JP2009545592A - コード化小分子ライブラリーからのオーロラキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年7月31日に出願された米国仮出願番号第60/820,869号に関するものであって、その優先権を主張するものであり、その内容は全体としてこの言及をもって本明細書の記載とする。
Z1、Z2およびZ3は、各々独立して、C−RまたはNであり、ここで、Rは、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CN、または(C1〜C6)アルコキシであり、これらは各々、炭素上にて−OH、ハロまたは(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R1は、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり;
xおよびyは、各々独立して、0または1であり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、シアノ、−CO2H、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、CON((C1〜C6)アルキル)2であり、これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよく;
R3は、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであるか;または、ヘテロアリールがNHを含有する場合、この窒素は(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキル(炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい)であり;
R4bは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであるか(ここで、これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい);または
R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール基を形成し;
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1〜C6)アルキル、−N((C1〜C6)アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1〜C6)アルキル]アミノ、ホルミル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、カルボキシ、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、−CON((C1〜C6)アルキル)2、−OC(O)(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH((C1〜C6)アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)(C1〜C6)アルキル、−NH−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−(C1〜C6)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(C1〜C6)アルキル]スルファモイル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、または−N−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノであり(ここで、これらは、炭素上にてR7で置換されていてもよい);
R7は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、またはヒドロキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。
定義
他に特記しない限り、以下の定義を使用する。
一の態様では、本発明は、式I:
Z1、Z2、およびZ3は、各々独立して、C−RまたはNであり、ここで、Rは、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CN、または(C1〜C6)アルコキシであり、これらは各々、炭素上にて−OH、ハロ、または(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R1は、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり;
xおよびyは、各々独立して、0または1であり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、シアノ、−CO2H、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、CON((C1〜C6)アルキル)2であり、これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよく;
R3は、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであるか;またはヘテロアリールがNHを含有する場合には、この窒素が(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであり(ここで、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい)
