JP2010037198A - Quinolone derivative or its pharmaceutically acceptable salt - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound useful as a medicine having a P2Y12-inhibiting action, especially a platelet aggregation inhibitor. <P>SOLUTION: As a result of zealous examination of P2Y12 inhibitors, there are found that a quinolone derivative having a substituted carbamoyl group at the 3-position wherein the substituent on the carbamoyl group is -(polymethylene substituted on a carbon atom adjacent to the carbamoyl group)-CO<SB>2</SB>R (R is -H or a lower alkyl) has an excellent platelet aggregation-inhibiting action, and improves in vivo dynamics. The compound is useful as a platelet aggregation inhibitor, because of having an excellent P2Y12-inhibiting action and an excellent platelet aggregation-inhibiting action. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用な、新規キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。   The present invention relates to a novel quinolone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is useful as a pharmaceutical, particularly a platelet aggregation inhibitor or a P2Y12 inhibitor.

血小板はDonneによって1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきている。   Platelet has been treated for a long time as a component in blood necessary for hemostasis since it was discovered by Donne in 1842. Today, platelets not only play a leading role in the mechanism of hemostasis, but also are clinically noted for the establishment of arteriosclerosis, circulatory diseases including thrombotic diseases, cancer metastasis, inflammation, rejection after transplantation, and immune response. It has been clarified to show multifunctionality such as involvement.

一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば、t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている（非特許文献１）。   In general, for thrombotic diseases and ischemic diseases, treatment for resuming blood circulation using drugs or physical methods is performed. However, recently, after revascularization, a phenomenon has been discovered in which platelet activation, adhesion, and aggregation are promoted due to disruption of vascular tissue including endothelial cells or disruption of the fibrinolysis / coagulation balance caused by the drug itself. It is also a clinical problem. For example, after recanalization was obtained by thrombolytic therapy using t-PA or the like, it has become clear that fibrinolytic ability and coagulation ability are activated and the coagulation / fibrinolytic balance of the whole body is disrupted. Clinically, it causes re-occlusion and is a major problem in treatment (Non-patent Document 1).

一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療にPTCA療法やステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、これらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。   On the other hand, PTCA therapy and stent placement have rapidly spread to treat diseases based on coronary stenosis and aortic stenosis such as angina pectoris and myocardial infarction. However, these therapies damage the vascular tissue including endothelial cells, causing acute coronary occlusion and further restenosis occurring in the chronic phase. Platelets play an important role in various thrombotic adverse effects (such as reocclusion) after such revascularization therapy. Therefore, although the effectiveness of antiplatelet agents is expected, sufficient effects have not been proven with conventional antiplatelet agents.

これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE1、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有するGPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されている（非特許文献２）。 Platelet aggregation inhibitors such as aspirin, cilostazol, prostaglandin I 2 , prostaglandin E 1 , ticlopidine, clopidogrel, and dipyridamole have been used as preventive or therapeutic agents for these cardiovascular diseases. In recent years, GPIIb / IIIa antagonists that inhibit the final stage of platelet aggregation and have strong platelet aggregation inhibitory activity have been developed, but their use is limited to intravenous infusion in the acute phase of thrombosis (Non-patent Document) 2).

近年、抗血小板剤として使用されているチクロピジン、クロピドグレルに関して、その活性代謝物がADP受容体であるP2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用を発揮していることが明らかとなった。その後、P2Y12阻害作用を有する化合物として、トリアゾロ[4,5-D]ピリミジン誘導体（特許文献１）、ピペラジン及び／又はホモピペラジン誘導体（特許文献２、特許文献３）、ピラゾリジンジオン誘導体（特許文献４）、イソキノリノン誘導体（特許文献５）等が報告されている。   In recent years, it has been clarified that ticlopidine and clopidogrel, which are used as antiplatelet agents, exhibit an inhibitory effect on platelet aggregation by inhibiting P2Y12, which is an ADP receptor, of the active metabolite. Subsequently, as compounds having P2Y12 inhibitory action, triazolo [4,5-D] pyrimidine derivatives (Patent Document 1), piperazine and / or homopiperazine derivatives (Patent Document 2, Patent Document 3), pyrazolidinedione derivatives (Patent Document 1) Document 4), isoquinolinone derivatives (Patent Document 5) and the like have been reported.

一方、キノロン誘導体としては、特許文献６及び７が知られている。
特許文献６では、抗菌作用を有する式（Ａ）で示される化合物が知られているが、これらの誘導体について血小板凝集阻害作用を有することは知られていない。また、本発明化合物のR5に相当する部分がカルボン酸、エステルまたはカルバモイルである点で、本発明化合物とは構造が異なる。

Figure 2010037198
（式中、R1は-OR9、アミノ基、または低級アルキルアミノ基を、R9は水素原子またはカルボキシ保護基を示す。他の記号は、該公報参照） On the other hand, Patent Documents 6 and 7 are known as quinolone derivatives.
In Patent Document 6, a compound represented by the formula (A) having an antibacterial action is known, but it is not known that these derivatives have a platelet aggregation inhibitory action. The structure of the compound of the present invention is different from that of the compound of the present invention in that the portion corresponding to R 5 of the compound of the present invention is a carboxylic acid, ester or carbamoyl.
Figure 2010037198
 (In the formula, R 1 represents —OR 9 , an amino group, or a lower alkylamino group, and R 9 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group. For other symbols, refer to this publication.)

特許文献７では、式（Ｂ）で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。

Figure 2010037198
（式中の記号は、該公報参照） In Patent Document 7, it is reported that the compound represented by the formula (B) has a P2Y12 inhibitory action.
Figure 2010037198
 (Refer to this publication for symbols in the formula)

特許文献８では、式（Ｃ）で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。しかしながら、R12には本発明化合物の特徴的構造である-CH(R1)-(CH2)n-CO2Rは含まれていない。

Figure 2010037198
（式中の記号は、該公報参照）
In Patent Document 8, it is reported that the compound represented by the formula (C) has a P2Y12 inhibitory action. However, R 12 does not include —CH (R 1 ) — (CH 2 ) n —CO 2 R, which is a characteristic structure of the compound of the present invention.
Figure 2010037198
 (Refer to this publication for symbols in the formula)

「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）」、1988年、第12巻、p.616-623“Journal of the American College of Cardiology”, 1988, Vol. 12, p.616-623 「綜合臨床」、2003年、第52巻、p.1516-1521"Sogo Clinical", 2003, Vol. 52, p.1516-1521 国際公開第WO 00/34283号パンフレットInternational Publication No. WO 00/34283 Pamphlet 国際公開第WO 02/098856号パンフレットInternational Publication WO 02/098856 Pamphlet 国際公開第WO 03/022214号パンフレットInternational Publication No. WO 03/022214 Pamphlet 国際公開第WO 2005/000281号パンフレットInternational Publication No. WO 2005/000281 Pamphlet 国際公開第WO 2005/035520号パンフレットInternational Publication No. WO 2005/035520 Pamphlet 国際公開第WO 98/23592号パンフレットInternational Publication No. WO 98/23592 Pamphlet 国際公開第WO 2005/009971号パンフレットInternational Publication No. WO 2005/009971 Pamphlet 国際公開第WO 2006/077851号パンフレットInternational Publication No. WO 2006/077851 Pamphlet

本発明の課題は、P2Y12阻害作用を有する医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用な化合物の提供である。
An object of the present invention is to provide a compound having a P2Y12 inhibitory action, particularly a compound useful as a platelet aggregation inhibitor.

