JP2010013371A

JP2010013371A - アシクロビル水溶液

Info

Publication number: JP2010013371A
Application number: JP2008172802A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Kawai; 功裕河合; Masahiko Sugiura; 雅彦杉浦
Original assignee: Nidek Co Ltd
Current assignee: Nidek Co Ltd
Priority date: 2008-07-01
Filing date: 2008-07-01
Publication date: 2010-01-21

Abstract

【課題】アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を提供すること。
【解決手段】本発明者らは、様々な試験例にて鋭意検討したところ、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を得る条件を見出した。さらに言えば、アシクロビルを有効成分とする水性の抗ウイルス点眼液、つまり、アシクロビル水性点眼液を得る条件を見出した。アシクロビルに対して、溶解補助剤としてフルオレセインの塩，安息香酸の塩，サリチル酸の塩から選ばれる少なくとも１種類を用いることにより、アシクロビルの溶解度を向上させ、０．１〜０．５重量％のアシクロビル水溶液を得ることができた。
【選択図】なし

Description

本発明は、アシクロビルを液体に溶解させたアシクロビル水溶液に関する。

従来、単純ヘルペス性角膜炎の治療には、抗ウイルス作用を持つアシクロビルを有効成分とする薬剤が用いられる。アシクロビルは、水への溶解度が低いため眼軟膏剤として製剤化されている（例えば、特許文献１参照）。このような眼軟膏剤は、患者眼の結膜嚢内に塗布して用いられる。
特表２００４―５０３４８５号公報

しかしながら，眼軟膏剤は患者にとって扱い難く、患者自身による結膜嚢内への塗布が難しい。また、結膜嚢内への塗布において違和感や不快感を生じやすい。このため，アシクロビルを含有する眼軟膏剤に代わり、アシクロビルの水溶液にて製剤化された点眼液が望まれる。

本発明は、上記従来技術の問題点に鑑み、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を提供することを技術課題とする。

本発明者らは、様々な試験例にて鋭意検討したところ、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を得る条件を見出した。さらに言えば、アシクロビルを有効成分とする水性の抗ウイルス点眼液、つまり、アシクロビル水性点眼液を得る条件を見出した。

抗ウイルス性の製剤に用いられるアシクロビルは、水溶性（溶解度）が低い。眼科用の点眼液は、眼刺激性を考慮して一般的にｐＨ４．０〜８．５程度とされているが、このｐＨの範囲においてアシクロビルの水に対する溶解量は特に低い。詳細は後述するが、本試験例では、アシクロビルの精製水（ｐＨ７．９）に対する溶解量は、１３８ｍｇ／１００ｍＬであった。従って、抗ウイルス性のアシクロビルを用いて単純ヘルペス性角膜炎を治療する場合には、水溶性の点眼液とはし難い。この場合、水性点眼液として製剤化すると、アシクロビルの濃度は０．１重量％未満となる。

このため、アシクロビルは眼軟膏剤で製剤化されていることとなる。一例として、単純ヘルペス性角膜炎化学療法剤（グラクソ・スミスクライン株式会社）は、用量１ｇ中アシクロビルを３０ｍｇ含有する３％のアシクロビル眼軟膏剤である。この眼軟膏剤では、アシクロビルを有効成分として含有させるために、ワセリンとアシクロビルを混合させている。

しかしながら、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、アシクロビルに対して、溶解補助剤としてフルオレセインの塩，安息香酸の塩，サリチル酸の塩から選ばれる少なくとも１種類を用いることにより、アシクロビルの溶解度を向上させ、０．１〜０．５重量％のアシクロビル水溶液を得ることができた。眼軟膏剤の場合、一日に何回も塗布することは患者にとって負担であるため、一般的には一日一回の塗布で済むように有効成分の含有量が３％程度とされているが、点眼液の場合には、患者への負担が非常に少ないため、一日数回の使用が可能である。したがって、アシクロビルの含有量が０．１〜０．５重量％あれば、薬効を十分に期待できる。

なお、アシクロビルの溶解補助剤としてのフルオレセインの塩、安息香酸の塩、サリチル酸の塩は、具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩である。本試験例では、フルオレセインナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムのいずれか１つを溶解補助剤として用いている。なお、これらのものにさらに溶解補助剤としてニコチン酸アミドを添加してもよい。

