JP2010001397A - Cellulose derivative - Google Patents
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Description
本発明は、機能性分子が導入されたセルロース誘導体およびその中間体、並びにそれらの製造方法に関する。 The present invention relates to a cellulose derivative into which a functional molecule is introduced, an intermediate thereof, and a production method thereof.
機能性分子が導入されたセルロース誘導体を合成するために従来用いられていた手法は、（１）セルロースを原料に用いた直接修飾法（ダイレクト修飾法）、および（２）有機化学的に合成したグルコースモノマーを糖加水分解酵素の逆反応を利用して重合することでセルロース誘導体を得る手法（ボトムアップ法）、の二種類であった。 Conventional methods used to synthesize cellulose derivatives with functional molecules introduced are (1) direct modification method using cellulose as a raw material (direct modification method), and (2) organic chemical synthesis. There were two types, a technique (bottom-up method) for obtaining a cellulose derivative by polymerizing a glucose monomer using a reverse reaction of a sugar hydrolase.
（１）の手法は、セルロース水酸基の求核性を利用し、各種求電子試薬との反応によってセルロースを化学修飾して様々な機能性基を導入する方法である。この手法のメリットは多段の合成スキームを要さずに機能性基を導入できることである。一方、合成した機能性セルロース誘導体の構造が不明確なことが主要なデメリットとしてあげられる。これはセルロースの分子内に含まれる水酸基の求核性が非常に似通っており、特定の位置の水酸基のみを選択的に反応させることは不可能であることに起因している。例えば、セルロースに対して水溶性を付与するために盛んに用いられているヒドロキシプロピル化においては、２位、３位、および６位の水酸基がランダムに修飾されたセルロース誘導体しか得られない。また、近年キラル物質分割カラムとして利用されているセルロースのフェニルカルバメート誘導体でも、セルロース骨格内のフェニルカルバメートの置換位置はランダムである（特許文献１）。ランダム修飾されたセルロースは、グルコース繰り返し単位毎の構造が不明確であり、どのようなグルコース単位がどのように連結しているかなどの詳細な構造情報を得ることが不可能である。また、セルロースを骨格とした疎水性ポリマーの合成と自己集合挙動について報告した文献（非特許文献１）では、セルロースに疎水性基を導入するために、セルロースとオクタン酸クロライドを反応させているが、ここでもオクタン酸エステルの導入位置はランダムである。つまりオクタン酸エステルの導入位置は主として６位ではあるものの、その他にも２位や３位に対する導入もランダムに同時に起こってしまうことから、得られるセルロース誘導体の構造も結果として不明確である。 The method (1) is a method of introducing various functional groups by chemically modifying cellulose by reaction with various electrophilic reagents using the nucleophilicity of cellulose hydroxyl group. The merit of this method is that a functional group can be introduced without requiring a multi-step synthesis scheme. On the other hand, the main demerit is that the structure of the synthesized functional cellulose derivative is unclear. This is because the nucleophilicity of the hydroxyl group contained in the cellulose molecule is very similar, and it is impossible to selectively react only the hydroxyl group at a specific position. For example, in hydroxypropylation which is actively used for imparting water solubility to cellulose, only cellulose derivatives in which the hydroxyl groups at the 2nd, 3rd and 6th positions are randomly modified can be obtained. Moreover, even in the phenyl carbamate derivative of cellulose that has been used as a chiral substance splitting column in recent years, the substitution position of phenyl carbamate in the cellulose skeleton is random (Patent Document 1). Randomly modified cellulose has an unclear structure for each glucose repeating unit, and it is impossible to obtain detailed structural information such as what glucose units are connected and how. In addition, in the literature (Non-patent Document 1) reported on the synthesis and self-assembly behavior of a hydrophobic polymer having a cellulose skeleton, cellulose and octanoic acid chloride are reacted in order to introduce a hydrophobic group into the cellulose. Also here, the introduction position of the octanoic acid ester is random. That is, although the introduction position of the octanoic acid ester is mainly at the 6th position, since the introduction at the 2nd and 3rd positions also occurs at the same time, the structure of the resulting cellulose derivative is also unclear as a result.
前段の諸問題点を解決するため、（２）で示す「化学酵素的合成方法」が研究されるようになってきた。この手法は特定部位に機能性基を有するグルコースモノマーを有機化学的に合成し、このグルコースモノマーを糖加水分解酵素の逆反応の基質として用いることにより、構造が明確かつ任意の位置に機能性基を導入したセルロース誘導体を得る手法である。この手法は構造の明確なセルロース誘導体を得ることができるというメリットはあるものの、モノマーであるグルコース誘導体を有機化学的に得るのに多段の合成ステップを要し、有機合成化学に特化した一部の研究室でしか研究に携わることができない等のデメリットもある。また、酵素を用いて重合反応を行うことから、酵素の基質とならないモノマー構造では重合自体を行うことができないデメリットもある。酵素の基質選択性は概して厳密なため、機能性基として大きな置換基を導入することはできない。本手法によって導入可能な置換基としてはメトキシ基など極小さな置換基に限定されており、アジド基程度の大きさの置換基でさえ導入が困難である。メトキシ基などに代表されるような極小さな置換基は疎水性などの基本的機能の他は、生理活性や光感受性などの「機能性」をほとんど有しておらず、セルロースを骨格とする機能性マテリアルの開発のための普遍的かつ一般的手法として利用するには極めて難点が多い。 In order to solve the problems in the previous stage, the “chemoenzymatic synthesis method” shown in (2) has been studied. In this method, a glucose monomer having a functional group at a specific site is synthesized organically, and this glucose monomer is used as a substrate for the reverse reaction of a sugar hydrolase, so that the structure is clear and the functional group is located at an arbitrary position. This is a technique for obtaining a cellulose derivative into which is introduced. Although this technique has the merit that a cellulose derivative with a clear structure can be obtained, it requires a multi-step synthesis step to obtain a glucose derivative as a monomer organically, and a part specialized in organic synthetic chemistry. There are also disadvantages such as being able to engage in research only in other laboratories. In addition, since the polymerization reaction is performed using an enzyme, there is a demerit that the polymerization itself cannot be performed with a monomer structure that does not serve as a substrate for the enzyme. Since the enzyme substrate selectivity is generally strict, large substituents cannot be introduced as functional groups. Substituents that can be introduced by this technique are limited to extremely small substituents such as methoxy groups, and even introduction of substituents as large as azide groups is difficult. A very small substituent represented by a methoxy group has almost no “functionality” such as physiological activity and photosensitivity in addition to basic functions such as hydrophobicity, and functions based on cellulose. It is extremely difficult to use as a universal and general method for the development of sex materials.
このように、（１）および（２）の方法における現状を鑑みると、セルロースの特定の水酸基に対し、完全なる位置選択性と高収率をもって、親水性や疎水性等の性質、サイズ、含有置換基等にかかわらず多様な機能性基を自在にかつ簡便に導入する一般的かつ普遍的な手法の開発が急務である。 Thus, in view of the current situation in the methods (1) and (2), with respect to specific hydroxyl groups of cellulose, properties such as hydrophilicity and hydrophobicity, size, and content with complete regioselectivity and high yield There is an urgent need to develop a general and universal method for freely and easily introducing various functional groups regardless of substituents.
ところで、セルロースのハロゲン化については、これまでにも研究がなされているが（非特許文献２）、セルロースの６位水酸基のみを選択的にハロゲン化する方法については報告されていない。
本発明者らは、均質セルロース溶液に、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素とを反応させることにより、セルロース分子内に存在する多数の水酸基のうち、２位および３位の水酸基は置換されず、６位の水酸基のみが特異的にブロモ基に置換されたセルロース誘導体を製造できることを見出した（実施例１）。本発明は、この知見に基づくものである。 By reacting triphenylphosphine and carbon tetrabromide with a homogeneous cellulose solution, the present inventors do not substitute the hydroxyl groups at the 2- and 3-positions among the many hydroxyl groups present in the cellulose molecule, It has been found that a cellulose derivative in which only the 6-position hydroxyl group is specifically substituted with a bromo group can be produced (Example 1). The present invention is based on this finding.
本発明は、機能性分子が導入されたセルロース誘導体およびその中間体、並びにそれらの製造方法の提供を目的とする。本発明はまた、機能性分子をセルロースへ導入する方法の提供を目的とする。 An object of this invention is to provide the cellulose derivative in which the functional molecule was introduce | transduced, its intermediate body, and those manufacturing methods. Another object of the present invention is to provide a method for introducing functional molecules into cellulose.
本発明によれば、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体（以下、「本発明によるセルロース誘導体」ということがある）が提供される：
ｎは、２〜１００００の整数を表し、
ただし、Ｘ基がすべて水酸基である場合を除く］。
According to the present invention, there is provided a cellulose derivative comprising a repeating unit represented by the formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “cellulose derivative according to the present invention”):
n represents an integer of 2 to 10000,
However, the case where all X groups are hydroxyl groups is excluded].
本発明によれば、本発明によるセルロース誘導体の製造方法であって、
（ｉ）均質セルロース溶液に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素とを反応させる工程
を含んでなり、必要であれば、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたセルロース誘導体のハロゲン基をアジド化する工程、さらに必要であれば、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られたセルロース誘導体とＨＣ≡Ｃ−Ｑ［ここで、Ｑは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａを表す（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ａおよびｍは請求項１で定義された内容と同義である）］とを反応させる工程
を含んでなる、方法が提供される。
According to the present invention, a method for producing a cellulose derivative according to the present invention, comprising:
(I) a step of reacting a homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group and carbon tetrahalide, if necessary ,
(Ii) a step of azidating the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (i), and if necessary, (iii) the cellulose derivative obtained in step (ii) and HC≡CQ [where , Q represents a group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A (where Z 1 , Z 2 , R, A and m are as defined in claim 1). There is provided a method comprising the step of reacting
本発明によれば、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースと末端アルキンを有する機能性分子とを反応させることを含んでなる、セルロースに機能性分子を導入する方法が提供される。 According to the present invention there is provided a method for introducing functional molecules into cellulose comprising reacting 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention with a functional molecule having a terminal alkyne.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースを用いて行われるアジド基と末端アルキンとのカップリングは、いかなる他種官能基共存条件下であっても定量的かつ化学選択的に進行する点で有利である。また、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースを用いることにより、機能性分子の導入位置がセルロースの６位に限定されることから、合成される機能性セルロース誘導体の構造が明確である点で有利である。さらに、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性有機溶媒に易溶である点で有利である。以上のことから、本発明による新規セルロース誘導体は、セルロースの６位に選択的に様々な機能性基を導入して様々な機能性セルロース誘導体を開発するための、重要かつ有用な「鍵マテリアル」として多岐にわたる活用が可能であり、バイオ、電気、光など様々な分野において、セルロースを利用した低環境負荷材料の開発に多大に寄与することが期待される。 The coupling of the azide group and terminal alkyne, which is performed using 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, proceeds quantitatively and chemoselectively even under any other functional group coexisting condition. It is advantageous. In addition, by using 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, the introduction position of the functional molecule is limited to the 6th position of cellulose, and thus the structure of the functional cellulose derivative to be synthesized is clear. Is advantageous. Furthermore, 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is advantageous in that it is readily soluble in a polar organic solvent such as N , N -dimethylsulfoxide (DMSO). From the above, the novel cellulose derivative according to the present invention is an important and useful “key material” for developing various functional cellulose derivatives by selectively introducing various functional groups into the 6-position of cellulose. It is expected to contribute greatly to the development of low environmental impact materials using cellulose in various fields such as biotechnology, electricity, and light.