本発明者等は、既に特許文献７に示される前記キノロン誘導体（Ｂ）が、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有することを見出している。本発明者等は、さらに薬理効果が高く、薬理効果と安全性とのバランスに優れた血小板凝集阻害剤を見出すべく、鋭意研究を行った。その結果、3位に置換されたカルバモイル基を有し、該カルバモイル基上の置換基が-(カルバモイル基に隣接する炭素原子が置換されているポリメチレン)-CO2R（ただし、Rは-H又は低級アルキル）であるキノロン誘導体が、優れた血小板凝集阻害作用を有すること、また、体内動態が改善していることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。

Figure 2010037198
（式中の記号は以下の意味を表す。
R:-H又は低級アルキル。
R1:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロ環基。ただし、R1におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R2:-H、ハロゲン、又は-OH。
R3：シクロアルキル又はシクロアルキルメチル。
R4：-CH(R5)2、シクロアルキル又は単環飽和へテロ環基。ただし、R4における単環飽和へテロ環基は置換されていてもよい。
R5：同一又は互いに異なって、低級アルキル又は低級アルキレン-OH。
X:-CH=又は-N=。
Y:ハロゲン。
n:1、2又は３。以下同様。）
The present inventors have already found that the quinolone derivative (B) disclosed in Patent Document 7 has an excellent platelet aggregation inhibitory action and P2Y12 inhibitory action. The present inventors have conducted intensive research to find a platelet aggregation inhibitor having a higher pharmacological effect and an excellent balance between the pharmacological effect and safety. As a result, it has a carbamoyl group substituted at the 3-position, and the substituent on the carbamoyl group is-(polymethylene in which the carbon atom adjacent to the carbamoyl group is substituted) -CO 2 R (where R is -H The present invention was completed by finding that a quinolone derivative which is a lower alkyl) has an excellent platelet aggregation inhibitory action and improved pharmacokinetics.
That is, the present invention relates to a quinolone derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2010037198
 (The symbols in the formula have the following meanings.
R: -H or lower alkyl.
R 1 : lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or heterocyclic group. However, the aryl group and the heterocyclic group in R 1 may each be substituted.
R 2 : —H, halogen, or —OH.
R 3 : cycloalkyl or cycloalkylmethyl.
R 4 : —CH (R 5 ) 2 , cycloalkyl or a monocyclic saturated heterocyclic group. However, the monocyclic saturated heterocyclic group in R 4 may be substituted.
R 5 : the same or different, lower alkyl or lower alkylene-OH.
X: -CH = or -N =.
Y: Halogen.
n: 1, 2 or 3. The same applies below. )

本発明化合物は、優れたP2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用である。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。
Since the compound of the present invention has an excellent P2Y12 inhibitory action, it is useful as a pharmaceutical, particularly as a platelet aggregation inhibitor. Therefore, the compound of the present invention is a cardiovascular disease closely related to thrombus formation by platelet aggregation, such as unstable angina, acute myocardial infarction and secondary prevention thereof, hepatic artery bypass surgery, PTCA surgery or stent placement surgery. Ischemic diseases such as subsequent reocclusion and restenosis, promotion of hepatic artery thrombolysis and prevention of reocclusion; cerebrovascular disorders such as transient ischemic attack (TIA) cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (vascular spasm); It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral arterial disease such as chronic arterial occlusion; and an auxiliary agent at the time of cardiac surgery or vascular surgery.

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において「低級アルキル」、「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の、好ましくは炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の炭化水素鎖を意味する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the definition in the present specification, “lower alkyl”, “lower alkylene” and “lower alkenylene” are linear or branched, preferably having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter referred to as C 1 unless otherwise specified). -6 ) (hydrocarbon chain).

「低級アルキル」として好ましくはC1-6アルキル（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等）である。より好ましくはC1-4アルキルであり、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。 “Lower alkyl” is preferably C 1-6 alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group, etc.). More preferred is C 1-4 alkyl, and particularly preferred are methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.

「低級アルキレン」として好ましくはC1-6アルキレン（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等）である。より好ましくはC1-3アルキレンであり、さらにより好ましくは、メチレン、エチレンである。 “Lower alkylene” is preferably C 1-6 alkylene (methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2 -Tetramethylethylene group). More preferred is C 1-3 alkylene, and still more preferred are methylene and ethylene.

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル基等）を意味する。好ましくは１−５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。 “Halogen” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
“Halogeno lower alkyl” means C 1-6 alkyl (fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, hexafluoropropyl) substituted with one or more halogens Group). Preferred is lower alkyl substituted with 1-5 halogens, and more preferred is trifluoromethyl.

「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、さらにより、好ましくは、シクロブチル、シクロペンチルである。 “Cycloalkyl” is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. C 3-6 cycloalkyl is preferable, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl are more preferable, and cyclobutyl and cyclopentyl are still more preferable.

「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等である。より好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、さらにより好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。 “Cycloalkenyl” is C 3-15 cycloalkenyl, which may have a bridge. Specific examples include cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like. More preferred is C 5-10 cycloalkenyl, and even more preferred are cyclopentenyl and cyclohexenyl.

「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、より好ましくはフェニル又はナフチル、さらに好ましくはフェニルである。 The “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, more preferably phenyl or naphthyl, still more preferably phenyl.

「ヘテロ環基」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロ環基」として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、1,3-ベンゾジオキソリルであり、さらにより好ましくは、オキセタニル、ピペリジニル、ジオキサニル、チエニル、ピリジルである。 “Heterocyclic group” means i) a monocyclic 3 to 8 membered (preferably 5 to 7 membered) heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N; ii) the monocyclic ring A heterocyclic ring and one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic hetero ring, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene are condensed to form O, Bicyclic 8-14 membered (preferably 9-11 membered) heterocycle and tricyclic 11-20 membered (preferably 12-15 membered) hetero that contain 1-5 heteroatoms selected from S and N The ring group which consists of a ring is meant. The ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide.
As the `` heterocyclic group '', aziridinyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, morpholinyl, homomorpholinyl, tetrahydrothiopyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, indolizinyl, benzoimidazolyl, quinoxalinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, cinnonyl, phthalazyl, benzofuranyl, benzothienyl, 1,3 -Benzodioxolyl, benzothiazolyl, carbazolyl, quinukuri More preferably azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, morpholinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, 1,3-benzodioxolyl, Even more preferred are oxetanyl, piperidinyl, dioxanyl, thienyl and pyridyl.

「単環飽和ヘテロ環基」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する飽和の単環３〜８員（好ましくは４〜６員）ヘテロ環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニルであり、より好ましくは、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニルであり、さらにより好ましくは、オキセタニル、ピペリジニル、ジオキサニルである。   “Monocyclic saturated heterocyclic group” means i) a saturated monocyclic 3 to 8 membered (preferably 4 to 6 membered) heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N Means. The ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide. Preferred are aziridinyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, morpholinyl, homomorpholinyl, tetrahydrothiopyranyl, and more preferably azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, , Oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, morpholinyl, and still more preferably oxetanyl, piperidinyl, dioxanyl.

「単環ヘテロアリール」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香属性を有する単環５〜６員へテロ環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニルであり、特に好ましくは、チエニル、ピリジルである。   "Monocyclic heteroaryl" means i) a monocyclic 5-6 membered heterocyclic group having an aromatic attribute containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N. The ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide. Preferred are pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, more preferred are pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, particularly preferred , Thienyl, pyridyl.

「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。   “Optionally substituted” means “unsubstituted” or “having 1 to 5 identical or different substituents”. In addition, when it has a some substituent, those substituents may be the same or may differ from each other.

R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-S-低級アルキル、-CO2R、-O-アリール及び-O-低級アルキレン-アリールから選択される基であり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル及び-O-低級アルキルから選択される基である。 As the substituents in “aryl” and “heterocyclic group” which may be substituted in R 1 , preferably, halogen, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, —O— A group selected from halogeno lower alkyl, -S-lower alkyl, -CO 2 R, -O-aryl and -O-lower alkylene-aryl, more preferably from halogen, lower alkyl and -O-lower alkyl The group to be selected.

R4における置換されていてもよい「単環飽和へテロ環基」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル及び-O-低級アルキルから選択される基である。 The substituent in the optionally substituted “monocyclic saturated heterocyclic group” in R 4 is preferably a group selected from halogen, lower alkyl and —O-lower alkyl.

本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）Rとして、好ましくは-Hである。
（２）R1として、好ましくは低級アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はフェニルであり、さらにより好ましくは、メチル、エチル又はフェニルであり、特に好ましくは、メチルである。
（３）R2として、好ましくは-H、-F又は-OHであり、より好ましくは-Hである。
（４）R3として、好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルメチルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。
（５）R4として、好ましくはイソプロピル、3-ペンチル、シクロペンチル又は2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イルであり、より好ましくはイソプロピル、3-ペンチル又はシクロペンチルであり、より好ましくは3-ペンチル又はシクロペンチルである。
（６）Xとして、好ましくは-CH=である。
（７）Yとして、好ましくは-Fである。
（８）ｎとして、好ましくは1又は２であり、より好ましくは２である。
別の好ましい態様としては、上記（１）〜（８）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。 Preferred embodiments of the present invention are shown below.
(1) R is preferably -H.
(2) R 1 is preferably lower alkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted monocyclic heteroaryl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or phenyl, still more preferably Methyl, ethyl or phenyl, particularly preferably methyl.
(3) R 2 is preferably —H, —F or —OH, more preferably —H.
(4) R 3 is preferably cyclohexyl or cyclopropylmethyl, and more preferably cyclohexyl.
(5) R 4 is preferably isopropyl, 3-pentyl, cyclopentyl or 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-yl, more preferably isopropyl, 3-pentyl or cyclopentyl, and more preferably Is 3-pentyl or cyclopentyl.
(6) X is preferably -CH =.
(7) Y is preferably -F.
(8) n is preferably 1 or 2, more preferably 2.
As another preferable embodiment, a compound comprising a combination of each preferable group described in the above (1) to (8) is preferable.

