JP2009542817A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
新規の置換された2,4,8−三置換−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン化合物、および1,5,7−三置換−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−(1H)−オン化合物および組成物、ならびにCSBP/RK/p38キナーゼ阻害薬として療法におけるその使用。
Description
本発明は、特定の疾患および病態を治療するための新規化合物、および医薬としての、特にp38キナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体(例えば、プロテインチロシンキナーゼまたは7回膜貫通型G−蛋白結合受容体)の特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内に伝達される[Marshall、J.C.Cell、80、179−278(1995)]。プロテインキナーゼは、該酵素が基質(複数)を特定のチロシン(複数)またはセリン/スレオニン(複数)残基でリン酸化するかどうかに応じて、5つのクラスに分類することができ、そのうちの2つの主たるクラスがチロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼである[Hunter,T.、Methods in Enzymology(Protein Kinase Classification)p.3、Hunter、T.;Sefton,B.M.;編集 vol.200、Academic Press;San Diego、1991]。
今日では、3つの主たる関連する細胞内経路、マイトジェン活性化キナーゼまたはMAPKが、環境ストレス、感染物質、サイトカインおよび成長因子などの多数の細胞外刺激からのシグナルを変換すると考えられている。MAPKは、サイトカイン、COX−2、iNOSなどのエフェクター分子の転写を調節する転写因子の転座および活性化などの多くの細胞機能の活性;mRNAの翻訳を行う下流にあるキナーゼの活性;および転写または酵素の修飾を介する細胞周期経路を調節する。これらの3つの主たる経路のうちの一つがp38MARK経路であり、それは大抵の細胞型にて普遍的に発現しているイソ型のp38αに言及している。特に炎症応答に関連する多数の機能の中でp38の役割が、膨大なインビトロおよびインビボ実験にて選択的p38阻害剤を用いて解明された。これらの機能は広く検証されており、Nature Reviewにて要約を見ることができる[Kumar,S. Nature Rev. Drug Discovery、2:717(2003)]。
細胞外刺激、例えば上記したものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、炎症と称される共通する内在的異常生理を有すると理解されている。環境傷害または局所的な細胞損傷は、限定されるものではないが、p38を含む細胞応答経路を活性化し、次いで局所細胞はサイトカインおよびケモカインを産生し、順次、リンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性T細胞の補充が挙げられ、最終的に適応免疫応答はT細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性応答となり、それが関節リウマチ(RA)、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD)などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの疾患に関与することが認められており、p38経路などの経路は、炎症疾患の開始に関与することは受け入れられている。
低分子の合成阻害剤が、疼痛、多発性骨髄腫および関節リウマチを治療するのに試験的に設計された(Peifferら、2006、Curr.Top.Med.Chem.6:113−149)。しかしながら、その利用は未だ他の症状、特に炎症機構の痕跡がうつ病、不安症、統合失調症および睡眠障害において明らかである、神経精神学の分野における症状を試験するまで広がっていない。
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答にて発症し、閉塞性およびプロ血栓性アテロームの複雑な発症により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全(生物学的に利用可能なNOの減少)、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
p38(最初はCSBPで、現在ではp38と称される;イソ型p38αおよびp38βが本明細書で記載する化合物の標的である)の発見により、一連の抗炎症化合物の作用機序が提供された。そのSK&F86002がプロトタイプであった。これらの化合物は、低μMの範囲にある濃度でヒト単球におけるIL−1およびTNF合成を阻害し[Leeら、Int.J.Immunopharmac.10(7)、835(1988)]、シクロオキシゲナーゼ阻害剤では難治性の動物実験において活性を示した[Leeら、Annals N.Y.Acad.Sci.696,149(1993)]。
ストレスシグナル(細菌感染およびウイルス感染、炎症性サイトカイン、酸化体、UV光および浸透ストレス)がp38を活性化する機序は、p38より上流にあるキナーゼの活性化を介し、スレオニン180とチロシン182でp38を、順次、リン酸化して、p38の活性化をもたらすものである。MAPKAPキナーゼ−2とMAPKAPキナーゼ−3は、順次、熱ショック蛋白Hsp27と他の基質をリン酸化するCSBP/p38の下流にある基質として同定された。p38によりリン酸化されることが知られている下流にあるさらなる基質として、キナーゼ(Mnk1/2、MSK1/2およびPRAK)および転写因子(CHOP、MEF2、ATF2およびCREB)が挙げられる。ストレス刺激の変換に必要とされるシグナル伝達経路の多くは未だ不明であるが、上記したp38についての基質の多くが関与しているようである[Cohen,P.Trends Cell Biol.、353−361(1997)およびLee、J.C.ら、Pharmacol.Ther.、Vol82、No2−3、389−397頁、1999]。また、p38が、ヒストンのリン酸化もしくはアセチル化にて一の役割を果たして、あるいはNF−kB複合体の転写能力の低下を通じて、NF−kBシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある[Saccini,S. Nature Immunol.、3:69−75(2002);Carter,ABら、J Biol Chem 274:30858−63(1999)]。最後に、I型IFN受容体による活性化を通じてIFNへの応答の発生におけるp38の役割が記載されている[Platanias、Pharmacol.Therap. 98:129―142(2003)]。p38の活性化はIFN感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の調節を通じて、これらの遺伝子の転写調整に関係している。STATのp38による直接リン酸化は完全には証明されていない。
炎症刺激に対する応答においてIL−1およびTNFのアップレギュレーションを阻害することに加え、p38キナーゼ阻害剤(例えば、SK&F86002およびSB−203580)は、IL−6、IL−8、GM−CSF、RANTESおよびCOX−2を含む多種の前炎症性蛋白の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、p38キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのVCAM−1のTNF誘導型の発現、TNF誘導型のリン酸化および細胞質ゾルPLA2の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのIL−1刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、p38が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナル伝達を伝播するのに関与することを示す[Cohen、P. Trends Cell Biol.、353−361(1997)にて報告されているCSBP/P38キナーゼ]。
インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子(TNF)は、種々の細胞、例えば単球、貪食細胞および平滑筋細胞により産生される重要な炎症性サイトカインである。IL−1は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている[例えば、Dinarelloら、Rev.Infect.Disease、6、51(1984)を参照のこと]。IL−1の数ある既知の生物活性には、ヘルパーT細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期蛋白の誘導および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。
過剰なもしくは制御されていないIL−1産生が疾患の悪化および/または発症に関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘導される炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、IL−1活性と糖尿病および膵臓β細胞とを関連づける証拠もある[IL−1に起因する生物活性の概説、Dinarello、J. Clinical Immunology、5(5)、287−297(1985)]。
過剰なもしくは制御されていないTNF産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状;敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)の二次的な悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介もしくは悪化するのに関与している。
炎症性疾患はまた、IL−6およびC反応性蛋白(CRP)の増大により特徴付けられ、その両方がp38阻害剤による阻害に対して感受性である。CRP産生によるIL−6刺激は、ヒト血管内皮細胞でのp38阻害剤により直接阻害され、そしてCRPはIL−6に応答して肝細胞により産生される。CRPは心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ[Circulation 2003、107:363−369]、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある[Circulation 2003、107:1514−1519]。IL−6もまた子宮内膜症においてアップレギュレートされる[Badaiwyら、2002、Human Reproduction 17:426−431;Witz、2000、Fertility and Sterility 73:212−214]。
インターロイキン−8(IL−8)およびRANTESは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびT細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、IL−1、TNFもしくはリポポリサッカライド(LPS)などの前炎症性刺激物質またはウイルス感染により誘発される。IL−8はインビトロにて多くの機能を誘発する。好中球、T−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが明らかにされた。加えて、IL−8は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。IL−8はまた、蛋白のデノボ合成を伴わず、好中球におけるMac−1(CD11b/CD18)の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する吸着の増加に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、IL−8産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされるであろう。RANTESは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な誘因性は、T細胞サブタイプおよび血液感染性単球に対するものである。
IL−1、TNFおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲の病態および症状の臨界的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
IL−1、TNF、IL−8、IL−6、GM−CSF、COX−2、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるp38シグナル伝達の関与に加えて、CSBP/p38を介したシグナル変換には、これら数種の同じ前炎症性蛋白に加えて他の蛋白のエフェクター機能が必要とされる。例えば、VEGF、PDGF、NGFなどの成長因子は、表面の受容体を通じてシグナルを伝達し、順次、p38MAPKを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する[Ono,K.およびHan,J.、Cellular Signalling、12 1−13(2000);Kyriakis,JMおよびAvruch,J. Physiol Rev 81:807―869(2001)]。炎症応答の制御における重要な分子であるTGFχもまた、TGFβ受容体の関与の結果としてp38を活性化する。複数のストレス誘導性シグナル伝達経路におけるCSBP/p38の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の治療におけるCSBP/p38の有用性の可能性について、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、CSBP/p38キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ幅広い活性により支持される[Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera.279(3):1453−1461(1996);Griswoldら、Pharmacol.Comm.7、323−329(1996);Jacksonら、J.Pharmacol.Exp.Ther.284、687−692(1998);Underwoodら、J.Pharmacol.Exp.Ther.293、281−288(2000);Badgerら、Arthritis Rheum.43、175−183(2000)]。
慢性炎症もまた、ある場合には、過剰な線維性組織に至る、感染された組織の継続的なリモデリングおよび修復により特徴付けられる。線維症におけるp38MAPKの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよび蛋白で形質転換成長因子ベータ(TGF−β)のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、TGF−βが、TGF−β活性化キナーゼTAK−1を通じてp38MAPKのキナーゼ活性を増大させることが示された(Hanafusaら、1999、J.Biol.Chem.274:27161−27167)。さらには、p38阻害剤SB−242235はフィブロネクチンおよびトロンボスポンジンにおけるTGF−β誘導性の増加を阻害した(Lapingら、2002、Molec.Pharmacol.62:58−64)。これらの結果は、p38MAPKが、細胞外マトリックスの成分における炎症性サイトカインTGF−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、線維症のマーカーであることを示す。
p38はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割を果たす。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してp38制御され得る[MorinおよびHuot、Cancer Research.64:1893−1898(2004)]。例えば、TGF−ベータは、p38介在工程において、gadd45b、細胞周期制御に関与する蛋白の活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る[Yooら、J.Biol.Chem.278:43001−43007(2003)]。異なる応答経路においては、UVストレスがp38を活性化し、損傷細胞のアポトーシスを引き起こす。p38はまた、ストレスに応答して、好中球やCD8+T細胞を含むリンパ球の生存を促進することも分かった。
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この分野において、治療用の、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、CSBP/p38/RKキナーゼの阻害能を有する化合物に対する要求がある。本発明はp38キナーゼの阻害剤であるこのような新規化合物を対象とする。
本発明は、式(I)および(Ia)の新規化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体;ならびに、式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を医薬上許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物に関する。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるCSBP/RK/p38キナーゼ媒介性疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインの阻害方法およびサイトカイン媒介性疾患の治療方法であって、該哺乳動物に式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるIL−6産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるTNF産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)および(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
したがって、本発明は、構造を有する式(I)および(Ia):
[式中:
G1は、CH2、またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、その部分は所望により置換されていてもよく;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)m’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;
tは、2ないし6の値を有する整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
G1は、CH2、またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、その部分は所望により置換されていてもよく;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)m’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;
tは、2ないし6の値を有する整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
本発明は、ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンテンプレートまたは3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン誘導体を有する化合物の調製の代替的方法を提供する。
該新規方法は、これらの両テンプレートにおけるC4位の容易な変換を提供し、そのため、組み合わせアッセイの実施に用いるのが容易である。
本明細書に記載される方法は、ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンまたは3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オンテンプレートがC2位にて置換基(式Iにおける「X」)およびN8位にて別の置換基(式Iにおける「R3」)ですでに置換された後の合成順序の後期において、式Iの全体構造を有する化合物のC4位に導入される異なる(R1)置換基を提供する。本発明の目的のために、式(I)なる語は、特に明記しない限り、式(I)および(Ia)の両方の化合物を言及するために用いられるであろう。
式(I)の化合物は、構造:
[式中:
G1は、CH2、またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;
tは2ないし6の値を有する整数である]
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体によって表される。
G1は、CH2、またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;
tは2ないし6の値を有する整数である]
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体によって表される。
同様のテンプレートを有する式(I)の化合物は、WO01/64679、WO02/059083、およびWO 03/088972に記載され、該開示は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
注目すべきは、式(I)と(Ia)の化合物間の違いが、炭素または窒素でありうる環のC5位および6位で環が不飽和であるということである。環上の残りの可変基は、各式について、同一の他の基、例えば、Rx、R1、R3などである。特に明記しない限り、式(I)に適用可能な置換は、式(Ia)などにも適用可能である。
R1置換基を有する本明細書の全ての式について、R1は、適当には、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は、所望により置換されていてもよい。
一の実施態様において、R1は、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール環である。好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいアリール、より好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルである。
R1は、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールC1−4アルキル、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa’、(CR10R20)vC(O)H、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb;N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb;またはN(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRbにより1回または複数回、適当には1ないし4回置換されうる。
適当には、Rbは、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよい。
本発明の一の実施態様において、R1部分がフェニルである場合、該フェニル環は、(R1’’)部分で置換され、ここで、R1’’は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、またはN(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRbから選択される。該フェニル環はまた、(R1’)g置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、gは、0または1、2、3、もしくは4の値を有する整数である。本発明の一の実施態様において、gは、0、1または2である。R1部分がR1’’により置換される場合、その場合、これらの置換基は、好ましくは、フェニル環の3−または4−位にある。
適当には、R1’部分は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13から各場合において選択される。
本発明の一の実施態様において、R1は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、またはN(R10’)C(Z)(CR10R20)vRbにより置換され、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはCF3などのハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。さらなる実施態様において、R1は、アリール部分、好ましくはフェニル環である。
本発明の別の実施態様において、R1は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbにより置換され、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、フッ素、塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。
一の実施態様において、R1’は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、またはハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。別の実施態様において、R1’は、独立して、フッ素、塩素、メチルまたはCF3から各場合において選択される。さらなる実施態様において、R1は、アリール部分、好ましくはフェニル環である。
一の実施態様において、R1は、アリール部分、好ましくは、ハロゲン、C1−4アルキル、またはハロ置換−C1−4アルキルにより1回または複数回所望により置換されていてもよいフェニル環である。より好ましくは、該フェニル環は、2−フルオロ、3−フルオロ、4−フルオロ、2,4−ジフルオロ、または2−メチル−4−フルオロのように2、4、もしくは6−位で置換されるか、または2,4−位で二置換され;あるいは2,4,6−トリフルオロのように2,4,6−位で三置換される。
別の実施態様において、R1は、アリール部分、好ましくは、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、および(CR10R20)vC(Z)OR8により1回または複数回所望により置換されていてもよい、フェニル環である。一の実施態様において、R8は、水素、またはC1−4アルキルであり、R13は、水素、またはメチルなどのC1−4アルキルであり;Rbは、適当には、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。好ましくは、R1は、2−メトキシ、3−メトキシ、4−メトキシ、2−クロロ、3−クロロ、4−クロロ、2−フルオロ、3−フルオロ、4−フルオロ、2,4−ジフルオロ、2,4,6−トリフルオロ、3,4−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、2−メチル−4−フルオロ、2−メチル−4−クロロ、2−メチルスルファニル、3−メチルスルファニル、4−メチルスルファニル、2−フェニル、3−フェニル、4−フェニル、2−メチル、3−メチル、4−メチル、3−フルオロ−4−フェニル、2−ヒドロキシ、3−ヒドロキシ、4−ヒドロキシ、2−メチルスルホニル、3−メチルスルホニル、4−メチルスルホニル、3−N−シクロプロピルアミド、2−メチル−3−フルオロ−5−N−シクロプロピルアミド、2−C(O)OH、3−C(O)OH、4−C(O)OH、2−メチル−5−C(O)OH、2−メチル−3−C(O)OH、2−メチル−4−C(O)OH、2−メチル−3−F−5−C(O)OH、4−F−フェニル1−アミド、2−エチル−5−C(O)OH、2−エチル−3−C(O)OH、2−エチル−4−C(O)OH、2−メチル−5−ジメチルアミド、2−メチル−4−ジメチルアミド、5−ジメチルアミド、および4−ジメチルアミドにより置換されたフェニルである。
好ましいR1部分は、4−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イルベンズアミド、N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド、4−メチル−N−プロピルベンズアミド、4−メチル−N−イソプロピルベンズアミド、2−メチル−4−フルオロフェニル、または2−メチル−3−フルオロフェニル、および2−メチル−4−クロロフェニルである。
適当には、R1がヘテロアリール部分である場合、該環は、窒素などのヘテロ原子の1個を介してファーマコフォアに結合せず、荷電環を形成する。例えば、ピリジニル環は、炭素原子を介して結合し、所望により置換されていてもよい、2−、3−または4−ピリジル部分を得るであろう。
R1が、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、またはN(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb;N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb;N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRbにより置換される場合、環の4または5位にあることが好ましい。環がさらにR1’により置換され、R1がフェニル環である場合、その場合、さらなる置換基はオルト位に存在し、第2のR1’部分もまた環上で置換される場合、その場合、該第2のR1’置換基は他のオルト位にないことが好ましい。
適当には、Ra’は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7、または(CR10R20)vNR4R14であり;ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよい。
適当には、RdおよびRd’は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルC1−4アルキルから選択されるかまたはRdおよびRd’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし6員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルであるRdおよびRd’部分、ならびに環化したR4およびR14は、独立して、ハロゲン;ハロ置換C1−4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;ハロ置換C1−4アルコキシ;S(O)mRf;C(O)Rj;C(O)ORj;C(O)NR4’R14’、NR4’C(O)C1−4アルキル;S(O)2NR4’R14’C1−4アルキル;NR4’R14’S(O)2C1−4アルキル;またはNR4’R14’により1ないし4回所望により置換されていてもよい。
適当には、R9’は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択される。
適当には、Zは、独立して各場合において、酸素または硫黄から選択される。
適当には、mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択される。
適当には、vは、0または1もしくは2の値を有する整数である。
適当には、v’は、0または1もしくは2の値を有する整数である。
適当には、R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択される。
適当には、R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択される。
適当には、R11は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択される。
適当には、R12は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキルから各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
適当には、R13は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく、これらの部分は、水素を除き、ハロゲン;ハロ置換C1−4アルキル;C1−4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;ハロ置換C1−4アルコキシ;S(O)mC1−4アルキル;−C(O)、C(O)C1−4アルキル;またはNR21’R31’により1ないし4回所望により置換されていてもよい。
適当には、R21’およびR31’は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択されるか、あるいはR21’およびR31’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい5ないし7員環を形成する。
水素を除く、Rb部分は、独立して各場合において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;メトキシまたはエトキシなどのC1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;メトキシ、エトキシまたはフェノキシなどのOR8;メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのSR5、S(O)R5、S(O)2R5;C(O)Rj;C(O)ORj;C(O)NR4’’R14’’;シアノ;ニトロ;NR15R25;−Z’−(CR10R20)s−Z’;C1−10アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、n−ブチルなど;C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルキルC1−10アルキル基、例えば、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチルなど;ハロ置換C1−10アルキル、例えば、CF2CF2H、CH2CF3、またはCF3;所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールC1−10アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル;所望により置換されていてもよい複素環もしくは複素環C1−10アルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールC1−10アルキルにより1回または複数回、好ましくは1ないし4回所望により置換されていてもよく、これらのアリール、ヘテロアリール、および部分を含有する複素環はまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mアルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により1ないし2回置換されていてもよい。
適当には、Rbは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該部分には、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、n−ブチル、イソブチル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ヘプチル、2−メチルプロピル;2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチルなどのハロ置換アルキル;シアノメチル、シアノエチルなどのシアノ置換アルキル;2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシプロピルまたはセリノール、またはエチルチオエチルなどのアルコキシ、チオまたはヒドロキシ置換アルキルが含まれる。
別の実施態様において、Rbが所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである場合、該部分は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、n−ブチル、または2,2−ジメチルプロピルもしくは2−ヒドロキシプロピル基である。
適当には、Rbが所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、それらは、定義欄に記載のとおりであり、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが含まれる。
適当には、Rbが所望により置換されていてもよい複素環、複素環アルキルである場合、それらは、定義欄に記載のとおりである。
本発明の一の実施態様において、Rbが所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環アルキルである場合、該部分は、1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、イソキノリン、3−チオフェン、インドール−5−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、4−モルホリノ、2−フラニル、2−フラニルメチル、2−チエニル、2−チエニルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、テトラヒドロ−2−フラニル、またはテトラヒドロ−2−フラニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルもしくは1H−イミダゾール−4−イルエチルである。
別の実施態様において、Rbが所望により置換されていてもよいヘテロアリールである場合、該部分は、1,3−チアゾール−2−イルまたは5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、イソキノリニル、チオフェン、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、例えば、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イルである。
別の実施態様において、ヘテロアリール環は、所望により置換されていてもよいチアゾリル、ピリジル、またはチオフェン環である。
適当には、Rbが所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル部分である場合、該アリールは、独立して各場合において、置換されないかまたはハロゲン、アルキル、シアノ、OR8、SR5、S(O)2R5、C(O)Rj、C(O)ORj、−Z’−(CR10R20)s−Z’、ハロ置換C1−10アルキル、または所望により置換されていてもよいアリールにより1回または複数回置換される。
一の実施態様において、Rbは、フェニル、またはナフチレン、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、6−メチルフェニル、2−メチルフェニル、3−アミノフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−メチル−3−フルオロフェニル、4−トリフルオロフェニル、4−エトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、4−チオメチルフェニル、4−アセチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、2,3−ジフルオロ−ベンジル、3,5−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、4’−フルオロビフェニル、4−スルホンアミド−2−メチルフェニル、または3−フェニルオキシフェニル、4−フェニルオキシフェニル、4−(1−ピペリジニルスルホニル)−フェニル、または3−(アミノカルボニル)フェニルである。
一の実施態様において、Rbは、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−メチル−3−フルオロフェニル、4−トリフルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−エトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、4−チオメチルフェニル、4−アセチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、4’−フルオロビフェニル、4−スルホンアミド−2−メチルフェニル、3−フェニルオキシフェニル、ベンジル、またはフェネチルである。
適当には、Rbが所望によい置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル部分である場合、該部分は、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。別の実施態様において、Rbは、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基である。
別の実施態様において、Rbは、水素、または所望により置換されていてもよいアルキルである。
別の実施態様において、Rbは、C1−10アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、所望により全て置換されていてもよい。
−Z’−(CR10R20)s−Z’部分は、ジオキソラン環などの、環式環を形成する。
適当には、Z’は、独立して、酸素、または硫黄から各場合において選択される。
適当には、sは、独立して、0または1、2、もしくは3の値を有する整数から各場合において選択される。
必要に応じて、各整数変数、例えば、n、n’、m、q’、s、t、またはv’について、それらは、独立して、各場合において選択される。
