JP2010043119A

JP2010043119A - Composition for preventing and/or treating bone metabolic disease, method of preparing the same and use thereof

Info

Publication number: JP2010043119A
Application number: JP2009239158A
Authority: JP
Inventors: Daniel Zanetti; ザネッティダニエル; Damian Cairatti; カイラッティダミアン; Enrique Piccinni; ピッシーニエンリケ; Emilio Jota A Roldan; ホタアーロルダンエミリオ; Socrates Papapouloss; パパパウロスソクラテス
Original assignee: Gador SA; Universiteit Leiden
Current assignee: Gador SA; Universiteit Leiden
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2010-02-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a composition for preventing and/or treating bone metabolic disease, containing bisphosphonate as an active ingredient, having good bioavailability, and capable of preventing lump formation of the remaining active material to deposit in the lumen of the gut, and to provide a method of preparing the composition. <P>SOLUTION: The composition for preventing and/or treating bone metabolic disease includes at least one bisphosphonate, a thickener containing carboxymethyl cellulose and xanthan gum, at least one spice and pure water. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物、その組成物の調製方法およびその使用に関する。 The present invention relates to a composition for the prevention and / or treatment of metabolic diseases of bone, a method for preparing the composition and use thereof.

ビスホスホネートは、いくつかの骨の代謝病、例えば、骨粗鬆症、癌の骨転移および関節リウマチに関連する骨障害のような代謝骨障害の予防または治療のために、薬剤に用いられているよく知られた化合物である。 Bisphosphonate is a well-known drug used for the prevention or treatment of several bone metabolic diseases such as osteoporosis, bone metastasis of cancer and bone disorders related to rheumatoid arthritis Compound.

ビスホスホネートは、文献に既に記載されている様々な方法を用いて調製できる。それらの方法により、異なる結晶種を得ることができる。公知のビスホスホネートの一群が以下の化学式に示されている。

Bisphosphonates can be prepared using various methods already described in the literature. By these methods, different crystal seeds can be obtained. A group of known bisphosphonates is shown in the following chemical formula.

ビスホスホネートは、酸、塩、水和物およびアミノ誘導体の形態で存在する。 Bisphosphonates exist in the form of acids, salts, hydrates and amino derivatives.

例えば、アレンドロン酸一ナトリウムは、特許文献１にしたがって調製される。 For example, alendronate monosodium is prepared according to US Pat.

パミドロネートおよびオルパドロネートは、側鎖に１つの窒素を有する他のビスホスホン酸誘導体である。オルパドロネートは、ビスホスホネートの群に属する天然で最も可溶性の強い化合物であり、特許文献２および３にしたがって合成される。一方で、パミドロネートは特許文献４に開示されている。 Pamidronate and olpadronate are other bisphosphonic acid derivatives with one nitrogen in the side chain. Olpadronate is the most naturally soluble compound belonging to the group of bisphosphonates and is synthesized according to US Pat. On the other hand, pamidronate is disclosed in Patent Document 4.

ビスホスホネートのアミノ誘導体は、特許文献５および６に記載されている方法にしたがって合成される。 Amino derivatives of bisphosphonates are synthesized according to the methods described in US Pat.

パミドロネートを得るさらなる合成経路が特許文献７に記載されており、この文献には、パミドロネートを含有する錠剤、カプセル、歯磨き粉およびマウスウォッシュが記載されている。特許文献８および９には、注射剤または丸薬、錠剤、カプセルおよび座薬に適したパミドロネートのある結晶形状が特許請求されている。 A further synthetic route to obtain pamidronate is described in US Pat. No. 6,057,056, which describes tablets, capsules, toothpastes and mouthwashes containing pamidronate. Patent documents 8 and 9 claim certain crystalline forms of pamidronate suitable for injections or pills, tablets, capsules and suppositories.

特許文献１０には、カルシウム沈着物を溶解させることを目的とした、カプセルまたは歯磨き粉中に含まれる投与すべきパミドロン酸三カルシウムの水性ゲルが開示されている。 Patent Document 10 discloses an aqueous gel of tricalcium pamidronate to be administered contained in a capsule or toothpaste for the purpose of dissolving calcium deposits.

アレンドロネートは１９７０年代から知られているビスホスホネートの誘導体の１つであり、その合成方法は、例えば、特許文献１１に開示されており、この文献には、カプセル、発泡顆粒および注射剤の一般配合物が開示されている。特許文献１２はアレンドロン酸三水和物に関する。 Alendronate is one of the derivatives of bisphosphonates known since the 1970s, and its synthesis method is disclosed, for example, in Patent Document 11, which includes capsules, expanded granules, and general injections. Formulations are disclosed. Patent document 12 relates to alendronic acid trihydrate.

特許文献１３には、嚥下に難のある人々における飲込みを容易にするための、アレンドロネートを含有する特別な液体経口配合物が開示されている。特許文献１２の配合物は、安定剤としてのＥＤＴＡの存在および／または緩衝剤としてのクエン酸の存在に基づく。ビスホスホネートの配合物において、特定の安定剤が必須であると考えられた。 Patent Document 13 discloses a special liquid oral formulation containing alendronate to facilitate swallowing in people who have difficulty swallowing. The formulation of U.S. Pat. No. 6,053,077 is based on the presence of EDTA as a stabilizer and / or the presence of citric acid as a buffer. Certain stabilizers were considered essential in bisphosphonate formulations.

特許文献１４には、賦形剤として、当業者によく知られたラウリル硫酸ナトリウムを含有するいくつかの種類のビスホスホネートの錠剤が開示されている。 Patent Document 14 discloses several kinds of bisphosphonate tablets containing sodium lauryl sulfate well known to those skilled in the art as an excipient.

アイバンドロネートのような他のビスホスホネートが特許文献１５および１６に記載されている。 Other bisphosphonates such as ibandronate are described in US Pat.

ビスホスホネートにより示されるいくつかの医学的徴候の中では、骨粗鬆症の予防および治療への使用、非特許文献１参照；癌の骨転移の治療、非特許文献２参照；および関節リウマチに関連する骨障害、非特許文献３参照；が強調されている。 Among several medical indications presented by bisphosphonates, use in the prevention and treatment of osteoporosis, see Non-Patent Document 1; treatment of bone metastasis of cancer, see Non-Patent Document 2; and bone disorders associated with rheumatoid arthritis , See Non-Patent Document 3.