本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。 The compound of the present invention may have other tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent. In the present specification, only one form of these isomers may be described, but the present invention also includes these isomers, and also includes separated isomers or mixtures thereof.
In addition, compound (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers such as (R) isomer and (S) isomer can exist based on this. The present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
Furthermore, the present invention includes pharmacologically acceptable prodrugs of Compound (I). A pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to the amino group, OH, CO 2 H, etc. of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Can be mentioned.

また、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。 Further, the compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent, and is included in the present invention as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc. Inorganic bases, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ornithine, ammonium salts, and the like.
Furthermore, the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and polymorphic substances. The present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.

(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。 (Production method)
The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the raw material or intermediate stage. There is. Examples of such functional groups include amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like, and examples of their protecting groups include Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999). ) ”Can be used, and these may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
Further, the prodrug of compound (I) can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or reacting with the obtained compound (I) in the same manner as the above protecting group. The reaction can be carried out by applying a method known by those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
Hereafter, the typical manufacturing method of this invention compound is demonstrated. In addition, the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.

（第１製法）

Figure 2010037198
本製法は、化合物(１)と化合物(２)をアミド化して、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
アミド化は、当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法、塩化チオニル若しくはオキシ塩化リン等を用いて酸ハロゲン化物を経由する方法が好適である。反応条件は使用する反応性誘導体や縮合剤によって適宜選択でき、通常、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温乃至加熱下に行われる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。 (First manufacturing method)
Figure 2010037198
 This production method is a method of obtaining the compound (I) of the present invention by amidating the compound (1) and the compound (2).
As the amidation, amidation which can be usually used by those skilled in the art can be adopted. In particular, a method using a condensing agent such as carbonyldiimidazole (CDI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, etc. A method using a mixed acid anhydride using isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate or the like, or a method using an acid halide using thionyl chloride or phosphorus oxychloride is preferred. The reaction conditions can be appropriately selected depending on the reactive derivative and condensing agent used. Usually, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether , Tetrahydrofuran (THF), ethers such as dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc. in a solvent inert to the reaction, cooling, cooling to room temperature, room temperature to heating Done. Depending on the reaction, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used), or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) It may be advantageous to carry out in the presence of (preferably used).

（第２製法）

Figure 2010037198
本製法は、化合物(３)の二重結合を還元して、本発明化合物（Ｉ−ａ）を得る方法である。
二重結合の還元反応は、当業者が通常用いる二重結合の還元反応を用いることができる。例えば、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリジン-2-オン（NMP）、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 (Second manufacturing method)
Figure 2010037198
 This production method is a method for obtaining the compound (Ia) of the present invention by reducing the double bond of the compound (3).
As the double bond reduction reaction, a double bond reduction reaction usually used by those skilled in the art can be used. For example, palladium-carbon, Raney nickel, platinum or the like is used as a catalyst, and the above-mentioned aromatic hydrocarbons, esters such as ethyl acetate, ethers, halogenated hydrocarbons, etc. It can be performed at room temperature or under heating in a solvent inert to the reaction, such as alcohols such as methanol and ethanol, DMF, N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidin-2-one (NMP), and acetic acid. it can. Depending on the compound, it may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid (preferably hydrochloric acid, acetic acid, etc.) to facilitate the reaction.

（第３製法）

Figure 2010037198
（式中、Rpは低級アルキルを意味する。以下同様。）
本製法は、本発明化合物（Ｉ-ｂ）を加水分解して、本発明化合物（Ｉ-ｃ）を得る方法である。
加水分解反応は当業者が通常用いるエステルの加水分解反応を用いることができる。例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の溶媒、或いは、前記の酸を溶媒として用いることができる。 (3rd manufacturing method)
Figure 2010037198
 (In the formula, R p represents lower alkyl. The same shall apply hereinafter.)
This production method is a method for obtaining the compound (Ic) of the present invention by hydrolyzing the compound (Ib) of the present invention.
As the hydrolysis reaction, an ester hydrolysis reaction usually used by those skilled in the art can be used. For example, in the presence of an acid such as a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as formic acid or acetic acid; or lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or The reaction can be carried out under cooling to heating in the presence of a base such as ammonia. As the solvent, solvents such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water, or the above-mentioned acids can be used as the solvent.

（第４製法）

Figure 2010037198
本製法は、化合物（４）のシアノ基を加水分解して、本発明化合物（Ｉ-ｃ）を得る方法である。
加水分解反応は当業者が通常用いるシアノ基の加水分解反応を用いることができる。例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の酸存在下；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に反応を行うことができる。溶媒としては、エーテル類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、水等の溶媒、或いは、前記の酸を溶媒として用いることができる。 (4th manufacturing method)
Figure 2010037198
 This production method is a method for obtaining the compound (Ic) of the present invention by hydrolyzing the cyano group of the compound (4).
As the hydrolysis reaction, a cyano group hydrolysis reaction usually used by those skilled in the art can be used. For example, the reaction can be carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid; in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, under cooling to heating. As the solvent, ethers, alcohols, DMF, DMA, NMP, DMSO, water and the like, or the above-mentioned acids can be used.

さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。   Furthermore, some compounds represented by the formula (I) can be generally employed by those skilled in the art, such as known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, etc. from the compounds obtained as described above. Can also be produced by arbitrarily combining them.

（原料化合物の合成）
本発明化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物は、下記の方法、公知の方法、またはその変法を用いることにより合成することができる。 (Synthesis of raw material compounds)
The starting compound used for the production of the compound (I) of the present invention can be synthesized by using the following method, a known method, or a modified method thereof.

（原料合成１）

Figure 2010037198
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（５）をアミド化して得ることが出来る。
アミド化は、前記第１製法に記載と同様の方法により行うことが出来る。
化合物（１）は、例えば前記特許文献７に記載の方法、或いは、その変法により得ることが出来る。 (Raw material synthesis 1)
Figure 2010037198
 Compound (3) can be obtained by amidating compound (1) and compound (5).
Amidation can be carried out by the same method as described in the first production method.
Compound (1) can be obtained, for example, by the method described in Patent Document 7 or a modified method thereof.

（原料合成２）

Figure 2010037198
（式中、Zはホーナー-エモンズ試薬またはウィッティヒ試薬の残部を意味し、
Figure 2010037198
 は、単結合又は二重結合を意味する。以下同様。）
（第一工程）
化合物（１）と化合物（６）をアミド化して化合物（７）を得る工程である。
アミド化反応は、前記第１製法に記載と同様の方法により行うことが出来る。
（第二工程）
化合物（７）を酸化して化合物（８）を得る工程である。
酸化反応は、当業者が通常用いるアルコールの酸化反応を採用することができる。例えば、冷却下、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、DMSO及び二塩化オキサリルによって系中で生ずる酸化剤を用いて行う方法（スワン（Swern）酸化）により行うことができる。
（第三工程）
本工程は化合物（８）をホーナー-エモンズ反応またはウィッティヒ反応により、化合物（３）を得る工程である。
ホーナー-エモンズ反応又はウィッティヒ反応は、当業者が通常用いうる方法を採用することができる。例えば、ホーナー-エモンズ試薬またはウィッティヒ試薬存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で反応を行うことができる。ホーナー-エモンズ試薬またはウィッティヒ試薬の種類によっては、炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム等の塩基の存在下反応を行うことが好ましい。 (Raw material synthesis 2)
Figure 2010037198
 (Where Z means the remainder of the Horner-Emmons or Wittig reagent,
Figure 2010037198
 Means a single bond or a double bond. The same applies below. )
(First step)
In this step, compound (1) and compound (6) are amidated to obtain compound (7).
The amidation reaction can be performed by the same method as described in the first production method.
(Second step)
In this step, compound (7) is oxidized to obtain compound (8).
As the oxidation reaction, an oxidation reaction of an alcohol usually used by those skilled in the art can be employed. For example, in a solvent inert to the reaction, such as ethers and halogenated hydrocarbons, under cooling, using an oxidizing agent generated in the system by DMSO and oxalyl dichloride (Swern oxidation) Can do.
(Third process)
This step is a step of obtaining the compound (3) by the Horner-Emmons reaction or the Wittig reaction of the compound (8).
For the Horner-Emmons reaction or Wittig reaction, a method that can be generally used by those skilled in the art can be adopted. For example, in the presence of Horner-Emmons reagent or Wittig reagent, the reaction is carried out under cooling or heating in a solvent such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, etc. be able to. Depending on the type of Horner-Emmons reagent or Wittig reagent, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as alkyl lithium such as potassium carbonate, tert-butoxy potassium, sodium hydride, n-butyl lithium and the like.