適当には、R5は、SR5がSNR4’R14’であり、S(O)2R5がSO2Hであり、S(O)R5がSOHである部分を除き、独立して、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR4’R14’から各場合において選択される。
適当には、Rfは、水素、C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、または複素環C1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
適当には、Rjは、C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、または複素環C1−10アルキル部分である。
適当には、R8は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ−置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において、ハロゲン;ハロ置換C1−4アルキル;C1−4アルキル;C3−5シクロアルキル;C3−5シクロアルキルC1−4アルキル;ハロ置換C1−4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;ハロ置換C1−4アルコキシ;S(O)mC1−4アルキル;−C(O)、C(O)C1−4アルキル;NR21’R31’;またはアリールもしくはアリールC1−4アルキルにより1ないし4回所望により置換されていてもよく、これらのアリールを含有する部分はまた、独立して各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)mC1−4アルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により1ないし2回置換されていてもよい。
適当には、R15およびR25は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、またはアリール−C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R15およびR25はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9から付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;これらの部分は、独立して各場合において、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;SR5、S(O)R5、S(O)2R5;C(O)Rj;C(O)ORj;C(O)NR4’R14’;NR4’C(O)C1−10アルキル;NR4’C(O)アリール;NR4’R14’;シアノ;ニトロ;C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルC1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロC1−4アルキル、複素環および複素環C1−4アルキルにより1ないし4回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環およびヘテロアリールを含有する部分はまた、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mアルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により1ないし2回置換されていてもよい。
適当には、R4およびR14は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキルから各場合において選択されるか;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の非置換または置換複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;ここで、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−4アルキル部分、ならびに環化したR4およびR14は、独立して各場合において、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;C1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;SR5;S(O)R5;S(O)2R5;C(O)Rj;C(O)ORj;C(O)NR4’R14’;(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7;(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’;NR4’C(O)C1−10アルキル;NR4’C(O)アリール;NR4’R14’;シアノ;ニトロ;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルC1−10アルキル;所望により置換されていてもよいアリールにより1回または複数回置換されたC1−10アルキル;非置換もしくは置換アリール、またはアリールC1−4アルキル;非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−4アルキル;非置換もしくは置換複素環、または複素環C1−4アルキルにより1ないし4回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環およびヘテロアリールを含有する部分は、独立して各場合において、ハロゲン;C1−4アルキル、ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;S(O)mアルキル;アミノ、一および二置換C1−4アルキルアミノ、またはCF3により1ないし2回置換される。
適当には、R4およびR14は窒素と一緒になって環化し、上記のように、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、アゼピン、モルホリン、およびチオモルホリン(硫黄部分を酸化するものを含む)が含まれる。
適当には、R4’およびR14’は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、R4’およびR14’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい5ないし7員環を形成しうる。適当には、R4’およびR14’は環化し、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン(硫黄部分を酸化するものを含む)が含まれる。
適当には、R4’’およびR14’’は、各々独立して、水素またはC1−10アルキルから選択されるか、あるいは、R4’’およびR14’’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい5ないし7員環を形成しうる。適当には、R4’’およびR14’’は環化し、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、アゼピン、モルホリン、およびチオモルホリン(硫黄部分を酸化するものを含む)が含まれる。
適当には、R6は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキル部分から選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;S(O)mアルキル;C(O);NR4’R14’;C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルC1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;非置換アリールもしくはアリールアルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mアルキル、アミノ、一および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、もしくはCF3により1もしくは2回置換されたアリールもしくはアリールアルキルにより1回または複数回、適当には1ないし2回所望により置換されていてもよい。
適当には、R9は、水素、C(Z)R6、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルである。アルキル、アリールおよびアリールアルキル部分は、独立して、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;S(O)mアルキル;−C(O);NR4’R14’;C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルC1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;アリールまたはアリールC1−4アルキルにより1または2回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリールを含有する部分はまた、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mC1−4アルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により1または2回置換されていてもよい。
適当には、R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、該部分は、独立して各場合において、水素、ハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1ないし4回所望により置換されていてもよい。
一の実施態様において、R3部分は、独立して各場合において、ハロゲン、ニトロ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、C5−6シクロアルケニル、C5−6シクロアルケニルC1−4アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNHS(O)2R7、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、または(CR10R20)nC(Z)NR16R26により1ないし4回所望により置換されていてもよい。
一の実施態様において、R3部分は、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、シアノ、ニトロ、(CR10R20)nNR16R26、またはハロ置換C1−10アルキルにより、独立して各場合において、1回または複数回、適当には1ないし4回所望により置換されていてもよい。該実施態様に加えて、R3は、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、ヒドロキシ、C1−10アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換C1−10アルキルにより、独立して各場合において、1回または複数回、適当には1ないし4回所望により置換されていてもよいフェニル環である。別の実施態様において、R3置換基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、またはメチルなどのC1−10アルキルから独立して選択される。
一の実施態様において、R3部分は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、所望により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC3−7シクロアルキルアルキル、または所望により置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、R3部分は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、または所望により置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、R3は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
適当には、一の実施態様において、R3がアリール部分である場合、所望により置換されていてもよいフェニル環である。該フェニルは、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、またはハロ置換−C1−4アルキルにより1回または複数回、適当には1ないし4回所望により置換されていてもよい。該フェニル環は、2−フルオロ、4−フルオロ、2,4−ジフルオロ、2,6−ジフルオロ、もしくは2−メチル−4−フルオロのように2、4、もしくは6−位で置換されうるか、または2,4−位もしくは2,6−位で二置換され;あるいは2,4,6−トリフルオロのように2,4,6−位で三置換されうる。
本発明の一の実施態様において、所望のR3置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから選択される。別の実施態様において、所望の置換基は、独立して、ハロゲン、またはアルキルから選択される。
適当には、R7は、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキルであり;ここで、これらの部分は各々、独立して、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換1−10アルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により1または2回所望により置換されていてもよい。
適当には、R16およびR26は、各々独立して、水素、またはC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、R16およびR26はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の非置換または置換複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい。
適当には、nは0または1ないし10の値を有する整数であり、独立して、各場合において選択される。
適当には、Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)RhNH−C(=N−CN)NRqRq’である。
適当には、n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択される。
適当には、Rhは、C1−10アルキル、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2−、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択される。
適当には、RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から選択され、該部分は、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、X1は、N(R10’)、O、S(O)m、またはCR10R20である。本発明の一の実施態様において、X1は、N(R10’)、またはOである。
適当には、R2は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、所望により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC3−7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールC1−10アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールC1−10アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルC1−10アルキル部分から選択されるか;あるいは、R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分である。
適当には、q’は、0、または1ないし6の値を有する整数である。
適当には、qは、0、または1ないし10の値を有する整数である。
R2部分は、水素を除き、独立して各場合において、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、ハロゲン、−C(O)、シアノ、ニトロ、アリール、アリールC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1回または複数回、好ましくは1ないし4回所望により置換されていてもよい。
適当には、ReおよびRe’は、独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、該部分は所望により置換されていてもよく;あるいは、ReおよびRe’はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;ここで、環化した環を含み、これらの部分は各々、水素を除き、独立して各場合において、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;C1−10アルキル;ハロ置換C1−4アルキル;S(O)mRf’;C(O)Rj;C(O)ORj;(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7;(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’;C(O)NR4’R14’;NR4’C(O)C1−10アルキル;NR4’C(O)アリール;シアノ;ニトロ;C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルC1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;アリール、アリールC1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロC1−4アルキルにより1ないし4回置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環またはヘテロアリールを含有する部分は、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mアルキル、アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル、またはCF3により、1ないし2回所望により置換されていてもよい。
適当には、Rf’は、独立して、水素、C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキルまたはNR4’R14’から各場合において選択され;ここで、水素を除く、これらの部分、およびNR4’R14’は所望により置換されていてもよい。
本発明の一の実施態様において、Xは、R2、OR2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)である。本発明の別の実施態様において、XはR2であり、R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)である。
XはR2であり、R2は所望により置換されていてもよい複素環または複素環アルキルである場合、複素環を含有する部分は、適当には、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄部分の酸化型を含む)、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピロリジニル、1,3−ベンズジオキソール−5−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ(硫黄部分の酸化型を含む)から選択される。一の実施態様において、R2は、所望により置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環である。
別の実施態様において、R2は、所望により置換されていてもよい複素環または複素環式アルキル環である場合、該環は、独立して、所望により置換されていてもよい複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル、(CR10R20)nNReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1回または複数回置換される。第2の複素環は、適当には、所望により置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄部分の酸化型を含む)、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピロリジニル、1,3−ベンズジオキソール−5−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ(硫黄部分の酸化型を含む)から選択される。適当には、第2の複素環は、モルホリノ、ピペリジン、またはピロリジニルから選択される。
一の実施態様において、R2は、4−アミノ−1−ピペリジニル、1,1−ジメチルエチル)オキシ]−カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、4−プロピル−1−ピペラジニル、4−ブチル−1−ピペラジニル、4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル、1,1−ジメチルエチル−4−ピペリジニル}メチルカルバメート、4−フェニル−1−ピペラジニル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル、4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル、4−(ジフェニルメチル)−1−ピペラジニル、または4−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルである。
適当には、R2’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、独立して各場合において、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、ハロゲン、−C(O)、シアノ、ニトロ、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1ないし4回所望により置換されていてもよい。
一の実施態様において、Xが(CH2)nN(R2’)(R2’’)である場合、R2’、またはR2’’の一方は、水素、またはメチルである。
一の実施態様において、R2’が、所望により置換されていてもよい複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキルである場合、複素環を含有する部分は、独立して、C1−10アルキル、アリール、複素環、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7、または(CR10R20)nC(Z)OR6により1回または複数回置換される。より具体的には、メチル、エチル、NHC(O)O−CCH3、N(CH3)C(O)O−CCH3、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、1−エチルプロピル、4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、モルホリノである。
一の実施態様において、Xが(CH2)nN(R2’)(R2’’)である場合、R2’は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリールアルキルである。適当には、R2’が所望により置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはシクロヘキシル環である。一の実施態様において、シクロヘキシル環は、(CR10R20)nNReRe’により1回または複数回所望により置換されていてもよい。
適当には、R2’が、所望により置換されていてもよい複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキルである場合、該環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄部分の酸化型を含む)、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピロリジニル、1,3−ベンズジオキソール−5−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、ヘキサヒドロ−1−H−アゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ(硫黄部分の酸化型を含む)から選択される。好ましくは、該環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、モルホリノ、ヘキサヒドロ−1−H−アゼピン環である。一の実施態様において、該環は、独立して、C1−10アルキル、アリール、アリールアルキル、(CR10R20)nNReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1回または複数回、適当には1ないし4回置換される。
一の実施態様において、(CH2)nN(R2’)(R2’’)は、1−(フェニルメチル)−4−ピペリジンアミン、2−[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]エチルアミン、2−(1−ピペリジニル)エチルアミン、2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチルアミン、1−[(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]アミン、3−[(1−ピロリジニル)プロピル]アミン、3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]アミン、(1−メチル−4−ピペリジニル)アミン、3−[(4−モルホリニル)プロピル]アミン、3−[(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−アミン、2−[(4−モルホリニル)エチル]アミン、2−[(1−ピロリジニル)エチル]−アミン、または[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]アミノである。
一の実施態様において、Xが(CH2)nN(R2’)(R2’’)であり、R2’が所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである場合、該アルキルは、独立して、(CR10R20)nNReRe’または(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’により1回または複数回置換される。一の実施態様において、ReおよびRe’は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、またはt−ブチルなどの所望により置換されていてもよいC1−4アルキルである。好ましくは、(CH2)nN(R2’)(R2’’)は、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミン、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミン、プロピルアミン、(2,2−ジメチルプロピル)アミン、(2−ヒドロキシプロピル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミン、2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミン、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン、2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミン、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミン、2−(メチルアミノ)エチルアミン、[(1−メチルエチル)アミノ]エチルアミン、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミン、3−(ジブチルアミノ)プロピルアミン、3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピルアミン、3−(1,1−ジメチルエチル)アミノプロピルアミン、3-(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルアミン、4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチルアミン、または3−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−(メチル)アミノ]プロピル(メチル)アミンである。
適当には、R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、ハロゲン、−C(O)、シアノ、ニトロ、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReReC1−4アルキルNReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20) nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1ないし4回所望により置換されていてもよく;または、R2’’は(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分である。
適当には、tは、2ないし6の値を有する整数である。
適当には、qは、0または1ないし10の値を有する整数である。
適当には、A1は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルである。
適当には、A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルである。
適当には、A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである。
A1,A2、およびA3C1−10アルキル部分は、独立して各場合において、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素などの、ハロゲン;CF3、またはCHF2CF3などのハロ置換C1−10アルキル;C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1回または複数回、好ましくは1ないし4回所望により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、XはR2であり、R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)である。さらなる実施態様において、q’は0である。
別の実施態様において、R2が(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分である場合、q’は0であり、X1は窒素であり、qは0または1であり、A1は、所望により置換されていてもよい複素環または複素環アルキルであり、A2は、所望により置換されていてもよいアリールである。より具体的には、R2は、2−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ、または1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノである。別の実施態様において、A1は、所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルであり、A2は所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルである。
本発明の一の実施態様において、1つまたは複数のA1、A2およびA3部分は、(CR10R20)nOR6で置換される。本発明の別の実施態様において、(CR10R20)nOR6最後のR6置換基は水素である。
本発明のさらに別の実施態様において、XはR2であり、R2はCH(CH2OH)2、またはC(CH3)(CH2OH)2などのC(A1)(A2)(A3);またはX1(CR10R20)qCH(CH2OH)2、もしくはX1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2であり;さらに、X1は酸素または窒素である。
別の実施態様において、Xは、S(O)mR2’、(CH2)nNR4R14、または(CH2)nN(R2)(R2’)である。さらに別の実施態様において、Xは、(CH2)nNR4R14、または(CH2)nN(R2)(R2’)である。
適当には、Xが(CH2)nNR4R14であり、R4およびR14が、独立して各場合において、C1−10アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキルである場合、C1−4アルキルは、NR4’R14’;ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、C(O)NR4’R14’;またはNR4’C(O)C1−10アルキルにより1回または複数回置換されていてもよい。好ましくは、C1−4アルキルは、NR4’R14’により置換されていてもよい。
一の実施態様において、R4およびR14が環化しない場合、R4およびR14の少なくとも1つは、水素であってもよい。別の実施態様において、R4およびR14の両方とも水素ではない。
一の実施態様において、Xが(CH2)nNR4R14である場合、R4およびR14の一方は水素であり、もう一方は所望により置換されていてもよいヘテロアリールC1−4アルキルである。適当には、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルは、1H−イミダゾール−2−イル−メチル基などのイミダゾリルアルキルである。
一の実施態様において、Xが(CH2)nNR4R14であって、R4およびR14の一方がヘテロアリールC1−4アルキル部分である場合、その場合、ヘテロアリール環は、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。適当には、ヘテロアリールC1−4アルキルは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。
別の実施態様において、Xが(CH2)nNR4R14であって、R4およびR14の一方が複素環C1−4アルキル部分である場合、その場合、複素環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノから選択される。適当には、複素環C1−4アルキル部分は、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノから選択される。
別の実施態様において、Xが(CH2)nNR4R14であり、R4およびR14が窒素一緒になって環化し、上記のように、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、該環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、およびモルホリンが含まれる。一の実施態様において、Xが(CH2)nNR4R14であり、R4およびR14置換基が環化し、5または6員の複素環を形成する場合、該環は、本明細書に上記されるように所望により置換されていてもよい。R4およびR14置換基が環化し、4ないし7員環を形成する場合、所望の置換基は、適当には、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい複素環、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7、NR4’R14’、または所望により置換されていてもよいアリールにより1回または複数回置換されているC1−10アルキルから選択される。より具体的には、かかる置換基には、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、ピペリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノが含まれる。
一の実施態様において、X置換基は、4−メチル−1,4’−ビピペリン−1−イル;4−ピペリジニルアミノ、4−アミノ−1−ピペリジニル、2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)アミノ、4−メチル−1−ピペラジニル、(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル、(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ピペリジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル、5−クロロ−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル、4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル、4−(ジフェニルメチル)−1−ピペラジニル、4−メチルヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、4−プロピル−1−ピペラジニル、または4−ブチル−1−ピペラジニルなどで所望により置換されていてもよい1,4’−ビピペリン−1−イル環である。
別の実施態様において、Xが(CH2)nN(R2’)(R2’’)であり、R2’が所望により置換されていてもよいC1−10アルキル部分である場合、該アルキルは、(CR10R20)nNReRe’で置換され、ReおよびRe’は、水素、または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである。適当には、X部分は、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、1−メチルエチル)アミノ−プロピルアミノ、(1,1−ジメチルエチル)アミノプロピルアミノ、(1−メチルエチル)アミノエチルアミノ、2−(メチルアミノ)エチルアミノ、2−アミノエチル(メチル)アミノ、または2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノである。
別の実施態様において、Xが(CH2)nN(R2’)(R2’’)であり、R2’が所望により置換されていてもよいヘテロアリールC1−10アルキルである場合、該ヘテロアリール部分は、適当には、所望により置換されていてもよいイミダゾールである。
一の実施態様において、R4およびR14の少なくとも一方は、R4およびR14が環化しない場合には水素でありうる。別の実施態様において、R4およびR14の両方が水素である。
一の実施態様において、R3は2,6−ジフルオロフェニルであり、R1は、置換されたフェニル環であり、R1は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、またはC(Z)O(CR10R20)vRb、またはN(R10’)C(Z)(CR10R20)vRbから選択され、また独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択されるR1’により置換され;gは1または2である。好ましくは、R1は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbにより置換され、R1’は、独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択される。別の実施態様において、Rb部分は、チアゾリル、C1−10アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールから選択される。別の実施態様において、Rb部分は、プロピルまたは4−フルオロフェニルである。
別の実施態様において、Xは、適当には、(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノまたは4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)アミノ、4−アミノ−1−ピペリジニル、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、1−メチルエチル)アミノ−プロピルアミノ、(1,1−ジメチルエチル)アミノプロピルアミノ、(1−メチルエチル)アミノエチルアミノ、2−(メチルアミノ)エチルアミノ、2−アミノエチル(メチル)アミノ、または2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノから選択される。
一の実施態様において、R3は、2,6−ジフルオロフェニルであり、R1はフェニルであり、R1’は、独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択され;gは1または2であり;フェニル環はまた、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbにより3または4位で置換され、Rb部分は、C1−10アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール、好ましくはプロピルまたは4−フルオロフェニルであり、Xは、(CH2)nN(R2’)(R2’’)であり、nは0である。別の実施態様において、Xは(CH2)nN(R2’)(R2’’)であり、R2’’は水素であり、nは0であり、R2’は(CR10R20)nNReRe’で置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、ReおよびRe’は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、またはt−ブチルなどの所望により置換されていてもよいC1−4アルキルから選択され、好ましくはエチルである。
本発明の別の実施態様において、式(I)の化合物について、Xなる語はまた、該開示を出典明示により本明細書の一部とするUS6,809,199に開示されるB−Non−Ar−cyc部分であってもよい。
US6,809,199の開示によって表されるように、Non−Ar−Cycは、適当には、
[式中:
dは、1、2、3、または4の値を有する整数であり;
d’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
d’’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
eは、0、または1、2、3、もしくは4の値を有する整数であり;
e’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
e’’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
fは、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
d+eは、2、3、4、5、または6であり;
d’+e’’=d
e’+e’’=m]
から選択される。
dは、1、2、3、または4の値を有する整数であり;
d’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
d’’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
eは、0、または1、2、3、もしくは4の値を有する整数であり;
e’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
e’’は、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
fは、0、または1、2、もしくは3の値を有する整数であり;
d+eは、2、3、4、5、または6であり;
d’+e’’=d
e’+e’’=m]
から選択される。
適当には、R7’、R77およびR77’’は、各々独立して、水素、C1−6アルキル−基、C2−6アルケニル−基、C4−6シクロアルキル−C0−6アルキル−基、N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)−C1−4アルキル−N(C0−4アルキル)−基、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、C1−3アルキル−CO−C0−4アルキル−基、C0−6アルキル−O−C(O)−C0−4アルキル−基、C0-6アルキル−C(O)−O−C0−4アルキル−基、N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)−(C0−4アルキル)C(O)(C0−4アルキル)−基、フェニル−C0−4アルキル−基、ピリジル−C0−4アルキル−基、ピリミジニル−C0−4アルキル−基、ピラジニル−C0−4アルキル−基、チオフェニル−C0−4アルキル−基、ピラゾリル−C0−4アルキル−基、イミダゾリル−C0−4アルキル−基、トリアゾリル−C0−4アルキル−基、アゼチジニル−C0−4アルキル−基、ピロリジニル−C0−4アルキル−基、イソキノリニル−C0−4アルキル−基、インダニル−C0−4アルキル−基、ベンゾチアゾリル−C0−4アルキル−基から選択され、そのいずれの基も1−6個の置換基で所望により置換されていてもよく、置換基は、独立して、−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1-4アルキル、C1−6アルコキシル、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−、ピロリジニル−C0−4アルキル−、またはハロゲンであるか;あるいは、R7’は環の水素が不在であることに由来の結合と一緒になって=Oである。
適当には、Bは、−C1−6アルキル−、−C0−3アルキル−O−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−NH−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−NH−C3−7シクロアルキル−、−C0−3アルキル−N(C0−3アルキル)−C(O)−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−NH−−SO2−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−S−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−SO2−C0−3アルキル−、−C0−3アルキル−PH−C0−3アルキル−、C0−3アルキル−C(O)−C0−3アルキル、または直接結合である。
適当には、E1は、CH,N、またはCR66であり;またはBおよびE1は一緒になって二重結合、すなわち、−CH=Cを形成する。
適当には、E2は、CH2、CHR77、C(OH)R77NH、NR77、O、S、−S(O)−、または−S(O)2−である。
適当には、R66は、独立して、ハロゲン、C0−4アルキル、−C(O)−O(C0−4アルキル)、または−C(O)−N(C0−4アルキル)−(C0−4アルキル)から各場合において選択される。
本発明の別の実施態様において、本明細書の式(I)の化合物について、Xなる語はまた、該開示を出典明示により本明細書の一部とする、Boehmらの2004年9月に公開されたWO2004/073628に開示されるX部分であってもよい。
本明細書で用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書で用いられるように、「アルキル」なる語は、指定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、C1−6アルキルは、少なくとも1個、および最大6個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはt−ブチルおよびヘキシルなどが挙げられる。特定しなければ、アルキルなる語は、C1−10アルキルを意味するものとする。
本明細書に用いられるように、「アルケニル」なる語は、指定数の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、C2−6アルケニルは、少なくとも2個、および最大6個の炭素原子ならびに少なくとも1個の二重結合を含有する直線状または分岐アルケニルを意味する。本明細書に用いられる「アルケニル」の例として、限定するものではないが、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、3−ヘキセニル、1,1−ジメチルブト−2−エニルなどが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「アルコキシ」なる語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基をいう。例えば、C1−6アルコキシは、少なくとも1個、および最大6個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシを意味する。本明細書に用いられるように「アルコキシ」の例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ、2−メチルプロプ−1−オキシ、2−メチルプロプ−2−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「シクロアルキル」なる語は、環状ラジカル、例えば、指定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、少なくとも3個、および最大7個の炭素原子を含有するC3−7シクロアルキルは、非芳香族環を意味する。本明細書に用いられる「シクロアルキル」の代表例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられる。
本明細書に用いられるように、「シクロアルケニル」なる語は、環状ラジカル、例えば、指定数の炭素原子、好ましくは5ないし7個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の結合を有する非芳香族炭化水素環を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。
全ての場合において本明細書に用いられるように、「アルケニル」なる語は、鎖長を限定しない限りは、2−10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどが含まれる、
本明細書に用いられるように、「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、およびインデンを意味する。
「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式5ないし7員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例として、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられる。本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」なる語はまた、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む縮合芳香族環をいう。各縮合環は、5または6個の環原子を含有しうる。縮合芳香族環の例として、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」なる語は、窒素、酸素、硫黄またはS(O)m(mは0または1もしくは2の値を有する整数である)などの酸化硫黄部分から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式3ないし7員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」なる語はまた、飽和または部分的に不飽和な、縮合環をいうものとし、該環の1つは、芳香族、または複素環式芳香族であってもよい。各縮合環は、4ないし7個の環原子を有しうる。ヘテロシクリル基の例として、限定するものではないが、飽和または部分的飽和型の上記のヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄部分の酸化型を含む)、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピロリジニル、1,3−ベンズジオキソール−5−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ(硫黄部分の酸化型を含む)が挙げられる。
本明細書に用いられる、「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」なる語は、特に明記しない限り、(上記の)アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した(上記の)C1−4アルキルを意味する。
本明細書に用いられる、「スルフィニル」なる語は、対応する硫化物のオキシドS(O)を意味し、「チオ」なる語は硫化物をいい、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたS(O)2部分をいう。
本明細書に用いられる、「アロイル」なる語は、C(O)Arを意味し、ここで、Arは、フェニル、ナフチル、または上記のアリールアルキル誘導体であり、かかる基には、限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
本明細書に用いられる、「アルカノイル」なる語は、C(O)C1−10アルキルを意味し、ここで、アルキルは上記のとおりである。
本明細書に用いられるように、「所望により」なる語は、後に記載の事象(群)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象(群)および起こらない事象両方が含まれる。
本明細書に用いられるように、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
本明細書に用いられるように、「所望により置換されていてもよい」は、特に明記しない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;S(O)mアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル;ケトン(−C(O))、またはアルデヒド(−C(O)R6’)、例えば、C(O)C1−10アルキルまたはC(O)アリール、ここで、R6’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−10アルキルであり(ここで、R6’部分は、水素を除き、独立して、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル;C1−4アルコキシ;S(O)mC1−4アルキル;アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ;C1−4アルキル、またはCF3によりそれ自体1回または2回所望により置換されていてもよい);C(O)OR6’;NR4’R14’、ここで、R4’およびR14’は、各々独立して、水素またはC1−4アルキル、例えば、アミノまたは一置換もしくは二置換C1−4アルキルであるかあるいはNR4’R14’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、O/N/Sから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい5ないし7員環を形成しうる;C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルキルC1−10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル;ハロ置換C1−10アルキル、例えば、CF2CF2H、またはCF3;所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルなどの基を意味し、ここで、これらのアリールを含有する部分はまた、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル;C1−4アルコキシ;S(O)mC1−4アルキル;アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ;C1−4アルキル、またはCF3により1ないし2回置換されていてもよい。
本発明が、上記の特定および好ましい基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されうる。本発明が、特定の基またはパラメータ、例えば、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、p、n、またはqなどが1つ以上存在しうる式(I)の化合物を包含することも理解されうる。かかる化合物において、各基またはパラメータが、独立して、記載された値から選択されることは明らかであろう。いずれかの変数が、(本明細書に記載の)式において1つ以上存在しうる場合、その存在する各定義は、他の全ての存在する定義とは独立している。
本発明に記載の特定の化合物には、実施例に記載のものおよびそれらの医薬誘導体が含まれる。
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。医薬として用いるのに適当な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内、例えば、本発明の他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として用いるためである。
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残渣を(直接的または間接的に)得ることができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に認識されうる。にもかかわらず、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版,Vol 1:Principles and Practiceの教示を参照すると、かかる誘導体を教示する範囲まで出典明示により本明細書の一部とする。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および/または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の報文については、Bergeら,J.Pharm. Sci.,1977,66,1−19を参照のこと。
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより容易に調製されうる。塩は、溶液から沈殿し、濾過により回収されうるかまたは溶媒を蒸発させることにより回収されうる。
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式(I)の化合物に含まれる窒素原子との反応がもたらす酸付加塩を含みうる。「医薬上許容される塩」なる語の範囲内に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒性塩をいう。適当な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩がある。
医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、例えば、トリメチルアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム類、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム類ならびに第一級、第二級および第三級アミン、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンを含む、有機塩基との塩が含まれる。
多数の有機化合物が、反応させるかまたは沈殿もしくは結晶化させる溶媒との複合体を形成しうることを有機化学分野の当業者は分かるであろう。該複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質(本発明では、式(I)の化合物、またはその塩)および溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
本明細書に用いられるように、「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば、血液中の加水分解により、医療効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T.HiguchiおよびV.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,Vol. 14 of the A.C.S.Symposium Series;Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;ならびに、D.Fleisher,S.RamonおよびH.Barbra 「Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs」,Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115−130に記載され、その各々は、出典明示により本明細書の一部とする。
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与する場合に、インビボで式(I)の化合物を放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、修飾を開裂するような方法で官能基を修飾することにより調製し、所定の操作またはインビボのいずれかで、親化合物を得る。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与されると、ヒドロキシまたはアミン基を形成するために開裂するいずれかの基に結合する本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの具体例として、(限定するものではないが)、式(I)の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合には、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどが用いられうる。エステルは、それ自体が活性であってもよく、および/またはヒト体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒト体内で容易に分解し、親酸またはその塩が残るものが含まれる。
シス(E)およびトランス(Z)異性もまた生じうる。本発明には、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その混合物と一緒に、個々のその互変異性型が含まれる。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成されうる。試薬の立体異性混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体からまたは適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のHPLCなどの、分解によりまたは必要に応じて、対応するラセミ体と適当な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製されうる。
さらに、本明細書の式の化合物のいくつかの結晶形は、多形体として存在してもよく、それは本発明に含まれる。
本発明の化合物の例示された化合物には、ラセミ体、または本明細書の実施例の化合物の光学活性な形態、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって製造されうる。いずれかの前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を持ち続けるであろう。実例的一般合成法は以下に示され、次いで、本発明の具体的な化合物は、実施例で調製される。
式(II)の化合物は、構造:
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、0、または1,もしくは2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、0、または1,もしくは2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
R3部分についての所望の置換基は、式(I)の化合物について本明細書に記載のとおりである。
本発明の一の実施態様において、Rxはクロロである。別の実施態様において、Rgはメチルである。さらなる実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1であって、R3は(式(I)に記載の)所望により置換されていてもよいフェニルである。
別の実施態様において、mは0であり、Rgはメチルであり、Rxはクロロであり、R3は(式(I)に記載の)所望により置換されていてもよいフェニルである。
式(III)の化合物は、構造:
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、ここで、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、またはC(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から選択され、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R9’は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;または
tは、2ないし6の値を有する整数である]
により表される。
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、ここで、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、またはC(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、所望により置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から選択され、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;
R9’は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;または
tは、2ないし6の値を有する整数である]
により表される。
適当には、Rxは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはO−S(O)2CF3である。本発明の一の実施態様において、Rxはクロロである。
X部分およびそれらの置換基などは、式(I)の化合物について本明細書に記載のとおりである。
式(IV)の化合物は、構造:
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
適当には、R1およびR3は、式(I)の化合物について本明細書に記載のとおりである。一の実施態様において、R1は、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールである。
別の実施態様において、Rgはメチルである。さらなる実施態様において、mは0または2である。
本発明の一の実施態様において、Ryは、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3である。
本発明の別の実施態様において、Rgはメチルである。
ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンテンプレート周辺の類似体の一般的調製例は、スキーム、以下のスキーム1ないし4に示されている。特定の置換基を有する特定の式が本明細書に、例えば、メチルとしてRg、またはクロロとしてRxもしくはLG2と示されているが、合成法は、本明細書に記載の全ての式および全ての置換基に適用可能である。
本明細書に記載の合成法、スキーム1ないし4は、式(V)に記載されるように、4,6−Ry置換−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボキシアルデヒド(1)から開始する。スキーム1、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)−(メトキシカルボニルメチル)−ホスホネートなどのオレフィン形成剤または酢酸無水物などのアシル化剤の存在下において、所望により置換されていてもよいアニリンで1を処理し、ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、2を得る。2を3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)などの過酸で酸化し、化合物3を得る。次いで、これを、本明細書の式(I)に記載の適当なX部分で3のC2位を置換する。該スキームにおいて、C2位の置換は、セリノールで示され、化合物4を提供する。パラジウム(0)媒介鈴木クロスカップリング反応に付し、化合物5を得る。当該分野にて既知の他のクロスカップリング反応はまた、本明細書で用いるのに適当でありうる。
経路1および3;スキーム1および3、化合物1から化合物2において、オレフィン形成試薬ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネートを用いるが、代替的環化試薬には、限定するものではないが、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)−(エトキシカルボニルメチル)ホスホネート、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)−(イソプロポキシカルボニルメチル)ホスホネート、(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステル、(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステル、(ジフェニルオキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステル、(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸エチルエステル、(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−酢酸エチルエステル、または(ジフェニルオキシ−ホスホリル)−酢酸エチルエステルが含まれる。
スキーム1およびスキーム3に示される該反応は、塩基としてトリエチルアミンを用いるが、適当な代替的塩基には、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピロリドン、またはその組み合わせが含まれうる。
さらに、スキーム1およびスキーム3に示される反応スキームは、溶媒としてテトラヒドロフランを利用するが、適当な代替的有機溶媒が用いられうることは分かる。かかる溶媒には、限定するものではないが、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、DMF、もしくはn−メチルピロリジン、またはその組み合わせが含まれる。
反応スキームにおけるこの特定の工程の反応温度は、室温から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。
別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
経路2および4、スキーム2および4、化合物1から化合物2において、試薬酢酸無水物が示されるが、該試薬は、塩化アセチル、またはいずれかの他の適当なアシル化試薬と交換されうる。
さらに、スキーム2およびスキーム4に示される反応スキームは、溶媒としてクロロホルムを利用するが、適当な代替的有機溶媒が用いられうることは分かる。かかる溶媒には、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、DMF、n−メチルピロリジン、もしくはジオキサン、またはその組み合わせが含まれる。
反応スキームにおけるこの特定の工程の反応温度は、室温から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。
別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
経路1および2;スキーム1および2、化合物2から化合物3、または経路3および4、スキーム3および4、化合物6から化合物7において、酸化剤3−クロロペルオキシ安息香酸(m−cPBA)を用いるが、代替的試薬には、限定するものではないが、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、オキソン、OsO4、触媒第三級アミンN−オキシド、過酸、例えば、アリール過酸、すなわち、過安息香酸および前述のm−cPBA、またはアルキル過酸、例えば、過酢酸およびトリフルオロ過酢酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過酸化物(H2O2)、および無機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムが含まれる。過酸化物試薬が、タングステン酸ナトリウム、酢酸または過亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて用いられうることは分かる。
酸化工程は、実際には、化合物3、または化合物7を得ることができるが、対応するスルホン、ならびにスルホキシド、またはその混合物もまた得られうることが分かる。
該反応工程は、溶媒として塩化メチレンとの概略図で示されているが、第一級アミン誘導体またはアルコール誘導体以外の代替的有機溶媒を用いてもよく、それには、限定するものではないが、クロロホルム、アセトン、DMF、THF、アセトニトリル、ジオキサン、もしくはDMSO、またはその組み合わせが含まれる。該反応工程は、約0℃〜室温で行われうる。
経路1および2;スキーム1および2、化合物3から化合物4、または経路3および4、スキーム3および4、化合物7から化合物5において、DMFの反応溶媒は、別法として、求核試薬を含有しない、他の適当な無水有機溶媒と交換されてもよく、それには、限定するものではないが、THF,塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、n−メチル−ピロリジン、もしくはジオキサン、またはその組み合わせが含まれる。
該温度工程は、室温から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度で行われうる。別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
経路1および2、スキーム1および2,化合物4から化合物5において、または経路3−4、スキーム3−4、化合物2から化合物6について、化合物2または4は、標準的鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸誘導体、ヘテロアリールボロン酸誘導体または対応するボロン酸エステルに結合されうる。これらの反応条件は、パラジウム触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を利用し、優れた収率の化合物5または6のいずれかを得ることが示されている。反応条件は、油浴中で、またはマイクロ波照射で加熱することにより、室温〜約250℃であってもよい。必要に応じて、これらの鈴木カップリング反応は、マイクロ波条件下で行われうる。
アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル中間体は、ハロゲン化アリールおよび4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリング反応またはTHFのような適当な溶媒中におけるハロゲン化アリールとグリニャール試薬、例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、次いで、トリアルキルホウ酸塩(例えば、トリエチルホウ酸塩)との金属交換反応のいずれかにより合成されうる。
あるいは、2または4のカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または他の既知の有機金属試薬を利用して行われ、クロスカップリング生成物、例えば、5または6を得ることができる[例えば:Solberg,J.;Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989,62−68を参照し、該開示は、出典明示により本明細書の一部とする]。
前記のWO02/059083に記載の反応製法を用いて、本明細書に記載の式(III)の化合物は、該製法にしたがって合成されえないことが見出されている。本発明は、ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンファーマコフォアのC4位上の異なるR1置換基を有する式(I)の化合物を合成する代替的方法を提供する。これらの置換基は、ピリド[2,3−d]ピリジン−7−オンファーマコフォアがC2およびN8位の官能基で置換された後に該位置に導入されうる。この特定の置換基は、以前は、WO02/059083に記載の反応条件を用いて利用可能ではなかった。
本明細書に示される方法を用いて個々の化合物を製造することは可能であるが、これらの反応経路の利点は、種々のR1、R2、およびR3置換基を有する、リード化合物を最適化し、組み合わせ化学の配置を作製する能力にある。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、適当なパラジウム触媒と一緒に、本明細書に記載の式(III)の化合物をアリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸もしくはその対応するボロン酸エステルから選択されるカップリング試薬を反応させ、式(I)の化合物を得ることを含む方法である。該カップリング工程は、標準的鈴木反応条件下で起こる。
適当には、アリールボロン酸誘導体、ヘテロアリールボロン酸誘導体、またはその対応するボロン酸エステル誘導体は、R1−ボロン酸もしくはR1−ボロン酸エステル;例えば、R1B(OH)2、R1B(O−C1−4アルキル)2、または
[式中:R1、R10、およびR20は、本明細書の式(I)の化合物の記載と同義であり;rは2ないし6の値を有する整数である]
である。
である。
カップリング条件には、適当な溶媒の使用が含まれる。これらの溶媒には、限定するものではないが、ジオキサン、THF、DMF、DMSO、NMP、アセトン、水、またはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、THF/H20、またはジオキサン/H20である。
カップリング条件はまた、触媒量の触媒の存在を含み、これらの触媒には、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2、または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)が含まれる。
カップリング反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよい。適当な塩基には、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOAcまたはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましくは、塩基は、K2CO3およびKOAcである。
カップリング反応は、加熱を必要としていてもしていなくてもよい。加熱は、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われ、温度は、室温から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。カップリング反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、1気圧から100気圧まで変化しうる。
鈴木カップリング反応に用いられる、R1部分を含有するアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル中間体は、商業上入手可能であってもなくてもよく、それらは、当業者に既知の文献における適当な方法を利用することにより調製されうる。これらの方法の例として、限定するものではないが、ハロゲン化アリールおよび4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリング反応または適当な溶媒中におけるハロゲン化アリールとグリニャール試薬、例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、次いで、トリアルキルホウ酸塩(トリエチルホウ酸塩)との金属交換反応が含まれる。これらの溶媒には、限定するものではないが、CH2Cl2、クロロホルム、CH3CN、ベンゼン、THF、ヘキサン、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、DMSO、DMF、トルエン、n−メチル−ピロリジン、ジオキサンが含まれる。反応温度は、−78℃から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波照射条件下で行われていてもいなくてもよい。該反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、1気圧から100気圧まで変化しうる。
本発明の一の実施態様は、一般に、R1B(OH)2、R1B(O−C1−4アルキル)2、または
[式中:
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
rは、2ないし6の値を有する整数であり;
R1は、式(I)の記載と同義の、所望により置換されていてもよいフェニルである]
と称されるアリールボロン酸誘導体およびエステル誘導体である。
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
rは、2ないし6の値を有する整数であり;
R1は、式(I)の記載と同義の、所望により置換されていてもよいフェニルである]
と称されるアリールボロン酸誘導体およびエステル誘導体である。
適当には、フェニル環は、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)v(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa’、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb;N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb;またはN(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRbにより1回または複数回置換されており;
Ra’は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)v’N(R10’)S(O)2R7、または(CR10R20)vNR4R14であり;アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよく;
Rbは、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく;
RdおよびRd’は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルC1−4アルキルから選択され、あるいは、RdおよびRd’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし6員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルである、RdおよびRd’部分および環化したRdおよびRd’は所望により置換されていてもよく;
R7は、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキルであり;これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R8は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において所望により置換されていてもよく;