これらの医学的使用の全ては、長期間、例えば、５年以上に亘りビスホスホネートを連続的／パルス的に投与することを意味する。したがって、経口投与に適した調製品の使用が好ましい。 All of these medical uses mean continuous / pulsed administration of bisphosphonates over a long period of time, for example over 5 years. Therefore, the use of preparations suitable for oral administration is preferred.

「連続的またはパルス的使用」とは、骨代謝のマーカーの安定したレベルの曲線により立証されるように、滑らかかつ一定な様式で骨代謝の阻害を助長する使用として理解される。 “Continuous or pulsed use” is understood as a use that facilitates inhibition of bone metabolism in a smooth and constant manner, as evidenced by a stable level curve of markers of bone metabolism.

一方で、骨代謝の強烈な低下を刺激する、ビスホスホネートの非連続的または周期的使用があり、この使用後には、基礎レベルが復元する傾向にある。したがって、この態様では、生化学マーカーの曲線は、投与の各々の周期により定められるように、谷と頂点との間で変動する。 On the other hand, there are discontinuous or periodic uses of bisphosphonates that stimulate a strong decline in bone metabolism, after which there is a tendency to restore basal levels. Thus, in this embodiment, the biochemical marker curve varies between valleys and vertices, as defined by each cycle of administration.

連続様式において、ビスホスホネートの各々の投与は、パルスと称することができる、非特許文献４参照。 In a continuous manner, each administration of bisphosphonate can be referred to as a pulse, see Non-Patent Document 4.

毎日、毎週または週二回のパルスでは、骨の連続的代謝変化を助長するが、毎月、二ヶ月毎または三ヶ月毎のパルスでは、不連続または周期的な代謝変化が助長される。周期的態様と連続的態様との間の境界には正確な定義が知られていないが、本発明は、ビスホスホネートのパルス投与を改良することを目的とするものである。 Daily, weekly or twice weekly pulses promote continuous metabolic changes in the bone, whereas monthly, bimonthly or trimonthly pulses promote discontinuous or periodic metabolic changes. Although the exact definition of the boundary between the periodic and continuous aspects is not known, the present invention aims to improve the bisphosphonate pulsing.

ビスホスホネートの投与の「パルス」の概念は、ボディーマスの小さな患者、子供、および毎日の投与に我慢できない人々における、一般的な臨床慣習でもある、非特許文献５参照。 The “pulse” concept of bisphosphonate administration is also a common clinical practice in patients with small body mass, children, and people who cannot tolerate daily administration, see Non-Patent Document 5.

しかしながら、現在まで、高投与量のビスホスホネートの要望のために、特に消化許容度の潜在的な問題のために、経口投与がうまくいっていない。さらに、ほとんどのビスホスホネートは、非常に低い溶解度、３％容積／容積以下である。このため、化合物が非常にわずかしか吸収されず、このことは、生体利用効率がせいぜい１％であることを意味する。したがって、９９％の残りの活性物質は、塊を形成し易く、消化管腔中に沈積するであろう。これにより、消化過敏性となることがある。そのような過敏性から生じる症状は、不特定の不快感から、痛み、吐き気、食道炎および胃炎までにおよぶであろう。 However, to date, oral administration has not been successful due to the desire for high doses of bisphosphonates, particularly because of potential problems with digestibility. Furthermore, most bisphosphonates have very low solubility, 3% volume / volume or less. For this reason, very little of the compound is absorbed, which means that the bioavailability is at most 1%. Thus, 99% of the remaining active substance is likely to form lumps and will deposit in the gastrointestinal tract. This may result in hypersensitivity. Symptoms resulting from such hypersensitivity may range from unspecified discomfort to pain, nausea, esophagitis and gastritis.

消化系の損傷は、消化粘膜を刺激するビスホスホネートに固有の潜在的性質、薬剤の形態の溶解度または溶解プロセスおよび各回に投与される分子の量に関連し得る、非特許文献６参照。 Damage to the digestive system can be related to the inherent properties of bisphosphonates that irritate the digestive mucosa, the solubility of the drug form or the dissolution process and the amount of molecules administered each time, see Non-Patent Document 6.

当該技術分野において、非常に厳しい条件下でビスホスホネートを低供与量で処方し、朝食の少なくとも３０〜６０分前に、十分な水と共にビスホスホネートを摂取することにより、許容度を改善する試行が行われてきた。さらに、患者は、厳しい断食期間を維持しなければならず、また毎回の朝食前の期間中にも立ったまままたは座ったままでいなければならない。もちろん、これらの杓子定規な指示は面倒であり、副作用を伴い、処方の指示が遵守されなくなるであろう。患者には、生活習慣を乱し、ほとんどの場合は、老齢における骨粗鬆症による骨折の可能性のような不確かな事実を防ぐことを目的とする不快な投与計画を続ける動機がほとんど見あたらない。治療の開始後短期間で、患者は指示の遵守を諦め、処方の不十分な遂行に関連する衰弱や副作用が現れることも多い。 In the art, attempts have been made to improve tolerance by formulating bisphosphonates under very severe conditions at low dosages and taking bisphosphonates with sufficient water at least 30-60 minutes before breakfast. I came. In addition, the patient must maintain a strict fasting period and must remain standing or sitting during each pre-breakfast period. Of course, these ruler instructions are cumbersome, with side effects, and prescription instructions will not be followed. Patients have little incentive to continue uncomfortable dosing regimens aimed at preventing uncertain facts such as the possibility of fractures due to osteoporosis in old age, which disturbs lifestyle habits. Shortly after the start of treatment, patients give up compliance and often experience weakness and side effects related to poor performance of the prescription.