R4bは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか(これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい);または
R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール基を形成し;
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1〜C6)アルキル、−N((C1〜C6)アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1〜C6)アルキル]アミノ、ホルミル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、カルボキシ、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、−CON((C1〜C6)アルキル)2、−OC(O)(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH((C1〜C6)アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)(C1〜C6)アルキル、−NH−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−(C1〜C6)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(C1〜C6)アルキル]スルファモイル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、または−N−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノであり(ここで、炭素上にてR7で置換されていてもよい);および
R7は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、またはヒドロキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。
R2が水素、(C1〜C6)アルキル、−CO2H、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−CONH(C1〜C6)アルキル、CON((C1〜C6)アルキル)2であり;
R3がアリールまたはヘテロアリールである
式I−3で示される化合物である。
7,000,000を超えるメンバーを含むDNAコード化小分子ライブラリーから本発明の化合物を同定した。概括的な注釈として、極めて大規模な小分子のライブラリーを創造しスクリーンする能力は、新しい化合物の同定に関する念願の目標であった。この構想を達成する方法として、1980年代および1990年代初期にコンビナトリアル・ケミストリーが開発され受け入れられたが、小さい混合物からでさえ活性成分を同定するのに利用可能な無益な方法が大いに起因して支持が減った(P. Landers, “Drug Industry's Big Push Into Technology Falls Short,” Wall Street Journal, Feb. 24, 2004)。一方、同じ時代に、ペプチドおよびタンパク質に由来する療法の発見へのロバストでかつ有益な取り組みとしてコンビナトリアル生物学的方法が現れた(N. Scheinfeld, J. Drugs Dermatol. 2, 375 (2003);J.-H. Lee, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 18902 (2005))。これらの生化学的技術の成功は、複雑な混合物をデコンボリュートするための核酸ベースのコード化スキームの顕著な使用が大いに起因した。
ケミカルディスプレイライブラリーの作成のためのスキームを図2に示す。ライブラリー合成のための前駆体(「ヘッドピース」と称される)は、短い共有結合DNA二本鎖であった(アイオワ州コーラルビルのIDT, Inc.から購入)(ここで、共有結合性リンカーは、スペーサー鎖にぶら下がっている第一級アミンを含んでいた)。相補DNA鎖間の共有結合は、鎖交換を伴わずにライブラリー合成の間に用いられる高温化学反応を可能にするように特異的に選択された。ヘッドピースは、6組の塩基対および二塩基不対3'オーバーハングを含有していた。該オーバーハングは、さらなるDNAコード種のライゲーションのための基質を提供する(Y. Kinoshita K. Nishigaki. Nucleic Acids Symposium Series No. 34, Oxford University Press, 1995, pp 201-202)。DNAから距離を置いて化学合成の位置を定めるために、さらなる16原子スペーサー鎖をもって該ヘッドピースを付加した。さらに、ライブラリー合成の前に、PCRのためのプライマー配列としての役割を果たすために20bp配列を該ヘッドピースにライゲートした。
ケミカルディスプレイライブラリーにオーロラAキナーゼに対するアフィニティー選択を行った(E. Harrington, et. al., Nature Med. 10, 262 (2004))。選択条件を実証するために、オーロラAの公知の阻害剤であるVX−680の誘導体を合成し、特異的標識化DNA二本鎖と結合させた(J.-D. Charrier, F. Mazzei, D. Kay, A. Miller、WO 2004/00083)。コード化したポジティブコントロール分子は、ターゲットキナーゼに対するアフィニティーを保持することが立証され(データは示さない)、他の700万個の分子の濃度と同等の濃度にてケミカルディスプレイライブラリーで希釈された。