R8’は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
vは、独立して、0,または1ないし2の値を有する整数から各場合において選択され;
v’は、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキルから各場合において選択され;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4ないし7員の複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;これらの部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく;
R4’およびR14’は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択されるか、あるいはR4’およびR14’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい5ないし7員環を形成し;
R5は、独立して、SR5がSNR4’R14’であり、S(O)2R5がSO2Hであり、S(O)R5がSOHである部分を除き、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR4’R14’から各場合において選択され;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R12は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキルから各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;および
R13は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
Ra’は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)v’N(R10’)S(O)2R7、または(CR10R20)vNR4R14であり;アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよく;
Rbは、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく;
RdおよびRd’は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルC1−4アルキルから選択され、あるいは、RdおよびRd’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし6員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキルである、RdおよびRd’部分および環化したRdおよびRd’は所望により置換されていてもよく;
R7は、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキルであり;これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく;
R8は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において所望により置換されていてもよく;
R8’は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
vは、独立して、0,または1ないし2の値を有する整数から各場合において選択され;
v’は、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキルから各場合において選択され;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の4ないし7員の複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく;これらの部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく;
R4’およびR14’は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択されるか、あるいはR4’およびR14’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい5ないし7員環を形成し;
R5は、独立して、SR5がSNR4’R14’であり、S(O)2R5がSO2Hであり、S(O)R5がSOHである部分を除き、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR4’R14’から各場合において選択され;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R12は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキルから各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく;および
R13は、独立して、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
一の実施態様において、フェニル環は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、またはN(R10’)C(Z)(CR10R20)vRbおよび所望の別の置換基(R1’)gにより置換され、gは1または2であり、Rbは、適当には、本明細書の式(I)の記載と同義である。適当には、R1’は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13から各場合において選択される。好ましくは、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはCF3などのハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。
一の実施態様において、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbは、4位または5位、好ましくは5位のフェニル環上で置換される。R1’が存在する場合、好ましくは2位にあり、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキルまたはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、4−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イルベンズアミド、N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド、または4−メチル−N−プロピルベンズアミドである。
別の実施態様において、フェニル環は、R1’により1回または複数回、好ましくは1ないし4回置換され、R1’は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13から各場合において選択される。好ましくは、フェニル環は、2,4−位で二置換される。別の実施態様において、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはCF3などのハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、フェニル、2−メチル−4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、または2−メチル−3−フルオロフェニルである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の式(I)の化合物を製造する別の方法であって、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または当該分野にて既知の他の有機金属試薬を利用して本明細書に記載の式(III)の化合物を反応させ、式(I)をもたらすテンプレートのC4位における所望のR1部分のクロスカップリング生成物を得ることを含む方法である。
該カップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛(例えば、R1−ZnBr、R1−ZnCl、R1−Zn−R1)、有機銅[例えば、(R1)2−CuLi]、有機スズ(例えば、R1−Sn(CH3)3、R1−Sn(CH2CH2CH2CH3)3)、または他の有機金属試薬を利用して行われ、クロスカップリング生成物が得られうる。R1アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書の式(I)の記載と同義である。所望のアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛(例えば、R1−ZnBr、R1−ZnCl、R1−Zn−R1)、有機銅[例えば、(R1)2−CuLi]、有機スズ(例えば、R1−Sn(CH3)3、R1−Sn(CH2CH2CH2CH3)3)、または他の有機金属試薬が就業的に入手可能でなければ、文献公知の適当な方法を利用することにより容易に利用されうる。
これらの種類のカップリング反応は、適当な溶媒の使用を必要とする。かかる溶媒には、限定するものではないが、ジオキサン、THF、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。
該カップリング反応は、触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。かかる触媒には、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2が含まれる。
反応温度は、−78℃から>100℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。別法として、該反応工程段階は、必要に応じて、適当なマイクロ波照射条件下で行われうる。該反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、1気圧から100気圧まで変化しうる。
適当には、R1部分は、本明細書の式(I)の化合物の記載と同義である。
一の実施態様において、R1部分は、所望により置換されていてもよいアリール環、好ましくはフェニル環である。別の実施態様において、フェニル環は、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、またはN(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb、および所望により別の置換基(R1’)g(gは1または2である)により置換される。Rbは、適当には、本明細書の式(I)の記載と同義である。適当には、R1’は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13から各場合において選択される。好ましくは、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはCF3などのハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。
一の実施態様において、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbは、4位または5位、好ましくは5位のフェニル環上で置換される。R1’部分が存在する場合、好ましくは2位にあり、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、4−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イルベンズアミド、N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド、または4−メチル−N−プロピルベンズアミドである。
別の実施態様において、フェニル環は、R1’により1回または複数回、好ましくは1ないし4回置換され、R1’は、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換−C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、または(CR10R20)v’OR13から各場合において選択される。好ましくは、フェニル環は、2,4−位で二置換される。別の実施態様において、R1’は、独立して、メチルなどのC1−4アルキルまたはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはCF3などのハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択される。好ましくは、アリール部分は、2−メチル−4−フルオロフェニルである。
方法Aは、1から2への変換についてである。該方法の例として、限定するものではないが、NH2OHとの縮合、次いで、塩化チオニル(SOCl2)での処理[例えば、Santilliら,J.Heterocycl.Chem.(1971),445−53]または−CHO基から−COOHへの酸化、次いで、第一級アミド(−CONH2)の形成およびPOCl3での処理が含まれる。適当な方法Aはまた、4から3への変換を提供するために利用されうる−スキーム5。
1(または2)における脱離基(LG、脱離基1(LG1)およびLG2として記載)などは、独立して、−Cl、−Br、−I、または−OTfから選択され、これらの基は、当該分野にて周知の方法(例えば、−OH化合物のPOCl3での処理)にしたがって別の官能基(例えば、−OH)の変換を介して導入されうる。
方法Bは、アミン(R3−NH2)でのアルデヒド1またはニトリル2の選択的置換についてである。この種の置換は、室温にて10分間クロロホルム中でトリエチルアミンおよび所望のアミンR3NH2を用いて達成されうる。反応は、アルキルアミン誘導体(収率78−95%)の範囲に対し非常に有効である。アリールまたはヘテロアリール誘導体について、高温(還流)、長期の反応時間(24時間)およびNaH(またはNa)の圧力は、反応終了に必要でありうる。3当量以上の所望のアミンが用いられる場合には塩基の使用は除外されうる。他の適当な塩基には、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが含まれ、また、限定するものではないが、THF、ジエチルエーテル、DCM、DMF、DMSO、トルエンまたはジオキサンを含む、適当な有機溶媒中で用いられうる。
方法Cは、ニトリル3からアミン5への還元についてである。5は、第一級アミン(NH2)、第二級アミン(−NH(R3)のため)または(塩基性窒素を含有するので)アミンと考えられうる。該方法には、限定するものではないが、THF、DCM、トルエン、DMSO、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中BH3が含まれる。他の適当な還元試薬は、限定するものではないが、NaBH4、LAHまたはDIBALが含まれる。方法Cは、高温(例えば、加熱、還流またはマイクロ波照射)を必要としうる。該方法の別の例は、遷移金属(例えば、Pd/C、ラネー−Ni、PdCl2)の存在下における水素化(H2)である。
方法Dは、5から6への環化についてである。該方法は、環化試薬(例えば、CDI、COCl2、トリホスゲン、またはクロロギ酸フェニル、クロロギ酸メチル)の存在を必要とする。適当な塩基の存在は、反応を終了させるのに有用であってもよく、塩基の例として、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられる。反応溶媒は、DCM、THF、トルエン、DMSO、またはDMFでありうる。
式(VI)の化合物は、式:
[式中:
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
LG1は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;および
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである]
により表される
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
LG1は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;および
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルである]
により表される
一の実施態様において、LG2はクロロである。さらなる実施態様において、LG1はクロロである。別の実施態様において、Rgはメチルである。
式(VII)の化合物は、式:
[式中:
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、O−S(O)2CF3であり;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、O−S(O)2CF3であり;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される。
適当には、R3は、式(I)の化合物について本明細書に記載のとおりに置換される。
一の実施態様において、Rgはメチルである。別の実施態様において、LG2はクロロである。
本発明の別の態様は、式:
[式中:
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、O−S(O)2CF3であり;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される式(VIII)の化合物である。
LG2は、クロロ、ブロモ、ヨード、O−S(O)2CF3であり;
Rgは、所望により置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
により表される式(VIII)の化合物である。
適当には、R3は、式(I)の化合物について本明細書に記載のとおりに置換される。
本発明の一の実施態様において、LG2はクロロである。別の実施態様において、Rgは、メチルである。別の実施態様において、LG2はクロロであり、Rgはメチルであり、R3は所望により置換されていてもよいフェニルである。
方法Jは、化合物13を式(II)の化合物(式中:mは0である)、化合物14に変換するイミン形成についてである。これは、当該分野にて既知の種々の方法にしたがって達成されうる。方法には、限定するものではないが、TFA、HOAc、HCl、H2SO4またはルイス酸(例えば、AlCl3)を含む酸での処理が含まれる。該変換は、適当な有機溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、トルエン、DMSO、CH3CNまたはジオキサン)中で高温(例えば、加熱、溶媒還流、マイクロ波照射)を必要としうる。式(VIII)の化合物(化合物13−スキーム7)は、下記の方法Iを用いて化合物4を反応させることにより製造されうる。化合物4は、上記の方法Bをを用いて化合物1から得られうる。
方法Iは、4を13に変換する尿素形成についてである。これは、当該分野にて確立した方法にしたがって達成されうる。方法には、限定するものではないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、THF、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるClSO2NCO(またはMe3SiNCO)などの適当に置換されたイソシアネートと、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、アンモニアまたはH2Oとの反応;あるいは、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、THF、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるCOCl2(CDI、またはトリホスゲン)またはクロロギ酸メチルもしくは他のクロロギ酸塩と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、NH3(またはNH4OH)での処理により;あるいは、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、THF、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるClCO2Me(またはClCO2Et)と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、NH3(またはNH4OH)での処理またはNH2CO2(t−Bu)との反応、次いで、アンモニアとの反応が含まれる。該反応は、加熱を必要としていてもしていなくてもよい(例えば、室温〜250℃の温度)。いずれかの手法で加熱が行われ、油浴の使用またはマイクロ波照射が含まれうる。
本発明の別の態様は、式(III):
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
XおよびR3は、上記の式(I)の化合物の記載と同義である]
で示される化合物を製造する方法であって、求核試薬を含有しない無水有機溶媒中で式:
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、炭素または窒素であり;
Rxは、クロロ、臭素、ヨウ素、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、1、または2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
で示される化合物をX−Y(式中:Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;R2、R2’、m、n’、R11、R10’、Rh、およびRqRq’は、本明細書の式(IまたはIII)の記載と同義であり;および、Yは、水素、金属、ボロン酸誘導体、またはトリアルキルスズ誘導体である)と反応させ、式(III)の化合物を得ることを含む方法である。
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
XおよびR3は、上記の式(I)の化合物の記載と同義である]
で示される化合物を製造する方法であって、求核試薬を含有しない無水有機溶媒中で式:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、炭素または窒素であり;
Rxは、クロロ、臭素、ヨウ素、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、1、または2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
で示される化合物をX−Y(式中:Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;R2、R2’、m、n’、R11、R10’、Rh、およびRqRq’は、本明細書の式(IまたはIII)の記載と同義であり;および、Yは、水素、金属、ボロン酸誘導体、またはトリアルキルスズ誘導体である)と反応させ、式(III)の化合物を得ることを含む方法である。
(II)の(III)への変換において、Yが水素である場合、その場合、Xは、以下である:
a)X=OR2’、またはXはS(O)mR2’(およびm=0)であるか;または
b)Xは(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)であり、n’=0;または
c)X=R2およびR2=(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、q’=0、およびX1はN(R10’)、O、S(O)mであり、m=0;
d)XはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’である。
a)X=OR2’、またはXはS(O)mR2’(およびm=0)であるか;または
b)Xは(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)であり、n’=0;または
c)X=R2およびR2=(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、q’=0、およびX1はN(R10’)、O、S(O)mであり、m=0;
d)XはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’である。
(II)の(III)への変換において、Yが、Li、Mg、または他の適当な金属もしくは金属複合体などの金属である場合;その場合、Xは以下である:
a)XはR2であり、R2はC1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分である。
a)XはR2であり、R2はC1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分である。
(II)の(III)への変換において、Yが、ボロン酸、(B(OH)2)またはボロン酸エステル誘導体である場合;その場合、Xは以下である:
a)X=R2、およびR2=アリール、またはヘテロアリール。
a)X=R2、およびR2=アリール、またはヘテロアリール。
Yがトリアルキルスズ誘導体、例えば、(C1−4アルキル)3Snである場合、その場合、
a)X=R2、およびR2=アリール、またはヘテロアリール。
a)X=R2、およびR2=アリール、またはヘテロアリール。
式(II)または(III)の化合物について、G1がNHである場合、窒素が、標準的条件下で保護され、次いで、所望により変換後に脱保護される必要がありうることは分かる。
無水有機溶媒には、限定するものではないが、CH2Cl2、クロロホルム、CH3CN、ベンゼン、THF、ヘキサン、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、DMSO、DMFおよびトルエンが含まれる。
該反応は、加熱(例えば、室温〜300℃の温度)を必要としていてもしていなくてもよく、加熱は、限定するものではないが、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われうる;
該反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよく、塩基には、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaH、n−Buli、tert−BuLi、tert−BuOK、Li2CO3、Cs2CO3およびピリジンが含まれる。これらの塩基のいくつかが、上記の有機溶媒と適合しないことは分かる。
該反応は、密封反応容器中で行われていてもいなくてもよく、内圧は、1気圧以上(例えば、1〜100気圧)でありうる。
該反応は、遷移金属(例えば、Pd、Cu、NiまたはW)を含有する触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。これらの触媒には、限定するものではないが、Pd/C、Pd(PPh3)4およびPdCl2が含まれる。
本発明の別の態様は、式(III):
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
XおよびR3は、上記の式(III)の記載と同義である]
で示される化合物を製造する方法であって、無水有機溶媒中で式:
[式中:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、1、または2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
で示される化合物をX−Y(式中:Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;R2、R2’、m、n’、R11、R10’、RhおよびRqRq’は本明細書の式(IまたはIII)の記載と同義であり;および
Yは、NH2、NH(R10)、OH、またはSHである)と反応させ、式(III)の化合物を得ることを含む方法である、ただし、
a)XはR2であり、R2は水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキルであるか;または
b)Xは(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2’’)であり、n’は2以上である。
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
XおよびR3は、上記の式(III)の記載と同義である]
で示される化合物を製造する方法であって、無水有機溶媒中で式:
G1は、CH2またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
Rxは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはO−S(O)2CF3であり;
Rgは、C1−10アルキルであり;
mは、1、または2の値を有する整数であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい]
で示される化合物をX−Y(式中:Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)n’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;R2、R2’、m、n’、R11、R10’、RhおよびRqRq’は本明細書の式(IまたはIII)の記載と同義であり;および
Yは、NH2、NH(R10)、OH、またはSHである)と反応させ、式(III)の化合物を得ることを含む方法である、ただし、
a)XはR2であり、R2は水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキルであるか;または
b)Xは(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2’’)であり、n’は2以上である。
無水有機溶媒には、限定するものではないが、CH2Cl2、クロロホルム、CH3CN、ベンゼン、THF、ヘキサン、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、DMSO、DMFおよびトルエン、DMF、アセトン、トルエン、n−メチル−ピロリジン、またはジオキサン、あるいはその組み合わせまたは混合物が含まれる。
該反応は、加熱(例えば、室温〜300℃の温度)を必要としていてもしていなくてもよく、加熱は、限定するものではないが、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われうる。
該反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよく、該塩基には、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaH、n−Buli、tert−BuLi、tert−BuOK、Li2CO3、Cs2CO3およびピリジンが含まれる。これらの塩基のいくつかは、上記の有機溶媒と混合しないことが分かる。
該反応は、密封反応容器中で行われていてもいなくてもよく、内圧は、1気圧以上(例えば、1〜100気圧)でありうる。
該反応は、遷移金属(例えば、Pd、Cu、NiまたはW)を含有する触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。これらの触媒には、限定するものではないが、Pd/C、Pd(PPh3)4およびPdCl2が含まれる。これらの金属の使用が、一般に、単純な変換を必要としないことは分かる。
式(II)の化合物の例として、
4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;および
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンが挙げられる。
4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;および
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンが挙げられる。
式(III)の化合物の例として、
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンが挙げられる。
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−クロロ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンが挙げられる。
本明細書に記載の方法を用いて製造されうる式(I)の化合物の例として、
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−フェニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−ビフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−biフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−トリル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−フルオロ−4−ビフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−クロロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−クロロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−フェニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
3−{8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−4−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イルベンズアミド
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル−N−プロピルベンズアミド;または
その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−フェニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−クロロフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−ビフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−biフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−トリル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−フルオロ−4−ビフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−クロロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−クロロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−フェニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルチオフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−ヒドロキシルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(3−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−4−(2−メチルスルホニルフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
3−{8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−4−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イルベンズアミド
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル−N−プロピルベンズアミド;または
その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
合成例
今回、本発明は、一例にすぎず、本発明の範囲の限定を解釈するものではない、以下の実施例を参考にして記載されている。全ての温度は、摂氏温度で得られ、全ての溶媒は、入手可能な最高純度であり、全ての反応は、無水条件下、必要に応じて、Ar雰囲気中で行う。
今回、本発明は、一例にすぎず、本発明の範囲の限定を解釈するものではない、以下の実施例を参考にして記載されている。全ての温度は、摂氏温度で得られ、全ての溶媒は、入手可能な最高純度であり、全ての反応は、無水条件下、必要に応じて、Ar雰囲気中で行う。
一般法
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AC 400分光計を用いて400MHzで記録された。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3OD(またはMeOD)はテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)またはNMR溶媒から100万分の1(δ)単位で低磁場にて記録される。NMRデータの略称は、以下のとおりである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=トリプレットダブレット、app=見かけ、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定されたNMRカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技法を用いて装置上で得た。全ての温度は、℃で記録される。他の略称は、ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)に記載のとおりである。
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AC 400分光計を用いて400MHzで記録された。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3OD(またはMeOD)はテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)またはNMR溶媒から100万分の1(δ)単位で低磁場にて記録される。NMRデータの略称は、以下のとおりである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=トリプレットダブレット、app=見かけ、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定されたNMRカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技法を用いて装置上で得た。全ての温度は、℃で記録される。他の略称は、ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)に記載のとおりである。
Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel 60 F−254薄層プレートは、薄層クロマトグラフィーに用いられた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは、E.Merck Kieselgel 60(230−400メッシュ)シリカゲル上で行われた。分取HPLCは、10−80勾配(アセトニトリル中0.1%TFA/0.1%水性TFA)または10−80勾配(アセトニトリル/水)で溶出するLuna 5μ C18(2) 100A逆相カラムを用いてGilson Preparative Systemを用いて行われた。該用途における精製に用いるためのCombiFlashシステムは、Isco,Incから購入された。コンビフラッシュ(CombiFlash)精製は、プレパックSiO2カラム、254nmのUV波長を有する検出器および混合溶媒を用いて行われた。
マイクロ波照射での反応混合物の加熱は、Smith Creator(Personal Chemistryから購入、Forboro/MA、現在Biotageが所有)、Emrys Optimizer(Personal Chemistryから購入)またはExplorer(CEM Discoverが提供、Matthews/NC)マイクロ波のいずれかで行われた。
実施例1
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(1.0g、4.5mmol)およびEt3N(1.26mL、9.0mmol)のTHF(25mL)中溶液を、4−トリフルオロメチルアニリン(0.62mL、4.9mmol)と合した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)−ホスホネート(0.95mL、4.5mmol)を加えた。室温でさらに12時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、H2O(2x25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、THF/ヘキサン(1:3、2x10mL)の混合液で洗浄することによりさらに精製し、標記化合物を得た(1.17g、70%):MS(ES) m/z 372 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.18(s,3H),6.79(d,J=9.8Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),8.03(d,J=9.8Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例2