アルゼンチン国特許第００００５２号明細書Argentine Patent No. 000052 Specification アルゼンチン国特許第２４６７４３号明細書Argentine Patent No. 246743 欧州特許出願公開第０８９１９７９号明細書European Patent Application No. 0891979 アルゼンチン国特許第２１８５５８号明細書Argentine Patent No. 218558 国際公開第９７／０２８２７号パンフレットInternational Publication No. 97/02827 Pamphlet アルゼンチン国特許第００４６２５号明細書Argentina Patent No. 004625 Specification 米国特許第３９６２４３２号明細書US Pat. No. 3,962,432 米国特許第４４０７７６１号明細書U.S. Pat. No. 4,407,761 米国特許第４６３９３３８号明細書US Pat. No. 4,639,338 米国特許第４４４６０５２号明細書US Pat. No. 4,446,052 米国特許第４６２１０７７号明細書US Pat. No. 4,621,077 欧州特許第４０２１５２号明細書European Patent No. 402152 米国特許第５４６２９３２号明細書US Pat. No. 5,462,932 欧州特許第３３６８５１号明細書European Patent No. 336851 米国特許第４９２７８１４号明細書U.S. Pat. No. 4,927,814 米国特許第４９４２１５７号明細書US Pat. No. 4,942,157

Papapoulos S.E. et al., The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis, Bone 1992, 13: A14-A49Papapoulos S.E. et al., The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis, Bone 1992, 13: A14-A49 van Holten-Verzantvoort A. et al., Oral pamidronate in the prevention and treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer, Medicina (Buenos Aires), 1997, 57 (suppl.): 109-113van Holten-Verzantvoort A. et al., Oral pamidronate in the prevention and treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer, Medicina (Buenos Aires), 1997, 57 (suppl.): 109-113 Maccagno A. et al., Double blind radiological assessment of continuous oral pamidronic acid in patients with rheumatoid arthritis, Scan J. Rheumatol, 1994, 23:211-214Maccagno A. et al., Double blind radiological assessment of continuous oral pamidronic acid in patients with rheumatoid arthritis, Scan J. Rheumatol, 1994, 23: 211-214 Roldan EJA et al., Clinical evaluation of bisphosphonates pharmacokinetics principles, Medicine (Buenos Aires), 1997, 57(suppl.):76-82Roldan EJA et al., Clinical evaluation of bisphosphonates pharmacokinetics principles, Medicine (Buenos Aires), 1997, 57 (suppl.): 76-82 Roldan EJA et al., J Pediat Endocrinol Metab 1999,12:55-559Roldan EJA et al., J Pediat Endocrinol Metab 1999, 12: 55-559 Spivacow R.S. et al., Tolerability of oral bisphosphonates in patients with osteoporosis and other osteopathies, Medicina (Buenos Aires), 1997, 56(suppl.):114-118Spivacow R.S. et al., Tolerability of oral bisphosphonates in patients with osteoporosis and other osteopathies, Medicina (Buenos Aires), 1997, 56 (suppl.): 114-118

したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を克服すること、特に、処方の厳密な遂行および長期に亘る臨床効果を可能にするために、ビスホスホネートのより快適な投与を可能にするであろう、骨の代謝病の予防、治療および／または診断のための組成物を提供することにある。さらに、本発明のさらなる目的は、経口投与する形態のものが粉砕されたことにより生じる塊により示される毒性の危険因子を低減することにある。 Thus, the object of the present invention will allow a more comfortable administration of bisphosphonates in order to overcome the disadvantages of the prior art, in particular to allow strict performance of the formulation and long-term clinical effects. An object of the present invention is to provide a composition for the prevention, treatment and / or diagnosis of bone metabolic diseases. Furthermore, it is a further object of the present invention to reduce the risk factors for toxicity exhibited by lumps resulting from the pulverization of orally administered forms.

さらに、本発明の目的は、本発明による組成物を調製する方法を提供すること、並びに、骨の代謝病の予防、治療および／または診断のためにそのような組成物を使用することにある。 Furthermore, it is an object of the present invention to provide a method for preparing a composition according to the present invention and to use such a composition for the prevention, treatment and / or diagnosis of bone metabolic diseases. .

第１の目的は、少なくとも１つのビスホスホネート、カルボキシメチルセルロースナトリウムとキサンタン・ガムとを含む増粘剤、少なくとも１つの香味料、および純水を有してなる、骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物により解決される。 The first object is the prevention and / or treatment of bone metabolic diseases comprising at least one bisphosphonate, a thickener comprising sodium carboxymethylcellulose and xanthan gum, at least one flavorant, and pure water. Solved by a composition for

好ましくは、増粘剤はさらに微結晶性セルロースを含む。 Preferably, the thickener further comprises microcrystalline cellulose.

さらに、ビスホスホネートが約５ｍｇから約６００ｍｇまでの量で存在し、増粘剤が約３０ｍｇから約１０００ｍｇまでの量で存在し、香味料が約１５０ｍｇから約５５０ｍｇまでの量で存在する組成物が提案される。 In addition, a composition is proposed in which the bisphosphonate is present in an amount from about 5 mg to about 600 mg, the thickener is present in an amount from about 30 mg to about 1000 mg, and the flavoring agent is present in an amount from about 150 mg to about 550 mg. Is done.

好ましくは、香味料はオレンジ香味液である。 Preferably, the flavoring agent is an orange flavor liquid.

前記組成物は、酸、塩、水和物またはアミノ誘導体の形態にあるビスホスホネートを含むであろう。 Said composition will comprise a bisphosphonate in the form of an acid, salt, hydrate or amino derivative.

好ましくは、ビスホスホネートは、アレンドロン酸一ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、オルパドロン酸一ナトリウム、アミノアレンドロネート、アミノジメチルアレンドロネート、アミノパミドロネート、アミノオルパドロネート、アミノエチドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、リセドロネート、ゾレンドロネート、チルドロネート等、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。 Preferably, the bisphosphonate is alendronate monosodium, pamidronate disodium, olpadronate monosodium, aminoalendronate, aminodimethylalendronate, aminopamidronate, aminoolpadronate, amino etidronate, neridronate, etidronate, clodronate, It is selected from the group consisting of ibandronate, incadronate, risedronate, zolendronate, tiludronate, etc., and mixtures thereof.

ビスホスホネートは、本発明による組成物中で可溶性であってもよい。 The bisphosphonate may be soluble in the composition according to the invention.

好ましくは、アレンドロン酸ナトリウムは、組成物中に５ｍｇから１４０ｍｇまでの量で存在する。あるいは、オルパドロン酸ナトリウムは、約５ｍｇから約５００ｍｇまでの量で存在し、またはパミドロン酸二ナトリウムは、約５０ｍｇから約６００ｍｇまでの量で存在する。 Preferably, alendronate sodium is present in the composition in an amount from 5 mg to 140 mg. Alternatively, sodium olpadronate is present in an amount from about 5 mg to about 500 mg, or disodium pamidronate is present in an amount from about 50 mg to about 600 mg.

本発明によれば、前記組成物は、ソルビトール、グリセリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、スクロース、および／または染料のような成分をさらに含んでもよい。 According to the present invention, the composition further comprises components such as sorbitol, glycerin, sodium saccharin, sodium cyclamate, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid, sucrose, and / or a dye. May be included.