本明細書に記載したオーロラキナーゼ阻害剤は、公知のオーロラAキナーゼ阻害剤(A. A. Mortlock, et. al., Curr. Top. Med. Chem. 5, 807 (2005))と構造的に全く異なる。両方のアフィニティー選択法によって強く選択された1つのファミリーは、サイクル2シントンとしての6−アミノキノリンの存在によって定義された(サイクル3においてはいくつかのアミンが好ましく、サイクル1においては観察できる優先がない)。興味深いことに、6−アミノキノリン面内で垂直な線の異なる部分によって立証されるように、異なるサイクル3アミンは、方法Bを用いるよりも方法Aを用いるほうが好ましかった。他のファミリーは、サイクル1における7−アザトリプトファンの存在下によって定義された(サイクル2および3では種々のアミンが許容される)。このファミリーは、両方の方法によって選択されるが、方法Aを使用するのが最も明らかである。
本発明のさらなる態様によると、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
また、薬剤として用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。本発明の別の態様は、癌、特に、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌もしくは膵癌、または白血病またはリンパ腫のような過剰増殖疾患の治療のための薬剤として用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本願の全体にわたって引用される全て文献、特許および特許出願の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ライブラリー様条件を使用して96ウェルプレートにて全てのシントンを検証した。分析は、HPLC/ESMS(陰イオン)を使用して行った。一例として、単一ウェル分析法を下記スキーム2に示す:
材料
全ての化学的構成要素(Fmoc保護アミノ酸;アミン)は商業的供給源から入手した。DNAヘッドピースおよび様々なDNA標識は、アイオワ州コーラルビルのIDT, Inc.から入手した。T4 DNA Ligaseは、Fermentasから入手した(30u/ulまたは5000u/管)。ライブラリー合成前に、DNAヘッドピースを、標識長ピースのDNAとのライゲーションによって伸長した。この目的は、最終的3サイクル生成物の長さを4サイクル・ライブラリーを用いて得られたものと同一に保持するためであった。
配列: 5'−/5Phos/GAGTCA/iSp9/iUniAmM/iSp9/TGACTCCC−3'
ヘッドピースDNAの1mM溶液(43μmol、43mL)を、40当量のFmoc−15アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸(200mM DMF溶液8.6mL)、次いで、40当量の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM、Acros)(200mM水溶液8.6mL)でアシル化した。該アシル化反応は、室温で18時間行った。完了後、該反応物をエタノールで沈殿させた。次いで、凍結乾燥ペレットを水中10%ピペリジン20mLに暴露することにより脱保護した。脱保護生成物をエタノール中にて沈殿させ、逆相HPLCにより精製して、下記化合物を得た。
ヘッドピース(20μmol)を水18mLに溶解した。伸長配列を加え(水中1mM溶液28mL、1.4当量)、次いで、水(25mL)および10Xライゲーションバッファー(8mL、2mM ATPを含有)を添加した。該溶液を1分間95℃に加熱し、次いで、10分間にわたって16℃に冷却した。次いで、T4 DNAリガーゼの溶液(800μL、30U/μL)を添加し、該ライゲーションを16℃で16時間インキュベートした。DNA生成物をエタノールで沈殿させ、さらなる精製は行わずにライブラリー合成の第1サイクルに用いた。
全ての化学的構成要素を貯蔵溶液として調製した(Fmoc−アミノ酸に対してDMF、アミンに対してMeCN)。貯蔵溶液をバーコード付追跡管(ペンシルベニア州マクマレーのMicronic North America, LLC)中にて−20℃で貯蔵した。
伸長ヘッドピースDNAの1mM溶液(19.2μmol、19.2mL)を384個のウェルに分けた(50nmol/ウェル)。次いで、各ウェルに10×ライゲーションバッファー(Roche)20μL、T4 DNAリガーゼ(Roche)2.0μL、および水25μLを添加した。384個の標識溶液のうち1個のアリコート(水中1mM貯蔵溶液100μL)を各ウェルに添加し、16℃で16時間ライゲーションを行った。ライゲーション後、各容器に5M NaCl(10容量%)および冷エタノール2.5容量を添加して、DNAを沈殿させた。遠心分離後に回収したDNAペレットを各々pH9.5の150mMホウ酸バッファー50μLに溶解した。該プレートを4℃に冷却し、各ウェルに、192個のFmoc保護アミノ酸のうち1個の40当量(150mM DMF溶液12.6μL)、次いで、40当量の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM、Acros)(250mM水溶液7.6μL)を添加した。該アシル化反応を4℃で18時間行った。完了後、該反応物をプールし、エタノールで沈殿させ、逆相HPLCにより精製した。次いで、凍結乾燥した生成物を水中10%ピペリジン20mLに暴露させることにより脱保護した。脱保護生成物を沈殿させた。192個の化学的構成要素が存在したが384個の標識が使用されたので、各成分は、2つの別個のウェルに設置され、かくして、2種類の標識によってコードされた。