本願明細書において、「飽和または不飽和の５〜７員の単環式炭素環」は、飽和または不飽和の炭素数５〜７の単環式炭素環を意味する。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル等が挙げられる。 In the present specification, “saturated or unsaturated 5 to 7-membered monocyclic carbocycle” means a saturated or unsaturated monocyclic carbocycle having 5 to 7 carbon atoms. For example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl and the like can be mentioned.
本願明細書において、「飽和または不飽和の５〜７員の単環式複素環」は、１〜３個の異種原子を含有していてもよい、飽和または不飽和の５〜７員の単環式複素環を意味する。異種原子は、同一または異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される。例えば、ピリジル、フラニル、ピペリジル、ピリミジル、イミダゾル、チエニル、チオフェニル、イソキサゾイル、１，２，３−オキサジアゾイル、フラザニル、１，２，３−トリアゾイル、１，２，４−トリアゾイル、ピリダジル、ピロリニル、ピロニル、モルホニル、トリアジニル等が挙げられる。 In the present specification, “saturated or unsaturated 5- to 7-membered monocyclic heterocycle” means a saturated or unsaturated 5- to 7-membered single ring which may contain 1 to 3 heteroatoms. Means a heterocyclic ring. The hetero atoms may be the same or different and are selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. For example, pyridyl, furanyl, piperidyl, pyrimidyl, imidazol, thienyl, thiophenyl, isoxazoyl, 1,2,3-oxadiazoyl, furazanyl, 1,2,3-triazoyl, 1,2,4-triazoyl, pyridazyl, pyrrolinyl, pyronyl, Morphonyl, triazinyl and the like can be mentioned.
本願明細書において、「飽和または不飽和の９〜１２員の二環式炭素環」としては、例えば、ナフタレニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “saturated or unsaturated 9 to 12-membered bicyclic carbocycle” include naphthalenyl, naphthyl, indenyl and the like.
本願明細書において、「飽和または不飽和の９〜１２員の二環式複素環」は、１〜５個の異種原子を含有していてもよい、飽和または不飽和の９〜１２員の二環式複素環を意味する。異種原子は、同一または異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される。例えば、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、１，３−ベンゾジオキソール、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾオキサゾリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル等が挙げられる。 As used herein, a “saturated or unsaturated 9-12 membered bicyclic heterocycle” is a saturated or unsaturated 9-12 membered divalent ring which may contain 1-5 heteroatoms. Means a heterocyclic ring. The hetero atoms may be the same or different and are selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. For example, indolyl, quinolinyl, quinazolinyl, 1,3-benzodioxole, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidyl, benzotriazolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, benzimidazolyl Nyl, benzothiazolinyl, benzoxazolinyl, 3,4-methylenedioxyphenyl and the like.
本願明細書において、「Ｃ１−４アルキル基」は、基が直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1-4 alkyl group” means a linear or branched alkyl group. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like can be mentioned.
本願明細書において、「Ｃ１−４アルコキシ基」は、基が直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1-4 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group. Examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group and the like.
本願明細書において、「Ｃ１−３０アシル基」は、基が直鎖または分岐鎖のアシル基を意味する。好ましくは、Ｃ１−４アシル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1-30 acyl group” means a linear or branched acyl group. Preferably, it is a C 1-4 acyl group. Examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group and the like.
本願明細書において、「ポリエチレングリコール基」は、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ―ＯＨで表される基（ここで、ｎは１〜１００の整数を表す）を意味する。ｎは、好ましくは、１〜５０である。 In the present specification, “polyethylene glycol group” means a group represented by —CH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) n —OH (where n represents an integer of 1 to 100). n is preferably 1 to 50.
本願明細書において、「４級アミン基」は、−Ｎ＋（−Ｒ１）（−Ｒ２）（−Ｒ３）で表される基（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基から選択される）を意味する。例えば、トリエチルアンモニウム基である。 In the present specification, the “quaternary amine group” is a group represented by —N + (—R 1 ) (— R 2 ) (— R 3 ) (where R 1 , R 2 , R 3 are Which may be the same or different and is selected from C 1-6 alkyl groups. For example, a triethylammonium group.
本発明によるセルロース誘導体は、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなり、例えば、式（ＩＩ）で表すことができる：
本発明によるセルロース誘導体としては、例えば、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロース、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロース、本発明による機能性セルロース誘導体が挙げられる。 Examples of the cellulose derivative according to the present invention include 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention, 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, and a functional cellulose derivative according to the present invention.
［６−ハロ−６−デオキシセルロース］
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースは、セルロースの２位と３位の水酸基は置換されず、６位の水酸基の一部または全部が選択的にハロゲン化されたセルロース誘導体である。本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースは、６位水酸基のみが選択的にハロゲン化されていることから、ＳＮ２反応を利用して該ハロゲン基をアジド化しても主鎖セルロース構造が維持される。よって、本発明による６−ハロ−６デオキシセルロースを用いることにより、機能性セルロース誘導体の中間体として有用な６−アジド−６−デオキシセルロースを合成することができる。
[6-halo-6-deoxycellulose]
The 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention is a cellulose derivative in which the hydroxyl groups at the 2nd and 3rd positions of cellulose are not substituted and a part or all of the 6th hydroxyl group is selectively halogenated. Since the 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention is selectively halogenated only at the 6-position hydroxyl group, the main chain cellulose structure can be obtained even if the halogen group is azidated using the S N 2 reaction. Maintained. Therefore, 6-azido-6-deoxycellulose useful as an intermediate of a functional cellulose derivative can be synthesized by using 6-halo-6 deoxycellulose according to the present invention.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースは、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なって、ハロゲン基または水酸基であり；ハロゲン基の繰り返し単位当たりの置換度が、０より大きく１以下であり、残部は水酸基であり；ｎが、２〜１００００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In the 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention, the X group is the same or different between the repeating units and is a halogen group or a hydroxyl group; the degree of substitution per repeating unit of the halogen group is greater than 0 and 1 or less. Yes, the remainder is a hydroxyl group; and n is a cellulose derivative composed of a repeating unit represented by the formula (I) of 2 to 10,000.
式（Ｉ）において、Ｘ基は、ハロゲン基または水酸基であり、好ましくは、ハロゲン基である。 In the formula (I), the X group is a halogen group or a hydroxyl group, preferably a halogen group.
ハロゲン基としては、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基等が挙げられるが、好ましくは、ブロモ基である。 Examples of the halogen group include a bromo group, a chloro group, an iodo group, and a fluoro group, and a bromo group is preferable.
式（Ｉ）において、ハロゲン基の繰り返し単位当たりの置換度は、該ハロゲン基をアジド化し、続いて本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、０より大きく１以下であり、好ましくは、０．５〜１であり、より好ましくは、０．８〜１であり、最も好ましくは、０．９〜１である。 In the formula (I), the substitution degree per repeating unit of the halogen group is not particularly limited as long as the halogen group can be azidized, and then the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized. Or less, preferably 0.5 to 1, more preferably 0.8 to 1, and most preferably 0.9 to 1.
本願明細書において、「置換度」とは、セルロース誘導体に存在するすべての６位水酸基のうち、目的の置換基で置換された水酸基の割合を意味し、例えば、核磁気共鳴法や、酸加水分解後のＨＰＬＣ分析を行うことで測定することができる。 In the present specification, the “degree of substitution” means the ratio of hydroxyl groups substituted with a target substituent among all the 6-position hydroxyl groups present in the cellulose derivative. For example, the nuclear magnetic resonance method, acid hydrolysis, It can be measured by performing HPLC analysis after decomposition.
式（Ｉ）において、Ｘ基におけるハロゲン基の割合は、該ハロゲン基をアジド化し、続いて本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン基の数を、水酸基の数より多くすることができる。 In the formula (I), the ratio of the halogen group in the X group is not particularly limited as long as the halogen group can be azidized, and then the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized. More than the number of hydroxyl groups.
式（Ｉ）において、ｎは、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 In the formula (I), n is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, and is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000, more preferably 2 to It is 1000, More preferably, it is 5-500, Even more preferably, it is 50-500, Most preferably, it is 100-500, Most preferably, it is 100-300.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースの数平均分子量は、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されず、６位に存在する置換基や該置換基の置換度によって異なるが、例えば、３６０〜２，９００，０００であり、好ましくは、３６０〜１，５００，０００であり、より好ましくは、３６０〜２９０，０００であり、さらに好ましくは、９１０〜１５０，０００であり、さらにより好ましくは、１，８００〜１２０，０００であり、最も好ましくは、９，１００〜８７，０００である。 The number average molecular weight of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, and depends on the substituent present at the 6-position and the degree of substitution of the substituent. Although it is different, for example, it is 360 to 2,900,000, preferably 360 to 1,500,000, more preferably 360 to 290,000, and still more preferably 910 to 150,000. More preferably 1,800 to 120,000, and most preferably 9,100 to 87,000.
本願明細書において、「数平均分子量」とは、高分子（セルロース）の平均的な分子量としてその分子数に基づいて算出された分子量を意味し、例えば、ゲル濾過法や、動的光散乱法等を行うことで測定することができる。 In the present specification, “number average molecular weight” means a molecular weight calculated based on the number of molecules as an average molecular weight of a polymer (cellulose). For example, gel filtration or dynamic light scattering It can measure by performing etc.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースの重合度は、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 The degree of polymerization of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, but is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000. More preferably, it is 2-1000, More preferably, it is 5-500, Still more preferably, it is 50-500, Especially preferably, it is 100-500, Most preferably, it is 100-300 is there.