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(1.0g、4.5mmol)およびEt3N(1.26mL、9.0mmol)のTHF(25mL)中溶液を、2,4−ジフルオロアニリン(0.50mL、4.9mmol)と合した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニル−メチル)ホスホネート(0.95mL、4.5mmol)を加えた。室温でさらに48時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで、H2O(2x25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:5)に適用し、標記化合物を得た(0.79g、52%):MS(ES) m/z 340 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.24(s,3H),6.79(d,J=9.8Hz,1H),7.06(m,2H),7.29(m,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例3
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(200mg、0.63mmol)のDMF(4.0mL)およびAc2O(2.0mL)中溶液を、「スミス・クリエイター」(マイクロ波、160℃)で30分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:5)に付し、次いで、標記化合物を得た(50%):MS(ES) m/z 340 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.24(s,3H),6.80(d,J=9.8Hz,1H),7.12(m,2H),7.49(m,1H),8.04(d,J=9.8Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例4
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.7mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、m−CPBA(0.63g、4.0mmol)と合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(0.86g、82%):MS(ES) m/z 388 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.80(s,3H),7.03(d,J=9.9Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),8.19(d,J=9.9Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例5
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.9mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、m−CPBA(0.69g、4.4mmol)と合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(1.02g、97%):MS(ES) m/z 356 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.84(m,3H),7.01(d,J=9.9Hz,1H),7.09(m,2H),7.29(m,1H),8.16(d,J=9.9Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例6
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルファニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.9mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、m−CPBA(0.69g、4.4mmol)と合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(0.91g、87%):MS(ES) m/z 356 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.85(s,3H),7.03(d,J=9.6Hz,1H),7.15(m,2H),7.53(m,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H)。
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例7
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.29g、0.75mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液を、セリノール(0.075g、0.82mmol)のDMF(0.75mL)中溶液と合した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(0.14g、45%):MS(ES) m/z 415 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.25(s,br,2H),3.66(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.55(d,J=9.2Hz,1H),7.36(m,2H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=9.2Hz,1H)。
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例8
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.24g、0.67mmol)のジクロロメタン(24mL)中溶液を、セリノール(0.065g、0.71mmol)のDMF(0.65mL)中溶液と合した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(0.12g、46%):MS(ES) m/z 383 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.15(s,br,2H),3.75(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.55(m,1H),7.04(m,2H),7.28(m,1H),7.90(m,1H)。
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例9
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−メチルスルフィニル−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.90g、2.53mmol)のジクロロメタン(90mL)中溶液を、セリノール(0.24g、2.66mmol)のDMF(2.0mL)中溶液と合した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(0.40g、42%):MS(ES) m/z 383 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.95(s,br,2H),3.90(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),7.10(m,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=9.6Hz,1H)。
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例10
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.12mmol)のジオキサン/H2O(3:1、4.8mL)中溶液を、2−メチルチオフェニルボロン酸(30.4mg、0.18mmol)およびK2CO3(50.1mg、0.36mmol)と合した。得られた混合物を5分間アルゴンで発泡させ、次いで、Pd(PPh3)4(2.8mg、0.0024mmol)を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」(マイクロ波、150℃)で15分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(88%):MS(ES) m/z 503 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.48(s,3H),2.65(s,br,2H),3.70(m,br,5H),6.20(m,br,1H),6.45(m,1H),7.43(m,6H),7.68(m,1H),7.83(m,2H)。
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例11
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(76%):MS(ES) m/z 503 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.49(s,br,2H),2.54(s,3H),3.68(m,br,5H),5.90(s,br,1H),6.47(s,b,1H),7.45(m,6H),7.65(m,1H),7.82(m,2H)。
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例12
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(56%):MS(ES) m/z 503 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.40(s,br,2H),2.58(s,3H),3.69(m,br,5H),5.85(s,br,1H),6.48(m,1H),7.40(m,2H),7.48(m,2H),7.56(m,2H),7.67(m,1H),7.83(m,2H)。
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例13
4−フェニル−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、フェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(82%):MS(ES) m/z 457 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.81(s,br,2H),3.68(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.47(m,1H),7.40(m,2H),7.59(m,5H),7.82(m,3H)。
4−フェニル−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例14
4−(3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(76%):MS(ES) m/z 491 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.66(s,br,2H),3.73(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.50(m,1H),7.52(m,6H),7.75(m,1H),7.84(m,2H)。
4−(3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例15
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(72%):MS(ES) m/z 491 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.61(s,br,2H),3.73(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.50(m,1H),7.41(m,2H),7.58(m,4H),7.76(m,1H),7.84(m,2H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(65%):MS(ES) m/z 493 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.06(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.50(m,1H),7.42(m,5H),7.76(m,1H),7.83(m,2H)。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例17
4−(2−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(72%)。MS(ES) m/z 491 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 3.60(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.45(m,1H),7.32(m,2H),7.50(m,5H),7.80(m,2H)。
4−(2−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例18
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、[4−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(66%)。MS(ES) m/z 487 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.85(s,br,2H),3.69(m,br,5H),3.92(s,3H),6.10(m,br,1H),6.47(m,1H),7.07(m,2H),7.40(m,2H),7.60(m,2H),7.84(m,3H)。
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例19
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、[3−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(65%):MS(ES) m/z 487 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.90(s,br,2H),3.61(m,br,5H),3.88(s,3H),6.05(m,br,1H),6.45(m,1H),7.09(m,2H),7.45(m,4H),7.80(m,3H)。
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例20
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、[2−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例10の製法にしたがって調製した(75%):MS(ES) m/z 487 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(s,br,2H),3.69(m,br,5H),3.84(s,3H),6.05(m,br,1H),6.41(m,1H),7.12(m,2H),7.47(m,5H),7.83(m,2H)。
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例21
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.13mmol)のジオキサン/H2O(3:1、4.8mL)中溶液を、3−メチルチオフェニルボロン酸(33.8mg、0.20mmol)およびK2CO3(54.3mg、0.39mmol)と合した。得られた混合物を、5分間アルゴンで発泡させ、次いで、Pd(PPh3)4(3.0mg、0.0026mmol)を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」(マイクロ波、150℃)で15分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(90%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.40(s,br,2H),2.40(s,3H),3.90(m,br,5H),6.00(m,br,1H),6.45(m,1H),7.15(m,2H),7.40(m,5H),7.85(m,1H)。
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例22
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(95%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.35(s,br,2H),2.57(s,3H),3.76(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.46(m,1H),7.05(m,2H),7.27(m,1H),7.39(m,2H),7.55(m,2H),7.81(m,1H)。
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例23
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(72%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.45(s,3H),2.55(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.40(m,1H),7.05(m,2H),7.40(m,6H)。
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例24
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(56%):MS(ES) m/z 461 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.25(s,br,2H),3.77(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.48(m,1H),7.06(m,2H),7.49(m,4H),7.74(m,1H)。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例25
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(89%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.85(s,br,2H),3.67(m,br,5H),3.81(s,3H),6.10(m,br,1H),6.38(m,1H),7.07(m,5H),7.30(s,1H),7.38(m,1H),7.50(m,1H)。
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例26
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(70%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.60(s,br,2H),3.73(m,br,5H),3.91(s,3H),6.15(m,br,1H),6.45(m,1H),7.05(m,4H),7.38(s,1H),7.58(m,2H),7.83(m,1H)。
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例27
4−(2−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(89%):MS(ES) m/z 501 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.06(s,br,2H),3.73(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.18(s,br,1H),7.00(m,2H),7.25(m,7H),7.58(m,4H)。
4−(2−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例28
4−(3−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(92%):MS(ES) m/z 501 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.10(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.47(m,1H),7.06(m,2H),7.60(m,8H),7.82(m,3H)。
4−(3−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例29
4−(2−トリル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−トリルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(66%):MS(ES) m/z 439 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.24(s,3H),2.96(s,br,2H),3.68(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.39(m,1H),7.04(m,2H),7.40(m,6H)。
4−(2−トリル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例30
4−(3−フルオロ−4−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−フルオロ−4−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(48%):MS(ES) m/z 519 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.15(s,br,2H),3.78(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.50(m,1H),7.06(m,2H),7.28(m,1H),7.52(m,8H),7.86(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ビフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例31
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(70%):MS(ES) m/z 459 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.83(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.46(m,1H),7.04(m,2H),7.28(m,1H),7.53(m,4H),7.72(m,1H)。
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例32
4−(3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(49%)。MS(ES) m/z 459 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.55(s,br,2H),3.74(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.47(m,1H),7.05(m,2H),7.28(m,1H),7.53(m,4H),7.73(m,1H)。
4−(3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例33
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−フルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(64%):MS(ES) m/z 443 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.05(s,br,2H),3.79(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.49(m,1H),7.07(m,2H),7.42(m,5H),7.77(m,1H)。
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例34
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(89%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.07(s,br,2H),3.83(m,br,5H),3.91(s,3H),6.15(m,br,1H),6.47(m,1H),7.10(m,5H),7.28(m,1H),7.47(m,1H),7.82(m,1H)。
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例35
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例21の製法にしたがって調製した(89%):MS(ES) m/z 461 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.05(s,br,2H),3.89(m,br,5H),6.10(m,br,1H),6.51(m,1H),7.08(m,5H),7.28(m,1H),7.75(m,1H)。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例36
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.13mmol)のジオキサン/H2O(3:1、4.8mL)中溶液を、2−メチルチオフェニルボロン酸(33.8mg、0.20mmol)およびK2CO3(54.3mg、0.39mmol)と合した。得られた混合物を5分間アルゴンで発泡させ、次いで、Pd(PPh3)4(3.0mg、0.0026mmol)を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」(マイクロ波、150℃)で15分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(89%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.45(s,3H),2.55(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.25(m,br,1H),6.41(m,1H),7.11(m,2H),7.30(m,2H),7.45(m,2H),7.51(m,2H)。
4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例37
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(71%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.50(s,br,2H),2.55(s,3H),3.72(m,br,5H),6.25(m,br,1H),6.47(m,1H),7.11(m,2H),7.35(m,1H),7.46(m,4H),7.77(m,1H)。
4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例38
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(70%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.80(s,br,2H),3.77(m,br,5H),3.92(s,3H),6.10(m,br,1H),6.47(m,1H),7.12(m,4H),7.50(m,1H),7.62(m,2H),7.86(m,1H)。
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例39
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(79%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.25(s,br,2H),3.75(m,br,5H),3.90(s,3H),6.15(m,br,1H),6.46(m,1H),7.15(m,5H),7.47(m,2H),7.82(m,1H)。
4−(3−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例40
4−フェニル−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、フェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(89%):MS(ES) m/z 425 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.16(s,br,2H),3.83(m,br,5H),6.15(m,br,1H),6.47(m,1H),7.13(m,2H),7.55(m,6H),7.80(m,1H)。
4−フェニル−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例41
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(67%):MS(ES) m/z 471 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.50(s,3H),2.57(s,br,2H),3.72(m,br,5H),6.20(m,br,1H),6.46(m,1H),7.11(m,2H),7.39(m,2H),7.45(m,1H),7.56(m,2H),7.81(m,1H)。
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例42
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、2−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例36の製法にしたがって調製した(91%):MS(ES) m/z 455 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.70(s,br,2H),3.68(m,br,5H),3.82(s,3H),6.20(m,br,1H),6.40(m,1H),7.08(m,4H),7.48(m,4H)。
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例43
4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.13mmol)のジオキサン/H2O(3:1、4.8mL)中溶液を、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(44.0mg、0.20mmol)およびK2CO3(71.9mg、0.52mmol)と合した。得られた混合物を5分間アルゴンで発泡させ、次いで、Pd(PPh3)4(3.0mg、0.0026mmol)を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」(マイクロ波、150℃)で15分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(82%):MS(ES) m/z 441 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 1.65(s,br,2H),3.80(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.54(m,1H),7.15(m,4H),7.48(m,3H),7.98(m,1H)。
4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例44
4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールをカップリング工程に用いることを除き、実施例43の製法にしたがって調製した(13%):MS(ES) m/z 441 (M+H)+;1H−NMR−(CD3OD) δ 2.18(m,br,5H),4.92(m,1H),5.50(m,1H),5.65(m,4H),5.86(m,1H),6.08(m,1H),6.44(m,1H)。
4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例45
4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールをカップリング工程に用いることを除き、実施例43の製法にしたがって調製した(56%):MS(ES) m/z 441 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) δ 2.18(m,br,5H),4.91(m,1H),5.48(m,2H),5.71(m,2H),6.07(m,3H),6.51(m,1H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例46
4−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.11mmol)の塩化メチレン(3mL)中溶液を、mCPBA(80.0mg、0.33mmol)と合した。室温で30分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10:1)に付し、次いで、標記化合物を得た(61%):MS(ES) m/z 502 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.06(s,br,2H),3.16(s,3H),3.77(m,br,5H),6.20(m,br,1H),6.51(m,1H),7.13(m,2H),7.51(m,1H),7.68(m,1H),7.85(m,2H),8.15(m,2H)。
4−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例47
4−(3−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、実施例46の製法にしたがって4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンから調製した(64%):MS(ES) m/z 503 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.09(s,br,2H),3.16(s,3H),3.78(m,br,5H),6.35(m,br,1H),6.55(m,1H),7.14(m,2H),7.50(m,1H),7.70(m,1H),7.81(m,1H),7.95(m,1H),8.17(m,1H),8.30(s,br,1H)。
4−(3−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例48
4−(2−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
標記化合物を、実施例46の製法にしたがって4−(2−メチルスルファニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンから調製した(62%):MS(ES) m/z 503 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.27(s,br,2H),3.28(s,3H),3.77(m,br,5H),6.20(s,br,1H),6.41(m,1H),7.13(m,2H),7.25(m,1H),7.48(m,2H),7.81(m,2H),8.26(m,1H)。
4−(2−メチルスルホニル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例49
N−シクロプロピル−3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−フルオロ−4−メチル安息香酸(1.54g、0.01mol)を、トリフルオロメタンスルホン酸(10mL)で溶解し、約0℃に冷却する。反応温度を約0℃に維持しながら、NIS(2.25g、0.01mol)を6時間かけて数回に分けて加える。混合物を、一晩室温に加温する。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する(3x)。有機層を(Na2S2O5)洗浄し、濃縮する。該物質をそのまま処理する。
N−シクロプロピル−3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−フルオロ−4−メチル安息香酸(1.54g、0.01mol)を、トリフルオロメタンスルホン酸(10mL)で溶解し、約0℃に冷却する。反応温度を約0℃に維持しながら、NIS(2.25g、0.01mol)を6時間かけて数回に分けて加える。混合物を、一晩室温に加温する。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する(3x)。有機層を(Na2S2O5)洗浄し、濃縮する。該物質をそのまま処理する。
上記からの粗酸(約1.5g)を、塩化チオニル(75mL)で溶解し、約2時間80℃に加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩N2下で攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、15mLのDCMで溶解する。Na2CO3(3g)を、シクロプロピルアミン(0.69mL、0.01moles(以下、「mol」))とともに加える。混合物を一晩攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)に付して精製し、0.904gのN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチルベンズアミドを得る。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチルベンズアミド(0.904g、2.83mmol)を、DMF(30mL)で溶解する。ビス−ピニカラト−ジボラン(1.44g、2.83mmol)を、次いで、PdCl2.dppf(55mg)および酢酸カリウム(1.38g、14.15mmol)を加える。混合物を約18時間攪拌し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(60mg)を得る。
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.056g、0.17mmol)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.065g、0.17mmol)、K2CO3(0.07g、0.51mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10mg、0.05当量)をジオキサン/水(3:1、10mL)で溶解し、約3時間約100℃に加熱する。混合物を濃縮し、逆相HPLCに付して精製し、標記化合物を得る(9mg、黄色粉末、融点214.2−217.5):LC−MS m/z 540 (M+H)+、1.69分(保持時間)。HPLCは純度96%を示す。
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.056g、0.17mmol)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.065g、0.17mmol)、K2CO3(0.07g、0.51mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10mg、0.05当量)をジオキサン/水(3:1、10mL)で溶解し、約3時間約100℃に加熱する。混合物を濃縮し、逆相HPLCに付して精製し、標記化合物を得る(9mg、黄色粉末、融点214.2−217.5):LC−MS m/z 540 (M+H)+、1.69分(保持時間)。HPLCは純度96%を示す。
実施例50
4−クロロ−2−{[3−(diエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
ジクロロメタン(89.4mL)中の4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(1.59g、4.47mmol)に、N,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミン(0.845mL、5.36mol)およびトリエチルアミン(1.26uL、8.94mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応中、いくつかの白色沈殿を形成した。濾過し、次いで、酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノールで洗浄し、標記化合物を得た(1.028g、60%)。LC−MS m/z 383 (M+H)+。
4−クロロ−2−{[3−(diエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例51
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
ジクロロメタン(80mL)中の4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルスルフィニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(1.39g、3.9mmol)に、4−メチル−1,4’−ビピペリジン(0.75g、5.85mol)およびトリエチルアミン(1.03mL、11.7mmol)を加えた。混合物を約−200℃で一晩攪拌した。濾過し、次いで、濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た(0.904g、51%)。LC−MS m/z 474 (M+H)+。