（原料合成３）

Figure 2010037198
化合物（４）は、化合物（１）と化合物（１０）をアミド化して得ることが出来る。
アミド化は、前記第１製法に記載と同様の方法により行うことが出来る。 (Raw material synthesis 3)
Figure 2010037198
 Compound (4) can be obtained by amidating compound (1) and compound (10).
Amidation can be carried out by the same method as described in the first production method.

（原料合成４）

Figure 2010037198
（第一工程）
化合物（１）と化合物（１１）をアミド化して化合物（１２）を得る工程である。
アミド化反応は、前記第１製法に記載と同様の方法により行うことが出来る。
（第二工程）
化合物（１２）の水酸基をシアノ基に変換して化合物（４）を得る工程である。
シアノ基への変換反応は、水酸基を脱離基（好ましくは、ハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ等）に変換した後、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアノ化剤の存在下、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、水等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。
水酸基の脱離基への変換は、当業者が通常用いる方法により行うことができる。例えば、スルホニルオキシ基への変換は、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等のスルホニル化剤を用いてエーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、冷却下乃至加熱下に行うことができる。 (Raw material synthesis 4)
Figure 2010037198
 (First step)
In this step, compound (1) and compound (11) are amidated to obtain compound (12).
The amidation reaction can be performed by the same method as described in the first production method.
(Second step)
In this step, the hydroxyl group of compound (12) is converted to a cyano group to obtain compound (4).
In the conversion reaction to a cyano group, a hydroxyl group is converted into a leaving group (preferably halogen, sulfonyloxy such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.), and then a cyanating agent such as sodium cyanide or potassium cyanide is converted. In the presence, the reaction can be performed under cooling or heating in a solvent such as alcohols, DMF, DMA, NMP, DMSO, and water.
Conversion of a hydroxyl group to a leaving group can be performed by a method commonly used by those skilled in the art. For example, in the conversion to a sulfonyloxy group, ethers, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons using a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine. It can be carried out in a solvent such as under cooling to heating.

本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。 The compound of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance. The pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
Various isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or utilizing the difference in physicochemical properties between isomers. For example, optical isomers can be stereochemically purified by a general optical resolution method (for example, fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, chromatography using a chiral column, etc.). Can lead to isomers. Moreover, it can also manufacture from a suitable optically active raw material compound.

本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験方法（１） ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人（成人男子）より1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行い、160×gで10分間の遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿（PRP）を分離した。PRPを採取した残りの血液を1,800×gで10分間遠心処理を行い乏血小板血漿（PPP）を分離した。PRP中の血小板数を自動血球計数器（MEK-6258、日本光電）で測定したのち、PRPにPPPを加えて血小板数を3×108 /mlに調整し、以下の試験に使用した。血小板凝集惹起剤であるADPはエム・シー・メディカル社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計（MCMヘマトレーサー212；エム・シー・メディカル社）を用いて測定した。即ち、血小板数3×108 /mlのPRP 80 μlと被験化合物溶液又は溶媒（10%DMSO又は10%DMSO-9%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン-4.5%d-マンニトール）10 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明化合物10 μM (最終濃度)における結果を表１に示す。尚、表中Rfは参考例化合物番号を、Exは実施例化合物番号を示す。また、参考例１及び２は、前記特許文献７に記載の実施例化合物であり、当該特許文献記載の方法に従い製造した。
参考例１（特許文献７の実施例４６７）
4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
参考例２（特許文献７の実施例５２６）
4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸 The pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
Test method (1) Human platelet aggregation inhibitory activity measurement test Blood is collected from a healthy person (adult male) using a syringe containing 1/10 volume of 3.8% sodium citrate solution and centrifuged at 160 xg for 10 minutes. To separate the platelet-rich plasma (PRP) from the supernatant. The remaining blood from which PRP was collected was centrifuged at 1,800 × g for 10 minutes to separate platelet poor plasma (PPP). After the platelet count in PRP was measured with an automatic hemocytometer (MEK-6258, Nihon Kohden), PPP was added to PRP to adjust the platelet count to 3 × 10 8 / ml and used for the following tests. ADP, a platelet aggregation inducer, used a product of MC Medical. Platelet aggregation was measured using a platelet aggregometer (MCM Hematracer 212; MC Medical). That is, 80 μl of PRP with 3 × 10 8 platelets and 10 μl of test compound solution or solvent (10% DMSO or 10% DMSO-9% hydroxypropyl-β-cyclodextrin-4.5% d-mannitol) at 37 ° C. After incubating for 1 minute, 10 μl of ADP (50 μM) was added to induce platelet aggregation, and the change in transmitted light was recorded for 5 minutes. The inhibition rate was calculated using the area under the platelet aggregation curve as an index. The results at 10 μM (final concentration) of the compound of the present invention are shown in Table 1. In the table, Rf represents the reference example compound number, and Ex represents the example compound number. Reference Examples 1 and 2 are Example compounds described in Patent Document 7, and were produced according to the method described in Patent Document 7.
Reference Example 1 (Example 467 of Patent Document 7)
4-({[7- (Cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanoic acid Reference Example 2 (implementation of Patent Document 7) Example 526)
4-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanoic acid

Figure 2010037198
Figure 2010037198

試験方法（２） ヒトP2Y12と2-methylthio-ADP（2-MeS-ADP）との結合に対する置換試験
10 cmシャーレにC6-15細胞を、1×106細胞となるようにDMEM培地を用いて播種し1日培養した後、プラスミド8 μgのpEF-BOS-dhfr-ヒトP2Y12と0.8 μgのpEF-BOS-neo（Nucleic Acid Res.,18,5322,1990）をトランスフェクション試薬（LipofectAMINE 2000；GIBCO BRL社製）を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、0.6 mg/mlのG418（GIBCO BRL社製）を含有するDMEM培地に懸濁した後、段階希釈して10 cmシャーレに播き直した。2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、P2Y12タンパク質発現C6-15細胞として、以下の実験に使用した（WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001）。
P2Y12タンパク質発現C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、5 mmol/lのEDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセットCompleteTM（ベーリンガーマンハイム社製）を含有する20 mM Tris-HCl（pH 7.4）に懸濁してポリトロンにてホモジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を1 mM EDTA、100 mM NaClおよびCompleteTMを含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）に懸濁し、これを膜画分とした。 Test method (2) Substitution test for binding of human P2Y12 to 2-methylthio-ADP (2-MeS-ADP)
C6-15 cells in a 10 cm dish are seeded with DMEM medium to 1 × 10 6 cells and cultured for 1 day, then 8 μg of plasmid pEF-BOS-dhfr-human P2Y12 and 0.8 μg of pEF- BOS-neo (Nucleic Acid Res., 18,5322,1990) was gene-transferred using a transfection reagent (LipofectAMINE 2000; manufactured by GIBCO BRL).
After 24 hours from the above gene transfer operation, the cells into which the gene had been transferred were collected, suspended in DMEM medium containing 0.6 mg / ml G418 (manufactured by GIBCO BRL), then serially diluted to a 10 cm petri dish. Sowed. Colonies that appeared after 2 weeks were individually obtained and used as P2Y12 protein-expressing C6-15 cells in the following experiments (WO 02/36631, Mol. Pharmacol., 60, 432, 2001).
After culturing P2Y12 protein-expressing C6-15 cells, the cells were collected. The cells were washed with PBS, suspended in 20 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 5 mmol / l EDTA and protease inhibitor cocktail set Complete ™ (Boehringer Mannheim) and homogenized with Polytron. After ultracentrifugation, the precipitate was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 1 mM EDTA, 100 mM NaCl and Complete ™ , and this was used as a membrane fraction.

上記作製のP2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（100 μg/ml）100 μlに被験化合物溶液を1.5 μlと0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP（80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech社製）または0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において化合物を添加しないもの、100 μM AR-C69931MX(ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー、1999年、第42巻、p.213-220)を1.5 μl加えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量として放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率0%、100%として被験化合物の阻害率（％）を算出した。本発明化合物30 nM (最終濃度)における結果を表２に示す。 Test compound solution 1.5 μl and 0.75 nM [ 3 H] -2-MeS-ADP (80 Ci / mmol, Amersham Pharmacia Biotech) to 100 μl of P2Y12 protein-expressing C6-15 cell membrane fraction (100 μg / ml) prepared above 50 μl of 0.75 nM [ 33 P] -2-MeS-ADP (2100 Ci / mmol, PerkinElmer) and 50 mM Tris-HCl (pH 7.50 containing 100 mM NaCl and 50 mM MgCl 2) . After incubation at room temperature for 1 hour in 4), the cells were collected on a glass filter with a cell harvester. A micro scintillator was added to the glass filter, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. At the same time, those with no compound added in the above test and those with 1.5 μl of 100 μM AR-C69931MX (Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p.213-220) were added to the total binding amount. Radioactivity was measured as the specific binding amount. The inhibition rate (%) of the test compound was calculated with the total binding amount and non-specific binding amount being 0% and 100%, respectively. The results for the compound of the present invention at 30 nM (final concentration) are shown in Table 2.