本願明細書において、「重合度」とは、重合体（セルロース）を構成する繰り返し単位の数を意味し、数平均分子量と繰り返し単位あたりの分子量に基づいて算出することができる。例えば、ゲル濾過法や、動的光散乱法等を行うことで測定することができる。 In the present specification, the “degree of polymerization” means the number of repeating units constituting the polymer (cellulose), and can be calculated based on the number average molecular weight and the molecular weight per repeating unit. For example, it can be measured by performing a gel filtration method, a dynamic light scattering method, or the like.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースの好ましい態様は、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なって、ハロゲン基または水酸基であり；ハロゲン基の繰り返し単位当たりの置換度が０より大きく１以下であり、残部は水酸基であり；ｎが、５〜５００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In a preferred embodiment of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention, the X group is the same or different between the repeating units and is a halogen group or a hydroxyl group; the degree of substitution per repeating unit of the halogen group is greater than 0 and 1 The following is a cellulose derivative comprising a repeating unit represented by the formula (I), wherein the remainder is a hydroxyl group; and n is 5 to 500.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースのより好ましい態様は、６−ブロモ−６−デオキシセルロースであって、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なって、ブロモ基または水酸基であり；ブロモ基の繰り返し単位当たりの置換度が０より大きく１以下であり、残部は水酸基であり；ｎが、５〜５００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 A more preferred embodiment of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention is 6-bromo-6-deoxycellulose, wherein the X groups are the same or different between repeating units and are bromo groups or hydroxyl groups; It is a cellulose derivative composed of a repeating unit represented by formula (I), wherein the degree of substitution per repeating unit of the group is greater than 0 and 1 or less, the remainder is a hydroxyl group; and n is 5 to 500.
本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースは、（ｉ）均質セルロース溶液に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素とを反応させる工程、を含んでなる方法により製造することができる。 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention comprises (i) triphenylphosphine and carbon tetrahalide, which may be substituted in a homogeneous cellulose solution with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group. Can be produced by a method comprising the steps of:
工程（ｉ）の概要は、スキーム１に示す。
スキーム１
ここで「均質セルロース溶液」は、セルロースを溶媒に均一に溶解させることにより得ることができる。 Here, the “homogeneous cellulose solution” can be obtained by uniformly dissolving cellulose in a solvent.
本発明に用いられるセルロースのグルコース重合度は、セルロースが溶媒に均一に溶解されれば特に限定されず、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 The degree of glucose polymerization of cellulose used in the present invention is not particularly limited as long as the cellulose is uniformly dissolved in a solvent, and is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000, more preferably 2 to It is 1000, More preferably, it is 5-500, Even more preferably, it is 50-500, Most preferably, it is 100-500, Most preferably, it is 100-300.
目的の重合度を有するセルロースは、市販されたものを入手することもできるし、公知の方法に従ってセルロースを断片化することにより得ることもできる（S. Elazzouzi-Hafraoui et al., Biomacromolecules 2008, 9, 57-65、A. Orozco et al., Process Safety and Environmental Protection 2007, 85, 446-449）。
Cellulose having a desired degree of polymerization can be obtained commercially or can be obtained by fragmenting cellulose according to a known method (S. Elazzouzi-Hafraoui et al., Biomacromolecules 2008, 9 , 57-65, A. Orozco et al., Process Safety and
セルロースを溶解させるのに使用可能な溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒が挙げられるが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The solvent which can be used to dissolve the cellulose, for example, N, N - dimethylacetamide, N, N - dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N - including but polar solvents such as methyl pyrrolidone, preferably, N, N -dimethylacetamide.
セルロースを溶媒に均一に溶解させるために溶解補助剤を用いることもできる。 A solubilizer can also be used to uniformly dissolve cellulose in the solvent.
溶解補助剤としては、塩化リチウム、フッ化リチウム等のハロゲン化リチウムが挙げられるが、好ましくは、塩化リチウムである。 Examples of the solubilizer include lithium halides such as lithium chloride and lithium fluoride, and lithium chloride is preferable.
溶媒の量は、セルロースを均一に溶解することができれば特に限定されないが、例えば、セルロース１ｇに対して５０〜５００ｍｌ、好ましくは６０〜１００ｍｌで添加することができる。 The amount of the solvent is not particularly limited as long as the cellulose can be uniformly dissolved. For example, the solvent can be added in an amount of 50 to 500 ml, preferably 60 to 100 ml with respect to 1 g of cellulose.
溶解補助剤の量は、セルロースを均一に溶解することができれば特に限定されないが、例えば、セルロース１ｇに対して２〜１０ｇ、好ましくは３〜５ｇで添加することができる。 Although the quantity of a solubilizing agent will not be specifically limited if cellulose can be melt | dissolved uniformly, For example, 2-10g with respect to 1g of cellulose, Preferably it can add in 3-5g.
セルロースを溶媒に溶解させる工程は、例えば、セルロースに溶媒と、場合によっては溶媒補助剤とを混合し、これを加熱攪拌に供することにより実施することができる。 The step of dissolving cellulose in a solvent can be carried out, for example, by mixing cellulose with a solvent and, optionally, a solvent auxiliary agent, and subjecting this to heating and stirring.
溶解時間は、セルロースを均一に溶解することができればよく、例えば、０．５〜１７０時間であるが、好ましくは、３〜５０時間である。 The dissolution time only needs to be able to uniformly dissolve cellulose, and is, for example, 0.5 to 170 hours, but preferably 3 to 50 hours.
溶解温度は、セルロースを均一に溶解することができればよく、例えば、４０〜１２０℃であるが、好ましくは、６０〜１００℃である。 The dissolution temperature is not particularly limited as long as cellulose can be uniformly dissolved, and is, for example, 40 to 120 ° C., and preferably 60 to 100 ° C.
セルロースが溶媒に均一に溶解されたか否かは、目視による溶液の濁度判定により判定することができる。例えば、溶液が均質に透明である場合に、セルロースが溶媒に均一に溶解されたと判定することができる。 Whether or not cellulose is uniformly dissolved in a solvent can be determined by visual determination of the turbidity of the solution. For example, when the solution is homogeneously transparent, it can be determined that the cellulose is uniformly dissolved in the solvent.
工程（ｉ）において、均質セルロース溶液と、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを反応させる工程は、例えば、均質セルロース溶液と、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを接触させ、これを磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、磁気攪拌である。 In the step (i), the step of reacting the homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group includes, for example, a homogeneous cellulose solution and C 1 It can be carried out by bringing into contact with triphenylphosphine optionally substituted with a -4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group, and subjecting this to magnetic stirring, mechanical stirring, manual stirring, shaking stirring, etc. However, magnetic stirring is preferable.
トリフェニルホスフィンは、１以上のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）またはＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されてもよいが、好ましくは、非置換である。 The triphenylphosphine may be substituted with one or more C 1-4 alkyl groups (preferably methyl groups) or C 1-4 alkoxy groups (preferably methoxy groups), but is preferably unsubstituted. .
Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンの量は、セルロースの６位水酸基のみを活性化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、均質セルロース溶液中のセルロース１ｇに対して、０．１〜２０ｇ、好ましくは、３〜１０ｇで添加することができる。 The amount of triphenylphosphine which may be substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group is not particularly limited as long as only the 6-position hydroxyl group of cellulose can be activated. The degree of substitution can be appropriately adjusted so that the halogen group is substituted. For example, it can be added at 0.1 to 20 g, preferably 3 to 10 g, with respect to 1 g of cellulose in the homogeneous cellulose solution.
反応時間は、セルロースの６位水酸基のみを活性化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、０．０８〜２４時間であるが、好ましくは、０．５〜１０時間、より好ましくは、１〜６時間、さらに好ましくは３〜５時間である。 The reaction time is not particularly limited as long as only the 6-position hydroxyl group of cellulose can be activated, and can be appropriately adjusted so that the 6-position hydroxyl group is substituted with a halogen group at a desired substitution degree. For example, it is 0.08 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours, more preferably 1 to 6 hours, and further preferably 3 to 5 hours.
反応温度は、セルロースの６位水酸基のみを活性化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、０〜１５０℃であるが、好ましくは、０〜１００℃、より好ましくは、０〜５０℃、さらに好ましくは、１５〜４０℃である。 The reaction temperature is not particularly limited as long as only the 6-position hydroxyl group of cellulose can be activated, and can be appropriately adjusted so that the 6-position hydroxyl group is substituted with a halogen group at a desired substitution degree. For example, although it is 0-150 degreeC, Preferably, it is 0-100 degreeC, More preferably, it is 0-50 degreeC, More preferably, it is 15-40 degreeC.
工程（ｉ）において、均質セルロース溶液と四ハロゲン化炭素とを反応させる工程は、例えば、均質セルロース溶液と四臭化炭素とを接触させ、これを磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、磁気攪拌である。 In the step (i), the step of reacting the homogeneous cellulose solution and carbon tetrahalide includes, for example, bringing the homogeneous cellulose solution and carbon tetrabromide into contact, and magnetically stirring, mechanically stirring, manually stirring, and shaking. However, it is preferably magnetic stirring.
四ハロゲン化炭素としては、四臭化炭素、四塩素化炭素、四フッ化炭素、四ヨード化炭素等が挙げられるが、好ましくは、四臭化炭素である。 Examples of the carbon tetrahalide include carbon tetrabromide, carbon tetrachlorinated carbon, carbon tetrafluoride, and carbon tetraiodinated, and carbon tetrabromide is preferable.
四ハロゲン化炭素の量は、６位水酸基のみをハロゲン化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、均質セルロース溶液中のセルロース１ｇに対して、０．１〜２０ｇ、好ましくは３〜６ｇで添加することができる。 The amount of carbon tetrahalide is not particularly limited as long as only the hydroxyl group at the 6-position can be halogenated, and can be appropriately adjusted so that the hydroxyl group at the 6-position is substituted with the halogen group at the desired degree of substitution. For example, it can be added at 0.1 to 20 g, preferably 3 to 6 g, per 1 g of cellulose in the homogeneous cellulose solution.