サイクル1の生成物(7.4μmol)を水7.4mLに溶解し、384個のウェルに分けた(19.2μL/ウェル)。次いで、各ウェルに10Xライゲーションバッファー7.8μL、T4 DNAリガーゼ0.77μL、および水10.9μLを添加した。次いで、DNA標識(水中1mM貯蔵液38.4μL)を添加し、ライゲーションを16℃で16時間行った。DNAを上記に従って沈殿させ、ペレットをウェルごとにpH9.5の150mMホウ酸バッファー19.2μLに溶解した。ライブラリーを4℃に冷却した。各ウェルに10当量の塩化シアヌル(アセトニトリル中200mM貯蔵液1μL)を添加した。1時間後、各ウェルに50当量のアミン(アセトニトリルまたはジメチルアセトアミド中200mM貯蔵液4.8μL)を添加した。合計192個のアミノ酸を用い、その結果、各々、2種類のDNA標識と対応した。置換を4℃で16時間行った。次いで、該ライブラリーをプールし、沈殿させた。
サイクル2の生成物(7.4μmol)を水7.4mLに溶解し、192個のウェルに分けた(38.4μL/ウェル)。次いで、各ウェルに10Xライゲーションバッファー15μL、T4 DNAリガーゼ1.5μL、および水21μLを添加した。次いで、DNA標識(水中1mM貯蔵液95μL、2.5当量の標識)を添加し、ライゲーションを16℃で16時間行った。DNAを上記に従って沈殿させ、ウェルごとにpH9.5の150mMホウ酸バッファー38.4μLに溶解した。各ウェルに45当量のアミン(アセトニトリルまたはジメチルアセトアミド中200mM貯蔵液9μL)を添加した。合計192個のアミンを使用した。置換を80℃で6時間行った。次いで、ライブラリーをプールし、沈殿させ、精製して、3.9μmolの生成物を得た(最終収率19%)。
精製したライブラリーのUVトレース、ライブラリーの正味のマススペクトログラムおよびライブラリーのデコンボリュートされた質量は、それぞれ、図6、7および8に見ることができる。観察された平均質量は、34,835ダルトンであり、予想された平均質量は、34,795ダルトンであった。
プライマーライゲーションを、通常の条件を使用して100nmolのアリコートに対して行った。
オーロラAキナーゼ選択実験(方法A)
適当な選択バッファー[50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.1% tween−20、1mg/mL断片化サケ***DNA(Ambion)、1mg/mLウシ血清アルブミン(Ambion)および10mMβME]中にて室温で1時間、DNA上で1つのライブラリーメンバーの濃度と同等のライブラリーを1μMのHis標識オーロラAタンパク質(Upstate)および11.7pMのVX−680と一緒にインキュベートした。VX−680を競争相手として使用した場合の選択では、それは、1回目には10μMの濃度で、2回目および3回目には50μMの濃度で選択バッファーに添加した。次いで、該溶液を20μL Dynabeads(登録商標)TALONTMビーズ(約260pmolのHis標識タンパク質結合能;Dynal Biotech)と一緒に30分間インキュベートした。このインキュベーションの後、ビーズを捕獲し、選択バッファー200μLで8回洗浄した。タンパク質/結合ライブラリー分子をビーズから溶離するために、ビーズを選択バッファー30μLに再懸濁し、72℃で5分間加熱した。溶出液をビーズから分取し、新鮮なTALONTMビーズ20μLに添加し、室温で15分間インキュベートして、変性タンパク質を除去した。新鮮なビーズを用いてこの2回目を繰り返し行った。次いで、この回に得られた溶出液を2回目の選択において選択バッファー中500nM His標識オーロラAタンパク質(Upstate)と一緒にインキュベートし、次いで、上記のDynabeads(登録商標)TALONTMビーズ(ビーズ10μL)インキュベーション、洗浄および溶離工程を行った。3回目については、2回目の溶出液を選択バッファー中50nM、200nMまたは500nMのHis標識オーロラAタンパク質(Upstate)と一緒にインキュベートし、再度、次いで、上記のDynabeads(登録商標)TALONTMビーズ(ビーズ10μL)インキュベーション、洗浄および溶離工程を行った。最後の溶出液を選択分子のDNAコードのPCR増幅のための鋳型として使用した。
900pmolのHis標識オーロラキナーゼA(Upstate)をIMAC樹脂(>20nmolのHis標識タンパク質結合能;Phynexus)5μLに固定した。選択バッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.1% tween−20、1mg/mL断片化サケ***DNA(Ambion)、1mg/mL BSA(Ambion)、および10mM βME)中のDELライブラリー(7.2pM濃度の各ライブラリー分子)を固定化オーロラキナーゼと一緒に室温で1時間インキュベートし、次いで、選択バッファー100μLで10回洗浄した。タンパク質/結合ライブラリー分子を溶離するために、該樹脂をイミダゾール溶離バッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.1% tween−20、1mg/mL断片化サケ***DNA(Ambion)、1mg/mL BSA(Ambion)、10mM βME、および100mMイミダゾール)60μLと一緒に5分間インキュベートした。溶出液を72℃で5分間加熱して、オーロラキナーゼタンパク質を変性させた。IMAC樹脂上で変性タンパク質を再捕獲するために、該溶出液を選択バッファーで10倍希釈して、イミダゾール濃度を10mMに低下させた。次いで、希釈した溶出液をIMAC樹脂(Phynexus)と一緒に15分間インキュベートして、IMAC樹脂に結合した変性タンパク質およびライブラリー分子を取り出した。後の回の選択は、先行の回からの溶出液を固定化オーロラキナーゼ(Upstate)と一緒にインキュベートし、次いで、上記の洗浄および溶離工程を行った。