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例52
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
3−ヨード−4−メチル安息香酸(60g、0.22mol、1当量)の脱気DMF(1400mL、23.3容量)中攪拌溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(81.4g、0.32mol、1.4当量)、次いで、酢酸カリウム(112g、1.14mole、5当量)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(18.7g、0.02mole、0.1当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で静置し、一晩光を排除して80℃に加熱した。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、残渣を、EtOAcと2M HClの間に分配した。次いで、混合物を濾過し、層を分離した。水相をEtOAcで再抽出した。次いで、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、褐色固体を得、シリカ栓に適用し、2:1 シクロヘキサン:酢酸エチルで溶出した。次いで、画分を合し、蒸発させ、褐色泡沫を得、シクロヘキサンでトリチュレートし、濾過回収し、次いで、真空中で乾燥し、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸を得た。δ (CDCl3) 8.50−8.49(1H,d),8.04−8.02(1H,dd),7.27−7.25(1H,d),2.61(3H,s),1.36(12H,s)。
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(47.5mg、0.1mmol)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(38.4mg、0.15mol)、炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.6mL、0.005mmol)を加えた。混合物を、約15分間約150℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、次いで、DMSO(0.75mL)および水(0.25mL)と合した。HPLCで分離し、標記化合物を得た(39mg、68%)。LC−MS m/z 574 (M+H)+。
実施例53
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル安息香酸
ジオキサン(4.5mL)および水(1.5mL)中の4−クロロ−2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(176mg、0.418mmol)に、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(173mg、0.626mol)、炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.2mg、0.0259mmol)を加えた。混合物を、約15分間約150℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濾過した。TFAでHPLCに付して分離し、標記化合物を得た(238mg、99%)。LC−MS m/z 522 (M+H)+。
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル安息香酸
実施例54
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−4−メチル安息香酸1,1−ジメチルエチル トリフルオロ酢酸塩
ジオキサン(15mL)および水(5mL)中の4−クロロ−2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(600mg、1.422mmol)に、3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸1,1−ジメチルエチル(542mg、2.132mol)、炭酸カリウム(590mg、4.26mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(82mg、0.071mmol)を加えた。混合物を、15分間150℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濾過した。TFAでHPLCに付して分離し、粗標記化合物を得た。
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−4−メチル安息香酸1,1−ジメチルエチル トリフルオロ酢酸塩
実施例55
4−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]安息香酸
ジオキサン(12mL)および水(4mL)中の4−クロロ−2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(168.75mg、0.40mmol)に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(148.85mg、0.60mol)、炭酸カリウム(208mg、1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)を加えた。混合物を、15分間150℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濃縮した。それを、DMSO(0.75mL)および水(0.25mL)と合した。HPLCに付して分離し、標記化合物を得た(147mg、72%)。LC−MS m/z 508 (M+H)+。
4−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]安息香酸
実施例56
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]安息香酸
ジオキサン(15mL)および水(5mL)中の4−クロロ−2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン化合物(210.5mg、0.50mmol)に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(125mg、0.75mol)、炭酸カリウム(210mg、1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)を加えた。混合物を、約150℃のマイクロ波で約15分間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、DMSO(0.75mL)および水(0.25mL)と合した。HPLCに付して分離し、標記化合物を得た(467mg、32%)。LC−MS m/z 508 (M+H)+。
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]安息香酸
実施例57
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
57a)4−クロロ−6−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル
オキシ塩化リン(65mL、0.70mol)のトリクロロエチレン(46.5mL)中溶液に、DMF(25mL、0.32mol)を徐々に加え、5℃〜10℃の温度を保持した。次いで、溶液を室温まで加温し、6−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)−4(1H)−ピリミジノン(25g、0.16mol)を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を、80℃で一晩加熱し、次いで、真空下で濃縮した。得られたスラリー様残渣を氷に注ぎ、約2時間攪拌し、次いで、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサンで再結晶することによりさらに精製し、4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルバルデヒドを得た(21.3g、61%)。1H−NMR(CDCl3) δ 2.66(s,3H),10.4(s,1H)。
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
57a)4−クロロ−6−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル
ヒドロキシルアミン 塩酸塩(139mg、2.0mmol)、HOAc(0.113mL、2.0mmol)およびEtOH(5mL)の混合物に、4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルバルデヒド(223mg、1.0mol)を室温で加えた。次いで、溶液を、50℃で約1時間、60℃で約30分間および70℃で約30分間加熱し、真空下で濃縮し、H2O(10−20mL)で洗浄し、4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルバルデヒド オキシムを得た(190mg、80%)。LC−MS m/z 238 (M+H)+ 1.57分、1.65分;1H−NMR(CDCl3) δ 2.62,2.65(3H),7.53,8.30(1H)。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルバルデヒド オキシム(2.38g、10mmol)に、SOCl2(21.8mL、0.30mol)を室温で徐々に加えた。次いで、溶液を75℃で約3時間加熱し、真空下で濃縮した。SOCl2残渣を、真空下でトルエン(5mL)と蒸発除去した。得られた固体を、EtOH/H2O(10mL、1:1)で洗浄し、4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリルを得た(2.04g、93%)。LC−MS m/z 220 (M+H)+ 1.99分;1H−NMR(CDCl3) δ 2.64(3H)。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル(2.20g、10.0mmol)のDMF(10mL)中溶液に、2,6−ジフルオロアニリン(2.17mL、20.0mmol)を加えた。溶液を、50℃で約60分間攪拌した。混合物を、MeOH(20mL)および水(30mL)の溶液に徐々に加えた。得られた固体を濾過し、MeOH/H2O(20mL、1:1)で洗浄し、白色固体として4−クロロ−6−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリルを得た(2.82g、90%)。LC−MS m/z 313 (M+H)+;1H−NMR(CDCl3) δ 2.33(s,3H),6.94(s,1H),7.04(m,2H),7.35(m,1H)。
57b)5−(アミノメチル)−6−クロロ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジンアミン
4−クロロ−6−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル(0.938g)の溶液に、ボラン・THF複合体(1.0M、15mL)を加えた。次いで、全ての出発物質がなくなるまで、反応混合物を約4時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、HCl溶液(6M、5mL)と合し、室温で約30分間攪拌した。次いで、溶液をpH9.0−10.0になるようにNaOH溶液(3M)と合した。有機相を分離し、水層をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、回収し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、標記化合物0.97g(量的)を得た。LC−MS m/z 317 (M+H)+、1.5分(保持時間)。
57c)5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−(アミノメチル)−6−クロロ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジンアミン(0.317g)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.178g)のCH2Cl2(5mL)中混合物を加えた。得られた混合物を、室温で約3時間攪拌し、CH2Cl2(10mL)と合し、HCl(1N、2x10mL)およびH2O(20mL)で洗浄した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た(0.279g、81%)。LC−MS m/z 343 (M+H)+、1.75分(保持時間);1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.44−7.40(m,1H),7.07−7.03(m,2H),5.84(br,1H),4.62(s,2H),2.19(s,3H)。
実施例58
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸(1.71g、5mmol)のCH2Cl2(60mL)中溶液にm−CPBA(1.17g、5.2mmol)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、カラムに直接充填した。フラッシュクロマトグラフィー(移動相 EtOAc/ヘキサン)に付し、白色固体として標記化合物1.58g(88%)を得た。LC−MS m/z 358 (M+H)+。
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
実施例59
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(250mg、0.70mmol)のDCM(10mL)中溶液に、4−(1−ピロリジニル)ピペリジン(323mg、2.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(移動相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])に付し、白色固体として標記化合物を得た(253mg、81%)。LC−MS m/z 449 (M+H)+
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
実施例60
3−{8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−2−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル}−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(18mg、0.04mmol)のジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)中溶液に、炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.3mg、0.002mmol)およびN−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(22mg、0.062mmol)を加えた。反応混合物を、5分間N2で発泡させ、次いで、約30分間約150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(移動相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])に付し、白色固体として標記化合物を得た(14mg、54%)。LC−MS m/z 642 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) δ 1.32(m,2H),1.80(m,4H),1.88(m,2H),2.24(m,1H),2.33(s,3H),2.62(m,4H),2.74(t,2H),4.17(m,2H),4.40(m,2H),7.12(m,4H),7.52(m,2H),7.72(m,2H),7.82(s,1H),7.98(d,1H)。
3−{8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−2−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル}−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド
実施例61
7−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(200mg、0.56mmol)のDCM(10mL)中溶液に、1,4’−ビピペリジン(270mg、1.61mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(移動相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])に付し、白色固体として標記化合物を得た(298mg、83%)。LC−MS m/z 463 (M+H)+。
7−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
実施例62
3−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド
7−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン化合物(18mg、0.04mmol)のジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)中溶液に、炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.3mg、0.002mmol)およびN−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(22mg、0.062mmol)を加えた。反応混合物を、5分間N2で発泡させ、次いで、約30分間約150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(移動相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])に付し、白色固体として標記化合物を得た(13mg、51%)。LC−MS m/z 656 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) δ 1.37(m,2H),1.48(m,2H),1.60(m,4H),1.80(m,2H),2.33(s,3H),2.56(m,5H),2.72(t,2H),4.17(m,2H),4.46(m,2H),7.12(m,4H),7.52(m,2H),7.72(m,2H),7.82(s,1H),7.98(d,1H)。
3−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド
実施例63
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(800mg、2.23mmol)のDCM(45mL)中溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.36mL、3.23mmol)およびトリエチルアミン(0.63mL、4.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(移動相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])に付し、白色固体として標記化合物を得た(730mg、85%)。LC−MS m/z 383 (M+H)+。
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
実施例64
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)安息香酸
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のジオキサン(9mL)/水(3mL)中溶液に、炭酸カリウム(217mg、1.57mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(65mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を5分間N2で発泡させ、次いで、約30分間約150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)およびAcOH(0.05mL)を加えた。HPLCに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た(120mg、98%)。LC−MS m/z 469 (M+H)+。
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)安息香酸
実施例65
4−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)安息香酸
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)−エチル]−アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(150mg、0.39mmol)のジオキサン(12mL)/水(4mL)中溶液に、炭酸カリウム(325mg、2.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.019mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(146mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を、約5分間N2で発泡させ、次いで、約30分間約150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)およびAcOH(0.05mL)を加えた。HPLCに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た(142mg、77%)。LC−MS m/z 469 (M+H)+。
4−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)安息香酸
実施例66
4−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチル安息香酸
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(200mg、0.52mmol)のジオキサン(15mL)/水(5mL)中溶液に、炭酸カリウム(433mg、3.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg、0.027mmol)および3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(205mg、0.78mmol)を加えた。反応混合物を、約10分間N2で発泡させ、次いで、約30分間150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)およびAcOH(0.05mL)を加えた。TFAでGilsonに付し、白色固体として標記化合物を得た(310mg、99%)。LC−MS m/z 483 (M+H)+。
4−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−3−メチル安息香酸
実施例67
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−4−メチル安息香酸1,1−ジメチルエチル
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(200mg、0.52mmol)のジオキサン(15mL)/水(5mL)中溶液に、炭酸カリウム(433mg、3.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg、0.027mmol)および(5−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−フルオロ−2−メチルフェニル)ボロン酸(159mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を、10分間N2で発泡させ、次いで、30分間150℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、MSO(2mL)、H2O(0.5mL)およびAcOH(0.05mL)を加えた。HPLCに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た(270mg、88%)。LC−MS m/z 587 (M+H)+。
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−4−メチル安息香酸1,1−ジメチルエチル
実施例68
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(191mg、0.50mmol)のジオキサン(15mL)および水(5mL)中溶液に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(197mg、0.75mmol)、K2CO3(415mg、3.0mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.025mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波で約15分間150℃に加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、DMSO(2mL)、水(0.5mL)およびHOAc(1滴)を加えた。溶液を濾過し、逆相HPLCに適用し、標記化合物0.24g(量的)を得た。LC−MS m/z 483 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) 2.36(s,3H),2.76(s,6H),3.16(s,2H),3.56(s,2H),4.13(s,2H),7.21(m,1H),7.53(m,2H),7.95(s,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H)。
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸
実施例69
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−4−エチル安息香酸
標記化合物を、3−(ジヒドロキシボラニル)−4−エチル安息香酸をカップリング反応に用いることを除き、実施例68の製法にしたがって調製した(収率:38%)。LC−MS m/z 497 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) 1.22(t,J=7.6Hz,3H),2.68(s,2H),2.77(s,6H),3.16(m,2H),3.53(m,2H),4.13(m,2H),7.18(m,2H),7.55(m,2H),7.86(s,1H),8.10(m 1H)。
3−(8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−4−エチル安息香酸
実施例70
5−クロロ−7−{[3−(diエチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(15mL)中の5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(275mg、0.767mmol)に、N,N−ジエチル−1,3−プロピルジアミン(0.181mL、1.15mmol)およびトリエチルアミン(0.215mL、1.53mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、(0.1%TFAで)Gilson HPLCに付して分離し、標記化合物を得た(207mg、64%)。
5−クロロ−7−{[3−(diエチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例71
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
1,4−ジオキサン(7.5mL)および水(2.5mL)中の5−クロロ−7−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(207mg、0.488mmol)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(0.192g、0.733mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(28.3mg、0.024mmol)、および炭酸カリウム(270mg、1.95mmol)を加えた。混合物を、150℃で約15分間マイクロ波にて加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、HPLCに付して分離し、標記化合物を得た(66mg、26%)。LC−MS m/z 525 (M+H)+。
3−[2−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
実施例72
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
4−クロロ−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.70g、5.00mmol)のDME(150mL)およびH2O(50mL)中溶液を、圧力フラスコ(500mL、Chemglass)中で、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(1.97g、7.50mmol)およびK2CO3(4.15g、30.0mmol)を加えた。得られた混合物を、5分間アルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(0.232g、0.20mmol)と合し、30分間勢いよく攪拌しながら予熱油浴(160℃)で加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮し、DMEを除去した。次いで、EtOAc(200mL)およびAcOH(2.5mL)と合し、振盪した。層を分離した。有機層を回収し、ブライン(70mL)でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCMとの充填カラム、移動相 EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、白色固体として標記化合物2.15g(98%)を得た。LC−MS(ES) m/z 440 (M+H)+;1H−NMR(CD3OD) δ 2.27(s,3H),2.31(s,3H),6.71(d,J=9.6Hz,1H),7.28(t,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.64(m,2H),8.00(d,J=1.6Hz,1H),8.14(dd,J1=7.6Hz,J2=1.6Hz,1H)。
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−4−メチル安息香酸
実施例73
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−N,N,4−トリメチルベンズアミド
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(1g、3.8mmoles)をCH2Cl2(200mL)中で処理し、塩化オキサリル(0.44mL、5mmol)およびDMF(1滴)で処理した。気体の発生が止まった1時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンから除去した。これを再度、CH2Cl2(200mL)で処理し、過剰のジメチルアミンを混合物中に発泡させ、次いで、密封し、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗N,N,4−トリメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
3−[8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル]−N,N,4−トリメチルベンズアミド
5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン(0.102g、0.298mmol)、上記からのN,N,4−トリメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.129g、0.447mmol)、およびK2CO3(0.123g、0.894mmol)を、ジオキサン(6mL)および水(1.2mL)中で処理した。混合物を、30分間アルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(0.026g、0.022mmol)を加えた。次いで、混合物を、アルゴン下95℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、水性後処理した後、粗物質をEtOAc/CH2Cl2勾配で溶出したシリカゲル(15g)上で洗浄し、白色無定形固体として標記化合物を得た。融点144−147℃。LC−MS m/z 470 (M+H)+、2.02分(保持時間)。
治療の方法
式(I)および(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体は、ヒト、または他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において用いることができ、限定するものではないが、単球および/またはマクロファージなどのかかる哺乳動物の細胞による過度のまたは制御されないサイトカイン産生により悪化されるかまたは引き起こされる。
式(I)および(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体は、ヒト、または他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において用いることができ、限定するものではないが、単球および/またはマクロファージなどのかかる哺乳動物の細胞による過度のまたは制御されないサイトカイン産生により悪化されるかまたは引き起こされる。
本明細書の目的のために、式(I)および(Ia)の化合物は、特に明記しない限り、本明細書では、すべてが式(I)の化合物と呼ばれる。
式(I)の化合物は、IL−1、IL−6、IL−8、およびTNFなどの炎症性サイトカインを阻害することが可能であり、それ故に治療において有用である。IL−1、IL−6、IL−8およびTNFは、広範な種々の細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な種々の疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエータである。これらの炎症性サイトカインの阻害は、これらの多くの疾患状態を制御、減少、および改善する際に有益である。
したがって、本発明は、サイトカイン媒介疾患を治療する方法であって、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩のサイトカイン干渉有効量を投与することを含む方法を提供する。
IL−1、IL−6、およびTNF−などの炎症性サイトカインは、うつ病患者(Elenkov IJら、2005.Neuroimmunomod.12:255−269,Hayley Sら、2005.Neurosci.135:659−678、Raison CLら、2006.Trends in Immuno.27:24−31)およびうつ病期と躁病期の両方である双極性障害の患者(O’Brien SMら、2006.J.Affective Disorders.90:263−267)の血漿中で一般的に上昇している。動物においては、かかる炎症性サイトカインの全身注射は、ヒトのうつ病において観察される症状のいくつかに類似しうる病気様の挙動を生じ、これは、抗うつ剤によって逆転されうる(Simen,B.B.ら、2006 Biol Psychiatry.59:775−785)。これらのサイトカインは、P38依存性メカニズムを通して、抗うつ剤の既知の分子標的であるモノアミントランスポーターの活性を増加しうる(Zhuら、2006,Neuropsychopharmacol.印刷前原稿、Prasad H.C.ら、2005,PNAS 102:11545−11550)。P38阻害剤または抗炎症性メディエータを減少させる潜在能力を有するメカニズムは、モノアミントランスポーター活性を安定化でき、それ故に、抗うつ剤薬剤でありうる。TNFシグナル伝達を遮断する可溶性TNF−受容体であるエタネルセプトは、疲労に対する乾癬の臨床的徴候、およびその状態に付随するうつ病の症状を改善する際の効力を実証している(Tyring S.ら、2006 Lancet.367:29−35)。うつ病と同様に、ストレス条件下で一般的に現れる不安もまた、免疫系および炎症性サイトカインによって調節される(Holden R.J.、1999 Med Hypotheses.52: 155−162;Pitsavos C.ら、2006 Atherosclerosis.185:320−326)。そのため、P38阻害剤は、炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害することにより、うつ病障害および不安障害の複数の面を治療するための潜在能力を有している。
うつ病におけるP38阻害剤の効果は、ランダム化された、二重盲検法での、プラセボ調節研究を使用して、最初に抗炎症性サイトカインレベルの上昇を伴い、活力、楽しみ、興味の喪失に満ちており、および精神運動遅延を有する大うつ病性障害の患者において、活性な臨床的に有効な比較因子と比較して評価されうる。
TNF−レベルもまた、統合失調症の動物モデルおよび統合失調症患者において上昇することが報告されている。これらの炎症性サイトカインの上昇レベルは、抗精神病薬剤によって正常化されうる(Paterson G.J.ら、2006 J.Psychopharmacol.印刷前原稿、Zhang X.Y.ら、2005 Neuropsychopharmacol 30:1532−1538)。しかし、TNFと統合失調症との間の遺伝的関連性の欠如にも関わらず(Shirts B.H.ら、2006 Schizophr.Res.83:7−13)、p38阻害剤は、炎症性シグナル伝達経路が疾患の病態生理学において変化される場合に、この精神病性障害においてなお有用性を有しうる。
TNF−およびIL−6は、睡眠不足の正常被験体(Vgontzas A.N.ら、2004 J Clin Endo Metab.89:2119−2126)、不眠症の被験体(Vgontzas A.N.ら、2002 Metabolism 7:887−892)および睡眠時無呼吸の被験体(Hatipoglu U.ら、2003 Respiration 70:665−671;Alberti A.ら、2003 J Sleep Res.12:305−311;およびYokoe T.ら、2003 Circulation.107:1129−1134を参照のこと)においてもまた増加する。エタネルセプトもまた使用され、睡眠時無呼吸の患者における眠気の減少を実証してきた(Vgontzas A.N.ら、2004 J Clin Endocrinol Metab.89:4409−4413)。このことは、炎症性サイトカインを阻害する薬剤が、睡眠の仕組みを転換させて正常にまで戻しうることを示唆する。
本発明の一の実施形態において、P38阻害剤によって媒介されうる疾患または状態は以下からなるリストから選択される[以下に列挙される疾患の後の括弧内の数字は、the American Psychiatric Association出版、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、4th Edition、(DSM−IV)および/またはthe International Classification of Diseases、10th Edition(ICD−10)における分類コードをいう]。
i)大うつ病性エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能のうつ病性障害(311)を含むうつ病性障害;双極性I障害、双極性II障害(軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病性発作)(296.89)、循環病(301.13)、および特定不能の双極性障害(296.80);うつ病の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態による気分障害を含む他の気分障害(293.83)、物質誘導性気分障害(うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合特徴を伴うサブタイプを含む)、ならびに特定不能の気分障害(296.90)。
ii)偏執症型サブタイプ(295.30)、解体型サブタイプ(295.10)、緊張型サブタイプ(295.20)、未分化型サブタイプ(295.90)、残遺型サブタイプ(295.60);***病様障害(295.40)を含む統合失調症;双極性型サブタイプおよびうつ病型サブタイプを含む***情動障害(295.70);恋愛妄想性型サブタイプ、誇大型妄想性型サブタイプ、嫉妬型サブタイプ、被害妄想型サブタイプ、身体型サブタイプ、混合型サブタイプ、および不特定型サブタイプを含む妄想性障害(297.1);短時間の精神病障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む、一般的健康状態による精神病性障害;妄想を伴うサブタイプ(293.81)および幻覚を伴うサブタイプ(293.82)を含む、物質誘導性精神病性障害;ならびに特定不能の精神病性障害(298.9)。