反応時間は、６位水酸基のみをハロゲン化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、０．０８〜１７０時間であるが、好ましくは、１〜５０時間、より好ましくは２３〜２５時間である。 The reaction time is not particularly limited as long as only the 6-position hydroxyl group can be halogenated, and can be appropriately adjusted so that the 6-position hydroxyl group is substituted with a halogen group at the desired degree of substitution. For example, it is 0.08 to 170 hours, preferably 1 to 50 hours, more preferably 23 to 25 hours.
反応温度は、６位水酸基のみをハロゲン化することができれば特に限定されず、６位水酸基が目的の置換度でハロゲン基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、０〜１５０℃であるが、好ましくは、５〜１００℃、より好ましくは５５〜６５℃である。 The reaction temperature is not particularly limited as long as only the 6-position hydroxyl group can be halogenated, and can be appropriately adjusted so that the 6-position hydroxyl group is substituted with a halogen group at a desired substitution degree. For example, although it is 0-150 degreeC, Preferably, it is 5-100 degreeC, More preferably, it is 55-65 degreeC.
工程（ｉ）において、均質セルロース溶液にＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンを反応させる工程と、均質セルロース溶液に四ハロゲン化炭素を反応させる工程とは、それぞれ別々行ってもよいし、同時に行ってもよいが、均質セルロース溶液に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンを反応させた後、四ハロゲン化炭素を反応させることが好ましい。 In the step (i), the homogeneous cellulose solution is reacted with a triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group, and the homogeneous cellulose solution is reacted with carbon tetrahalide. The steps may be performed separately or simultaneously, but the homogeneous cellulose solution is reacted with triphenylphosphine optionally substituted with a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group. After that, it is preferable to react with carbon tetrahalide.
本発明による６−ハロ−６デオキシセルロースの製造方法の好ましい態様によれば、
（ｉ−１）均質セルロース溶液とＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを反応させる工程；および
（ｉ−２）（ｉ−１）で得られた反応溶液と四ハロゲン化炭素を反応させる工程、
を含んでなる製造方法である。
According to a preferred embodiment of the method for producing 6-halo-6 deoxycellulose according to the present invention,
(I-1) a step of reacting a homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group; and (i-2) (i-1) Reacting the resulting reaction solution with carbon tetrahalide,
Is a production method comprising
本発明による６−ハロ−６デオキシセルロースの製造方法のより好ましい態様によれば、
（ｉ−１’）均質セルロース溶液とＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを反応時間３〜５時間、反応温度１５〜４０℃で反応させる工程；および
（ｉ−２’）（ｉ−１’）で得られた反応溶液と四ハロゲン化炭素とを反応時間２３〜２５時間、反応温度５５〜６５℃で反応させる工程、
を含んでなる製造方法である。
According to a more preferred embodiment of the method for producing 6-halo-6 deoxycellulose according to the present invention,
(I-1 ′) A reaction between a homogeneous cellulose solution and triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group at a reaction temperature of 15 to 40 ° C. And (i-2 ′) a step of reacting the reaction solution obtained in (i-1 ′) with carbon tetrahalide at a reaction temperature of 55 to 65 ° C. for a reaction time of 23 to 25 hours,
Is a production method comprising
［６−アジド−６−デオキシセルロース］
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、セルロースの６位水酸基の一部または全部が選択的にアジド化されたセルロース誘導体である。
[6-Azido-6-deoxycellulose]
6-Azido-6-deoxycellulose according to the present invention is a cellulose derivative in which a part or all of the 6-position hydroxyl group of cellulose is selectively azided.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、末端アルキン基を有する機能性分子と反応し、セルロースに機能性分子を導入することができる。 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention can react with a functional molecule having a terminal alkyne group to introduce the functional molecule into cellulose.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、６位水酸基が選択的にアジド化されていることから、機能性分子が導入される位置が明確であるため、構造が明確なセルロース誘導体を得ることができる。また、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性有機溶媒に易溶である。 Since 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention has a 6-hydroxyl group selectively azide, the position at which the functional molecule is introduced is clear, and thus a cellulose derivative with a clear structure is obtained. be able to. Further, 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is easily soluble in polar organic solvents such as N, N-dimethylsulfoxide (DMSO).
よって、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースを用いることにより、反応条件（溶媒など）や共存官能基に影響されない普遍的な反応を用いて、いかなる機能性基でもセルロースの６位に導入可能な普遍的方法を確立することができる。 Therefore, by using 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, any functional group can be introduced into the 6-position of cellulose using a universal reaction that is not affected by reaction conditions (solvent, etc.) or coexisting functional groups. Possible universal methods can be established.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なって、アジド基、水酸基、またはハロゲン基であり；アジド基の繰り返し単位当たりの置換度が、０より大きく１以下であり、残部は水酸基またはハロゲン基であり；ｎが、２〜１００００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, the X group is the same or different between the repeating units and is an azide group, a hydroxyl group or a halogen group; the degree of substitution per repeating unit of the azide group is from 0 It is a cellulose derivative consisting of a repeating unit represented by the formula (I), which is largely 1 or less and the remainder is a hydroxyl group or a halogen group; n is 2 to 10,000.
式（Ｉ）において、Ｘ基は、アジド基、水酸基、またはハロゲン基であるが、好ましくは、アジド基または水酸基であり、より好ましくは、アジド基である。 In the formula (I), the X group is an azide group, a hydroxyl group, or a halogen group, but is preferably an azide group or a hydroxyl group, and more preferably an azide group.
式（Ｉ）において、アジド基の繰り返し単位当たりの置換度は、アジド基が末端アルキルとカップリングすることができれば特に限定されないが、例えば、０より大きく１以下であり、好ましくは、０．０１〜１であり、より好ましくは、０．５〜１であり、さらにより好ましくは、０．８〜１であり、最も好ましくは、０．９〜１である。 In the formula (I), the degree of substitution per repeating unit of the azide group is not particularly limited as long as the azide group can be coupled with the terminal alkyl, but is, for example, greater than 0 and 1 or less, preferably 0.01 -1, more preferably 0.5 to 1, even more preferably 0.8 to 1, and most preferably 0.9 to 1.
式（Ｉ）において、ハロゲン基の繰り返し単位当たりの置換度は、アジド基と末端アルキルとがカップリングすることができれば特に限定されないが、例えば、０〜１であり、好ましくは、０〜０．５であり、より好ましくは、０〜０．１である。 In the formula (I), the substitution degree per repeating unit of the halogen group is not particularly limited as long as the azide group and the terminal alkyl can be coupled, and is, for example, 0 to 1, preferably 0 to 0. 5, more preferably 0 to 0.1.
式（Ｉ）において、Ｘ基における、アジド基、水酸基、およびハロゲン基の割合は、アジド基と末端アルキルとがカップリングすることができれば特に限定されないが、例えば、アジド基の数を、水酸基の数とハロゲン基の数との和より多くすることができる。水酸基およびハロゲン基の割合は、使用目的に応じて適宜決定することができるが、例えば、水溶性を高めることを目的として、水酸基の数をハロゲン基の数より多くすることができる。 In the formula (I), the ratio of the azide group, the hydroxyl group, and the halogen group in the X group is not particularly limited as long as the azide group and the terminal alkyl can be coupled. More than the sum of the number and the number of halogen groups. The ratio of the hydroxyl group and the halogen group can be appropriately determined according to the purpose of use. For example, the number of hydroxyl groups can be made larger than the number of halogen groups for the purpose of enhancing water solubility.
式（Ｉ）において、ｎは、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 In the formula (I), n is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, and is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000, more preferably 2 to It is 1000, More preferably, it is 5-500, Even more preferably, it is 50-500, Most preferably, it is 100-500, Most preferably, it is 100-300.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースの数平均分子量は、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されず、６位の置換基や置換基の置換度によって異なるが、例えば、３７０〜１，９００，０００であり、好ましくは、３７０〜９４０，０００であり、より好ましくは、３７０〜１９０，０００であり、さらに好ましくは、９４０〜９４，０００であり、さらにより好ましくは、１，９００〜７５，０００であり、最も好ましくは、９，４００〜５６，０００である。 The number average molecular weight of 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, and varies depending on the substituent at the 6-position and the degree of substitution of the substituent. For example, it is 370 to 1,900,000, preferably 370 to 940,000, more preferably 370 to 190,000, still more preferably 940 to 94,000, and even more preferably. Is from 1,900 to 75,000, most preferably from 9,400 to 56,000.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースの重合度は、本発明による機能性セルロース誘導体を合成することができれば特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 The degree of polymerization of 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is not particularly limited as long as the functional cellulose derivative according to the present invention can be synthesized, and is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000. More preferably, it is 2-1000, More preferably, it is 5-500, Still more preferably, it is 50-500, Especially preferably, it is 100-500, Most preferably, it is 100-300 is there.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースの好ましい態様は、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なって、アジド基、水酸基、またはハロゲン基であり；アジド基の繰り返し単位当たりの置換度が０より大きく１以下であり、残部は水酸基またはハロゲン基であり；ｎが、５〜５００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In a preferred embodiment of 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention, the X group is the same or different between the repeating units, and is an azido group, a hydroxyl group, or a halogen group; the degree of substitution per repeating unit of the azide group is It is a cellulose derivative consisting of a repeating unit represented by the formula (I), wherein n is 5 to 500, and the remainder is a hydroxyl group or a halogen group.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースは、（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたセルロース誘導体（すなわち、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロース）のハロゲン基をアジド化する工程、により得ることができる。 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is a step (ii) azidating the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (i) (ie, 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention), Can be obtained.
工程（ｉｉ）の概要は、スキーム２に示す。
スキーム２
Scheme 2
ここで、「アジド化する工程」は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースを溶媒に溶解し、得られた溶解液とアジ化ナトリウムを反応させることにより実施することができる。 Here, the “step of azidation” can be performed according to a known method. For example, it can be carried out by dissolving 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention in a solvent and reacting the resulting solution with sodium azide.
アジ化ナトリウムの量は、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースのハロゲン基の一部または全部をアジド化することができれば特に限定されないが、ハロゲン基が目的の置換度でアジド基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、６−ハロゲン６−デオキシセルロース１ｇに対して、０．５〜５ｇ、好ましくは２〜３ｇで添加することができる。 The amount of sodium azide is not particularly limited as long as a part or all of the halogen groups of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention can be azide-substituted, but the halogen groups are substituted with azide groups at the desired degree of substitution. Can be adjusted as appropriate. For example, with respect to 1 g of 6-halogen 6-deoxycellulose, 0.5-5 g, preferably 2-3 g can be added.