選択バッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.1% tween−20、1mg/mL断片化サケ***DNA(Ambion)、1mg/mL BSA(Ambion)、and 1mM βME)中にて室温で1時間、DELライブラリー(11.7pM濃度の各ライブラリー分子)を500nM His標識p38αタンパク質(Roche)と一緒にインキュベートした。該溶液をIMAC樹脂(>20nmolのHis標識タンパク質結合能;Phynexus)5μLと一緒に5分間インキュベートし、次いで、選択バッファー100μLで10回洗浄した。タンパク質/結合ライブラリー分子を溶離するために、該樹脂をイミダゾールバッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.1% tween−20、1mg/mL断片化サケ***DNA(Ambion)、1mg/mL BSA(Ambion)、1mM βME、および100mMイミダゾール)60μLと一緒に5分間インキュベートした。該溶出液を72℃で5分間加熱して、p38αタンパク質を変性させた。IMAC樹脂上に変性タンパク質を再捕獲するために、溶出液を選択バッファーで10倍希釈して、イミダゾール濃度を10mMに低下させた。次いで、希釈溶出液をIMAC樹脂(Phynexus)と一緒に15分間インキュベートして、IMAC樹脂に結合した変性タンパク質およびライブラリー分子を取り出した。後の回の選択は、先行の回からの溶出液を、2回目の選択については選択バッファー中200nM His標識p38αタンパク質(Roche)と一緒に、そして、3回目の選択については選択バッファー中0.2nM〜200nM(10倍間隔で)のHis標識p38αタンパク質(Roche)と一緒にインキュベートし、次いで、上記の洗浄および溶離工程を行うことにより行った。溶出した分子を、選択分子のDNAコードのPCR増幅のための鋳型として使用した。
選択後、プライマー5'O(5'−GCCTTGCCAGCCCGCTCAGTGACTCCCAAATCGATGTG−3';400nM;IDT)および3'O(5'GCCTCCCTCGCGCCATCAGGCAGGTGAAGCTTGTCTG−3';400nM;IDT)を使用して、PCR(95℃で5分間、次いで、92℃で30秒間;55℃で15秒間;72℃で15秒間のサイクルを20回、次いで、72℃で10分間)によってライブラリー分子を増幅した。PCR生成物を精製して、プライマーおよびヌクレオチド(Qiagen)を除去し、配列決定した(454 Life Sciences)。
小分子の一般的な合成方法
注意:一般に、化合物合成の目的のためにサイクル1のアミノ酸をそれらのデス−カルボキシ類似体と交換した。例えば、分子が最初のポジションでフェニルアラニンを用いてライブラリーから選択された場合、それは、フェネチルアミンを使用して合成された。まれに、連結しているカルボキシアミドは、活性について重要であることが観察された。
アセトニトリル:水性バッファー(250mMボラート、pH9.4)(1:1)中にて塩化シアヌルおよびアミン#1の80mM貯蔵溶液を新しく調製した。氷上で冷却した後、等量の2つの貯蔵溶液を合わせた。混合するとすぐにモノ付加物が沈殿した。得られたコロイド溶液を室温に加温した。
10mL容器中にて上記モノ付加物溶液(100μmol)1.25mL、1当量のアミン#2、アセトニトリル5mL、およびK2CO3(過剰)50mgを合わせた。該混合物を1時間撹拌した。
粗ジ付加物反応混合物にアミン#3(5当量)500μmolを添加した。該反応混合物を室温で一夜放置した。次いで、該溶液を濃縮し、10%アセトニトリル(水溶液)5mL中にて復元し、逆相HPLCにより精製して、生成物18.18mg(38%)を得た。
オーロラキナーゼアッセイ
p38キナーゼアッセイと同様の96ウェルプレート放射測定キナーゼアッセイを使用して、オーロラキナーゼ活性の阻害について化合物をアッセイした。2nM活性p38キナーゼ(R&D Systems)を含有するアッセイバッファー(20mM HEPES 7.4、10mM MgCl2、25mM β−GP、1mM DTT、0.1mg/ml MBP)でオーロラキナーゼ(Upstate)を予備希釈し、ウェルに添加し、次いで、10%DMSOを含むアッセイバッファー(アッセイにおけるDMSOの最終濃度1%)で予備希釈した化合物を添加した。化合物をキナーゼと一緒に室温で20分間予備インキュベートした後、10μM ATP/0.02μCi/μl[γ−33P]ATPの添加により反応を開始させた。反応プレートを30℃で4時間インキュベートした。200mMリン酸の添加により反応を停止させ、96ウェルMilliporeホスホセルロース・フィルタープレートに移した。該フィルタープレートを100mMリン酸で繰り返し洗浄して、過剰の[γ−33P]ATPを除去し、次いで、該フィルターを乾燥させ、各ウェルにシンチレーション液(Microscint 40)20μlを添加した。該フィルタープレートをTopCount−NXTシンチレーションカウンターで計数し、Prism曲線適合ソフトウエアを使用して該データを処理した。