なお、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液及びアシクロビルの水性点眼液を得るために、溶解補助剤として用いる上記４つの組成物（フルオレセインナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ニコチン酸アミド）の濃度は、０．１重量％〜５．０重量％の範囲から選択される。

なお、アシクロビル水性点眼液（アシクロビル水溶液）のｐＨは、眼刺激性の低い領域とする。具体的には、アシクロビル水性点眼液のｐＨは、４．０〜８．５の範囲とする。ｐH調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、塩酸、酢酸等が用いられる。

なお、アシクロビルを溶解させた水溶液を用いた水性の点眼液に、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等）、等張化剤（例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など）、防腐剤（例えば、ベンザルコニウム塩化物等の四級アンモニウム塩類、ベンゼトニウム塩化物、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコールなど）、増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩等）、可溶化剤（例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等）等の各種添加剤を添加してもよい。その他の添加剤としては、エデト酸ナトリウム等が使用できる。また、点眼液の浸透圧比は０．８〜２．０の範囲となるように調整される。

本発明によれば、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を得ることができる。

本発明者らは、以下に示す試験例にて鋭意検討したところ、アシクロビル(化学名：9-［(2-ヒドロキシエトキシ)メチル］グアニン)を溶解させる水に、溶解補助剤として、フルオレセインの塩、安息香酸の塩、サリチル酸の塩のいずれかを加えることにより、アシクロビルの溶解度を向上させることを見出した。本試験例では、溶解補助剤として、フルオレセインナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムを用いた。以下に本発明の効果を確認するために行った各試験例について説明するとともに、各試験を行った結果について説明する。なお、以下の説明で組成を示す「％」は、「ｗ／ｖ%（重量パーセント）」を意味するものとする。

＜使用機器＞
本試験に用いた主要な使用機器を以下に示す。
精製水製造装置： Elix-5（ミリポア株式会社）
ｐＨメーター： D-22（株式会社堀場製作所）
電子天秤： AT261（メトラートレド株式会社）
浸透圧計： 5004型（株式会社アムコ）
メンブランフィルター：孔径0.22μm（ミリポア株式会社）
液体クロマトグラフ装置： W2487型（ウォーターズ株式会社）
液体クロマトグラフ装置のデータ処理装置： Millennium32（ウォーターズ株式会社）

＜試料＞
本試験に用いた主要な試薬を以下に示す。
アシクロビル NINGBO HIGHPHARM CO.,LTD
ヒドロキシルプロピルβ―シクロデキストリン ALDRICH
スルホブチルエーテルβ―シクロデキストリン Cydex, Inc.
クレアチニン和光純薬工業株式会社
ニコチン酸アミド和光純薬工業株式会社
フルオレセインナトリウム和光純薬工業株式会社
安息香酸ナトリウム株式会社伏見製薬所
サリチル酸ナトリウム和光純薬工業株式会社
１／１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液関東化学株式会社
グリセリン和光純薬工業株式会社
ベンザルコニウム塩化物液１０％丸石製薬株式会社

＜試験例１＞
表１に示すように、精製水及び精製水を溶媒とした水溶液からなる１０種類の試料（試料A〜Ｊ）を調製し、１０種類の試料のそれぞれのアシクロビルの溶解度を測定した。また、それぞれの試料の水に対するアシクロビルの溶解度（溶解比）を比較した。これにより、試料Ｂ〜Ｊに添加した添加物（組成物）の溶解補助効果を確認した。

試料Ａは精製水１００ｍＬとし、試料Ｂ〜Ｊは表１に示す各添加剤を電子天秤で測定して精製水に溶解させ、各試料の濃度が表１に示す濃度となるように調製し、それぞれ１００ｍＬの溶液を得る。試料Ｂは２％ヒドロキシルプロピルβ―シクロデキストリン水溶液、試料Ｃは２％スルホブチルエーテルβ―シクロデキストリン水溶液、試料Ｄは１％クレアチニン水溶液、試料Ｅは１％安息香酸ナトリウム水溶液、試料Ｆは１％フルオレセインナトリウム水溶液、試料Ｇは１％サリチル酸ナトリウム水溶液、試料Ｈは１％ニコチン酸アミド水溶液、試料Ｉは１％フルオレセインナトリウム及び１％ニコチン酸アミド水溶液、試料Ｊは１％安息香酸ナトリウム及び１％ニコチン酸アミド水溶液、とした。なお、各試料のｐＨはｐＨメータで測定した。