反応時間は、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースのハロゲン基の一部または全部をアジド化することができれば特に限定されず、ハロゲン基が目的の置換度でアジド基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、０．５〜１７０時間であるが、好ましくは、２〜１００時間、より好ましくは４０〜６０時間である。 The reaction time is not particularly limited as long as a part or all of the halogen groups of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention can be azide-modified, so that the halogen groups are substituted with the azide groups with the desired degree of substitution. Can be adjusted appropriately. For example, it is 0.5 to 170 hours, preferably 2 to 100 hours, more preferably 40 to 60 hours.
反応温度は、本発明による６−ハロ−６−デオキシセルロースのハロゲン基の一部または全部をアジド化することができれば特に限定されず、ハロゲン基が目的の置換度でアジド基に置換されるように適宜調整することができる。例えば、３０〜１４０℃であるが、好ましくは、５０〜１００℃、より好ましくは７０〜９０℃である。 The reaction temperature is not particularly limited as long as a part or all of the halogen groups of 6-halo-6-deoxycellulose according to the present invention can be azide-modified, so that the halogen groups are substituted with the azide groups with the desired degree of substitution. Can be adjusted appropriately. For example, although it is 30-140 degreeC, Preferably, it is 50-100 degreeC, More preferably, it is 70-90 degreeC.
本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースの製造方法の好ましい態様は、
（ｉ−１）均質セルロース溶液とＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを反応させる工程；
（ｉ−２）工程（ｉ−１）で得られた反応溶液と四ハロゲン化炭素とを反応させる工程；および
（ｉｉ）工程（ｉ−２）で得られたセルロース誘導体のハロゲン基をアジド化する工程
を含んでなる方法である。
A preferred embodiment of the method for producing 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention is:
(I-1) reacting a homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group;
(I-2) reacting the reaction solution obtained in step (i-1) with carbon tetrahalide; and (ii) azidating the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (i-2). It is a method including the process to do.
［機能性セルロース誘導体］
本発明による機能性セルロース誘導体は、セルロースの６位の一部または全部に選択的に機能性分子が導入されたセルロース誘導体である。
[Functional cellulose derivatives]
The functional cellulose derivative according to the present invention is a cellulose derivative in which a functional molecule is selectively introduced into part or all of the 6-position of cellulose.
本発明による機能性セルロース誘導体は、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なっていてもよく、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａ、水酸基、ハロゲン基、またはアジド基であり；基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａの繰り返し単位当たりの置換度が、０より大きく１以下であり、残部は水酸基、ハロゲン基、またはアジド基であり；ｎが、２〜１００００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In the functional cellulose derivative according to the present invention, the X groups may be the same or different between the repeating units, and the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A, hydroxyl group, halogen group, Or azido group; the degree of substitution per repeating unit of the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A is greater than 0 and equal to or less than 1, and the balance is a hydroxyl group, a halogen group, or A cellulose derivative comprising a repeating unit represented by the formula (I), which is an azide group; n is 2 to 10,000.
式（Ｉ）において、Ｘ基は、繰り返し単位間で同一または異なっていてもよく、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａ、水酸基、ハロゲン基、またはアジド基であり、好ましくは、繰り返し単位間で同一または異なっていてもよく、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａまたは水酸基であり、より好ましくは、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａである。 In the formula (I), the X groups may be the same or different between the repeating units, and may be a group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A, a hydroxyl group, a halogen group, or an azide group. Preferably, it may be the same or different between the repeating units, and is a group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A or a hydroxyl group, more preferably a group —T—. it is a (CH 2) m -Z 1 -R -Z 2 -A.
式（Ｉ）において、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａの繰り返し単位当たりの置換度は、特に限定されないが、例えば、０より大きく１以下であり、好ましくは、０．０１〜１であり、より好ましくは、０．５〜１であり、さらにより好ましくは、０．８〜１であり、最も好ましくは、０．９〜１である。 In the formula (I), the degree of substitution per repeating unit of the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A is not particularly limited, but is preferably greater than 0 and 1 or less, for example. Is from 0.01 to 1, more preferably from 0.5 to 1, even more preferably from 0.8 to 1, and most preferably from 0.9 to 1.
式（Ｉ）において、ハロゲン基の繰り返し単位当たりの置換度は、特に限定されないが、例えば、０〜０．９であり、好ましくは、０〜０．５であり、より好ましくは、０〜０．１である。 In the formula (I), the degree of substitution per repeating unit of the halogen group is not particularly limited, but is, for example, 0 to 0.9, preferably 0 to 0.5, and more preferably 0 to 0. .1.
式（Ｉ）において、アジド基の繰り返し単位当たりの置換度は、特に限定されないが、例えば、０〜０．９であり、好ましくは、０〜０．５であり、より好ましくは、０〜０．１である。 In formula (I), the degree of substitution per repeating unit of the azide group is not particularly limited, but is, for example, 0 to 0.9, preferably 0 to 0.5, and more preferably 0 to 0. .1.
式（Ｉ）において、Ｘ基における、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａ、水酸基、ハロゲン基、およびアジド基の割合は、特に限定されないが、例えば、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａの数は、水酸基の数とハロゲン基の数とアジド基の数との和より多くすることができる。水酸基、ハロゲン基、およびアジド基の割合、使用目的に応じて適宜決定することができるが、例えば、水溶性を高めることを目的として、水酸基の数をハロゲン基の数とアジド基の数との和より多くすることができる。 In the formula (I), the ratio of the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —RZ 2 —A, the hydroxyl group, the halogen group, and the azide group in the X group is not particularly limited. The number of —T— (CH 2 ) m —Z 1 —RZ 2 —A can be greater than the sum of the number of hydroxyl groups, the number of halogen groups, and the number of azide groups. The ratio of the hydroxyl group, halogen group, and azide group can be appropriately determined depending on the purpose of use.For example, for the purpose of increasing water solubility, the number of hydroxyl groups is determined by the number of halogen groups and the number of azide groups. Can be more than the sum.
式（Ｉ）において、ｎは、特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 In formula (I), n is not particularly limited, but is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000, more preferably 2 to 1000, and further preferably 5 to 500. Even more preferably, it is 50 to 500, particularly preferably 100 to 500, and most preferably 100 to 300.
本発明による機能性セルロース誘導体の数平均分子量は、特に限定されないが、例えば、４８０〜１７，０００，０００であり、好ましくは、４８０〜８，２００，０００であり、より好ましくは、４８０〜１，７００，０００であり、さらに好ましくは、１，２００〜８２０，０００であり、さらにより好ましくは、２，４００〜６６０，０００であり、最も好ましくは、１２，０００〜５００，０００である。 Although the number average molecular weight of the functional cellulose derivative by this invention is not specifically limited, For example, it is 480-17,000,000, Preferably, it is 480-8,200,000, More preferably, it is 480-1 700,000, more preferably 1,200 to 820,000, even more preferably 2,400 to 660,000, and most preferably 12,000 to 500,000.
本発明による機能性セルロース誘導体の重合度は、特に限定されないが、例えば、２〜１００００であり、好ましくは、２〜５０００であり、より好ましくは、２〜１０００であり、さらに好ましくは、５〜５００であり、さらにより好ましくは、５０〜５００であり、特に好ましくは、１００〜５００であり、最も好ましくは、１００〜３００である。 The degree of polymerization of the functional cellulose derivative according to the present invention is not particularly limited, but is, for example, 2 to 10,000, preferably 2 to 5000, more preferably 2 to 1000, and further preferably 5 to 5. 500, even more preferably 50 to 500, particularly preferably 100 to 500, and most preferably 100 to 300.
式（Ｉ）において、Ａ基は、セルロースに導入する機能性分子の残基である。
セルロースに導入する機能性分子は、目的に応じて適宜選択することができ、アジド基とアルキン基とのカップリング反応によりセルロースに導入することができれば特に限定されないが、例えば、糖またはその誘導体；ポルフィリン様大環状化合物；多環芳香族炭化水素またはその誘導体；フェロセンまたはその誘導体等が挙げられる。
In the formula (I), the A group is a functional molecule residue to be introduced into cellulose.
The functional molecule to be introduced into cellulose can be appropriately selected according to the purpose, and is not particularly limited as long as it can be introduced into cellulose by a coupling reaction between an azide group and an alkyne group. For example, sugar or a derivative thereof; Examples include porphyrin-like macrocyclic compounds; polycyclic aromatic hydrocarbons or derivatives thereof; ferrocene or derivatives thereof.
糖としては、例えば、単糖、オリゴ糖、多糖、シアロオリゴ等が挙げられるが、好ましくは、オリゴ糖類である。
オリゴ糖と糖認識タンパク質（レクチン）との特異的な相互作用は、細胞接着やガン転移、さらには細胞に対するウィルス感染の初期過程に深く関与していることが知られている。これまでに、オリゴ糖を共有結合的に導入した人工物質群はガン転移やウィルス感染の抑制剤などとして広く研究・応用されている。特に高分子主鎖に多数のオリゴ糖鎖を共有結合させた「人工糖鎖高分子」は、非常に強くレクチンと相互作用することから、有望なバイオマテリアルとして注目を集めている。従って、機能性分子としてオリゴ糖鎖を導入したセルロース誘導体は、「人工糖鎖高分子」としての高いレクチン認識能に加え、セルロース主鎖由来の生分解性を併せ持つ新素材として期待される。
Examples of the sugar include monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, and sialo-oligos. Among them, oligosaccharides are preferable.
It is known that a specific interaction between an oligosaccharide and a sugar recognition protein (lectin) is deeply involved in cell adhesion, cancer metastasis, and the initial process of viral infection of cells. So far, artificial substances in which oligosaccharides are covalently introduced have been widely studied and applied as cancer metastasis and virus infection inhibitors. In particular, an “artificial sugar chain polymer” in which a large number of oligosaccharide chains are covalently bonded to a polymer main chain is attracting attention as a promising biomaterial because it interacts with lectins very strongly. Therefore, a cellulose derivative having an oligosaccharide chain introduced as a functional molecule is expected to be a new material having both high lectin recognition ability as an “artificial sugar chain polymer” and biodegradability derived from a cellulose main chain.
単糖としては、例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース等が挙げられる。 Examples of the monosaccharide include glucose, galactose, fructose, mannose, ribose, arabinose, and xylose.