さらに、本発明は、
（i）ソルビトール溶液またはグリセリンのような適切な溶媒中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを懸濁させ、
（ii）脱塩水中にビスホスホネートを溶解させ、
（iii）さらに脱塩水を約６０℃の温度まで加熱し、水中にソルビン酸カリウムを溶解させ、
（iv）工程（iii）の溶液にキサンタン・ガムを懸濁させ、
（v）工程（iv）の混合物中にサッカリンナトリウムおよびシクラミン酸ナトリウムを溶解させ、
（vi）工程（i）のカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を工程（v）の混合物中に均質に含ませ、
（vii）工程（vi）の混合物に工程（ii）のビスホスホネートを加え、
（viii）工程（vii）の混合物に、その混合物の温度が一旦４０℃未満になったら、香味料を含ませ、
（ix）脱塩水で所望の容積にし、
（x）必要に応じて、工程（ix）の混合物を分画に分ける、
各工程を有してなる方法を提供する。 Furthermore, the present invention provides
(I) Suspending sodium carboxymethylcellulose in a suitable solvent such as sorbitol solution or glycerin,
(Ii) dissolving bisphosphonate in demineralized water;
(Iii) Further, the demineralized water is heated to a temperature of about 60 ° C., and potassium sorbate is dissolved in the water,
(Iv) Suspending xanthan gum in the solution of step (iii),
(V) dissolving saccharin sodium and sodium cyclamate in the mixture of step (iv);
(Vi) including the sodium carboxymethylcellulose suspension of step (i) homogeneously in the mixture of step (v);
(Vii) adding the bisphosphonate of step (ii) to the mixture of step (vi),
(Viii) In the mixture of step (vii), once the temperature of the mixture becomes less than 40 ° C., a flavoring agent is added,
(Ix) Make the desired volume with demineralized water,
(X) If necessary, divide the mixture of step (ix) into fractions,
A method comprising each step is provided.

本発明によれば、前記組成物は、骨の代謝病、特に、代謝骨障害、癌の骨転移、関節リウマチに関連する骨障害、および骨粗鬆症の予防および／または治療のために使用してもよい。 According to the present invention, the composition can also be used for the prevention and / or treatment of metabolic diseases of bone, in particular metabolic bone disorders, bone metastasis of cancer, bone disorders associated with rheumatoid arthritis, and osteoporosis. Good.

最も好ましくは、本発明による組成物は、パルス投与に用いてもよい。 Most preferably, the composition according to the invention may be used for pulse administration.

好ましくは、本発明による組成物は、子供に使用してもよい。 Preferably, the composition according to the invention may be used for children.

本発明による組成物はさらに、朝食前、昼食前および／または夕食前の飲料として用いてもよい。 The composition according to the invention may further be used as a beverage before breakfast, before lunch and / or before dinner.

驚くべきことに、天然フルーツジュースの外観、風味および粘度を持つ、骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物が発見された。この組成物中に含まれる賦形剤は、どのような不都合な相互作用も起こさず、可溶性形態で与えられる量を維持する、すなわち、塊すなわち刺激性粒子の形成の恐れや、直立した状態ではいられないような患者の敏感な粘膜とその後接触する恐れを最小にする。前記組成物は、その「栄養」面のために、朝食前のジュースとして投与するのに十分に美味であり、適しており、したがって、治療の成就を改善し、朝食や他の食事の前に投与しなければならないことを気に留めるのに役立ち、副作用を減らし、その結果、長期の治療効果を得る可能性が高まる。 Surprisingly, compositions have been discovered for the prevention and / or treatment of bone metabolic diseases that have the appearance, flavor and viscosity of natural fruit juices. The excipients contained in this composition do not cause any adverse interaction and maintain the amount given in soluble form, i.e. the risk of the formation of lumps or irritating particles or in an upright state. Minimize the risk of subsequent contact with the sensitive mucous membranes of patients who would not be able to enter. Because of its “nutrition” aspect, the composition is sufficiently tasty and suitable to be administered as a juice before breakfast, thus improving the performance of the treatment and prior to breakfast or other meals. It helps to keep in mind that it has to be administered, reduces side effects and consequently increases the possibility of obtaining a long-term therapeutic effect.

これら後者の２つの概念は、本発明による組成物において、所定のビスホスホネートの全てが溶解されるという事実に基づく。 These latter two concepts are based on the fact that all of the given bisphosphonate is dissolved in the composition according to the invention.

本発明による組成物は、潜在的に、子供に用いてもよい。 The composition according to the invention may potentially be used for children.

本発明の組成物の外観がフルーツジュースのようであるために、本発明による組成物を摂取すべきときを思い出すのがより簡単である。何故ならば、この組成物は、食事の前に飲む飲料に関連付けることができるからであり、そのため、前記ビスホスホネートを摂取するのを忘れたり、間違った量で摂取したりする場合に生じることの多い治療の失敗が克服される。 Because the appearance of the composition of the present invention is like a fruit juice, it is easier to remember when to take the composition according to the present invention. Because this composition can be associated with beverages to drink before meals, it often happens when you forget to take the bisphosphonate or take it in the wrong amount Treatment failure is overcome.

しかしながら、例えば、オルパドロネートに関して、このビスホスホネートを食事と一緒に自由に投与することもできる。 However, for example for olpadronate, this bisphosphonate can also be administered freely with meals.

さらに、本発明の組成物には、ＥＤＴＡまたはクエン酸のようなどのような安定剤も必要ないことに留意すべきである。本発明の組成物は、ガラス製容器またはポリ容器中で安定である。 Furthermore, it should be noted that the composition of the present invention does not require any stabilizer such as EDTA or citric acid. The composition of the present invention is stable in a glass or plastic container.

本発明の組成物のフルーツの風味は、Ｍｅｒｏａｒ７３７８１のようなオレンジエッセンス、およびエフ・エム・シー(F.M.C.)社により市販されているＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１のようなカルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せにより得てもよく、また、微結晶性セルロースおよびキサンタン・ガムを含んでもよい。これらの合成賦形剤は、ビスホスホネートを含む組成物については、以前には使用も示唆もされていない。 The fruit flavor of the composition of the present invention may be obtained by a combination of orange essence such as Meroar 73781 and sodium carboxymethylcellulose such as Avicel RC591 marketed by FMC (FMC), Microcrystalline cellulose and xanthan gum may also be included. These synthetic excipients have not been previously used or suggested for compositions containing bisphosphonates.