各試料をメスシリンダ等で１０ｍＬ量り，それぞれの溶液に過剰量のアシクロビルを加え，スターラー(アドバンテック株式会社)で２時間攪拌した。各溶液の上澄み約１ｍＬを０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過した。各ろ液におけるアシクロビルの溶解度（１００ｍＬ中の溶解重量ｍｇ）を液体クロマトグラフ装置を用いた以下の定量法にて測定した。

＜定量法＞
定量用アシクロビル０．０２ｇを精密に量り、希水酸化ナトリウム試液（和光純薬工業）を加えて溶かし、正確に２０ｍＬとする。この溶液５ｍＬを正確に量り、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて正確に５０ｍＬとし標準溶液とする。前述の各試料の溶液及び標準溶液１０μＬにつき，次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、アシクロビルのピーク面積Ａ_T及びＡ_Sを求める。このピーク面積からアシクロビルの濃度を算出する。
アシクロビル濃度（ｍｇ／ｍＬ）
＝脱水物に換算した定量用アシクロビルの量（ｍｇ）×５×Ａ_T／Ａ_S
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル（株式会社資生堂）を充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：１−デカンスルホン酸ナトリウム（和光純薬工業）１．０ｇ及びリン酸二水素ナトリウム（和光純薬工業）６．０ｇを精製水１Ｌに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。この液にアセトニトリル（和光純薬工業）４０ｍＬを加える。
流量：アシクロビルの保持時間が約2分になるように調整する。
試験例１の試験結果を表1に示す。

一般的に用いられる溶解補助剤であるシクロデキストリン類、クレアチニンを含む試料Ｂ，Ｃ，Ｄよりも、フルオレセンナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムを含む試料Ｅ，Ｆ，Ｇの方がアシクロビルの溶解補助効果が高い。

また、ニコチン酸アミドを含む試料Ｈのアシクロビルの溶解補助効果も試料Ｂ，Ｃ，Ｄに比べて高い。さらに、ニコチン酸アミドにフルオレセインナトリウム又は安息香酸ナトリウムを含む試料Ｉ，Ｊの溶解補助効果は、試料Ｂ，Ｃ、Ｄよりも高い。特に、試料Ｉのアシクロビルの溶解補助効果は全試料において最も高い。

以上のことから、アシクロビルの溶解補助剤として、フルオレセインナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムのいずれかが適していると言える。また、これらの物質にニコチン酸アミドを添加した場合でも、アシクロビルの溶解補助効果が高いと言える。

＜試験例２＞
次に、前述の方法で溶解度を向上させたアシクロビル水溶液を点眼液とするために、以下のような調製を行った。精製水３０ｍＬをビーカーに入れ、グリセリン１ｇを加えて溶かす。次に、１０％ベンザルコニウム塩化物液０．０１５ｇを精製水で洗いながらビーカーに加える。そして、アシクロビルの溶解補助剤となるフルオレセインナトリウム及びニコチン酸アミドを０．５ｇずつ加えて溶かす。そして、計量したアシクロビル０．１５ｇを加えた溶液を５０℃に保ち攪拌し溶解させる。さらに、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．４に調整した後，精製水を加えて全量を５０ｍＬとする。この水溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し，プラスチック製点眼容器に５ｍＬ充填し，ｐＨ８．４、浸透圧比１．２９（浸透圧計にて計測）のアシクロビル水性点眼液を得る。アシクロビル水性点眼液（全量５０ｍＬ）の処方を表２に示す。

このようにして、アシクロビルの溶解度を向上させたアシクロビル水性点眼液を得ることができる。ここでは、０．３％のアシクロビル水性点眼液を得たこととなる。また、この点眼液は、眼刺激性の低いｐＨ８．４とされる。

Claims

アシクロビルと、溶解補助剤としてフルオレセインの塩，安息香酸の塩，サリチル酸の塩から選ばれる少なくとも１種類を含有することを特徴とするアシクロビル水溶液。
請求項１のアシクロビル水溶液は、さらに、ニコチン酸アミドを含有することを特徴とするアシクロビル水溶液。
請求項２のアシクロビル水溶液において、前記アシクロビルの含有量がアシクロビル水溶液全体に対して０．１重量％〜０．５重量％であることを特徴とするアシクロビル水溶液。
請求項３のアシクロビル水溶液のｐＨは、４．０〜８．５とされることを特徴とするアシクロビル水溶液。