オリゴ糖としては、例えば、ラクトース、セロビオース、マルトース等の二糖、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン糖のシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン類等のシクロデキストリン誘導体等が挙げられる。 Examples of oligosaccharides include disaccharides such as lactose, cellobiose and maltose, cyclodextrin derivatives such as α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin sugar cyclodextrin, and methylated cyclodextrins. .
多糖としては、例えば、ヘパリン、ヘパラン硫酸、キチン、キトサン等が挙げられる。 Examples of the polysaccharide include heparin, heparan sulfate, chitin, and chitosan.
シアロオリゴ糖としては、ＧＭ１、ＳＬｅｘ等が挙げられる。例えば、ＧＭ１が導入されたセルロース誘導体は、インフルエンザウィルスの吸着剤として利用することができる。また、ＳＬｅｘが導入されたセルロース誘導体は、抗炎症剤やガン転移抑制剤として利用することができる。 Examples of sialo-oligosaccharides include GM1, SLe x and the like. For example, a cellulose derivative introduced with GM1 can be used as an adsorbent for influenza virus. Moreover, the cellulose derivative in which SLe x is introduced can be used as an anti-inflammatory agent or a cancer metastasis inhibitor.
糖の誘導体としては、例えば、Ｃ１−３０アシル基、硫酸基、リン酸基、ポリエチレングリコール基からなる群から選択される置換基で置換された糖が挙げられる。 Examples of the sugar derivative include a sugar substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-30 acyl group, a sulfate group, a phosphate group, and a polyethylene glycol group.
ポルフィリン様大環状化合物は、ポルフィリン様の大環状構造を有していれば特に限定されず、例えば、硫酸基、リン酸基、ポリエチレングリコール基、４級アミン基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいポルフィリン、フタロシアニン等が挙げられる。例えば、ポルフィリンをセルロースに導入すると、セルロースを鋳型にしてポルフィリンが層状に積層した構造が得ることができ、これを人工光合成システム開発として利用することができる。 The porphyrin-like macrocyclic compound is not particularly limited as long as it has a porphyrin-like macrocyclic structure, for example, a substituent selected from the group consisting of a sulfate group, a phosphate group, a polyethylene glycol group, and a quaternary amine group. And porphyrin and phthalocyanine which may be substituted with. For example, when porphyrin is introduced into cellulose, a structure in which porphyrin is laminated in layers using cellulose as a template can be obtained, and this can be used for development of an artificial photosynthesis system.
多環芳香族炭化水素としては、特に限定されないが、例えば、ピレン、アントラセン等が挙げられる。多環芳香族炭化水素の誘導体としては、例えば、硫酸基、リン酸基、ポリエチレングリコール基、４級アミン基からなる群から選択される置換基で置換された多環芳香族炭化水素等が挙げられる。例えば、ピレンが導入されたセルロース誘導体は、蛍光性高分子として利用することができる。 Although it does not specifically limit as a polycyclic aromatic hydrocarbon, For example, a pyrene, anthracene, etc. are mentioned. Examples of the polycyclic aromatic hydrocarbon derivatives include polycyclic aromatic hydrocarbons substituted with a substituent selected from the group consisting of a sulfate group, a phosphate group, a polyethylene glycol group, and a quaternary amine group. It is done. For example, a cellulose derivative in which pyrene is introduced can be used as a fluorescent polymer.
フェロセンの誘導体は、フェロセン骨格を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、硫酸基、リン酸基、ポリエチレングリコール基、４級アミン基からなる群から選択される置換基で置換されたフェロセンが挙げられる。例えば、フェロセンが導入されたセルロース誘導体は、レドックス性高分子として利用することができる。 The derivative of ferrocene is not particularly limited as long as it is a compound having a ferrocene skeleton. For example, ferrocene substituted with a substituent selected from the group consisting of a sulfate group, a phosphate group, a polyethylene glycol group, and a quaternary amine group can be used. Can be mentioned. For example, a cellulose derivative into which ferrocene is introduced can be used as a redox polymer.
本発明による機能性セルロース誘導体において、機能性分子は、スペーサー基を介してセルロースに導入することができる。スペーサー基は、機能性分子をセルロースに導入することができれば化学構造は特に限定されないが、例えば、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−で表すことができる。 In the functional cellulose derivative according to the present invention, the functional molecule can be introduced into the cellulose via a spacer group. The chemical structure of the spacer group is not particularly limited as long as a functional molecule can be introduced into cellulose. For example, the spacer group can be represented by a group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —.
式（Ｉ）において、Ｚ１は、好ましくは、アミド基、酸素原子、硫黄原子および単結合からなる群から選択される。 In formula (I), Z 1 is preferably selected from the group consisting of an amide group, an oxygen atom, a sulfur atom and a single bond.
式（Ｉ）において、Ｚ２は、好ましくは、アミド基、酸素原子、または硫黄原子である。 In the formula (I), Z 2 is preferably an amide group, an oxygen atom, or a sulfur atom.
式（Ｉ）において、Ｒは、好ましくは、フェニル基または単結合である。 In the formula (I), R is preferably a phenyl group or a single bond.
式（Ｉ）において、ｍは、好ましくは、０〜６の整数である。 In the formula (I), m is preferably an integer of 0 to 6.
本発明において、スペーサー基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる。
式（Ｉ）において、Ｔが表すトリアゾールは、１，２，３−トリアゾールであり、例えば、式（ＩＩＩ）で表すことができる。
本発明による機能性セルロース誘導体の好ましい態様は、Ｘ基が、繰り返し単位間で同一または異なっていてもよく、基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａ（ここで、Ｔがトリアゾール基の残基であり、Ｚ１が、アミド基、酸素原子、硫黄原子、または単結合であり；Ｚ２が、アミド基、酸素原子、または硫黄原子であり；Ｒが、フェニル基または単結合であり；Ａが、単糖、オリゴ糖、多糖、シアロオリゴ糖からなる群から選択される糖の残基であり；ｍが０〜６の整数である）、水酸基、ハロゲン基、またはアジド基であり；基−Ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａの繰り返し単位当たりの置換度が、０より大きく１以下であり、残部は水酸基、ハロゲン基、またはアジド基であり；ｎが、５〜５００である、式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなるセルロース誘導体である。 In a preferred embodiment of the functional cellulose derivative according to the present invention, the X groups may be the same or different between the repeating units, and the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A (wherein , T is a residue of a triazole group, Z 1 is an amide group, oxygen atom, sulfur atom or single bond; Z 2 is an amide group, oxygen atom or sulfur atom; R is phenyl A group or a single bond; A is a residue of a saccharide selected from the group consisting of monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, sialo-oligosaccharides; m is an integer of 0 to 6), a hydroxyl group, a halogen group, Or azido group; the degree of substitution per repeating unit of the group —T— (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A is greater than 0 and equal to or less than 1, and the balance is a hydroxyl group, a halogen group, or An azido group; the formula wherein n is 5 to 500 A cellulose derivative comprising a repeating unit represented by I).
本発明による機能性セルロース誘導体は、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られたセルロース誘導体（すなわち、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロース）とＨＣ≡Ｃ−Ｑ［ここで、Ｑは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａを表す（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ａおよびｍは上記で定義された内容と同義である）］とを反応させる工程、を含んでなる方法により製造することができる。 The functional cellulose derivative according to the present invention comprises (iii) the cellulose derivative obtained in step (ii) (ie, 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention) and HC≡CQ [where Q is The group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A (wherein Z 1 , Z 2 , R, A and m are as defined above)] Can be produced by a method comprising the steps of:
工程（ｉｉｉ）の概要は、スキーム３に示す。
スキーム３
Scheme 3
ここで「反応させる」とは、カップリング反応を行うことを意味する。 Here, “reacting” means performing a coupling reaction.
本願明細書において、「カップリング反応」とは、末端アルキンを有する分子とアジド基を有する分子との、Ｃｕ＋存在下での環化付加反応を意味する（L.V.Lee, M.L.Mitchel, S-J.Huang, V.V.Fokin, K.B.Sharpless, and C.-H.Wong, J.Am.Chem.Soc., 125, 9588(2003)、C.W.Tornoe, C.Christensen, and M.Meldal, J.Org, Chem., 67, 3057(2002)）。 In the present specification, “coupling reaction” means a cycloaddition reaction of a molecule having a terminal alkyne and a molecule having an azide group in the presence of Cu + (LVLee, MLMitchel, SJ. Huang, VVFokin). , KBSharpless, and C.-H.Wong, J. Am. Chem. Soc., 125, 9588 (2003), CWTornoe, C. Christensen, and M. Meldal, J. Org, Chem., 67, 3057 (2002) )).
この反応は、（１）いかなる共存官能基の影響も受けずに非常に化学選択的に進行する。また、（２）副反応なく定量的に進行する。さらに、（３）ＤＭＳＯ等の極性有機溶媒中でも進行する。 This reaction (1) proceeds very chemoselectively without being affected by any coexisting functional groups. Moreover, (2) It progresses quantitatively without a side reaction. Furthermore, (3) it proceeds in a polar organic solvent such as DMSO.
従って、この反応を利用することにより、極めて容易にかつ効率的に、セルロースの６位に選択的に機能性分子を導入することができる。また、様々な構造を有する分子（例えば、親水性/疎水性・イオン性/非イオン性等）に対して良溶媒である極性有機溶媒を使用することができることから、セルロースに導入する機能性分子に制限がないことが予想できる。さらに、実施例によれば、嵩高いラクトースのような分子を導入することができることから、導入する機能性分子のサイズにたいする制限もないことが容易に推測できる。 Therefore, by utilizing this reaction, a functional molecule can be selectively introduced into the 6-position of cellulose very easily and efficiently. In addition, a polar organic solvent that is a good solvent can be used for molecules having various structures (for example, hydrophilic / hydrophobic, ionic / nonionic, etc.). Can be expected to be unlimited. Furthermore, according to the examples, since a molecule such as bulky lactose can be introduced, it can be easily estimated that there is no restriction on the size of the functional molecule to be introduced.