Figure 2010037198
Figure 2010037198

試験方法（３）ラット血小板凝集阻害試験及び血漿中被験化合物濃度の測定
本発明化合物0.5%メチルセルロース水溶液（本発明化合物に水酸化ナトリウム水溶液、メチルセルロース水溶液を添加し調製）を、12時間以上絶食した雄性SDラット（5〜7週令）にゾンデを用いて30 mg/kgで経口投与した。化合物投与2時間後に、1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行った。試験方法（１）と同様にして、PPP及び血小板数が3×108 /mlのPRPを調製した。血小板数3×108 /mlのPRP 90 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。
上記で調製したPPPを用い、血漿中濃度を測定した。標準曲線を描くために、化合物を投与していないSDラットのPPPも分離しておき、このPPPで本発明化合物を順次希釈（最終濃度30μM〜0.0003μM：化合物により適宜選択する）したものも用意しておく。本発明化合物を投与したラットのPPPおよび希釈した本発明化合物を含有するPPPの100μlに蒸留水を等量加え、さらに、５％トリクロロ酢酸を添加して混合した。氷中に10分間静置した後、遠心操作し、上清を回収した。その上清に2M Tris baseを3μl添加して混合することで中和した。P2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（200μg/ml）50μlと、このトリクロロ酢酸処理済のPPP 50μl(化合物によっては100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）で希釈したPPPを使用)を混合した。さらに、0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP（80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech社製）または0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。順次希釈した本発明化合物を含有するPPP由来の測定結果より算出した結合阻害曲線を標準曲線として、本発明化合物を投与したラットのPPP由来の測定結果から、PPP中の本発明化合物の濃度を換算した。
結果を表３に示す。上記の方法で評価した結果、本発明化合物は経口投与において良好な血小板凝集阻害活性を示し、かつ良好な体内動態を示すことが明らかとなった。
Test Method (3) Rat Platelet Aggregation Inhibition Test and Measurement of Plasma Test Compound Concentration Males fasted for 12 hours or longer with 0.5% methylcellulose aqueous solution of the present invention (prepared by adding sodium hydroxide aqueous solution and methylcellulose aqueous solution to the present compound) SD rats (5-7 weeks old) were orally administered at 30 mg / kg using a sonde. Two hours after compound administration, blood was collected using a syringe containing 1/10 volume of 3.8% sodium citrate solution. In the same manner as in test method (1), PPP and PRP having a platelet count of 3 × 10 8 / ml were prepared. After incubating 90 μl of PRP with a platelet count of 3 × 10 8 / ml at 37 ° C. for 1 minute, platelet aggregation was induced by adding 10 μl of ADP (50 μM), and the change in transmitted light was recorded for 5 minutes. The inhibition rate was calculated using the area under the platelet aggregation curve as an index.
Using the PPP prepared above, the plasma concentration was measured. In order to draw a standard curve, the SD rat to which the compound is not administered is also separated, and the compound of the present invention is serially diluted with this PPP (final concentration 30 μM to 0.0003 μM: select appropriately depending on the compound). Keep it. An equal amount of distilled water was added to 100 μl of rat PPP administered with the compound of the present invention and PPP containing diluted compound of the present invention, and 5% trichloroacetic acid was further added and mixed. After leaving still in ice for 10 minutes, it centrifuged and collect | recovered supernatant. The supernatant was neutralized by adding 3 μl of 2M Tris base and mixing. 50 μl of P2Y12 protein-expressing C6-15 cell membrane fraction (200 μg / ml) and 50 μl of this trichloroacetic acid-treated PPP (50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 100 mM NaCl and 50 mM MgCl 2 depending on the compound) Was used). Furthermore, 0.75 nM [ 3 H] -2-MeS-ADP (80 Ci / mmol, manufactured by Amersham Pharmacia Biotech) or 0.75 nM [ 33 P] -2-MeS-ADP (2100 Ci / mmol, manufactured by PerkinElmer) 50 μl was added and incubated in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 100 mM NaCl and 50 mM MgCl 2 at room temperature for 1 hour, and then collected on a glass filter with a cell harvester. A micro scintillator was added to the glass filter, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Using the inhibition curve calculated from the measurement result derived from PPP containing the compound of the present invention diluted in series as a standard curve, the concentration of the compound of the present invention in PPP was converted from the measurement result derived from PPP of the rat administered with the compound of the present invention. did.
The results are shown in Table 3. As a result of evaluation by the above method, it was revealed that the compound of the present invention exhibits good platelet aggregation inhibitory activity and exhibits good pharmacokinetics upon oral administration.

Figure 2010037198
Figure 2010037198

試験方法（４）サル血小板凝集阻害試験及び血漿中被験化合物濃度の測定
12時間以上絶食した雄性カニクイザル（2〜11歳令）に、ゴム製経口投与用チューブを用いて本発明化合物水溶液(本発明化合物に水酸化ナトリウム水溶液を添加し調製)を3 mg/kgで経口投与した。本発明化合物投与前及び投与4時間後に、1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて大腿静脈より採血を行った。試験方法（１）と同様にして、PPP及び血小板数が3×108 /mlのPRPを調製した。血小板数3×108 /mlのPRP 90 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。
上記で調製したPPPを用い、血漿中濃度を測定した。本発明化合物を投与していないサルから採取したPPP 100μｌに、本発明化合物を50%アセトニトリルで順次希釈したものを25μｌ加え、検量線用試料（最終濃度0.5 ng/mｌ〜2000 ng/mｌ）とした。本発明化合物を投与したサルのPPP 100μｌに50％アセトニトリル25μｌを加え、測定試料とした。なお、検量線の上限濃度を越えると予想される試料については、化合物を投与していないサルから採取したPPPを用いて適宜希釈し、50％アセトニトリル25μｌを加え、測定試料とした。測定試料および検量線用試料に内部標準化合物50％アセトニトリル溶液50μｌを加えた後、tert-ブチル メチル エーテルを3ｍｌ加え、よく攪拌した。遠心操作し、上清を回収した後、その上清を窒素気流で乾固した。そこに20mM 酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル（40：60 v/v）150μｌを加え、その10μlをLC/MS/MS法によって測定した。得られたピークの保持時間およびモニターイオンの質量数により本発明化合物および内部標準化合物を同定した。ピーク面積比による内部標準法に基づき算出した検量線式より、PPP中の本発明化合物濃度を定量した。
上記の方法で評価した結果、本発明化合物は経口投与において良好な血小板凝集阻害活性を示し、かつ良好な体内動態を示すことが明らかとなった。

Test Method (4) Monkey platelet aggregation inhibition test and measurement of plasma test compound concentration
Male cynomolgus monkeys (2-11 years old) fasted for 12 hours or more are orally administered 3 mg / kg of an aqueous solution of the present compound (prepared by adding an aqueous sodium hydroxide solution to the present compound) using a rubber tube for oral administration. Administered. Blood was collected from the femoral vein using a syringe containing 1/10 volume of a 3.8% sodium citrate solution before and 4 hours after administration of the compound of the present invention. In the same manner as in test method (1), PPP and PRP having a platelet count of 3 × 10 8 / ml were prepared. After incubating 90 μl of PRP with a platelet count of 3 × 10 8 / ml at 37 ° C. for 1 minute, platelet aggregation was induced by adding 10 μl of ADP (50 μM), and the change in transmitted light was recorded for 5 minutes. The inhibition rate was calculated using the area under the platelet aggregation curve as an index.
Using the PPP prepared above, the plasma concentration was measured. 25 μl of the serially diluted compound of the present invention with 50% acetonitrile was added to 100 μl of PPP collected from monkeys not administered with the compound of the present invention, and a calibration curve sample (final concentration 0.5 ng / ml to 2000 ng / ml) and did. 25 μl of 50% acetonitrile was added to 100 μl of monkey PPP administered with the compound of the present invention to prepare a measurement sample. A sample expected to exceed the upper limit concentration of the calibration curve was appropriately diluted with PPP collected from monkeys not administered with the compound, and 25 μl of 50% acetonitrile was added to prepare a measurement sample. After adding 50 μl of 50% acetonitrile solution of the internal standard compound to the measurement sample and the calibration curve sample, 3 ml of tert-butyl methyl ether was added and stirred well. Centrifugation was performed and the supernatant was collected, and then the supernatant was dried with a nitrogen stream. Thereto was added 150 μl of 20 mM aqueous ammonium acetate / acetonitrile (40:60 v / v), and 10 μl thereof was measured by LC / MS / MS method. The compound of the present invention and the internal standard compound were identified by the retention time of the obtained peak and the mass number of the monitor ion. The concentration of the compound of the present invention in PPP was quantified from a calibration curve calculated based on the internal standard method based on the peak area ratio.
As a result of evaluation by the above method, it was revealed that the compound of the present invention exhibits good platelet aggregation inhibitory activity and exhibits good pharmacokinetics upon oral administration.

