＲ分画として得た。各組織のＶＫＯＲ分画のタンパク質濃度を測定し（ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＰＩＥＲＣＥ）、タンパク質濃度が約１５ｍｇ／ｍＬになるように緩衝液Ｂを加えた後、再懸濁した。調製したミクロソーム分画懸濁液は使用時まで約−８０℃で保存した。   The collected precipitate was resuspended in buffer A and centrifuged in an ultracentrifuge at 4 ° C., 105,000 × g for 60 minutes, the supernatant was removed, and the precipitate was collected. The collected precipitate was resuspended in buffer B and centrifuged in an ultracentrifuge at 4 ° C., 105,000 × g for 60 minutes, and the supernatant was removed to obtain a VKOR fraction. The protein concentration of the VKOR fraction of each tissue was measured (BCA Protein Assay Kit, PIERCE), and buffer B was added so that the protein concentration was about 15 mg / mL, and then resuspended. The prepared microsomal fraction suspension was stored at about −80 ° C. until use.

（２）試験手順および試験結果の解析方法
ＰＰ製９６ウェルチューブプレート（ＴＰ−９６Ｖ、ビーエム機器）の全てのウェルに、０．２μｍｏｌ／Ｌ〜２００ｍｍｏｌ／Ｌの各化合物溶液を５μＬ、肝臓又は腎臓のＶＫＯＲ分画懸濁液を１０μＬ、２０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を７４．５μＬ、１０００μｍｏｌ／ＬのビタミンＫエポキシド溶液を０．５μＬ入れ、３７℃で５分間プレインキュベートした。Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ用ウェル（反応時間０分）を除く全てのウェルに０．０２ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴ溶液を１０μＬ添加した後、直ちに、ダイレクトミキサーで２〜３秒撹拌し、３７℃で３０分間インキュベートした。 (2) Test procedure and analysis method of test results 5 μL of each compound solution of 0.2 μmol / L to 200 mmol / L, liver or kidney is added to all wells of a PP 96-well tube plate (TP-96V, BM Instruments). 10 μL of VKOR fraction suspension, 74.5 μL of 20 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4), 0.5 μL of 1000 μmol / L vitamin K epoxide solution, and preincubation at 37 ° C. for 5 minutes did. After adding 10 μL of a 0.02 mmol / L DTT solution to all wells except the negative control well (reaction time 0 minutes), the mixture was immediately stirred with a direct mixer for 2-3 seconds and incubated at 37 ° C. for 30 minutes.

３０分後、各ウェルに氷冷した２−プロパノールを３００μＬ加え、反応停止した。Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ用ウェルに０．０２ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴ溶液１０μＬを添加した後、ダイレクトミキサーで約１分撹拌した。反応停止後のプレートを４℃で３０分間冷却した後、反応液をガラスフィルタープレート（７７００−３３１０、Ｗｈａｔｍａｎ）を用い遠心濾過した（４℃、６８０×ｇ、１０分間）。ろ液を分析用試料とした。分析にはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（日本ウォーターズ）を用い、ビタミンＫエポキシドの還元により生成されるビタミンＫのピーク面積を測定した。分析条件は以下の通りである。   After 30 minutes, 300 μL of ice-cooled 2-propanol was added to each well to stop the reaction. After adding 10 μL of a 0.02 mmol / L DTT solution to a negative control well, the mixture was stirred for about 1 minute with a direct mixer. The plate after stopping the reaction was cooled at 4 ° C. for 30 minutes, and then the reaction solution was subjected to centrifugal filtration (4 ° C., 680 × g, 10 minutes) using a glass filter plate (7700-3310, Whatman). The filtrate was used as a sample for analysis. For analysis, the Acquity UPLC system (Nippon Waters) was used to measure the peak area of vitamin K produced by the reduction of vitamin K epoxide. The analysis conditions are as follows.

・カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ（日本ウォーターズ）
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：アセトニトリル／２−プロパノール／ＤＷ＝１００／８／１００
・移動相Ｂ：アセトニトリル／２−プロパノール／ＤＷ＝１００／８／２
・流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエントタイムプログラム（Ｂ％）：１（初期）→1（１ｍｉｎ）→９９（１．５ｍｉｎ）→９９（３ｍｉｎ）→１（３．０１ｍｉｎ）→１（３．５ｍｉｎ）
・検出：ＵＶ（２５０ｎｍ）
・注入量：３５μＬ Column: Acquity UPLC BEH-C18, 1.7 μm, 2.1 × 50 mm (Nippon Waters)
-Column temperature: 40 ° C
Mobile phase A: acetonitrile / 2-propanol / DW = 100/8/100
Mobile phase B: acetonitrile / 2-propanol / DW = 100/8/2
Flow rate: 0.8 mL / min, gradient time program (B%): 1 (initial) → 1 (1 min) → 99 (1.5 min) → 99 (3 min) → 1 (3.01 min) → 1 (3. 5min)
・ Detection: UV (250 nm)
・ Injection volume: 35 μL

阻害活性については、ＩＣ５０（５０％阻害活性を示す化合物濃度）を指標にした。ＩＣ５０の算出にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００３を用いた。各化合物について、化合物を含まない場合の生成したビタミンＫのピーク面積を１００％として、各化合物濃度におけるビタミンＫ生成量を百分率で表示した。化合物濃度の対数をＸ軸、ビタミンＫ生成量の百分率をＹ軸として、化合物ごと、散布図を作成した。ビタミンＫ生成量５０％を挟む直近の２濃度を結ぶ直線式（Ｙ＝ａＸ＋ｂ）から、ＩＣ５０を算出した。
（３）結果
結果を表１〜４に示した。腎臓のＶＫＯＲに対する阻害活性が最も高かった化合物はＤ３８１であり、その阻害活性はワルファリン以上であることから、D３８１を含む腎線維症の治療剤又は予防剤が腎線維症に対して顕著な効果を示すことは明らかである。 For the inhibitory activity, IC50 (concentration of compound showing 50% inhibitory activity) was used as an index. Microsoft Excel 2003 was used for calculation of IC50. For each compound, the peak area of vitamin K produced when no compound was contained was taken as 100%, and the amount of vitamin K produced at each compound concentration was displayed as a percentage. Scatter plots were prepared for each compound, with the logarithm of compound concentration as the X-axis and the percentage of vitamin K production as the Y-axis. IC50 was calculated from a linear equation (Y = aX + b) connecting the two most recent concentrations sandwiching 50% of vitamin K production.
(3) Results The results are shown in Tables 1 to 4. The compound having the highest inhibitory activity against VKOR in the kidney is D381, and its inhibitory activity is higher than that of warfarin. Therefore, the therapeutic or preventive agent for renal fibrosis including D381 has a remarkable effect on renal fibrosis. It is clear to show.

（実施例２）ラットＴｈｙ１腎炎モデルを用いた腎炎治療効果の確認
（１）Ｔｈｙ１腎炎ラットの作製
Ｙａｎａｇｉｔａらの方法に従って作製した（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｔｈｏｌ．，１５８（４）、１４２３−１４３２、２００１）。Ａｎｔｉ−ｒａｔ Ｔｈｙ１．１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｓｃｔｉｔｅｓ（ＣＥＤＡＲＬＡＮＥ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）の凍結乾燥品をリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））で溶解し、濃度０．１ｍｇ／ｍＬとなるよう調製した。６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット［Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ］に０．１ｍｇ／ｍＬのＡｎｔｉ−ｒａｔ Ｔｈｙ１．１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｓｃｔｉｔｅｓ溶液を、化合物初回投与日を１日目として６日目に１回、１ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で単回静脈内投与した。 (Example 2) Confirmation of nephritis treatment effect using rat Thy1 nephritis model (1) Preparation of Thy1 nephritis rat It was prepared according to the method of Yanagita et al. (Am. J. Phathol., 158 (4), 1423-1432, 2001). ). A freeze-dried product of Anti-rat Thy 1.1 monoclonal antibody-actites (CEDARLANE Laboratories Ltd.) was dissolved in a phosphate buffer (PBS (−)) to prepare a concentration of 0.1 mg / mL. Six-week-old Wistar male rats [Crj: Wistar] were treated with 0.1 mg / mL of Anti-rat Thy1.1 monoclonal antibody-actites solution once every 6 days starting with the first day of compound administration at 1 mg / mL. A single intravenous dose was administered at a dose of 10 mL / kg.