本発明において実施される「カップリング反応」は、公知の方法に従って行うことができる（M.C.Bryan, F.Fazio, H.-K.Lee, C.-Y.Huang, A.Chang, M.D.Best, D.A.Calarese, O.Blixt, J.C.Paulson, D.Burton, L.A.Wilson, and C.-H.Wong, J.Am.Chem.Soc., 126, 8640(2004)、B.Helms, J.L.Mynar, C.J.Hawker, and J.M.Frechet, J.Am.Chem.Soc., 126, 15020(2004)、J.A.Opsteen and J.C.M.van Hest, Chem. Commun., 35, 57(2005)）。当業者であれば、好適な反応条件を適宜決定することができる。 The “coupling reaction” carried out in the present invention can be carried out according to a known method (MCBryan, F. Fazio, H.-K. Lee, C.-Y. Huang, A. Chang, MD Best, DACalarese, O. Blixt, JCPaulson, D. Burton, LAWilson, and C.-H. Wong, J. Am. Chem. Soc., 126, 8640 (2004), B. Helms, JLMynar, CJHawker , and JMFrechet, J. Am. Chem. Soc., 126, 15020 (2004), JAOpsteen and JCMvan Hest, Chem. Commun., 35, 57 (2005)). A person skilled in the art can appropriately determine suitable reaction conditions.
ＨＣ≡Ｃ−Ｑで表される化合物は、セルロースに導入する機能性分子と、スペーサー基がそれぞれ決定されれば、公知の合成方法や三重結合の導入方法に従って、容易に合成することができる。 The compound represented by HC≡C—Q can be easily synthesized according to a known synthesis method or triple bond introduction method if the functional molecule to be introduced into cellulose and the spacer group are determined.
本発明による機能性セルロース誘導体の製造方法の好ましい態様は、
（ｉ−１）均質セルロース溶液とＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンとを反応させる工程；
（ｉ−２）工程（ｉ−１）で得られた反応溶液と四ハロゲン化炭素とを反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ−２）で得られたセルロース誘導体のハロゲン基をアジド化する工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られたセルロース誘導体のハロゲン基とＨＣ≡Ｃ−Ｑ［ここで、Ｑは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａを表す（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ａおよびｍは上記で定義された内容と同義である）］とを反応させる工程
を含んでなる方法である。
A preferred embodiment of the method for producing a functional cellulose derivative according to the present invention is:
(I-1) reacting a homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group;
(I-2) reacting the reaction solution obtained in step (i-1) with carbon tetrahalide;
(Ii) azidating the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (i-2); and (iii) the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (ii) and HC≡CQ [where , Q represents a group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A (where Z 1 , Z 2 , R, A, and m are as defined above). ] Is made to react.
本発明によれば、本発明による６−アジド−６−デオキシセルロースと末端アルキンを有する機能性分子とを反応させることを含んでなる、セルロースに機能性分子を導入する方法が提供される。
「末端アルキンを有する機能性分子」は、公知の方法に従って、目的の機能性分子を、場合によっては、スペーサー基を介して、末端アルキン修飾することにより作製することができる。
ここで「末端アルキンを有する機能性分子」は、末端アルキンを有する機能性分子であって、アジド基を有する化合物とカップリング反応を起こすことができれば特に限定されないが、例えば、ＨＣ≡Ｃ−Ｑ［ここで、Ｑは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａを表す（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ａおよびｍは上記で定義された内容と同義である）］である。例えば、１−プロパルギル−グリコシド、プロパルギルアミドフェロセン等が挙げられ、好ましくは、１−プロパルギル−グリコシドである。
According to the present invention there is provided a method for introducing functional molecules into cellulose comprising reacting 6-azido-6-deoxycellulose according to the present invention with a functional molecule having a terminal alkyne.
The “functional molecule having a terminal alkyne” can be produced by modifying the target functional molecule with a terminal alkyne, optionally via a spacer group, according to a known method.
Here, the “functional molecule having a terminal alkyne” is a functional molecule having a terminal alkyne, and is not particularly limited as long as it can cause a coupling reaction with a compound having an azide group. For example, HC≡CQ [Wherein Q represents a group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A, wherein Z 1 , Z 2 , R, A and m are as defined above. Is)]. Examples thereof include 1-propargyl-glycoside, propargylamide ferrocene, and the like, and preferably 1-propargyl-glycoside.
以下、実施例を示してこの出願の発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、この出願の発明は以下の例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail and specifically with reference to examples. However, the invention of this application is not limited to the following examples.
実施例１：６−アジド−６−デオキシセルロースの製造
（１）６−ブロモ−６−デオキシセルロースの製造
セルロース（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社製、商品名Ａｖｉｃｅｌ、重合度２８０程度）２．０５ｇを、窒素雰囲気下、塩化リチウム存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１５０ｍｌ中で８０℃にて加熱攪拌し、均一溶解させた。溶液の温度が室温程度になるまで放冷したのち、反応溶液に、ＤＭＡｃ４０ｍｌに溶解させたトリフェニルホスフィン１２．２ｇを加え、室温にて４時間磁気攪拌した。さらにＤＭＡｃ１０ｍｌに溶解させた四臭化炭素１０．５ｇを加えた後、６０℃にて２４時間磁気攪拌した。反応溶液に水を加えて再沈殿を行い、遠心分離によって沈殿物を回収したのち、沈殿をメタノールで洗浄することでブロモ化セルロース（６−ブロモ−６−デオキシセルロース：Ｃｅｌ−Ｂｒ）を得た。
１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）：１０１．８２，７９．８４，７３．６０，７３．３８，７２．７８，４４．２４
Example 1: Production of 6-azido-6- deoxycellulose (1) Production of 6-bromo-6-deoxycellulose 2.05 g of cellulose (manufactured by FMC BioPolymer, trade name Avicel, degree of polymerization of about 280) was added in a nitrogen atmosphere. Then, in the presence of lithium chloride, the mixture was stirred and heated at 80 ° C. in 150 ml of N, N-dimethylacetamide (DMAc) to be uniformly dissolved. After allowing to cool to about room temperature, 12.2 g of triphenylphosphine dissolved in 40 ml of DMAc was added to the reaction solution, and magnetically stirred at room temperature for 4 hours. Further, 10.5 g of carbon tetrabromide dissolved in 10 ml of DMAc was added, followed by magnetic stirring at 60 ° C. for 24 hours. Water was added to the reaction solution for reprecipitation, and the precipitate was collected by centrifugation. The precipitate was washed with methanol to obtain brominated cellulose (6-bromo-6-deoxycellulose: Cel-Br). .
13 C NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d 6 , 60 ° C.): 101.82, 79.84, 73.60, 73.38, 72.78, 44.24
１３Ｃ ＮＭＲスペクトル測定の結果、多糖の６位水酸基（−ＣＨ２−ＯＨ）に該当するピークが消失し、ブロモメチル基（−ＣＨ２−Ｂｒ）由来のピークが新たに観測されたことから、セルロースの６位水酸基が全てブロモ化されたことが示された。また、６位炭素以外のセルロース炭素ピークに、ブロモ化による明確な化学シフト値の変化は認められなかった。 13 results of the C NMR spectrum measurement, 6-position hydroxyl group of a polysaccharide - peak corresponding to the (C H 2 -OH) disappeared, bromomethyl group - from (C H 2 -Br) a peak derived were newly observed It was shown that all the 6-position hydroxyl groups of cellulose were brominated. In addition, no clear chemical shift value change due to bromination was observed in the cellulose carbon peaks other than the 6-position carbon.
以上の結果から、水酸基のブロモ化が６位特異的に、置換度が１で進行したことが示された。 From the above results, it was shown that the bromination of the hydroxyl group proceeded specifically at the 6-position and the substitution degree was 1.
（２）６−アジド−６−デオキシセルロースの製造
実施例１（１）で得られた６−ブロモ−６−デオキシセルロース２ｇをＤＭＡｃ１５０ｍｌに溶解させ、アジ化ナトリウム５．０５ｇとともに８５℃にて磁気攪拌することでブロモ基からアジド基への変換を行った。ＤＭＡｃを溶媒として反応を進行させると、反応の進行に伴い生成物の沈殿が生じた。これは一部の６位がアジド化されたセルロース誘導体がＤＭＡｃに難溶であるためと考えられる。そこで、反応溶液にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を適時添加することにより、反応溶液を均一に保ったままアジド化を完遂させた。４２時間の加熱攪拌が終了した後、反応溶液を大量の水に加えて再沈殿を行い、その後遠心分離を行った。得られた沈殿をメタノールで洗浄することによりアジド化セルロース（６−アジド−６−デオキシセルロース：Ｃｅｌ−Ｎ３）を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：２１０１
１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）：１０１．７６，７９．００，７３．６２，７２．６９，７２．６３，５０．６６
(2) Production of 6-azido-6-deoxycellulose 2 g of 6-bromo-6-deoxycellulose obtained in Example 1 (1) was dissolved in 150 ml of DMAc, and magnetic at 85 ° C. with 5.05 g of sodium azide. The bromo group was converted to the azide group by stirring. When the reaction was allowed to proceed using DMAc as a solvent, precipitation of the product occurred as the reaction proceeded. This is presumably because some cellulose derivatives in which the 6-position is azide are hardly soluble in DMAc. Thus, dimethylsulfoxide (DMSO) was added to the reaction solution in a timely manner to complete azidation while keeping the reaction solution uniform. After completion of the heating and stirring for 42 hours, the reaction solution was added to a large amount of water for reprecipitation, and then centrifuged. The obtained precipitate was washed with methanol to obtain azido cellulose (6-azido-6-deoxycellulose: Cel-N 3 ).
IR spectrum (KBr, cm −1 ): 2101
13 C NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d 6 , 60 ° C.): 101.76, 79.00, 73.62, 72.69, 72.63, 50.66
赤外吸収（ＩＲ）スペクトル測定の結果、２１００ｃｍ−１付近にアジド基由来の吸収が確認でき、セルロースへのアジド基の導入が確認された（図１）。 As a result of infrared absorption (IR) spectrum measurement, absorption derived from an azide group was confirmed in the vicinity of 2100 cm −1 , and introduction of an azide group into cellulose was confirmed (FIG. 1).
また、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル測定の結果、多糖の６位水酸基（−ＣＨ２−ＯＨ）やブロモメチル基（−ＣＨ２−Ｂｒ）由来のピークは全く観測されない一方で、新たにアジドメチル基（−ＣＨ２−Ｎ３）のピークの出現が観測されたことから、セルロースの６位水酸基が全てアジド化されたことが示された（図２）。また、６位炭素以外のセルロース炭素ピークに化学シフト値の変化は認められなかった（図２）。 As a result of 13 C NMR spectrum measurement, no peaks derived from the 6-position hydroxyl group ( —C H 2 —OH) or bromomethyl group ( —C H 2 —Br) of the polysaccharide were observed, but a new azidomethyl group (— The appearance of a peak of C H 2 —N 3 ) was observed, indicating that all the 6-position hydroxyl groups of cellulose were azided (FIG. 2). Moreover, the change of the chemical shift value was not recognized by the cellulose carbon peak other than 6th-position carbon (FIG. 2).