iii)パニック発作を含む不安障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害(300.01)および広場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含むパニック障害;広場恐怖症;パニック障害の既往歴がない広場恐怖症(300.22)、動物型サブタイプ、自然環境型サブタイプ、血液−注射−傷害型サブタイプ、状況型サブタイプ、および他の型のサブタイプを含む特定の恐怖(300.29、以前の単純恐怖)、社会恐怖(社会不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般的医学的状態に起因する不安障害(293.84)、物質誘導性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、および特定不能の不安障害(300.00)。
iv)睡眠不全などの一次性睡眠障害を含む睡眠障害、例えば、一次性不眠症(307.42)、一次性睡眠過剰(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、サーカディアンリズム睡眠障害(307.45)、および特定不能の睡眠不全(307.47);一次睡眠障害、例えば、悪夢障害などの錯眠(307.47)、夜驚症(307.46)、夢遊症障害(307.46)、および特定不能の錯眠(307.47);別の精神障害と関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害と関連する不眠症(307.42)および別の精神障害と関連する睡眠過剰(307.44);一般的医学的状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経障害性の疼痛、不穏下肢症候群、心臓および肺の疾患のような疾患と関連する睡眠障害;ならびに不眠症型サブタイプ、睡眠過剰型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害;睡眠時無呼吸および時差ボケ症候群。
一般的に、末梢性および/または中枢性炎症性サイトカインの増加を有するヒト患者集団は、活力および興味の喪失、精神運動遅延、ならびに疲労などのうつ状態症状に関連してもよく、本発明のp38キナーゼ阻害剤での治療の候補である。
炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、およびケモカインの循環レベルの増加は、ヒトおよび前臨床動物モデルにおけるうつ病および疲労の症状に関連することが知られている[Elenkov IJ.ら、Neuroimmunomodulation.12(5):255−69,2005][Raisonら、Trends in Immunology.27(1):24−31、2006]。一貫したデータセットは、末梢炎症性サイトカイン(すなわち、IL−1、IL−6、インターフェロン、およびTNFα)が、ヒトおよび前臨床種において、血液脳関門を経由して作用する脳における同一のサイトカインの産生を活性化しうるを示唆する。ストレス、不安、または自律神経過覚醒は、炎症性サイトカインの産生を一過性に活性化可能であり、感受性の高い個体においてはより強力な効果を伴う[Maesら、Cytokine,Vol.10,No.4,313−318,1998][Dunn A.J.ら、Neuroscience & Biobehavioral Reviews.29(4−5):891−909,2005]。サイトカインの上昇は、順次、ストレスに対して辺縁系および視床下部を敏感にし、うつ病になるリスクを増加する[Anisman 2005]。IL−6およびTNFαの循環レベルの増加は、症候性エピソードの間の大うつ病性障害(MDD)に罹患している被験体の集団の中で一貫して記載されてきた[Mikovaら、European Neuropsychopharmacology.11(3):203−8,2001][Hestadら、Journal of ECT.19(4):183−8,2003][Dunn A.J.ら、Neuroscience & Biobehavioral Reviews.29(4−5):891−909,2005]。これは、重篤な症状、精神運動遅延、および活力の喪失を有する被験体においてより明白であった。これらの症状が、少なくとも部分的に、血漿サイトカインレベルの増加によって生成されうるという証拠が存在する。朝における高レベルの血漿IL−6と、うつ病性症状の間の相関は、Alesciら Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.90(5):2522−30,2005によって、MDD被験体および健常ボランティア(HV)において見出された。加えて、気分障害を有していなかった被験体におけるインターフェロンαでの治療は、50%より多くの個体において、疲労、精神運動遅延、およびうつ病をもたらした[Wichersら、Biological Psychiatry.60(1):77−9、2006][Raisonら、supra 2006]。疲労および活力の喪失は、慢性炎症性疾患におけるサイトカインの上昇に付随する最も一般的な行動の変化である[Raisonら、前出2006][Tyringら、Lancet 367,29−35,2006]。
炎症性サイトカインと、過度の日中の眠気(EDS)または睡眠障害の間の関連性が最近になって記載されたのに対し[Vgonzasら、Metabolism: Clinical & Experimental.51(7):887−92,2002]、非常に高いEDSの出現率が、MDDの治療で被験体において見いだされ[Bixlerら、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.90(8):4510−5,2005][Chellappaら、Revista Brasileira de Psiquiatria.28(2):126−9,2006]、このことは、MDD患者における高血漿サイトカインレベルと眠気の間のつながりの可能性を示唆する。
SSRIまたはTCAでのMDDエピソードの良好な抗うつ病薬治療は、循環サイトカイン、特に、TNFα[Tugluら、Psychopharmacology.170(4):429−33(2003)][Naritaら、Progress in Neuro−Psychopharmacology & Biological Psychiatry.30(6):1159−62,2006]およびIL−6レベルの減少に付随している[Lanquillonら Neuropsychopharmacology.22(4):370−9,2000]。該証拠は、サイトカインの上昇とうつ病症状の間の状態依存的な関係を示し、因果関係を示唆する。そのため、炎症性サイトカイン産生の阻害は、うつ病の治療の新たな方法であると考えられている。
実験的証拠は、この観点をサポートする文献において利用可能である。例えば、MDD患者における反応速度の増加およびうつ病症状の改善は、抗炎症性COX阻害剤を使用する1つの追加研究において報告されている[Mullerら、Molecular Psychiatry.11(7):680−4、2006]。該アプローチのサポートは、関節リウマチ(RA)または乾癬などの、うつ病の高発生率に付随する一次性炎症性障害に罹患している集団において最近得られた。例えば、乾癬に罹患している患者において、抗TNFα剤であるエタネルセプトは、一次性障害の臨床的改善とは独立して、うつ病の症状を減少することが見出された(HAMDおよびBDIスコアでスコア付けされた)。これらの効果は、治療の4週間まで早期に見られ、12週間持続した[Tyringら、Lancet 367,29−35,2006]。
最近の観察は、抗うつ剤として販売されているブプロピオンもまた、マウスにおいて[Brustolimら、International Immunopharmacology.6(6):903−7、2006]、ならびに疲労の増加に関連する炎症性障害、すなわち、クローン病および再生不良性貧血を有する患者において[Kastら、Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis.53(2):143−7,2005]、TNFαの循環レベルを減少しうることを示唆している。興味深いことに、ブプロピオンは、活力の喪失、興味、および楽しみについて選択されるMDD被験体の集団において、抗うつ効果の強力な抗うつシグナルをもたらした(AK130913)。加えて、SSRIでの長期治療は、MDD被験体の血漿TNFαを、対照健常ボランティア(HV)値以下に顕著に減少させることが示された[Naritaら、Progress in Neuro−Psychopharmacology & Biological Psychiatry.30(6):1159−62,2006]。
式(I)の化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2(PGHS−2)などの多くの他の名称でも呼ばれるCOX−2などの誘導性炎症性タンパク質を阻害可能であり、それ故に治療において有用である。シクロオキシゲナーゼ(CO)経路のこれらの炎症性脂質メディエータは、誘導性COX−2酵素によって産生される。そのため、プロスタグランジンなどのアラキドン酸由来のこれらの産物の原因であるCOX−2の調節は、種々の細胞および組織に影響を与え、種々の疾患状態および病態の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。COX−1の発現は、式(I)の化合物によってもたらされない。該COX−2の選択的阻害は、COX−1の阻害に付随する潰瘍誘発性障害を軽減または救済し、それによって、細胞保護効果に必須であるプロスタグランジンを阻害しうる。したがって、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの多くの疾患状態を制御、減少、および軽減する際に有益である。最も顕著には、これらの前炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛、例えば、疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。そのため,疼痛管理のこの態様には、神経筋の疼痛、頭痛、癌の疼痛、および関節炎の疼痛の治療が含まれる。式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩は、COX−2酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物において、予防または治療に有用である。
したがって、本発明は、COX−2の合成を阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、COX−2酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的治療の方法を提供する。
本発明の別の態様は、COX−2阻害剤、例えば、セレブレックス(Celebrex)(登録商標)およびバイオックス(Vioxx)(登録商標)、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブと連続的または同時の、同時投与である。
特に、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防または治療において有用であり、限定するものではないが、単球および/またはマクロファージなどの、かかる哺乳動物の細胞によるIL−1、IL−6、IL−8、またはTNFの過度のまたは調節されない産生によって悪化されるか、またはそれによって引き起こされる。
したがって、別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてIL−1の産生を阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
過度のまたは調節されないIL−1産生が疾患の悪化および/または発生に関与する多くの疾患状態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、脳卒中、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性疾患状態、例えば、内毒素によって誘導される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。最近の研究はまた、IL−1活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患、およびアルツハイマー病と関連している。
CSBP媒介性疾患状態の治療のためのCSAID阻害薬化合物の使用には、限定するものではないが、神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病(上記のとおり)、パーキンソン病、および多発性硬化症などが含まれうる。
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてTHの産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過度のまたは調節されないTNF産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス(pulmonary sarcoisosis)、骨再吸収疾患、例えば、骨粗鬆症、心臓、脳、および腎臓の再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、例えば、インフルエンザ、脳炎を含む脳感染(HIV誘導型を含む)、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、感染または悪性腫瘍に対する二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に対する二次的な悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱(pyresis)を含む、多数の疾患を媒介するかまたは悪化させることに関与している。
式(I)の化合物はまた、ウイルス感染の治療においても有用であり、ここで、かかるウイルスは、TNFによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはインビボでTNF産生を誘発するであろう。本発明における治療のために意図されるウイルスは、感染の結果としてTNFを産生するウイルス、または式(I)のTNF阻害化合物によって直接的または間接的に、例えば、複製の減少によって阻害に対して感受性であるウイルスである。かかるウイルスには、限定するものではないが、HIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルス群、例えば、限定するものではないが、帯状疱疹および単純ヘルペスウイルスが含まれる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物にTNF阻害有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
IL−6とIL−8の両方が、ライノウイルス(HRV)感染の間に産生され、HRV感染に付随する感冒および喘息の悪化に寄与することもまた認識されている(Turnerら(1998)、Clin.Infec.Dis.,Vol.26、p840;Terenら(1997)、Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Vol.155、p1362;Grunbergら(1997)、Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.156、p609およびZhuら、J Clin.Invest(1996),97:421)。HRVの肺上皮細胞への感染がIL−6およびIL−8の産生を生じることもまたインビトロで実証されている(Subausteら、J.Clin.Invest.1995,96:549)。上皮細胞は、HRVの感染の一次部位を表す。そのため、本発明の別の態様は、ウイルス自体に対する直接的な効果では必ずしもない、ライノウイルス感染に付随する炎症を減少させるための治療の方法である。
式(I)の化合物はまた、TNF産生の阻害の必要がある、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して使用されてもよい。動物における、治療的または予防的な治療のためのTNF媒介性疾患には、上述のような疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染である。かかるウイルスの例には、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、もしくはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染が含まれる。
式(I)の化合物はまた、例えば、IL−1またはTNFのそれぞれによる、過度のサイトカイン産生によって媒介されるか、またはそれによって悪化される局所的疾患状態、例えば、炎症を起こしている関節、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚状態、結膜炎を含む炎症性眼状態;発熱、疼痛、および炎症に付随する他の状態の治療または予防において局所的に使用されてもよい。歯周病はまた、局所的と全身的の両方でのサイトカイン産生により行われている。そのため、歯肉炎および歯周炎などのかかる口の周囲の疾患におけるサイトカイン産生に付随する炎症を制御するための式(I)の化合物の使用は、本発明の別の態様である。
式(I)の化合物はまた、IL−8(インターロイキン−8、NAP)の産生を阻害することも示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてIL−8の産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過度のまたは調節されないIL−8産生が疾患の悪化および/または発生に関与する多くの疾患状態が存在している。これらの疾患は大量の好中球浸潤、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳、および腎臓の再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症、ならびに糸球体腎炎によって特徴付けられる。これらのすべての疾患は、炎症部位への好中球の走化性の原因であるIL−8産生の増加と関連している。他の炎症性サイトカイン(IL−1、TNF、およびIL−6)とは対照的に、IL−8は、好中球の走化性および活性化の促進という独特な特性を有する。そのため、IL−8産生の阻害は、好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
式(I)の化合物は、疾患状態を改善または予防するために、サイトカイン、特に、IL−1、IL−6、IL−8、またはTNFの産生を阻害するために十分な量で投与され、その結果、正常レベル、またはある場合においては、正常以下レベルまで下方調節される。例えば、本発明の状況における、IL−1、IL−6、IL−8、またはTNFの異常なレベルは以下を構成する:(i)1ピコグラム/ml以上のレベルである遊離の(細胞に結合していない)IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF;(ii)任意の細胞に結合したIL−1、 IL−6、IL−8、もしくはTNF;または(iii)IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNFがそれぞれ産生される細胞もしくは組織における、基礎レベルよりも上のIL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF mRNAの存在。
式(I)の化合物がサイトカイン、特に、IL−1、IL−6、IL−8、およびTNFの阻害薬であるという発見は、本明細書に記載されるインビトロアッセイにおける、IL−1、IL−8、およびTNFの産生に対する式(I)の化合物の効果に基づく。
本明細書で用いられるように、「IL−1(IL−6、IL−8、またはTNF)の産生の阻害」なる語は以下をいう:
a)限定するものではないが、単球もしくはマクロファージを含むすべての細胞によるサイトカインの放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでの減少;
b)ゲノムレベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション;
c)翻訳後事象としての、サイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の直接的合成の阻害によるダウンレギュレーション;または
d)翻訳レベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション。
a)限定するものではないが、単球もしくはマクロファージを含むすべての細胞によるサイトカインの放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでの減少;
b)ゲノムレベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション;
c)翻訳後事象としての、サイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の直接的合成の阻害によるダウンレギュレーション;または
d)翻訳レベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8、もしくはTNF)の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション。
本明細書で用いられるように、「TNF媒介疾患または疾患状態」なる語は、TNF自体の産生によって、または、限定するものではないが、IL−1、IL−6、もしくはIL−8などの、別のモノカインの放出を引き起こすTNFによってのいずれかによってTNFが役割を果たす、任意のおよびすべての疾患状態をいう。そのため、例えば、IL−1が主要な成分であり、その産生または作用が、TNFに応答して悪化または分泌される疾患状態は、TNFによって媒介される疾患状態と見なされる。
本明細書で用いられるように、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え、免疫応答、炎症性応答または造血性応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、任意の分泌性ポリペプチドをいう。サイトカインには、限定するものではないが、モノカインおよびリンホカインが含まれ、どの細胞がそれらを産生するかに関わらない。例えば、モノカインは、一般的には、マクロファージおよび/または単球などの単核細胞によって産生および分泌されるようなものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞(epideral keratinocytes)およびBリンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般的には、リンパ球によって産生されるようなものをいう。サイトカインの例には、限定するものではないが、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、および腫瘍壊死因子β(TNF−β)が含まれる。
本明細書で用いられるように、「サイトカイン干渉」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過度のまたは調節されないサイトカイン産生によって悪化されるか、またはそれによって引き起こされる疾患状態の予防または治療のために患者に与えられる場合に、正常または正常以下のレベルまでサイトカインのインビボレベルの減少を引き起こす、式(I)の化合物の有効量をいう。
本明細書で用いられるように、「HIVに感染したヒトの治療における使用のためのサイトカインの阻害」なる語において引用されるサイトカインは、(a)T細胞活性化の開始および/もしくは維持、ならびに/またはT細胞媒介HIV遺伝子の発現および/もしくは複製の活性化、ならびに/または(b)悪液質もしくは筋肉変性などの、任意のサイトカイン媒介性疾患に関連する問題に関与するサイトカインである。
TNF−β(リンホトキシンとしても知られる)は、TNF−α(カケクチンとしても知られる)と近い構造的相同性を有し、各々が類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−βの両方は、本発明の化合物によって阻害されるので、特に明記しない限り、本明細書では、集合的に「TNF」と呼ばれる。
あるいは、CSBP、p38、またはRKと呼ばれる、多数のMAPキナーゼファミリーが、複数の研究室により独立して同定されている。二重リン酸化を経由するこの新規なプロテインキナーゼの活性化は、物理化学的ストレスおよびリポポリサッカリドまたはインターロイキン−1および腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインでの処理などの広範な刺激のスペクトルによる刺激の際に、異なる細胞系において観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害薬、式(I)の化合物は、CSBP/p38/RKキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であると決定された。いくつかの式Iの化合物は、遅い結合および/または遅い解離の反応速度論により、p38キナーゼの可逆的な時間依存的な阻害を示し、化合物を酵素または細胞とともにプレインキュベートした場合に、見かけのIC50の改善をもたらすことが見出された。この遅い、強固な結合特性は、インビトロとインビボの両方でのかかる化合物の効力の増強に寄与しうる。
これらの阻害薬は、炎症性応答におけるシグナル伝達経路の関与を決定する際に補助となる。特に、最初に、限定的なシグナル伝達経路が、マクロファージのサイトカイン産生におけるリポポリサッカリドの作用に対して指示されうる。すでに述べた疾患に加えて、脳卒中、神経外傷、心臓および腎臓の再灌流傷害、うっ血性心不全、冠動脈バイパス移植(CABG)手術、慢性腎不全、血管形成および関連プロセス、例えば、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎もまた含まれる。
その後、CSBP阻害薬は、抗炎症性活性のための多数の動物モデルにおいて試験された。サイトカイン抑制剤の独特な活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害薬に対して比較的感受性でなかったモデル系が選択された。該阻害薬は、多くのかかるインビボ研究において有意な活性を示した。最も顕著なものは、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショックモデルにおけるTNF産生の阻害である。後者の研究において、血漿レベルのTNFの減少は、内毒素性ショック関連の死亡からの生存および保護と相関した。ラット胎児長骨器官培養系における骨再吸収の阻害における化合物の有効性もまた重要である。Griswoldら、(1988)Arthritis Rheum.31:1406−1412;Badgerら、(1989)Circ.Shock 27,51−61;Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15,533−538;Leeら、(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149−170。
不適当な血管由来成分を有する慢性疾患は、加齢性黄斑変性症を含む、糖尿病性網膜症および黄斑変性症などの種々の眼内血管新生である。血管系の過度のまたは増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍の増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定の関節炎状態である。そのため、CSBPキナーゼ阻害薬は、これらの疾患状態の血管由来成分の遮断において有用であろう。
さらなる眼科障害には、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織に対する急性損傷、角膜移植拒絶反応、眼内血管新生、網膜血管新生(損傷または感染後の血管新生を含む)、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発性光損傷、および術または外傷誘発性増殖性硝子体網膜症が含まれる。
本明細書で用いられる、「血管系の不適当な血管形成の過度のまたは増加した増殖」なる語には、限定するものではないが、血管腫および眼疾患によって特徴付けられる疾患が含まれる。
本明細書で用いられる、「不適当な血管形成」なる語には、限定するものではないが、癌、転移、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症において生じるような、付随する組織増殖を伴う小胞増殖によって特徴付けられる疾患が含まれる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおいてCSBPキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおいてCSBPキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
治療において式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、標準的な調剤実務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。そのため、本発明はまた、有効な、非毒性量の式(I)の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
式(I)の化合物、その医薬上許容される塩、およびこのようなものを取り込んでいる医薬組成物は、薬物投与のために便利に使用される経路のいずれかによって、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、または吸入によって便利に投与されうる。式(I)の化合物は、従来の製法にしたがって式(I)の化合物を標準的な医薬担体と合わせることにより調製した従来の剤形で投与されてもよい。式(I)の化合物はまた、既知の第2の治療的に活性な化合物と組み合わせて、従来の投薬量で投与されてもよい。これらの製法は、必要に応じて、混合、造粒および圧縮、または所望の調製物への構成成分の溶解を含んでもよい。医薬上許容される担体または希釈剤の形状および特徴は、一緒に合される活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって決定されることが分かるであろう。担体(群)は、処方の他の成分と適合可能であり、かつレシピエント自体に対して有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかでありうる。固体担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、当該分野にて周知である時間遅延物質、例えば、単独でまたはワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
種々の医薬形態が用いられうる。したがって、固体担体が使用される場合、製剤は錠剤化され、ハードゼラチンカプセル、粉末またはペレット型、またはトローチもしくはロゼンジの型で配置することができる。固体担体の量は広範に変化するが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えば、アンプルまたは非水系液体懸濁物の形態である。
式(I)の化合物は局所的に投与されてもよく、これは、非全身性投与による。これには、式(I)の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮または口腔への外部からの適用、およびこの化合物の耳、眼、および鼻への点滴注入が含まれる。対照的に、全身性投与とは、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与をいう。
局所投与に適当な処方には、皮膚を通して炎症の部位までの浸透に適当である液体または半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト、および眼、耳、または鼻への投与に適当である滴下薬が含まれる。局所投与について、活性成分は、0.001重量%〜10重量%、例えば、処方の1重量%〜2重量%を含みうる。しかし、これは、10重量%まで多くを含みうるが、好ましくは、処方の5重量%未満、より好ましくは、0.1重量%〜1重量%を含む。
本発明によるローションには、皮膚または眼への適用に適しているものが含まれる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでもよく、滴下薬の調製のための方法と同様の方法によって調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたは軟膏は、乾燥を早めかつ皮膚を冷却するための薬剤、例えば、アルコールもしくはアセトン、および/あるいは保湿剤、例えば、グリセロールまたはヒマシ油もしくはラッカセイ油などのオイルもまた含んでいてもよい。
本発明によるクリーム、軟膏、またはペーストは、外部適用のための活性成分の半固体処方である。これらは、単独であるかまたは水性もしくは非水性液体中の液体もしくは懸濁液中にある、微細に分割されまたは粉末型である活性成分を、適当な機械の補助を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することによって作製されてもよい。該基剤は、固形パラフィン、ソフトパラフィン、もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素;アーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、もしくはオリーブ油などの天然由来のオイル;羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアルコールを伴うステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸、またはマクロゲルを含んでいてもよい。該処方は、アニオン性界面活性剤、カチオン系界面活性剤、または非イオン性界面活性剤などの適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などを取り込んでいてもよい。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、またはケイ酸含有シリカ(silicaceous silicas)などの無機材料、およびラノリンなどの他の成分もまた、含められてもよい。
本発明による滴下薬には、滅菌水溶液または油性溶液が含まれていてもよく、殺菌剤および/または防かび剤および/または任意の他の適当な保存剤の適当な水溶液中に活性成分を溶解することによって調製されてもよく、好ましくは、界面活性剤が含まれる。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化され、適当な容器に移され、次いで、密封され、オートクレーブ処理または1時間半98〜100℃に維持することによって滅菌されてもよい。あるいは、該溶液は、濾過によって滅菌され、無菌技術によって容器に移されてもよい。滴下薬に含めるのに適当な殺菌剤および防かび剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)、および酢酸クロルヘキシジン(0.01%)である。油性溶液の調製のための適当な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
式(I)の化合物は非経口的に投与されてもよく、これは、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、膣内、または腹腔内投与による。非経口投与の皮下型および筋肉内型が一般的に好ましい。かかる投与に適当な剤形は、従来技術によって調製されてもよい。式(I)の化合物はまた、吸入によって投与されてもよく、これは、鼻内および経口の吸入投与による。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来技術によって調製されてもよい。
本発明の一の実施形態において、本発明の薬剤は、経口吸入または鼻内投与を介して送達される。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来技術によって調製されてもよい。
吸入による投与について、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパンなどのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適当な気体の使用を伴って、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーを与える形態で送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合において、用量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入器(inhaler)または通気器(insufflator)中での使用のための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方されてもよい。
吸入による肺への局所的送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または通気器における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または、例えば、ラミネート加工アルミニウムホイルのブリスターで与えられてもよい。粉末ブレンド処方は、一般的には、本発明の化合物の吸入のための粉末ミックスおよび適当な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)、例えば、モノ−、ジ−、またはポリ−サッカリド(例えば、ラクトースまたはデンプン)を含む。ラクトースの使用が好ましい。
各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、別の治療的に活性な成分と任意に組み合わせた、式(I)または(Ia)の化合物20μg〜10mgを含んでもよい。または、本発明の化合物は、賦形剤なしで与えられてもよい。
適当には、充填/薬剤ディスペンサは、リザーバー乾燥粉末吸入器(RDPI)、複数用量乾燥粉末吸入器(MDPI)、および定量吸入器(MDI)からなる群より選択される型のものである。
リザーバー乾燥粉末吸入器(RDPI)とは、乾燥粉末中の複数の(定量用量ではない)薬剤を含むのに適当なリザーバー型パックを有し、リザーバーから送達位置までの薬剤用量を定量するための手段を備えた吸入器を意味する。定量手段は、例えば、カップがリザーバーからの薬剤で満たされうる第1の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能にされる第2の位置まで移動可能である定量カップを備えうる。
複数用量乾燥粉末吸入器(MDPI)とは、複数の規定された薬剤の用量(またはその一部)を含む(または有する)複数用量パック中に薬剤が含まれる、乾燥粉末型で薬剤を分配するのに適当な吸入器を意味する。好ましい態様において、担体はブリスターパック型を有するが、これはまた、例えば、薬剤が印刷、塗装、および真空閉鎖を含む任意の適当なプロセスによって適用されたカプセルベースのパック型または担体を含むことができる。
複数用量送達の場合において、処方は、予め定量することができるか(例えば、Diskus、GB 2242134、米国特許第6,632,666号、同第5,860,419号、同第5,873,360号、および同第5,590,645号を参照のこと、またはDiskhaler、GB 2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、同第4,811,731号、同第5,035,237号を参照のこと、これらの開示は出典明示として本明細書の一部とする)または使用時に定量することができる(例えば、Turbuhaler、EP 69715または米国特許第6,321,747号に記載されているデバイス、これらの開示は出典明示により本明細書の一部とする)。単位用量デバイスの一例はRotahalerである(GB 2064336および米国特許第4,353,656号を参照のこと、これらの開示は出典明示により本明細書の一部とする)。
Diskus吸入デバイスは、その長さに沿って間隔をあけた複数のくぼみ、および密封されたふたシートを有するが、複数の容器を規定するために剥がすことが可能なようにそこに密封されている基材シートから形成されている細長いストリップを備え、各容器は、好ましくはラクトースと合した、式(I)または(Ia)の化合物を含む吸入可能な処方をその中に有する。好ましくは、該ストリップは、ロールに巻かれるために十分に柔軟性である。ふたシートおよび基材シートは、好ましくは、誘導端部分を有し、これは、互いに密封されておらず、上記誘導端部分の少なくとも一方のみが巻き取り手段に結合されるように構築されている。また、好ましくは、基部シートとふたシートの間の密封シールは、それらの全体幅にわたって伸びる。ふたシートは、好ましくは、上記基材シートの第1の末端から長軸方向で、基材シートからはがされうる。
一の態様において、複数用量パックは、乾燥粉末型の薬剤の容器のための複数のブリスターを備えるブリスターパックである。これらのブリスターは、典型的には、そこからの薬剤の放出を容易にするために、規則的な様式で配列される。
一の態様において、複数用量ブリスターパックは、円盤形ブリスターパック上に一般的に円形の様式で配列された複数のブリスターを備える。別の態様において、複数用量ブルスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを備える型で細長い。
一の態様において、複数用量ブリスターパックは、互いに取り外し可能に固定された2つのメンバー間で規定される。米国特許第5,860,419号、同第5,873,360号、および同第5,590,645号は、この一般型の薬剤パックを記載している。該態様において、デバイスは、通常、各薬剤用量に接近するために、離れたメンバーを剥がすためのはがし手段を備えたオープニングステーションが提供されている。適当には、はがし可能メンバーが、その長さに沿って間隔をあけた複数の薬剤の容器を規定する細長いシートであるデバイスが使用のために適合され、該デバイスは、順次、各容器にインデックスを付けるためのインデックス手段が提供される。より好ましくは、シートの1つがその中に複数のポケットを有する基材シートであり、他のシートが、容器のそれぞれの1つを規定するふたシートであるデバイスが使用のために適合され、該デバイスは、オープニングステーションにおいて離れているふたシートおよび基材シートを引き出すための駆動手段を備える。