（２）試験手順および試験結果の解析方法
ｉｎ ｖｉｔｒｏ 腎ＶＫＯＲ阻害試験で活性の確認されたＡＭＴについて、ラットＴｈｙ１腎炎モデルにおける効果を検証した。Ｔｈｙ１腎炎ラットに、ＡＭＴを３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの用量で１２日間反復静脈内投与した（１回／日）。コントロール群は生理食塩水（株式会社大塚製薬工場）を５ｍＬ／ｋｇの用量で同様に１２日間反復静脈内投与した（１回／日）。ＡＭＴの初回投与日を１日目として、１２日目の投与後に動物を代謝ケージに収容し、約１７時間採尿した。 (2) Test procedure and analysis method of test results The effects in rat Thy1 nephritis model were verified for AMT whose activity was confirmed in the in vitro renal VKOR inhibition test. Thy1 nephritic rats were repeatedly intravenously administered AMT at a dose of 30 mg / 5 mL / kg for 12 days (once / day). In the control group, physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was intravenously administered repeatedly at a dose of 5 mL / kg for 12 days (once / day). On the first day of AMT administration, the animals were housed in metabolic cages after the 12th day of administration and collected for about 17 hours.

メスシリンダーを用いて尿量測定を行った後、４℃、１，５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し上清尿を得た。上清尿は測定まで−８０℃で冷凍保存した。これを用いて７０７０型自動分析装置にて総タンパク、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）およびクレアチニンを、ＥＬＩＳＡ法によりアルブミンを測定した。総タンパク、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、クレアチニンおよびアルブミンについては、測定値に尿量を乗じ、１日***量を算出した。   Urine volume was measured using a graduated cylinder, and then centrifuged at 4 ° C., 1,500 rpm for 10 minutes to obtain supernatant urine. The supernatant urine was stored frozen at −80 ° C. until measurement. Using this, total protein, electrolytes (Na, K, Cl) and creatinine were measured with a 7070 type automatic analyzer, and albumin was measured by ELISA. For total protein, electrolytes (Na, K, Cl), creatinine and albumin, the daily excretion was calculated by multiplying the measured value by the amount of urine.

（３）結果
結果を図１に示す。生理食塩水を投与したコントロール群に比べ、ＡＭＴ３０ｍｇ／ｋｇ投与群において有意な尿中アルブミンの低下が確認された。また、両投与群において、血液凝固反応を含めた出血傾向に差は認められなかった。 (3) The results are shown in FIG. A significant decrease in urinary albumin was confirmed in the AMT 30 mg / kg administration group compared to the control group to which physiological saline was administered. In addition, there was no difference in bleeding tendency including blood coagulation reaction in both administration groups.

以上の結果より、本発明の化合物は腎臓のＶＫＯＲ阻害活性を有し、腎線維症を治療、予防又は改善することから、腎線維症治療薬として、医薬分野で好ましく用いられる。   From the above results, the compound of the present invention has renal VKOR inhibitory activity and treats, prevents or ameliorates renal fibrosis, and therefore is preferably used in the pharmaceutical field as a therapeutic agent for renal fibrosis.

Ｔｈｙ１腎炎ラットにＡＭＴを１２日間反復静脈内投与時の尿中アルブミン／クレアチニン比を表した図である。図中、＊はＰ＜０．０５（ｔ検定）を示している。It is a figure showing the urinary albumin / creatinine ratio at the time of repeated intravenous administration of AMT to Thy1 nephritis rats for 12 days. In the figure, * indicates P <0.05 (t test).

Claims (3)

一般式（Ｉ）

又は、一般式（ＩＩ）

［一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
Ｒ¹は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−（ＣＨ₂）_q−Ｘ、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｙ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、
Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｘは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフロオロメチル基、メチルチオ基、フェニルチオ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基又は炭素数１〜９のアルキル基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のリン酸エステル基、リン酸基、炭素数１〜７のアルキルスルフォニル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルオキシド基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基及びシアノ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、チオール基、炭素数１〜６のチオエーテル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、炭素数１〜７のカルボン酸エステル基、カルボキシル基、１級アミド基又は２級アミド基、
Ｚは、それぞれ独立して、炭素数６〜１２のアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基及びフェニルチオ基なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）又は炭素数１〜９の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。）
ｑは、０〜１０の整数、ｒは、０又は１である。］
で示される、ラクトン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含む腎線維症の治療剤又は予防剤。 Formula (I)