上記の各試験の結果、本発明化合物は優れたP2Y12阻害作用、血小板凝集阻害作用及び体内動態を有することが確認された。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。   As a result of the above tests, it was confirmed that the compound of the present invention has an excellent P2Y12 inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action and pharmacokinetics. Therefore, the compound of the present invention is a cardiovascular disease closely related to thrombus formation by platelet aggregation, such as unstable angina, acute myocardial infarction and secondary prevention thereof, hepatic artery bypass surgery, PTCA surgery or stent placement surgery. Ischemic diseases such as subsequent reocclusion and restenosis, promotion of hepatic artery thrombolysis and prevention of reocclusion; cerebrovascular disorders such as transient ischemic attack (TIA) cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (vascular spasm); It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral arterial disease such as chronic arterial occlusion; and an auxiliary agent at the time of cardiac surgery or vascular surgery.

本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。 Formulations containing one or more of the compounds (I) or salts thereof of the present invention as active ingredients are usually used using pharmaceutical carriers, excipients and the like that are usually used in the art. Can be prepared.
Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Examples of water-insoluble solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name). Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. For example, ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。   In general, in the case of oral administration, the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. As a transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.

本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。   The compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the compound of the present invention is considered effective. The combination may be administered simultaneously or separately in succession or at desired time intervals. The simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.

以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。   Hereinafter, based on an Example, the manufacturing method of this invention compound (I) is demonstrated in detail. The compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following examples. Moreover, the manufacturing method of a raw material compound is shown to a manufacture example.

製造例１
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 500 mgを塩化メチレン8 mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン 196 μl及びクロロギ酸イソブチル182 μlを加えた。そのまま30分間攪拌したのち、(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール275 mgを加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド599 mgを得た。 Production Example 1
7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 500 mg is dissolved in 8 ml of methylene chloride and triethylamine is added under ice cooling. 196 μl and 182 μl of isobutyl chloroformate were added. After stirring for 30 minutes, 275 mg of (2R) -2-amino-2-phenylethanol was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and 7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-N-[(1R) -2-hydroxy-1-phenylethyl]- 599 mg of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide was obtained.

製造例２
メチル (2E,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-2-エノアート 2.76 gをクロロホルム 15 mlに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸 15 mlを加え４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。生じた不溶物を濾取し、乾燥することにより、メチル (2E,4R)-4-アミノペンタ-2-エノアート トリフルオロ酢酸塩 2.93 gを得た。 Production Example 2
2.76 g of methyl (2E, 4R) -4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pent-2-enoate was dissolved in 15 ml of chloroform, 15 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and diethyl ether were added to the resulting residue. The resulting insoluble material was collected by filtration and dried to obtain 2.93 g of methyl (2E, 4R) -4-aminopent-2-enoate trifluoroacetate.

製造例３
3,4,5-トリフルオロアニリン 4.0 gおよびシクロペンタノン 3.6 mlのジクロロエタン 150 ml及び酢酸 3.1 ml溶液に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.5 gを少しずつ加え、室温まで昇温し、3.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-シクロペンチル-3,4,5-トリフルオロアニリン 5.4 gを得た。 Production Example 3
To a solution of 4.0 g of 3,4,5-trifluoroaniline and 3.6 ml of cyclopentanone in 150 ml of dichloroethane and 3.1 ml of acetic acid, 11.5 g of sodium triacetoxyborohydride was added little by little under ice cooling, and the temperature was raised to room temperature. Stir for 3.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.4 g of N-cyclopentyl-3,4,5-trifluoroaniline.

製造例４
N-シクロペンチル-3,4,5-トリフルオロアニリン 3.3 gにジエチル (エトキシメチレン)マロナート 3.2 mlを加え、130℃で4時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチル {[シクロペンチル(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナート 2.2 gを得た。 Production Example 4
To 3.3 g of N-cyclopentyl-3,4,5-trifluoroaniline, 3.2 ml of diethyl (ethoxymethylene) malonate was added and stirred at 130 ° C. for 4 hours. Purification by silica gel column chromatography gave 2.2 g of diethyl {[cyclopentyl (3,4,5-trifluorophenyl) amino] methylene} malonate.

製造例５
ジエチル {[シクロペンチル(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナート 2.2 g にポリリン酸 5.7 gを加え、140℃で40分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶物を濾取した。これをクロロホルムに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、エチル 1-シクロペンチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.4 g を得た。 Production Example 5
To 2.2 g of diethyl {[cyclopentyl (3,4,5-trifluorophenyl) amino] methylene} malonate, 5.7 g of polyphosphoric acid was added and stirred at 140 ° C. for 40 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and insoluble materials were collected by filtration. This was dissolved in chloroform, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 1.4 g of ethyl 1-cyclopentyl-5,6,7-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate.

製造例６
エチル 1-シクロペンチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.1 gに42% ホウフッ化水素酸を加え、90℃で20時間加熱した。反応液に水を加え生じた不溶物をろ取、乾燥し、ホウ素化合物 1.4 gを得た。このホウ素化合物 1.4 g にDMSO 15 ml及びシクロヘキシルアミン 0.97 mlを加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え不溶物を濾取した。乾燥したのち、エタノール 30 ml及び１M水酸化ナトリウム水溶液 15 mlを加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、ろ液に水及びジエチルエーテルを加え、分液操作を行い、水層に１M塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取、乾燥し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1.0 gを得た。 Production Example 6
To 1.1 g of ethyl 1-cyclopentyl-5,6,7-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was added 42% hydrofluoric acid and heated at 90 ° C. for 20 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting insoluble material was collected by filtration and dried to obtain 1.4 g of a boron compound. DMSO 15 ml and cyclohexylamine 0.97 ml were added to 1.4 g of this boron compound, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and insoluble matters were collected by filtration. After drying, 30 ml of ethanol and 15 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. After completion of the reaction, insolubles were removed by filtration, water and diethyl ether were added to the filtrate, liquid separation was performed, and 1M hydrochloric acid was added to the aqueous layer. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to obtain 1.0 g of 7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-5,6-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.

製造例７
ベンジルアルコール0.58 mlのTHF 2.4 ml溶液に氷冷下n-ブチルリチウム（1.60M ヘキサン溶液） 3.2 mlを加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン 8.0 mlを加え懸濁させた。調製した懸濁液を、別の容器に用意した7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 400 mgのトルエン懸濁液に加え、室温で6時間攪拌した。反応液に１M塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶し、5-(ベンジルオキシ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 400 mgを得た。 Production Example 7
To a 2.4 ml THF solution of 0.58 ml benzyl alcohol, 3.2 ml of n-butyllithium (1.60 M hexane solution) was added under ice-cooling and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 8.0 ml of toluene was added for suspension. The suspension thus prepared was suspended in 7 mg of 7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-5,6-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid prepared in a separate container. In addition to the turbid solution, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform and washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give 5- (benzyloxy) -7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxyl 400 mg of acid was obtained.

製造例８
(4R)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン酸 1.1 gのDMF 22 ml溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール 395 mgを加え、80℃で一晩加熱した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取した。得られた固体を乾燥後、THF 22ml及び水 11 mlの混合溶液に溶解させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 97 mgを加え、室温で3時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-N-[(1R)-4-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 500 mgを得た。 Production Example 8
(4R) -4-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentanoic acid 395 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole was added to 1.1 g of DMF in 22 ml and heated at 80 ° C. overnight. The reaction solution was poured into ice water, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dried, dissolved in a mixed solution of 22 ml of THF and 11 ml of water, 97 mg of sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added, and the precipitated solid was collected by filtration, dried, and 7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-N-[(1R) -4-hydroxy-1-methylbutyl]- 4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 500 mg was obtained.

製造例９
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-N-[(1R)-4-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドを 410 mgの塩化メチレン 8 ml溶液に、氷冷下トリエチルアミン 0.19 ml及び塩化メタンスルホニル 0.10 mlを加え、氷冷下30分間、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にDMF 10 ml及びシアン化ナトリウム 109 mgを加え60℃で6時間加熱した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-[(1R)-4-シアノ-1-メチルブチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 280 mgを得た。 Production Example 9
7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-N-[(1R) -4-hydroxy-1-methylbutyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide To a solution of 410 mg of methylene chloride in 8 ml of triethyleneamine under ice-cooling and 0.10 ml of methanesulfonyl chloride were added and stirred at room temperature for 30 minutes under ice-cooling. Saturated brine was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 10 ml of DMF and 109 mg of sodium cyanide were added and heated at 60 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain N-[(1R) -4-cyano-1-methylbutyl] -7- (cyclohexylamino) -1- 280 mg of (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide was obtained.