96ウェルプレート放射測定キナーゼアッセイを用いてp38キナーゼ活性の阻害について化合物をアッセイした。2nM活性p38キナーゼ(R&D Systems)を含有するアッセイバッファー(20mM HEPES 7.4、10mM MgCl2、25mM β−GP、1mM DTT、0.1mg/ml MBP)をウェルに添加し、次いで、10%DMSOを含むアッセイバッファー(アッセイにおけるDMSOの最終濃度1%)で予備希釈した化合物を添加した。化合物をキナーゼと一緒に室温で20分間予備インキュベートした後、10μM ATP/0.02μCi/μl[γ−33P]ATPの添加により反応を開始させた。反応プレートを30℃で4時間インキュベートした。200mMリン酸の添加により反応を停止させ、96ウェルMilliporeホスホセルロース・フィルタープレートに移した。該フィルタープレートを100mMリン酸で繰り返し洗浄して、過剰の[γ−33P]ATPを除去し、次いで、該フィルターを乾燥させ、各ウェルにシンチレーション液(Microscint 40)20μlを添加した。該フィルタープレートをTopCount−NXTシンチレーションカウンターで計数し、Prism曲線適合ソフトウエアを使用して該データを処理した。濃度対阻害パーセントのグラフを図9に示す。
ビアコアCM5チップを使用して、10μM SB203580の存在下で、Casper(Analytical Biochem. 2004, 325: 126-136)によって記載されるような標準的なアミンカップリングによりp38a表面を調製し、次いで、続く洗浄工程で除去した。公表されたプロトコールに対して行われた唯一の変更は、活性p38を使用し、10mM酢酸ナトリウム、pH5.0を含有するバッファーを用いて固定化したことであった。固定化レベルは、3000〜5000共鳴単位(RU)の範囲であった。非誘導化フローセルは、参照表面としての役割を果たした。速度定数および解離定数は、データをLangmuir結合モデルに適合させることによって算出した。使用した異なるチップの各々を、最初に、SB203580の非リン酸化p38への結合について報告された11nMの数値(Casper)と同様に本願の系ではKd=5nMを有したSB203580を使用してアッセイした。
HCT−116 Cell Line HCT116(ヒト結腸直腸癌細胞)を用いるオーロラA化合物についての細胞増殖アッセイをAmerican Type Culture Collectionから入手した(Cat. No. CCL−247、メリーランド州ロックビル)。37℃で95%空気および5%CO2の加湿インキュベーター中にて、10%ウシ胎仔血清(FBS;Omega Scientific、カリフォルニア州ターザナ)、2mM L−グルタミン、50IU/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)を補充したMcCoy's 5A中の単層培養物中に細胞を保持した。
THP−1(ヒト、単球)細胞株をAmerican Type Culture Collection(ATCC、Cat. No. TIB 202)から購入した。37℃で95%空気および5%CO2の加湿インキュベーター中にて、10%熱失活ウシ胎仔血清(FBS;Omega Scientific、カルフォルニア州ターザナ)、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)を補充したRPMI 1640(GIBCO)中にて1週間に3回、細胞を継代した。
当業者は、単に慣用の実験を用いて、本明細書に記載された本発明の特定の実施態様の多くの等価物を認識するかまたは確認できる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることを意図される。
Claims (17)
- 式I:
Z1、Z2、およびZ3は、各々独立して、C−RまたはNであり、ここで、Rは、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CN、または(C1〜C6)アルコキシであり、これらは各々、炭素上にて−OH、ハロまたは(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R1は、1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり;
xおよびyは、各々独立して、0または1であり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、シアノ、−CO2H、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、CON((C1〜C6)アルキル)2であり、これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよく;
R3は、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであるか;または、ヘテロアリールがNHを含有する場合、この窒素は(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく;
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキル(炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい)であり;