本発明を、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図するものではない以下の実施例によりさらに詳しく説明する。 The invention is further illustrated by the following examples which are not intended to limit the scope of the invention in any way.

薬用フルーツジュースとしてのビスホスホネートの経口溶液を調製する方法
本発明による組成物を調製する方法は、
（i）グリセリンまたはソルビトール溶液中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを懸濁させ、
（ii）適量の脱塩水中にビスホスホネートを溶解させ、
（iii）さらに脱塩水を約６０℃の温度まで加熱し、水中にソルビン酸カリウムを溶解させ、
（iv）工程（iii）の溶液中にキサンタン・ガムを懸濁させ、
（v）工程（iv）の混合物中にサッカリンナトリウムおよびシクラミン酸ナトリウムを溶解させ、
（vi）工程（i）のカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を工程（v）の混合物中に均質に含ませ、
（vii）工程（vi）の混合物に工程（ii）のビスホスホネートを加え、
（viii）工程（vii）の混合物に、その混合物の温度が一旦４０℃未満になったら、Ｍｅｒｏａｒ７３７８１を含ませ、
（ix）脱塩水で所望の容積にし、
（x）必要に応じて、工程（ix）の混合物を分画に分ける、
各工程を有してなる。 Method for preparing an oral solution of bisphosphonate as a medicinal fruit juice The method for preparing a composition according to the invention comprises:
(I) Suspending sodium carboxymethylcellulose in glycerin or sorbitol solution,
(Ii) dissolving bisphosphonate in an appropriate amount of demineralized water;
(Iii) Further, the demineralized water is heated to a temperature of about 60 ° C., and potassium sorbate is dissolved in the water,
(Iv) Suspending xanthan gum in the solution of step (iii),
(V) dissolving saccharin sodium and sodium cyclamate in the mixture of step (iv);
(Vi) including the sodium carboxymethylcellulose suspension of step (i) homogeneously in the mixture of step ( v );
(Vii) adding the bisphosphonate of step (ii) to the mixture of step (vi),
(Viii) Once the temperature of the mixture has fallen below 40 ° C., the mixture of step (vii) contains Meroar 73781;
(Ix) Make the desired volume with demineralized water,
(X) If necessary, divide the mixture of step (ix) into fractions,
It has each process.

アレンドロン酸一ナトリウムを含む本発明による組成物
本発明による組成物は、それぞれの量で以下の成分を有してなるものであってよい。 Composition according to the invention comprising monosodium alendronate The composition according to the invention may comprise the following components in respective amounts.

アレンドロン酸ナトリウム５．０ｍｇ〜１４０．０ｍｇ
ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１１５０ｍｇ〜５００ｍｇ
キサンタン・ガム３０ｍｇ〜１００ｍｇ
ソルビトール７０％３．０ｇ〜１５．０ｇ
サッカリンナトリウム１０ｍｇ〜１００ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム１００ｍｇ〜１０００ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル５０ｍｇ〜１２０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０ｍｇ〜３０ｍｇ
ソルビン酸カリウム７０ｍｇ〜１２０ｍｇ
オレンジエッセンスＭｅｒｏａｒ７３７８１１５０ｍｇ〜５５０ｍｇ
サンセット・イエロー（染料）１ｍｇ〜３ｍｇ
純水十分量１００ｍｌ
ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１は、エフ・エム・シー社より市販されており、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶性セルロースを有してなる。 Alendronate sodium 5.0mg-140.0mg
Avicel RC591 150mg ~ 500mg
Xanthan gum 30mg-100mg
Sorbitol 70% 3.0g-15.0g
Saccharin sodium 10 mg to 100 mg
Sodium cyclamate 100mg ~ 1000mg
Methyl p-hydroxybenzoate 50 mg to 120 mg
Propyl p-hydroxybenzoate 10 mg to 30 mg
Potassium sorbate 70mg ~ 120mg
Orange Essence Meroar 73781 150mg ~ 550mg
Sunset yellow (dye) 1mg ~ 3mg
100ml of pure water
Avicel RC591 is commercially available from FMC Corporation and comprises sodium carboxymethylcellulose and microcrystalline cellulose.

実施例２による組成物は、毎日、週二回、毎週、二週間毎に投与してもよく、毎日投与する場合には、単位当たりのアレンドロン酸一ナトリウムの含有量は、５ｍｇから２０ｍｇの範囲で変動してもよく、週二回で投与する場合には、単位当たりのアレンドロン酸一ナトリウムの含有量は、１５ｍｇから６０ｍｇの範囲で変動してもよく、毎週投与する場合には、その含有量は３５ｍｇから１４０ｍｇの範囲で変動してもよく、二週間毎に投与する場合には、７０ｍｇから１４０ｍｇの範囲で変動してもよい。 The composition according to Example 2 may be administered daily, twice a week, weekly, every two weeks, and when administered daily, the content of alendronate monosodium per unit is between 5 mg and 20 mg. If administered twice a week, the content of alendronate monosodium per unit may vary from 15 mg to 60 mg, and if administered weekly, Its content may vary in the range of 35 mg to 140 mg, and may be varied in the range of 70 mg to 140 mg when administered every two weeks.

アレンドロン酸一ナトリウムを含む本発明による組成物
アレンドロン酸ナトリウム５．０ｍｇ〜１４０．０ｍｇ
ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１１５０ｍｇ〜５００ｍｇ
キサンタン・ガム３０ｍｇ〜１００ｍｇ
スクロース１０ｇ〜５０ｇ
ソルビトール７０％３．０ｇ〜１５．０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル５０ｍｇ〜１２０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０ｍｇ〜３０ｍｇ
ソルビン酸カリウム７０ｍｇ〜１２０ｍｇ
オレンジエッセンスＭｅｒｏａｒ７３７８１１５０ｍｇ〜５５０ｍｇ
サンセット・イエロー（染料）１ｍｇ〜３ｍｇ
純水十分量１００ｍｌ Compositions according to the invention comprising alendronate monosodium Alendronate sodium 5.0 mg to 140.0 mg
Avicel RC591 150mg ~ 500mg
Xanthan gum 30mg-100mg
Sucrose 10g-50g
Sorbitol 70% 3.0g-15.0g
Methyl p-hydroxybenzoate 50 mg to 120 mg
Propyl p-hydroxybenzoate 10 mg to 30 mg
Potassium sorbate 70mg ~ 120mg
Orange Essence Meroar 73781 150mg ~ 550mg
Sunset yellow (dye) 1mg ~ 3mg
100ml of pure water