製造例１０
ベンジル [2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]カルバマート7.00 gを塩化メチレン100 mlに溶解させ、ピリジニウム パラトルエンスルホナート 390 mg及び2,2-ジメトキシプロパン38 mlを加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮することによって、ベンジル (2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルバマート 8.00 gを得た。 Production Example 10
Dissolve 7.00 g of benzyl [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] carbamate in 100 ml of methylene chloride, add 390 mg of pyridinium paratoluenesulfonate and 38 ml of 2,2-dimethoxypropane, and stir at room temperature overnight. did. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 8.00 g of benzyl (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) carbamate.

製造例１１
ベンジル (2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルバマート 4.00 gのエタノール 80 ml溶液に、パラジウム-炭素（10%） 400 mgを加え、水素雰囲気下一晩攪拌し、セライト濾過した。得られた濾液を別途調製した、エチル 2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリラート 3.84 gのエーテル50 ml溶液に注ぎ、室温にて3時間攪拌した。得られた反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のジオキサン溶液を、水素化ナトリウム（55%） 658 mgのジオキサン80 ml溶液に加え、60℃で一晩攪拌した。得られた反応液を室温に冷却し、１M塩酸 100 mlに注ぎ、生じた不溶物を濾取し、乾燥し、エチル 1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.10 gを得た。 Production Example 11
To a solution of 4.00 g of benzyl (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) carbamate in 80 ml of ethanol, add 400 mg of palladium-carbon (10%), stir overnight in a hydrogen atmosphere, and filter through Celite. did. The obtained filtrate was poured into a 50 ml ether solution of 3.84 g of ethyl 2- (2-chloro-4,5-difluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylate prepared separately, and stirred at room temperature for 3 hours. To the resulting reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The dioxane solution of the obtained residue was added to a solution of sodium hydride (55%) 658 mg in dioxane 80 ml and stirred at 60 ° C. overnight. The resulting reaction solution was cooled to room temperature, poured into 100 ml of 1M hydrochloric acid, and the resulting insoluble material was collected by filtration, dried, and ethyl 1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl). 1.10 g of -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.

製造例１２
DMSO 16.3 ml及び塩化メチレン 300 ml溶液に、-78℃で二塩化オキサリル 10 mlを加え、30分間攪拌した。tert-ブチル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート 8.52 gを加え、1時間攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン 46.9 mlを加えた。-78℃で30分間、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のクロロホルム 360 ml溶液に、メチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセタート 19.3 gを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、ヘキサン-酢酸エチル(2:1)を加え、不溶物は濾去した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル (2E,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-2-エノアート 8.91 gを得た。 Production Example 12
To a solution of DMSO 16.3 ml and methylene chloride 300 ml was added 10 ml of oxalyl dichloride at −78 ° C. and stirred for 30 minutes. 8.52 g of tert-butyl [(1R) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate was added, stirred for 1 hour, and 46.9 ml of diisopropylethylamine was added. The mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and ice-cooled for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the solvent was distilled off under reduced pressure. 19.3 g of methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate was added to a 360 ml solution of the resulting residue in chloroform, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, hexane-ethyl acetate (2: 1) was added, and the insoluble material was removed by filtration. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8.91 g of methyl (2E, 4R) -4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pent-2-enoate.

製造例１３
(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸 1.18gのDMF 10 ml溶液に炭酸水素ナトリウム 971 mg及びヨウ化メチル 0.54 mlを加え、室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム 1.61 ｇ及びヨウ化メチル 0.54 mlを加え、室温で終夜攪拌した。不溶物を濾去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ]ブタノアート 995 mgを得た。 Production Example 13
(3R) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butanoic acid To a solution of 1.18 g of DMF in 10 ml was added sodium hydrogen carbonate 971 mg and methyl iodide 0.54 ml, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1.61 g of potassium carbonate and 0.54 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Insoluble material was removed by filtration, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 995 mg of methyl (3R) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butanoate.

製造例１４
6,7-ジフルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸941 mgのDMSO 8 ml懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン 1.53 ml及びアミノメチルシクロプロパン 0.37 mlを加え、80℃で11時間加熱した。水及び希塩酸を加え、不溶物を濾取し、乾燥した。得られた残渣に80%酢酸水4mlを加え、加熱還流させたのち、氷冷下で攪拌し、不溶物を濾取、乾燥し、7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1.05 gを得た。 Production Example 14
To a suspension of 941 mg of 6,7-difluoro-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid in DMSO 8 ml, 1.53 ml of diisopropylethylamine and 0.37 ml of aminomethylcyclopropane were added, Heated at 80 ° C. for 11 hours. Water and dilute hydrochloric acid were added, and the insoluble material was collected by filtration and dried. To the obtained residue was added 4 ml of 80% aqueous acetic acid, and the mixture was heated to reflux and stirred under ice-cooling. The insoluble material was collected by filtration and dried, and 7-[(cyclopropylmethyl) amino] -6-fluoro- 1.05 g of 1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.

製造例１〜１４の方法と同様にして、後記表に示す製造例１５〜６８の化合物を製造した。製造例化合物の構造、製造法、及び、物理化学的データをを表４〜１５に示す。
In the same manner as in Production Examples 1 to 14, compounds of Production Examples 15 to 68 shown in the table below were produced. The structures, production methods, and physicochemical data of the production example compounds are shown in Tables 4 to 15.

実施例１
メチル (2E,4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタ-2-エノアート 415 mgをメタノール 5 mlおよび酢酸エチル 5 mlの混合溶液に溶解させ、パラジウム-炭素（10%） 50 mgを加えた後、水素雰囲気下２時間攪拌した。セライトを用いて濾過後、ろ液を減圧下濃縮し、メチル (4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタノアート 403 mgを得た。 Example 1
Methyl (2E, 4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino ) -4-Phenylbut-2-enoate (415 mg) was dissolved in a mixed solution of methanol (5 ml) and ethyl acetate (5 ml), palladium-carbon (10%) (50 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After filtration using celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and methyl (4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1 , 4-Dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -4-phenylbutanoate 403 mg was obtained.

実施例２
メチル (4R)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタノアート 190 mgのメタノール 5 ml、THF 5 mlの混合溶液に１M水酸化ナトリウム水溶液 1.2 mlを加え、室温で5時間攪拌した。ジエチルエーテル、水を加え分液した後、水層に１M塩酸を加えた。生じた固体をろ取し、乾燥することにより、(4R)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン酸 140 mgを得た。 Example 2
Methyl (4R) -4-({[7- (Cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentanoate 190 mg To a mixed solution of 5 ml of methanol and 5 ml of THF, 1.2 ml of 1M sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred at room temperature for 5 hours. After diethyl ether and water were added for liquid separation, 1M hydrochloric acid was added to the aqueous layer. The resulting solid was collected by filtration and dried to give (4R) -4-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 140 mg of [yl] carbonyl} amino) pentanoic acid were obtained.

実施例３
N-[(1R)-4-シアノ-1-メチルブチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 212 mgのエタノール溶液10 ml に、4M水酸化ナトリウム水溶液 0.34 ml 加え一晩加熱還流した。反応終了後、水及びジエチルエーテルを加え、分液し、得られた水層に１M塩酸を加えた。生じた固体をろ取し、乾燥し、(5R)-5-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸 200 mg を得た。 Example 3
N-[(1R) -4-cyano-1-methylbutyl] -7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide To 10 ml of 212 mg ethanol solution, 0.34 ml of 4M sodium hydroxide aqueous solution was added and heated to reflux overnight. After completion of the reaction, water and diethyl ether were added for liquid separation, and 1M hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer. The resulting solid was collected by filtration, dried, and (5R) -5-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline. 200 mg of -3-yl] carbonyl} amino) hexanoic acid were obtained.

実施例４
tert-ブチル 4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-3-({[(1S)-4-メトキシ-4-オキソ-1-フェニルブチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソキノリン-1(4H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシラートの酢酸エチル 5 ml 懸濁液に4M塩化水素 酢酸エチル溶液 0.57 ml及びメタノール 5 mlを加え、4日間攪拌した。溶媒を留去したのち、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加えた。不溶物をろ取し、乾燥し、メチル (4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル] カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタノアート 塩酸塩 420 mg を得た。 Example 4
tert-butyl 4- [7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-3-({[(1S) -4-methoxy-4-oxo-1-phenylbutyl] amino} carbonyl) -4-oxoquinoline-1 To a suspension of (4H) -yl] piperidine-1-carboxylate in 5 ml of ethyl acetate were added 4M hydrogen chloride solution in ethyl acetate (0.57 ml) and methanol (5 ml), and the mixture was stirred for 4 days. After the solvent was distilled off, diethyl ether and diisopropyl ether were added. Insoluble matter was collected by filtration, dried, and methyl (4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-piperidin-4-yl-1,4-dihydroquinoline- 420 mg of 3-yl] carbonyl} amino) -4-phenylbutanoate hydrochloride were obtained.