R4bは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであるか(ここで、これらは、炭素上にて1、2または3個のR6で置換されていてもよい);または
R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール基を形成し;
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1〜C6)アルキル、−N((C1〜C6)アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−[(C1〜C6)アルキル]アミノ、ホルミル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、−C(=N)(C1〜C6)アルキル、カルボキシ、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−C(=N)NH2、−C(=N)NH(C1〜C6)アルキル)、−C(=N)N(C1〜C6)アルキル)2、−CONH(C1〜C6)アルキル、−CON((C1〜C6)アルキル)2、−OC(O)(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1〜C6)アルキル、−OC(O)NH((C1〜C6)アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)(C1〜C6)アルキル、−NH−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH2、−N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、N(C1〜C6)アルキル−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−C(O)NH(C1〜C6)アルキル)2、−NH−(C1〜C6)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(C1〜C6)アルキル]スルファモイル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、または−N−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノであり(ここで、これらは、炭素上にてR7で置換されていてもよい);および
R7は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル 、(C1〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、またはヒドロキシルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1が、炭素上にて1個または2個のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R5が、水素、メチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項1〜2いずれか1項記載の化合物。
- R6が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノおよびメチルからなる群から選択される、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- R7が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- R2が水素、(C1〜C6)アルキル、−CO2H、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CONH2、−CONH(C1〜C6)アルキル、CON((C1〜C6)アルキル)2であり;
R3がアリールまたはヘテロアリールである
請求項8記載の化合物。 - 請求項1〜10いずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象体または生物学的試料中におけるオーロラキナーゼ活性の阻害方法であって、請求項11記載の組成物を該対象体に投与して、または、生物学的試料に接触させて、結果としてオーロラキナーゼ活性が阻害されることを含む方法。
- 対象体における増殖性障害から選択される状態を有する疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、請求項11記載の組成物の有効量を該対象体に投与して、結果として該増殖性障害が治療されるかまたは該増殖性障害の重篤度が軽減されることを含む方法。
- 対象体における癌の治療方法であって、請求項11記載の組成物の有効量を対象体に投与して、結果として癌が治療されることを含む方法。
- 癌の治療を必要とする対象体における癌を治療するための薬剤の製造のための請求項1〜10いずれか1項記載の化合物または請求項11記載の組成物の使用。
- 患者における癌を治療するための薬剤の製造のための請求項11記載の組成物の使用。
- 治療における請求項11記載の組成物の使用。
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JPN6012049733; ASHLEY,J.N. et al.: Chemical Abstracts Abstract Number 1961:27935, 1961, 55:5521e-i,5522a-i,5523a-i * |
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