オルパドロン酸一ナトリウムを含む本発明による組成物
オルパドロン酸ナトリウム５０ｍｇ〜６００ｍｇ
ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１１５０ｍｇ〜５００ｍｇ
キサンタン・ガム３０ｍｇ〜１００ｍｇ
ソルビトール７０％３．０ｇ〜１５．０ｇ
サッカリンナトリウム１０ｍｇ〜１００ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム１００ｍｇ〜１０００ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル５０ｍｇ〜１２０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０ｍｇ〜３０ｍｇ
ソルビン酸カリウム７０ｍｇ〜１２０ｍｇ
オレンジエッセンスＭｅｒｏａｒ７３７８１１５０ｍｇ〜５５０ｍｇ
サンセット・イエロー（染料）１ｍｇ〜３ｍｇ
純水十分量１００ｍｌ
実施例４による組成物は、例えば、毎日、または二週間毎に投与してもよく、毎日投与する場合には、単位当たりのオルパドロン酸ナトリウムの含有量は５０ｍｇから５００ｍｇの範囲で変動してもよく、二週間毎に投与する場合には、その含有量は１００ｍｇから５００ｍｇの範囲で変動してもよい。 Composition according to the invention comprising monosodium olpadronate Sodium olpadronate 50 mg to 600 mg
Avicel RC591 150mg ~ 500mg
Xanthan gum 30mg-100mg
Sorbitol 70% 3.0g-15.0g
Saccharin sodium 10 mg to 100 mg
Sodium cyclamate 100mg ~ 1000mg
Methyl p-hydroxybenzoate 50 mg to 120 mg
Propyl p-hydroxybenzoate 10 mg to 30 mg
Potassium sorbate 70mg ~ 120mg
Orange Essence Meroar 73781 150mg ~ 550mg
Sunset yellow (dye) 1mg ~ 3mg
100ml of pure water
The composition according to Example 4 may be administered, for example, daily or every two weeks, and when administered daily, the content of sodium olpadronate per unit may vary from 50 mg to 500 mg. Well, when administered every two weeks, its content may vary from 100 mg to 500 mg.

オルパドロン酸一ナトリウムを含む本発明による組成物
オルパドロン酸ナトリウム５０ｍｇ〜６００ｍｇ
ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１１５０ｍｇ〜５００ｍｇ
キサンタン・ガム３０ｍｇ〜１００ｍｇ
スクロース１０ｇ〜５０ｇ
ソルビトール７０％３．０ｇ〜１５．０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル５０ｍｇ〜１２０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０ｍｇ〜３０ｍｇ
ソルビン酸カリウム７０ｍｇ〜１２０ｍｇ
オレンジエッセンスＭｅｒｏａｒ７３７８１１５０ｍｇ〜５５０ｍｇ
サンセット・イエロー（染料）１ｍｇ〜３ｍｇ
純水十分量１００ｍｌ
本発明による組成物にパミドロネートを用いる場合、パミドロネートの量は、５０ｍｇから６００ｍｇの範囲であってよく、前記実施例に既に開示されたような残りの成分は変わらない。 Composition according to the invention comprising monosodium olpadronate Sodium olpadronate 50 mg to 600 mg
Avicel RC591 150mg ~ 500mg
Xanthan gum 30mg-100mg
Sucrose 10g-50g
Sorbitol 70% 3.0g-15.0g
Methyl p-hydroxybenzoate 50 mg to 120 mg
Propyl p-hydroxybenzoate 10 mg to 30 mg
Potassium sorbate 70mg ~ 120mg
Orange Essence Meroar 73781 150mg ~ 550mg
Sunset yellow (dye) 1mg ~ 3mg
100ml of pure water
When pamidronate is used in the composition according to the invention, the amount of pamidronate may be in the range of 50 mg to 600 mg and the remaining ingredients as already disclosed in the previous examples remain unchanged.

当業者には明らかなように、上記説明に既に開示された他のビスホスホネートも本発明において使用してもよい。 As will be apparent to those skilled in the art, other bisphosphonates already disclosed in the above description may also be used in the present invention.

さらに、別の香味液体のような、別のタイプの食品様飲料／ソフトドリンク様飲料を使用することもできる。 In addition, other types of food / soft drink-like beverages can be used, such as other flavored liquids.

上記のごとく概説したように調製した組成物は、不正確な使用を防ぐ目的で、医療上の使用の態様を示す市販のキットもしくはワン・ユニットまたはマルチ・ユニットの容器内に充填されていてもよい。 The composition prepared as outlined above may be packaged in a commercial kit or one-unit or multi-unit container showing a medical use mode for the purpose of preventing inaccurate use. Good.

上記説明、実施例および特許請求の範囲に開示された特徴は、別々と、組合せの両方で、その様々な形態で本発明を実現するための素材となるであろう。 The features disclosed in the above description, examples, and claims may be material for implementing the present invention in its various forms, both separately and in combination.

他の実施態様
１．骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物であって、
少なくとも１つのビスホスホネート、
カルボキシメチルセルロースおよびキサンタン・ガムを含む増粘剤、
少なくとも１つの香味料、および
純水
を有してなる組成物。 Other Embodiments A composition for the prevention and / or treatment of metabolic diseases of bone,
At least one bisphosphonate,
A thickener comprising carboxymethylcellulose and xanthan gum;
A composition comprising at least one flavorant and pure water.

２．前記増粘剤がさらに微結晶性セルロースを含むことを特徴とする実施態様１記載の組成物。 2. The composition according to embodiment 1, wherein the thickener further comprises microcrystalline cellulose.

３．前記ビスホスホネートが約５ｍｇから約６００ｍｇまでの量で存在し、前記増粘剤が約３０ｍｇから約１０００ｍｇまでの量で存在し、前記香味料が約１５０ｍｇから約５５０ｍｇまでの量で存在することを特徴とする実施態様１または２記載の組成物。 3. The bisphosphonate is present in an amount from about 5 mg to about 600 mg, the thickener is present in an amount from about 30 mg to about 1000 mg, and the flavoring agent is present in an amount from about 150 mg to about 550 mg. The composition according to embodiment 1 or 2.