Or general formula (II)

[In the general formulas (I) and (II),
Each R ¹ independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, — (CH ₂ ) _q —X, —CH ₂ —O— (CH ₂ ) _r —Y or —CH═CH—Z;
R ² is independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a chlorine atom or a bromine atom). , May be substituted with a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group),
X is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group) , A cyano group, a trifluoromethyl group, a methylthio group, a phenylthio group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms), a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is , Halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group or alkyl group having 1 to 9 carbon atoms), hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, carbon C1-C6 alkoxy group, acetyl group, amino group, acetamide group, cyano group, C1-C7 carboxylic acid ester group, carboxyl group, C2-C6 Phosphate ester group, a phosphoric acid group, alkylsulfonyl group having 1 to 7 carbon atoms, t-butoxycarbonylamino group, a methyl sulfoxide group, a primary amide group or secondary amide group,
Y is independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, Group, a carboethoxy group, a carbomethoxy group and a cyano group, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group and a cycloalkyl group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a halogen atom) , Hydroxy group, nitro group, methoxy group or ethoxy group may be substituted.), Hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, acetyl group, amino group Group, acetamide group, cyano group, carboxylic acid ester group having 1 to 7 carbon atoms, carboxyl group, primary amide group or secondary amide group,
Z is independently an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carbomethoxy group, cyano group) , May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a trifluoromethyl group, a methylthio group and a phenylthio group) or a C1-C9 heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, (It may be substituted with a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group or an ethoxy group.)
q is an integer of 0 to 10, and r is 0 or 1. ]
A therapeutic or prophylactic agent for renal fibrosis comprising a lactone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by: 一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
Ｒ¹は、それぞれ独立して、メチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基、フェニル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシ−２−エニル基、シクロヘキシ−３−エニル基、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、フラン−２−イルメチル基、フラン−３−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルメチル基、フェノキシメチル基、４−メチルベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−（トリフルオロメチル）ベンジル基、４−（ジメチルアミノ）ベンジル基、（フェニルアミノ）メチル基、フェニルチオメチル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル基、４−イソプロピルフェネチル基、３−（チオフェン−２イル）プロピル基、トシルメチル基、ベンゾフェン−２−イルメチル基、（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル基、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル基、２−オキソ−（チオフェン）メチル基、（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル基、（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル基、（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル基、
Ｒ²は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フェニル基又はシクロペンタ−１,３−ジエニル基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。 In general formulas (I) and (II),
Each R ¹ independently represents a methyl group, butyl group, hexyl group, octyl group, decanyl group, phenyl group, furan-2-yl group, furan-3-yl group, thiophen-2-yl group, thiophene- 3-yl group, cyclohexyl group, cyclohexyl-2-enyl group, cyclohexyl-3-enyl group, benzyl group, cyclohexylmethyl group, cyclopentylmethyl group, furan-2-ylmethyl group, furan-3-ylmethyl group, thiophen-2 -Ylmethyl group, thiophen-3-ylmethyl group, phenoxymethyl group, 4-methylbenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-methylthiobenzyl group, 4- (trifluoro Methyl) benzyl group, 4- (dimethylamino) benzyl group, (phenylamino) methyl group, Enylthiomethyl, 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl, 4-isopropylphenethyl, 3- (thiophen-2-yl) propyl, tosylmethyl, benzophen-2-ylmethyl, (5-chlorobenzo [b] Thiophen-3-yl) methyl group, (1H-indol-3-yl) methyl group, 2-oxo- (thiophene) methyl group, (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) methyl group, (3 -Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) methyl group, (3-methylbenzo [b] thiophen-2-yl) methyl group or benzo [d] [1,3] dioxol-5-ylmethyl group,
R ² each independently represents a methyl group, an ethyl group, a furan-2-yl group, a furan-3-yl group, a thiophen-2-yl group, a thiophen-3-yl group, a phenyl group, or cyclopenta-1, The therapeutic or prophylactic agent according to claim 1, which is a 3-dienyl group. 腎臓のビタミンＫエポキシド還元酵素を阻害又は抑制する、請求項１又は２記載の腎線維症の治療剤又は予防剤。   The therapeutic or preventive agent for renal fibrosis according to claim 1 or 2, which inhibits or suppresses kidney vitamin K epoxide reductase.

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