実施例５
メチル (4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタノアート 塩酸塩 103 mgのTHF 5 ml 溶液に、酢酸ナトリウム 51 mg、37%ホルマリン水溶液 64 μl、酢酸 0.4 ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 92 mgを加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル (4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタノアート 95 mgを得た。 Example 5
Methyl (4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-piperidin-4-yl-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -4 -Phenylbutanoate hydrochloride To a solution of 103 mg of THF in 5 ml of THF, 51 mg of sodium acetate, 64 μl of 37% formalin aqueous solution, 0.4 ml of acetic acid and 92 mg of sodium triacetoxyborohydride were added and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl (4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (1 95 mg of -methylpiperidin-4-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -4-phenylbutanoate were obtained.

実施例６
(4R)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン酸100 mgを90 %酢酸水2.30 mlに溶解させ、60℃で一晩攪拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、水を加え、生じた不溶物を濾過、減圧乾燥し、(4R)-4-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]ペンタン酸45 mgを得た。 Example 6
(4R) -4-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline 100 mg of -3-yl] carbonyl} amino) pentanoic acid was dissolved in 2.30 ml of 90% aqueous acetic acid and stirred at 60 ° C. overnight. The resulting reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the resulting insoluble material was filtered and dried under reduced pressure to give (4R) -4-[({7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2 -Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] pentanoic acid 45 mg was obtained.

実施例７
(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸 462 mgのクロロホルム 5 ml溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸 5 mlを加え、室温で2時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去し、アミン体を得た。別な容器で、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の塩化メチレン 30 ml懸濁液に氷冷下でトリエチルアミン 0.34 ml及びクロロギ酸イソブチル 0.25 mlを加え、1時間攪拌した。トリエチルアミン 0.95 ml、および上記で合成したアミン体の塩化メチレン 5 ml およびDMF 5 ml 溶液を加え、室温で3時間攪拌した。１M塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3R)-3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸 774 mgを得た。 Example 7
(3R) -3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] butanoic acid To a solution of 462 mg of chloroform in 5 ml of chloroform was added 5 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To give an amine compound. In a separate container, add a suspension of 7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid in 30 ml of methylene chloride in ice. Under cooling, 0.34 ml of triethylamine and 0.25 ml of isobutyl chloroformate were added and stirred for 1 hour. 0.95 ml of triethylamine and 5 ml of methylene chloride and 5 ml of DMF of the amine compound synthesized above were added and stirred at room temperature for 3 hours. 1M hydrochloric acid was added, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (3R) -3-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl)- 774 mg of 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanoic acid was obtained.

実施例８
tert-ブチル (3S)-3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ) ブタノアート 121mgのクロロホルム 3 ml溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸 3 ml を加え、室温で10.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテル、及びヘキサンを加えた。生じた不溶物をろ取し、乾燥し、(3S)-3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸 96 mgを得た。 Example 8
tert-butyl (3S) -3-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino ) 3 ml of trifluoroacetic acid was added to a solution of 121 mg of butanoate in 3 ml of chloroform under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diethyl ether and hexane were added to the resulting residue. The resulting insoluble material was collected by filtration, dried, and (3S) -3-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro 96 mg of quinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanoic acid were obtained.

実施例９
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1273 mgを塩化メチレン100 mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン 1137 μl及びクロロギ酸イソブチル463 μlを加え、そのまま2時間攪拌した。調製した反応液の 1 mlを3-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸6.8 mg 及びトリエチルアミン 6 μl に加え、室温で一晩攪拌した。反応液にポリスチレン メチルイソシアナート(PS-NCO, 1.58 mmol/g) 70 mgを加え一晩攪拌した後に、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取HPLCにより精製し、3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸 22 mgを得た。 Example 9
1273 mg of 7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid is dissolved in 100 ml of methylene chloride, and triethylamine is added under ice-cooling. 1137 μl and 463 μl of isobutyl chloroformate were added and stirred for 2 hours. 1 ml of the prepared reaction solution was added to 6.8 mg of 3-amino-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid and 6 μl of triethylamine, and stirred overnight at room temperature. After adding 70 mg of polystyrene methyl isocyanate (PS-NCO, 1.58 mmol / g) to the reaction solution and stirring overnight, water was added and extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC to give 3-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1 , 4-Dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid 22 mg was obtained.

実施例１〜９の方法と同様にして、後記表に示す実施例１０〜１５１の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造及び製造法を表１６〜４６に、物理化学的データを表４７〜５２に示す。   It carried out similarly to the method of Examples 1-9, and manufactured the compound of Examples 10-151 shown to a postscript table | surface using the corresponding raw material, respectively. The structures and production methods of the compounds of Examples are shown in Tables 16 to 46, and the physicochemical data are shown in Tables 47 to 52.

また、後記表中以下の略号を用いる。
Rf：参考例、REx：製造例、Ex：実施例、MS：質量分析におけるm/z値（EI：EI-MS、FAB：FAB-MS、ESI：ESI-MS、イオン化法のうしろの＋は陽イオンを-は陰イオンを示す。特に断らない限り、陽イオンの場合は(M+H)+を、陰イオンの場合は(M-H)-を示す。）、NMR1:DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、Syn：製造法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にRがある場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数ある場合は、順次同様にして反応を行い製造したことを示す。）。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、TFAはトリフルオロ酢酸塩であることを示す。
In addition, the following abbreviations are used in the table below.
Rf: Reference example, REx: Production example, Ex: Example, MS: m / z value in mass spectrometry (EI: EI-MS, FAB: FAB-MS, ESI: ESI-MS, + after ionization method) the cation - shows the anion unless otherwise indicated, in the case of cations (M + H) +, in the case of anionic (MH) - shows a), NMR1:.. in DMSO-d 6 In 1 H NMR, δ (ppm), Syn: Production method (numbers indicate production using corresponding raw materials in the same manner as in Example compounds having the numbers as Example numbers. If there is R, it indicates that it was produced using the corresponding raw material in the same manner as the production example compound having that number as the production example number. Is shown.) Further, HCl in the structural formula indicates a hydrochloride, and TFA indicates a trifluoroacetate salt.

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本発明化合物は、優れたP2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用である。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。   Since the compound of the present invention has an excellent P2Y12 inhibitory action, it is useful as a pharmaceutical, particularly as a platelet aggregation inhibitor. Therefore, the compound of the present invention is a cardiovascular disease closely related to thrombus formation by platelet aggregation, such as unstable angina, acute myocardial infarction and secondary prevention thereof, hepatic artery bypass surgery, PTCA surgery or stent placement surgery. Ischemic diseases such as subsequent reocclusion and restenosis, promotion of hepatic artery thrombolysis and prevention of reocclusion; cerebrovascular disorders such as transient ischemic attack (TIA) cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (vascular spasm); It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral arterial disease such as chronic arterial occlusion; and an auxiliary agent at the time of cardiac surgery or vascular surgery.

Claims (1)

下記式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
Figure 2010037198
 （式中の記号は以下の意味を表す。
R:-H又は低級アルキル。
R1:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロ環基。ただし、R1におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R2:-H、ハロゲン又は-OH。
R3：シクロアルキル又はシクロアルキルメチル。
R4：-CH(R5)2、シクロアルキル又は単環飽和へテロ環基。ただし、R4における単環飽和へテロ環基は置換されていてもよい。
R5：同一又は互いに異なって、低級アルキル又は低級アルキレン-OH。
X:-CH=又は-N=。
Y：ハロゲン。
n:1、2又は３。） A quinolone derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2010037198
 (The symbols in the formula have the following meanings.
R: -H or lower alkyl.
R 1 : lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or heterocyclic group. However, the aryl group and the heterocyclic group in R 1 may each be substituted.
R 2 : —H, halogen or —OH.
R 3 : cycloalkyl or cycloalkylmethyl.
R 4 : —CH (R 5 ) 2 , cycloalkyl or a monocyclic saturated heterocyclic group. However, the monocyclic saturated heterocyclic group in R 4 may be substituted.
R 5 : the same or different, lower alkyl or lower alkylene-OH.
X: -CH = or -N =.
Y: Halogen.
n: 1, 2 or 3. )
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