４．前記香味料がオレンジ香味液であることを特徴とする実施態様１から３いずれか記載の組成物。 4). The composition according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the flavorant is an orange flavor liquid.

５．前記ビスホスホネートが、酸、塩、水和物またはアミノ誘導体の形態にあることを特徴とする実施態様１から４いずれか記載の組成物。 5. Embodiment 5. A composition according to any of embodiments 1 to 4, characterized in that the bisphosphonate is in the form of an acid, salt, hydrate or amino derivative.

６．前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸一ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、オルパドロン酸一ナトリウム、アミノアレンドロネート、アミノジメチルアレンドロネート、アミノパミドロネート、アミノオルパドロネート、アミノエチドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、リセドロネート、ゾレンドロネート、チルドロネート、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする実施態様１から５いずれか記載の組成物。 6). The bisphosphonate is alendronate monosodium, pamidronate disodium, olpadronate monosodium, aminoalendronate, aminodimethylalendronate, aminopamidronate, aminoolpadronate, amino etidronate, neridronate, etidronate, clodronate, ibandronate Embodiment 6. The composition according to any one of embodiments 1 to 5, characterized in that it is selected from the group consisting of: indocaronate, risedronate, zolendronate, tiludronate, and mixtures thereof.

７．前記ビスホスホネートが前記組成物中で可溶性であることを特徴とする実施態様１から６いずれか記載の組成物。 7). Embodiment 7. A composition according to any of embodiments 1 to 6, characterized in that the bisphosphonate is soluble in the composition.

８．アレンドロン酸ナトリウムが約５ｍｇから約１４０ｍｇまでの量で存在することを特徴とする実施態様１から７いずれか記載の組成物。 8). Embodiment 8. The composition according to any of embodiments 1 to 7, wherein the alendronate sodium is present in an amount from about 5 mg to about 140 mg.

９．オルパドロン酸ナトリウムが約５ｍｇから約５００ｍｇまでの量で存在することを特徴とする実施態様１から７いずれか記載の組成物。 9. Embodiment 8. The composition of any of embodiments 1 to 7, wherein sodium olpadronate is present in an amount from about 5 mg to about 500 mg.

１０．パミドロン酸二ナトリウムが約５０ｍｇから約６００ｍｇまでの量で存在することを特徴とする実施態様１から７いずれか記載の組成物。 10. Embodiment 8. The composition according to any of embodiments 1 to 7, wherein disodium pamidronate is present in an amount from about 50 mg to about 600 mg.

１１．前記組成物が、ソルビトール、グリセリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、スクロース、染料およびそれらの組合せからなる群より選択される成分をさらに含むことを特徴とする実施態様１から１０いずれか記載の組成物。 11. The composition further comprises a component selected from the group consisting of sorbitol, glycerin, sodium saccharin, sodium cyclamate, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid, sucrose, dyes and combinations thereof. Embodiment 11. The composition according to any one of Embodiments 1 to 10, wherein

１２．実施態様１から１１いずれか記載の組成物を調製する方法であって、
請求項１から１１いずれか１項記載の組成物を調製する方法であって、
（i）適切な溶媒中にカルボキシメチルセルロースを懸濁させ、
（ii）脱塩水中にビスホスホネートを溶解させ、
（iii）さらに脱塩水を約６０℃の温度まで加熱し、水中にソルビン酸カリウムを溶解させ、
（iv）工程（iii）の溶液にキサンタン・ガムを懸濁させ、
（v）工程（iv）の混合物中にサッカリンナトリウムおよびシクラミン酸ナトリウムを溶解させ、
（vi）工程（i）のカルボキシメチルセルロース懸濁液を工程（v）の混合物中に均質に含ませ、
（vii）工程（vi）の混合物に工程（ii）のビスホスホネートを加え、
（viii）工程（vii）の混合物に、その混合物の温度が一旦４０℃未満になったら、香味料を含ませ、
（ix）脱塩水で所望の容積にし、
（x）必要に応じて、工程（ix）の混合物を分画に分ける、
各工程を有してなることを特徴とする方法。 12 A method of preparing a composition according to any of embodiments 1 to 11, comprising
A method for preparing a composition according to any one of claims 1 to 11, comprising
(I) suspending carboxymethylcellulose in a suitable solvent;
(Ii) dissolving bisphosphonate in demineralized water;
(Iii) Further, the demineralized water is heated to a temperature of about 60 ° C., and potassium sorbate is dissolved in the water,
(Iv) Suspending xanthan gum in the solution of step (iii),
(V) dissolving saccharin sodium and sodium cyclamate in the mixture of step (iv);
(Vi) including the carboxymethylcellulose suspension of step (i) homogeneously in the mixture of step (v);
(Vii) adding the bisphosphonate of step (ii) to the mixture of step (vi),
(Viii) In the mixture of step (vii), once the temperature of the mixture becomes less than 40 ° C., a flavoring agent is added,
(Ix) Make the desired volume with demineralized water,
(X) If necessary, divide the mixture of step (ix) into fractions,
A method comprising each step.

１３．骨の代謝病の予防および／または治療のための実施態様１から１１いずれか記載の組成物の使用。 13. Use of the composition according to any of embodiments 1 to 11 for the prevention and / or treatment of bone metabolic diseases.

１４．パルス投与のための実施態様１３記載の使用。 14 Use according to embodiment 13 for pulse administration.

１５．代謝骨障害のための実施態様１３または１４記載の使用。 15. 15. Use according to embodiment 13 or 14 for metabolic bone disorders.

１６．癌の骨転移のための実施態様１３または１４記載の使用。 16. 15. Use according to embodiment 13 or 14 for bone metastasis of cancer.

１７．関節リウマチに関連する骨障害のための実施態様１３または１４記載の使用。 17. 15. Use according to embodiment 13 or 14 for bone disorders associated with rheumatoid arthritis.

１８．骨粗鬆症のための実施態様１３または１４記載の使用。 18. Use according to embodiment 13 or 14 for osteoporosis.

１９．子供への実施態様１３から１８いずれか記載の使用。 19. Use according to any of embodiments 13 to 18 for children.

２０．朝食前、昼食前および／または夕食前の飲料としての実施態様１３から１９いずれか記載の使用。 20. 20. Use according to any of embodiments 13 to 19 as a beverage before breakfast, before lunch and / or before dinner.