以上の結果から、ブロモ基のアジド化が６位特異的に、置換度が１で進行したことが示された。また、得られたアジド化セルロースの１３Ｃ ＮＭＲは非常に単純で、主要なピーク（図２の黒丸）は６本しか観測されなかった。このことは、６位水酸基のみが位置特異的にアジド化されたセルロース誘導体が得られたことを示している。 From the above results, it was shown that azidation of the bromo group proceeded specifically at the 6-position with a substitution degree of 1. Further, 13 C NMR of the obtained azido cellulose was very simple, and only 6 main peaks (black circles in FIG. 2) were observed. This indicates that a cellulose derivative in which only the 6-position hydroxyl group is azido-specifically is obtained.
実施例２：ラクトース導入セルロースの製造の製造
（１）末端アルキンを有するラクトース誘導体の合成
セルロースに導入するラクトース誘導体として、末端アルキンを有するラクトース誘導体の合成を行った。
Example 2: Production of production of lactose-introduced cellulose (1) Synthesis of lactose derivative having terminal alkyne As a lactose derivative to be introduced into cellulose, a lactose derivative having terminal alkyne was synthesized.
ラクトースを出発原料として、ピリジン中無水酢酸を作用させることで水酸基のアセチル化を行った。次いで臭化水素を作用させることで還元末端のブロモ化を行ってラクトシルブロミドを得た。得られたラクトシルブロミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、７０℃でアジ化ナトリウムと処理することでブロモ基からアジド基への変換を行い、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、パラジウムカーボン存在下で水素と接触させることにより、アジド基からアミノ基への変換を行った。得られたアミノ化ラクトースを４−プロパルギルオキシ安息香酸クロライドとアミドカップリングさせ、その後アセチル基を脱保護することによりｐ−（２’’−プロパルギルオキシ）−フェニルカルボニルアミド−β−ラクトシドを合成した。
（２）ラクトースのセルロースへの導入
実施例１で得られた６−アジド−６−デオキシセルロース（２０ｍｇ）をサンプル瓶に入れ、そこにＤＭＳＯ（２００ｍｌ）を加えた後、６０℃にて一晩インキュベーションして６−アジド−６−デオキシセルロースを完全溶解させた。この反応溶液に実施例２（１）で得られたｐ−（２’’−プロパルギルオキシ）−フェニルカルボニルアミド−β−ラクトシド（２００ｍｇ）、ＣｕＢｒ２（２ｍｇ）、アスコルビン酸（６ｍｇ）およびプロピルアミン（１０ｍｌ）を加え、室温にて一晩静置した。
ＩＲスペクトル（ＡＴＲ、ｃｍ−１）：３１０２
１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）：１６６．０８，１６０．４５，１４２．０４，１２９．２８，１２９．１７，１２６．４８，１１４．１８，１１４．０８，１０３．５５，８０．４７，８０．０５，７６．４６，７５．６３，７５．３８，７３．１５，７１．６４，７０．５５，６８．０７，６０．５０，６０．３６
(2) Introduction of lactose into cellulose 6-Azido-6-deoxycellulose (20 mg) obtained in Example 1 was placed in a sample bottle, DMSO (200 ml) was added thereto, and then overnight at 60 ° C. Incubation was performed to completely dissolve 6-azido-6-deoxycellulose. To this reaction solution, p- (2 ″ -propargyloxy) -phenylcarbonylamide-β-lactoside (200 mg), CuBr 2 (2 mg), ascorbic acid (6 mg) and propylamine obtained in Example 2 (1) were added. (10 ml) was added and allowed to stand overnight at room temperature.
IR spectrum (ATR, cm −1 ): 3102
13 C NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d 6 , 60 ° C.): 166.08, 160.45, 142.04, 129.28, 129.17, 126.48, 114.18, 114.08, 103. 55, 80.47, 80.05, 76.46, 75.63, 75.38, 73.15, 71.64, 70.55, 68.07, 60.50, 60.36
ＩＲスペクトル測定の結果、２１００ｃｍ−１付近のアジド基由来の吸収が消失しており、セルロースへのアジド基の導入が確認できた（図３）。 As a result of IR spectrum measurement, absorption derived from an azide group in the vicinity of 2100 cm −1 disappeared, and introduction of an azide group into cellulose was confirmed (FIG. 3).
また、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル測定の結果、アジドメチル基（−ＣＨ２−Ｎ３）由来のピークが全く観測されない一方で、１，４−トリアゾール基に由来するピークの出現が観測された（図４）。また、ラクトース導入セルロースの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、原料である６−アジド−６−デオキシセルロースとｐ−（２’’−プロパルギルオキシ）−フェニルカルボニルアミド−β−ラクトシドの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの重ね合わせと一致し、全ピークが容易に帰属可能であり、またそれ以外の帰属不可能なピークは全く確認されなかった。 As a result of the 13 C NMR spectrum measurement, no peak derived from the azidomethyl group ( —C H 2 —N 3 ) was observed, whereas the appearance of a peak derived from the 1,4-triazole group was observed (FIG. 4). ). The 13 C NMR spectrum of lactose-introduced cellulose is a superposition of the 13 C NMR spectra of 6-azido-6-deoxycellulose, which is the raw material, and p- (2 ″ -propargyloxy) -phenylcarbonylamide-β-lactoside. All peaks were easily assigned, and no other unassignable peaks were confirmed.
以上の結果から、セルロースの全ての６位に１，４−トリアゾールを介してラクトースが導入されたラクトース導入セルロース（置換度１）が合成されたことが確認できた。 From the above results, it was confirmed that lactose-introduced cellulose in which lactose was introduced via 1,4-triazole at all 6 positions of cellulose (substitution degree 1) was synthesized.
実施例３：蛍光滴定法によるラクトース導入セルロースとレクチンとの結合能評価
実施例２で得られたラクトース導入セルロースにラクトース由来の機能が付与されたことを確認するため、蛍光標識レクチンを用いた蛍光滴定法（T. Hasegawa et al., Chem. Commun., 2004, 382-383）により、ラクトース導入セルロースのレクチン認識能を評価した。
Example 3: Evaluation of binding ability between lactose-introduced cellulose and lectin by fluorescence titration method In order to confirm that the lactose-introduced cellulose obtained in Example 2 was provided with a lactose-derived function, fluorescence using a fluorescently labeled lectin was used. The lectin recognition ability of lactose-introduced cellulose was evaluated by a titration method (T. Hasegawa et al., Chem. Commun., 2004, 382-383).
ラクトース認識レクチンであるＲＣＡ１２０（ＶＥＣＴＯＲ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ社製）を蛍光性色素であるフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で標識し（ＦＩＴＣ−ＲＣＡ１２０）、トリスバッファー（ｐＨ７．２，［ＣａＣｌ２］および［ＭｎＣｌ２］＝１００ｍＭ）に溶解した。これに実施例２で得られたラクトース導入セルロースを添加したところ、ＦＩＴＣ−ＲＣＡ１２０由来の蛍光強度の減少が見られ、両者の相互作用を確認できた（図５（ａ））。添加したラクトース導入セルロースの濃度に対するＦＩＴＣ−ＲＣＡ１２０の蛍光強度をプロットし、そのカーブフィッティングより結合の強さを算出したところ、その解離定数（Ｋｄ）は１．４６×１０−７Ｍとなり、両者が非常に強く相互作用していることが明らかとなった（図５（ｂ））。 RCA 120 (manufactured by VECTOR LABORATORIES), a lactose recognition lectin, is labeled with a fluorescent dye, fluorescein isothiocyanate (FITC) (FITC-RCA 120 ), tris buffer (pH 7.2, [CaCl 2 ] and [MnCl 2 ]. ] = 100 mM). When the lactose-introduced cellulose obtained in Example 2 was added thereto, a decrease in the fluorescence intensity derived from FITC-RCA 120 was observed, and the interaction between the two was confirmed (FIG. 5 (a)). When the fluorescence intensity of FITC-RCA 120 versus the concentration of the added lactose-introduced cellulose was plotted and the binding strength was calculated from the curve fitting, the dissociation constant (K d ) was 1.46 × 10 −7 M, It became clear that both interacted very strongly (FIG. 5 (b)).
同様の実験をマンノース認識レクチンであるＣｏｎＡを用いて行ったところ、ＦＩＴＣ−ＣｏｎＡの蛍光強度はラクトース導入セルロース添加による減少が認められなかった（図５（ｂ））。 When a similar experiment was performed using ConA, which is a mannose recognition lectin, the fluorescence intensity of FITC-ConA was not reduced by the addition of lactose-introduced cellulose (FIG. 5 (b)).
以上の結果から、ラクトースの導入により、実施例２で得られたセルロース誘導体は特異的なレクチン認識能が付与されたことが示された。 From the above results, it was shown that the cellulose derivative obtained in Example 2 was imparted with a specific lectin recognition ability by the introduction of lactose.
Claims (16)
ｎは、２〜１００００の整数を表し、
ただし、Ｘ基がすべて水酸基である場合を除く］。 Cellulose derivatives consisting of repeating units represented by formula (I):
n represents an integer of 2 to 10000,
However, the case where all X groups are hydroxyl groups is excluded].
（ｉ）均質セルロース溶液に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素とを反応させる工程
を含んでなり、必要であれば、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたセルロース誘導体のハロゲン基をアジド化する工程、さらに必要であれば、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られたセルロース誘導体とＨＣ≡Ｃ−Ｑ［ここで、Ｑは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１―Ｒ―Ｚ２−Ａを表す（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ａおよびｍは請求項１で定義された内容と同義である）］とを反応させる工程
を含んでなる、方法。 It is a manufacturing method of the cellulose derivative according to claim 1,
(I) a step of reacting a homogeneous cellulose solution with triphenylphosphine optionally substituted with a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group and carbon tetrahalide, if necessary ,
(Ii) a step of azidating the halogen group of the cellulose derivative obtained in step (i), and if necessary, (iii) the cellulose derivative obtained in step (ii) and HC≡CQ [where , Q represents a group — (CH 2 ) m —Z 1 —R—Z 2 —A (where Z 1 , Z 2 , R, A and m are as defined in claim 1). A method) comprising the step of:
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