Claims

骨の代謝病の予防および／または治療のための液体組成物であって、
少なくとも１つのビスホスホネート、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびキサンタン・ガムを含む増粘剤、
少なくとも１つの香味料、および
純水
を含み、前記ビスホスホネートの全てが溶解しており、かつ安定化剤としてＥＤＴＡもクエン酸緩衝剤も含まないことを特徴とする組成物。 A liquid composition for the prevention and / or treatment of metabolic diseases of bone,
At least one bisphosphonate,
A thickener comprising sodium carboxymethylcellulose and xanthan gum;
A composition comprising at least one flavorant and pure water, wherein all of the bisphosphonate is dissolved and does not contain EDTA or citrate buffer as a stabilizer.

前記ビスホスホネートが５ｍｇから６００ｍｇまでの量で存在し、前記増粘剤が３０ｍｇから１０００ｍｇまでの量で存在し、前記香味料が１５０ｍｇから５５０ｍｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１記載の組成物。 The bisphosphonate is present in an amount from 5 mg to 600 mg, the thickener is present in an amount from 30 mg to 1000 mg, and the flavoring agent is present in an amount from 150 mg to 550 mg. Composition.

前記香味料がオレンジ香味液であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。 The composition according to claim 1 or 2, wherein the flavorant is an orange flavor liquid.

前記ビスホスホネートが、酸、塩、水和物またはアミノ誘導体の形態にあることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。 4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the bisphosphonate is in the form of an acid, salt, hydrate or amino derivative.

前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸一ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、オルパドロン酸一ナトリウム、アミノアレンドロネート、アミノジメチルアレンドロネート、アミノパミドロネート、アミノオルパドロネート、アミノエチドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、リセドロネート、ゾレンドロネート、チルドロネート、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の組成物。 The bisphosphonate is alendronate monosodium, pamidronate disodium, olpadronate monosodium, aminoalendronate, aminodimethylalendronate, aminopamidronate, aminoolpadronate, amino etidronate, neridronate, etidronate, clodronate, ibandronate A composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is selected from the group consisting of lysone, incadronate, risedronate, zolendronate, tiludronate, and mixtures thereof.

前記ビスホスホネートが前記組成物中で可溶性であることを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the bisphosphonate is soluble in the composition.

アレンドロン酸ナトリウムが５ｍｇから１４０ｍｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の組成物。 7. A composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that sodium alendronate is present in an amount from 5 mg to 140 mg.

オルパドロン酸ナトリウムが５ｍｇから５００ｍｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の組成物。 7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that sodium olpadronate is present in an amount from 5 mg to 500 mg.

パミドロン酸二ナトリウムが５０ｍｇから６００ｍｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の組成物。 7. A composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that disodium pamidronate is present in an amount from 50 mg to 600 mg.

前記組成物が、ソルビトール、グリセリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、スクロース、染料およびそれらの組合せからなる群より選択される成分をさらに含むことを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の組成物。 The composition further comprises a component selected from the group consisting of sorbitol, glycerin, sodium saccharin, sodium cyclamate, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid, sucrose, dyes and combinations thereof. A composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that

前記増粘剤がさらに微結晶性セルロースを含むことを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 10, wherein the thickener further comprises microcrystalline cellulose.

請求項１０記載の液体組成物を調製する方法であって、
（i）適切な溶媒中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを懸濁させ、
（ii）脱塩水中にビスホスホネートを溶解させ、
（iii）さらに脱塩水を６０℃の温度まで加熱し、水中にソルビン酸カリウムを溶解させ、
（iv）工程（iii）の溶液にキサンタン・ガムを懸濁させ、
（v）工程（iv）の混合物中にサッカリンナトリウムおよびシクラミン酸ナトリウムを溶解させ、
（vi）工程（i）のカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を工程（v）の混合物中に均質に含ませ、
（vii）工程（vi）の混合物に工程（ii）のビスホスホネートを加え、
（viii）工程（vii）の混合物に、その混合物の温度が一旦４０℃未満になったら、香味料を含ませ、
（ix）脱塩水で所望の容積にし、
（x）必要に応じて、工程（ix）の混合物を分画に分ける、
各工程を有してなることを特徴とする方法。 A method for preparing a liquid composition according to claim 10, comprising:
(I) Suspending sodium carboxymethylcellulose in a suitable solvent,
(Ii) dissolving bisphosphonate in demineralized water;
(Iii) Furthermore, the demineralized water is heated to a temperature of 60 ° C., and potassium sorbate is dissolved in the water,
(Iv) Suspending xanthan gum in the solution of step (iii),
(V) dissolving saccharin sodium and sodium cyclamate in the mixture of step (iv);
(Vi) including the sodium carboxymethylcellulose suspension of step (i) homogeneously in the mixture of step (v);
(Vii) adding the bisphosphonate of step (ii) to the mixture of step (vi),
(Viii) In the mixture of step (vii), once the temperature of the mixture becomes less than 40 ° C., a flavoring agent is added,
(Ix) Make the desired volume with demineralized water,
(X) If necessary, divide the mixture of step (ix) into fractions,
A method comprising each step.

前記適切な溶媒がソルビトール溶液またはグリセリンであることを特徴とする請求項１２記載の方法。 The method of claim 12, wherein the suitable solvent is a sorbitol solution or glycerin.

請求項１から１１いずれか１項記載の組成物からなる骨の代謝病の予防剤および／または治療剤。 A preventive and / or therapeutic agent for bone metabolic diseases comprising the composition according to any one of claims 1 to 11.

パルス投与のための請求項１４記載の予防剤および／または治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 14 for pulse administration.

代謝骨障害用の請求項１４または１５記載の予防剤および／または治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 14 or 15 for metabolic bone disorders.

癌の骨転移用の請求項１４または１５記載の予防剤および／または治療剤。 The preventive and / or therapeutic agent according to claim 14 or 15 for bone metastasis of cancer.

関節リウマチに関連する骨障害用の請求項１４または１５記載の予防剤および／または治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 14 or 15 for bone disorders associated with rheumatoid arthritis.

骨粗鬆症用の請求項１４または１５記載の予防剤および／または治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 14 or 15 for osteoporosis.

子供用の請求項１４から１９いずれか１項記載の予防剤および／または治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to any one of claims 14 to 19 for children.

朝食前、昼食前および／または夕食前用の飲料である請求項１４から２０いずれか１項記載の予防剤および／または治療剤。 The preventive agent and / or therapeutic agent according to any one of claims 14 to 20, which is a beverage for breakfast, before lunch and / or before dinner.