定量吸入器(MDI)とは、エアロゾル型の薬剤を分配するのに適当な薬剤分配器を意味し、ここで、該薬剤は、噴霧剤ベースのエアロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエアロソル容器中に含まれる。該エアロゾル容器は、典型的には、患者へのエアロゾル型薬剤処方の放出のための、定量バルブ、例えば、スライドバルブが供給される。該エアロゾル容器は、一般的には、バルブの手段によって、各作動の際に所定の用量の薬剤を送達するように設計されており、該バルブは、容器が静止状態に保持されながらバルブを押し下げることによって、またはバルブが静止状態に保持されながら容器を押し下げることによってのいずれかで開くことができる。
薬剤容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、バルブ部材を備え、これは、そこを通して薬剤エアロゾル処方が上記バルブ部材に入ることができる入口ポート、そこを通してエアロゾルがバルブ部材から出ることができる出口ポート、および上記出口ポートを通った流れがそれによって制御可能である開口/閉鎖メカニズムを有する。
バルブはスライドバルブであってもよく、ここで、開口/閉鎖メカニズムは、密封リングを備え、密封リングによって、分配通路を有するバルブステムを受け入れ可能であり、該バルブステムは、バルブ閉鎖位置からバルブ開口位置まで、リング中をスライド移動可能であり、バルブ部材の内部は、分配通路を介してバルブ部材の外部と連絡している。
典型的には、バルブは定量バルブである。定量体積は、典型的には、10〜100μl、例えば、25μl、50μl、または63μlである。適当には、バルブ部材は、薬剤処方の量を定量するための定量チャンバーおよび開口/閉鎖メカニズムを規定し、これにより、入口ポートを通しての定量チャンバーまでの流れが調節可能である。好ましくは、バルブ部材は、第2の入口ポートを介して定量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有し、上記入口ポートは、開口/閉鎖メカニズムによって制御可能であり、それによって、定量チャンバーへの薬剤処方の流れを調節する。
バルブはまた、チャンバー、ならびにチャンバーに伸び、分配位置と非分配位置の間でチャンバーに対して移動可能であるバルブステムを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を備えていてもよい。バルブステムは1つの配置を有し、チャンバーは、定量体積がその間で規定されるように、および非分配位置と分配位置の間の動きの間に、バルブステムは、連続的に以下を行うような内部配置を有する:(i)チャンバーへのエアロゾル処方の自由な流れを可能にし、(ii)バルブステムの外部表面とチャンバーの内部表面の間の加圧したエアロゾル処方について閉鎖した定量体積を規定し、(iii)出口定量体積の体積の減少を伴うことなく、チャンバー内の閉鎖定量体積とともに移動し、それによって、加圧エアロゾル処方の定量体積の分配を可能にする。この型のバルブは、米国特許第5,772,085号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
有効な鼻腔用医薬組成物を処方するために、薬剤は、鼻腔(標的組織)のすべての部分に容易に送達されなければならず、ここで、薬剤はその薬理学的機能を発揮する。加えて、薬剤は、比較的長時間、標的組織と接触した状態でありうる。薬剤が標的組織とより長く接触した状態であると、薬剤は、鼻から粒子を除去するように機能する鼻孔における力に抵抗可能であるに違いない。粘膜毛様体クリアランスと呼ばれるかかる力は、例えば、粒子が鼻に入る時間から10〜30分間以内に、迅速な様式で鼻からの粒子の除去の際に極度に有効であると認識される。
鼻腔組成物の他の所望の特徴は、使用者に不快感をもたらす成分を含んではならないこと、および満足のゆく安定性および有効期間特性を有すること、および環境に対して有害であると見なされている構成要素、例えば、オゾン枯渇物質を含まないことである。
鼻腔投与する場合の本発明の処方についての適当な投薬様式は、鼻腔を通過した後で、患者が深く吸入することである。吸入の間、処方は、片方の鼻孔に適用され、一方、他方は手で抑えておく。次いで、この手順は、他の鼻孔について反復する。
一の実施態様において、本発明の処方を鼻腔に適用するための手法は、プレ圧縮ポンプの使用による。最も好ましくは、プレ圧縮ポンプは、Valois SAによって製造されたVP7モデルである。かかるポンプは、十分な力が適用されるまで処方が放出されず、さもなくばより少量の用量が適用されうることを確実にするので有益である。プレ圧縮ポンプの別の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで処方は放出されないので、スプレーの噴霧化が確実にされることである。典型的には、VP7モデルは、10〜50mlの処方を保持可能であるボトルとともに使用されうる。各スプレーは、典型的には、かかる処方の50〜100μlを送達する;そのため、VP7モデルは、少なくとも100定量用量を供給可能である。
吸入による肺への局所的送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは水性懸濁液として、または加圧パック、例えば、定量用量吸入器から、適当な液化噴霧剤の使用とともに送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適当なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり、一般的には、別の治療的に活性な成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にハイドロフルオロカーボン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、とりわけ、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはその混合物と所望により組み合わせて式(I)の化合物を含有しうる。二酸化炭素または他の適当な気体はまた、噴霧剤として使用されてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、あるいは界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールなどの当該分野にて周知のさらなる処方賦形剤を所望により含有していてもよい。加圧処方は、一般的には、バルブ(例えば、定量バルブ)を用いて閉鎖したキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中に保持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに適合される。
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入のための最適粒子サイズは、通常、1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超えるサイズを有する粒子は、一般的には、吸入されて末梢気道まで到達したときに大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造されるような活性成分の粒子は、従来の手法によって、例えば、微粉化によってサイズを減少させうる。所望の画分は、空気分級またはふるいわけによって分離してもよい。適当には、粒子は結晶形である。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子サイズは、本発明に含まれる吸入薬剤よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、粉砕ラクトースとして存在し、ここで、85%を超えないラクトース粒子は60〜90μmのMMDを有し、少なくとも15%は15μm未満のMMDを有する。
鼻腔内スプレーは、造粘剤、pHを調整するための緩衝液塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤などの薬剤を添加し、水性または非水性ビヒクルとともに処方されてもよい。
噴霧による吸入用溶液は、酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗菌剤などの剤を添加し、水性ビヒクルとともに処方されてもよい。それらは、濾過もしくはオートクレーブにおける加熱によって滅菌されてもよく、または非滅菌製品として存在してもよい。
式(I)の化合物について本明細書に開示されるすべての使用方法について、1日の経口投薬計画は、好ましくは、総体重の約0.05〜約80mg/kg、好ましくは約0.1〜30mg/kg、より好ましくは約0.5mg〜15mg/kgであり、1日量を1回以上で投与される。1日の非経口投薬計画は、総体重の約0.1〜約80mg/kg、好ましくは約0.2〜30mg/kg、より好ましくは約0.5mg〜15mg/kgであり、1日量を1回以上で投与される。1日の局所投薬計画は、好ましくは総体重の約0.01mg〜約150mg/kgであり、1日量を1〜4回で投与される。1日の吸入投薬計画は、好ましくは1日あたり約0.05μg〜約1mg/kg、より好ましくは約0.2μg〜約20μg/kgであり、1日量を1回以上で投与される。式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投薬量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の性質および程度、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療を受けている特定の患者によって決定されること、ならびに、かかる最適条件は従来技術によって決定されうることもまた当業者であれば分かるであろう。最適な治療過程、すなわち、所定の日数の間、1日あたりに与えられる式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の用量の回数は、治療決定テストの従来の過程を用いて当業者によって確かめることができることも当業者であれば分かるであろう。
式(I)の新規化合物はまた、CSBP/p38の阻害またはサイトカインの阻害もしくは産生の必要がある、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して用いられてもよい。特に、動物における、治療的または予防的な治療のためのCSBP/p38媒介性疾患には、治療の方法の節において本明細書に記されたものなどの疾患状態が含まれるが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例には、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、もしくはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染が含まれる。
本発明の別の態様は、治療を必要とするヒトにおける、ヒトライノウイルス(HRV)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスによって引き起こされる感冒または呼吸系のウイルス感染を治療する方法であって、該ヒトに有効量のCBSP/p38阻害薬を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、治療を必要とするヒトにおける、インフルエンザ誘導性の肺炎の予防を含む治療の方法であって、該ヒトに有効量のCBSP/p38阻害薬を投与することを含む方法である。
本発明はまた、ヒトライノウイルス(HRV)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に付随する炎症の予防を含む治療のためのCBSP/p38阻害薬の使用に関する。
特に、本発明は、ヒトライノウイルス(HRV)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスによって引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を対象とする。特に、本発明は、喘息(かかる感染によって誘導される)、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器系のウイルス感染を対象とする。IL−8または他のサイトカインを阻害することがライノウイルスを治療する際に有益でありうることは公知でありうるが、感冒を引き起こすHRVまたは他の呼吸器合胞体ウイルス感染を治療するためのp38キナーゼの阻害薬の使用は新規であると考えられる。
注目すべきは、本発明で治療される呼吸器のウイルス感染はまた、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎などの二次的細菌感染と関連しうることである。
本発明における使用について、治療は、かかる感染に感染しやすい治療群で用いるための予防を含みうる。これはまた、患者の症状の減少、その症状の改善、その重篤度の減少、その発生の減少、またはその状態におけるいずれかの他の変化を含み、治療的結果を改善しうる。
注目すべきは、本発明における治療は、ウイルス生命体自体の除去または処理を対象としないが、喘息(かかる感染によって誘導される)、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎などの他の疾患または疾患の症状を悪化させる呼吸器系のウイルス感染の治療を対象とすることである。
特に上記の成分に加えて、本発明の処方は、問題の処方の型に関する当該分野にて従来的である他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適当なものは、香料を含みうるか、または吸入用のものは、ラクトースなどの担体を含みうることが理解されるべきである。
本発明に記載の化合物および医薬処方は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特に、M1、M2、M1/M2、またはM3受容体アンタゴニスト)、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤から選択される1種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用されうるか、またはこれらを含みうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、抗炎症剤(例えば、副腎皮質ステロイドまたはNSAID)、抗コリン剤、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤から選択される1種または複数の他の治療的に活性な薬剤と一緒に、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の一の態様は、副腎皮質ステロイド、および/または抗コリン剤、および/またはPDE−4阻害剤と一緒に、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせである。好ましい組み合わせは、1種または2種の治療剤を含むものである。
必要に応じて、他の治療成分(群)は、治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特徴(例えば、溶解度)を最適化するために、塩の形態で(例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として)、またはプロドラッグ、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いられうることが当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分は、光学的に純粋な形態で用いられうることもまた明らかであろう。
本発明の一の適当な組み合わせは、β2−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物を含む。
β2−アドレナリン受容体アゴニストの例として、サルメテロール(ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、R−エナンチオマーでありうる)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、またはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型のβ2−アドレナリン受容体アゴニストは、特に24時間にわたって治療効果を有するもの、例えば、サルメテロールまたはホルモテロールが好ましい。
適当な長時間作用型のβ2−アドレナリン受容体アゴニストには、WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193、およびWO03/042160に記載されているものが含まれ、これらの開示は出典明示として本明細書の一部とする。
好ましい長時間作用型のβ2−アドレナリン受容体アゴニストは、
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−ヒドロキシl−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、および
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミンである。
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−ヒドロキシl−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、および
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミンである。
適当な抗炎症剤には副腎皮質ステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な副腎皮質ステロイドは、抗炎症性活性を有する、経口および吸入用副腎皮質ステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−(1−メチルシクロ(cylo)プロピルカルボニル)オキシ−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17−プロピオン酸エステルまたは17,21−ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、(16α,17−[[(R)−シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]−11β,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR−106541、およびST−126。好ましい副腎皮質ステロイドには以下が含まれる:プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステルおよび6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、より好ましくは、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステルが挙げられる。
トランス活性化よりトランス抑制に選択性を有し、組み合わせ治療において有用でありうる糖質コルチコイド作動性の非ステロイド性化合物には、以下の特許において網羅されているものが含まれる:WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277。
適当な抗炎症性薬剤には、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)が含まれる。
適当なNSAIDには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤、または5−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。適当な他のβ2−アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、サルブタモール(例えば、硫酸塩または遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロール、またはテルブタリン、およびこれらの塩が含まれる。iNOS阻害剤(誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤)は、好ましくは、経口投与用である。適当なiNOS阻害薬には、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534、およびWO99/62875に開示されるものが含まれる。適当なCCR3阻害薬にはWO02/26722に開示されるものが含まれる。
本発明の別の実施形態は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組み合わせた、式(I)または(Ia)の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なPDE4−特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物であり得、PDE4阻害薬のみであり、PDEファミリーの他のメンバーならびにPDE4を阻害する化合物ではない。一般的には、ロリプラムを低い親和性で結合する型のIC50によって除算された、ロリプラムを高い親和性で結合するPDE4触媒型のIC50に関して、約0.1以上のIC50比率を有するPDE4阻害剤を使用することが好ましい。該開示の目的のために、低い親和性でR型およびS型のロリプラムを結合するcAMP触媒部位は、「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名され、高い親和性でロリプラムを結合する他の型のこの触媒部位は、「高親和性」結合部位(HPDE4)と命名される。該「HPDE4」なる語は、ヒトPDE4を示すために用いられる「hPDE4」なる語と混乱するべきではない。
IC50比率を決定するための方法は米国特許第5,998,428号に示され、本明細書に示されているかのようにその全体が出典明示により本明細書の一部となる。上記アッセイの別の記載についてはまた、PCT出願WO 00/51599を参照のこと。一の実施形態において、本発明において有用なPDE4阻害剤は、有益な治療比率を有する化合物、すなわち、cAMP触媒活性を優先的に阻害する化合物であり、ここで、該酵素は低い親和性でロリプラムを結合する型であり、高い親和性でロリプラムを結合する型を阻害することと見かけ上関連付けられている副作用を減少する。このことに言及するための別法は、ロリプラムを低い親和性で結合するPDE4触媒型のIC50によって除算された、ロリプラムを高い親和性で結合するPDE4触媒型のIC50に関して、該化合物が約0.1以上のIC50比率を有することである。
この標準のさらなる洗練は、PDE4阻害剤が約0.1以上のIC50比率を有するもののそれであって、ここで、該比率は、1μM[3H]−cAMPを基質として使用して、低い親和性でロリプラムを結合する型のPDE4触媒活性を阻害することのIC50値に対して、高い親和性でロリプラムを結合するPDE4の型への、1nMの[3H]R−ロリプラムの結合と競合することについてのIC50比率である。
適当なPDE化合物は、シス4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、2−カルボメトキシ4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、およびシス−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]であり;これらは、低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比率を有する化合物の例である。
他の目的化合物には、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に示された化合物が含まれる、この特許およびこの特許が開示する化合物は、その全体が出典明示により本明細書の一部となる。米国特許第5,552,438号に開示される、特定の目的化合物は、シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト(cilomalast)としても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグ、または生理学的型;elbionからのAWD−12−281(Hofgen,N.ら 15th EFMC Int.Symp.Med.Chem.(9月6〜10日、Edinburgh)1998、Abst.P.98;CAS参照番号247584020−9);9−ベンジルアデニン誘導体、指名、NCS−613(INSERM);ChiroscienceおよびSchering−PloughからのD−4418;CI−1018として同定され、PfizerによるベンゾジアゼピンPDE4阻害剤(PD−168787);WO99/16766においてKyowa Hakkoによって開示されたベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoからのK−34;NappからのV−11294A(Landells、L.J.ら Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc (9月19〜23日、Geneva)1998]1998、12(補遺28):Abst P2393);Byk−Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401−32−3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は出典明示により本明細書の一部とする);ピューマフェントリン(Pumafentrine)、(−)−p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド、これは、Byk−Gulden、現Altanaによって調製および公開された混合PDE3/PDE4阻害薬である;Almirall−Prodesfarmaによって開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;またはT−440(Tanabe Seiyaku;Fuji、K.ら J Pharmacol Exp Ther,1998、284(1):162)、およびT2585。他の可能性があるPDE−4および混合PDE3/PDE4阻害剤には、WO01/13953に列挙されるものが含まれ、その開示は出典明示により本発明の一部とする。
適当な抗コリン剤は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒオシアミンなどによって例示されるベラドンナ植物のアルカロイドが含まれ;これらの化合物は、通常、第三級アミンである塩として投与される。これらの薬物、特に、塩の形態は、多数の商業的な供給源から容易に入手可能であるか、または文献データから、すなわち、以下を介して製造または調製可能である:
アトロピン−CAS−51−55−8またはCAS−51−48−1(無水型)、硫酸アトロピン−CAS−5908−99−6;アトロピンオキサイド−CAS−4438−22−6またはそのHCl塩−CAS−4574−60−1およびメチルアトロピン硝酸塩−CAS−52−88−0;ホマトロピン−CAS−87−00−3、臭化水素酸塩−CAS−51−56−9、メチルブロミド塩−CAS−80−49−9;ヒオシアミン(d、l)−CAS−101−31−5、臭化水素酸塩−CAS−306−03−6および硫酸塩−CAS−6835−16−1;ならびにスコポラミン−CAS−51−34−3、臭化水素酸塩−CAS−6533−68−2、メチルブロミド塩−CAS−155−41−9。
アトロピン−CAS−51−55−8またはCAS−51−48−1(無水型)、硫酸アトロピン−CAS−5908−99−6;アトロピンオキサイド−CAS−4438−22−6またはそのHCl塩−CAS−4574−60−1およびメチルアトロピン硝酸塩−CAS−52−88−0;ホマトロピン−CAS−87−00−3、臭化水素酸塩−CAS−51−56−9、メチルブロミド塩−CAS−80−49−9;ヒオシアミン(d、l)−CAS−101−31−5、臭化水素酸塩−CAS−306−03−6および硫酸塩−CAS−6835−16−1;ならびにスコポラミン−CAS−51−34−3、臭化水素酸塩−CAS−6533−68−2、メチルブロミド塩−CAS−155−41−9。
本発明における使用のための適当な抗コリン剤には、限定するものではないが、イプラトロピウム(例えば、臭化物として)、商品名アトロベント(Atrovent)で販売、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS−139404−48−1)が含まれる。以下もまた目的のものである:メタンテリン(CAS−53−46−3)、臭化プロパンテリン(CAS−50−34−9)、臭化メチルアニソトロピンまたはValpin 50(CAS−80−50−2)、臭化クリジニウム(Quarzan、CAS−3485−62−9)、コピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(CAS−71−81−8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilone、CAS−4310−35−4)、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム(Tral、CAS−115−63−9)。塩酸シクロペントレート(CAS−5870−29−1)、トロピカミド(CAS−1508−75−4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS−144−11−6)、ピレンゼピン(CAS−29868−97−1)、テレンゼピン(CAS−80880−90−9)、AF−DX 116、またはメトクトラミン(methoctramine)、およびWO 01/04118に開示される化合物も参照し、その開示は出典明示により本明細書の一部とする。
他の適当な抗コリン剤は、WO 2004/012684;WO2004/091482;WO2005/009439;WO2005/009362;WO2005/009440;WO2005/009362;WO2005/037224;WO2005/046586;WO2005/055940;WO2005/055941;WO2005/067537;WO2005/087236;WO2005/086873;WO2005/094835;WO2005/094834;WO2005/094251;WO2005/095407;WO2005/099706;WO2005/104745;WO2005/112644;WO2005/118594;WO2006/005057;WO2006/017768;WO2006/017767;WO2006/050239;WO2006/055553;WO2006/055503;WO2006/065755;WO2006/065788;WO2007/018514;WO2007/018508;WO2007/016650;WO2007/016639;およびWO2007/022351で見出されうる。
適当には、これは以下の例示を含む:
臭化(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
4−メチルベンゼンスルホン酸(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−メトキシ2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンニトリル;
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール;
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
ヨウ化(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオンニトリル;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド;および/または
臭化(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;および
臭化(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン。
臭化(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
4−メチルベンゼンスルホン酸(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−メトキシ2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンニトリル;
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール;
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
ヨウ化(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオンニトリル;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ウレア;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド;および/または
臭化(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
臭化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
ヨウ化(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン;および
臭化(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン。
適当な抗ヒスタミン剤(H1受容体アンタゴニストとも呼ばれる)には、H1受容体を阻害する1種または複数の既知の多数のアンタゴニストが含まれ、ヒトの使用に安全である。すべてが、ヒスタミンとH1受容体との相互作用の可逆的、拮抗阻害薬である。これらの阻害薬の大部分は、大部分が第1世代のアンタゴニストであるが、以下の式:
によって表されうるコア構造を有する。
該一般化構造は、一般的に利用可能である3種類の抗ヒスタミン剤:エタノールアミン誘導体、エチレンジアミン誘導体、およびアルキルアミン誘導体を表す。さらに、他の第1世代の抗ヒスタミン剤には、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくように特徴付けられうるものが含まれる。第2世代のアンタゴニストは、鎮静作用の少なく、これらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持するかまたはピペラジン(piperizine)もしくはピペリジンとの第三級アミン基を類似するという点で、同様の構造−活性相関を有する。例示的なアンタゴニストは以下の通りである:
エタノールアミン誘導体:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート。
エチレンジアミン誘導体:マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン、およびクエン酸トリペレナミン。
アルキルアミン誘導体:クロロフェニラミンおよびその塩、例えば、マレイン酸塩、およびアクリバスチン。
ピペラジン誘導体:塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸セチリジン。
ピペリジン誘導体:アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、ならびに、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン、または医薬上許容される塩。
エタノールアミン誘導体:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート。
エチレンジアミン誘導体:マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン、およびクエン酸トリペレナミン。
アルキルアミン誘導体:クロロフェニラミンおよびその塩、例えば、マレイン酸塩、およびアクリバスチン。
ピペラジン誘導体:塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸セチリジン。
ピペリジン誘導体:アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、ならびに、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン、または医薬上許容される塩。
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害薬と組み合わせて使用されうるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
上記の組み合わせは、便宜上、医薬処方の形態で用いるために提示されうるので、生理学上許容される希釈剤または担体と一緒に、上記の組み合わせを含む医薬処方が、本明細書のさらなる態様を表す。
かかる組み合わせの個々の化合物は、別々のまたは合した医薬処方で、連続的にまたは同時に投与されうる。既知の治療薬剤の適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
この度、本発明は、単なる例示であって、本発明の範囲の限定とは見なされない以下の生物学的実施例を参照することにより説明されるであろう。
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイによって決定されうる。
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイによって決定されうる。
インターロイキン−1(IL−1β)、インターロイキン−8(IL−8)、および腫瘍壊死因子(TNFα)のアッセイは当該分野において周知であり、多数の刊行物および特許において見いだされうる。本発明における使用のための代表的な適当なアッセイは、Adamsら、米国特許第5,593,992号に記載され、その開示はその全体を出典明示により一部とする。
本発明におけるそれぞれのアッセイは、本明細書に記載の、式(I)または(Ia)などの特定の化合物について複数回行われてきたことが認識される。これらのアッセイにおいて報告されるように、活性の決定は、これらの値の平均値または中央値に基づく。
インターロイキン−1(IL−1)
インターロイキン−1(IL−1)
Colottaら、J Immunol,132,936(1984)の製法、またはMACS CD14+ビーズを使用するポジティブ選択などの別の適当な製法にしたがって、ヒト末梢血単球を、ボランティアドナーからの新鮮な血液調製物または血液バンクバフィーコートのいずれかから単離および精製する。これらの単球(1×106)は、ウェルあたり100〜200万個/mlの濃度で、24、48、96、または384ウェルプレートに播種する。細胞を2時間接着させ、その後、非接着細胞を穏やかな洗浄によって除去しうる。次いで、試験化合物を細胞に加え、1時間後、リポポリサッカリド(50〜200ng/ml)を加え、培養物を37℃でさらに24時間インキュベートする。その後、培養上清を除去し、細胞および細片を清澄化する。次いで、無細胞上清中のIL−1βレベルを、酵素結合免疫アッセイ(ELISA)または他の抗体に基づく製法によって決定する。
インビボTNFアッセイ
(1)Griswoldら、Drugs Under Exp.and Clinical Res.,XIX(6)、243−248(1993);または
(2)Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry 39,3929−3937(1996)。その開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。
(1)Griswoldら、Drugs Under Exp.and Clinical Res.,XIX(6)、243−248(1993);または
(2)Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry 39,3929−3937(1996)。その開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。
マウスおよびラットにおけるLPS誘導性TNFα産生
齧歯類におけるLPS誘導性TNFα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスとラットの両方にLPSを注射する。
齧歯類におけるLPS誘導性TNFα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスとラットの両方にLPSを注射する。
マウスの方法
Charles River Laboratoriesからの雄Balb/cマウスを化合物またはビヒクルで前処理する(30分間)。30分間の前処理時間後、マウスにLPS(Esherichia coli血清型055−B5、Sigma Chemical Co.,St Louis,MOからのリポポリサッカリド)を、25μlリン酸緩衝化セイライン(pH7.0)中、25μg/マウスで腹腔内に与えた。2時間後、マウスをCO2吸入により屠殺し、ヘパリン処理血液収集チューブへの瀉血によって血液サンプルを収集し、氷上で保存する。血液サンプルを遠心分離し、血漿を収集し、ELISAによってTNFαをアッセイするまで−20℃で保存する。
Charles River Laboratoriesからの雄Balb/cマウスを化合物またはビヒクルで前処理する(30分間)。30分間の前処理時間後、マウスにLPS(Esherichia coli血清型055−B5、Sigma Chemical Co.,St Louis,MOからのリポポリサッカリド)を、25μlリン酸緩衝化セイライン(pH7.0)中、25μg/マウスで腹腔内に与えた。2時間後、マウスをCO2吸入により屠殺し、ヘパリン処理血液収集チューブへの瀉血によって血液サンプルを収集し、氷上で保存する。血液サンプルを遠心分離し、血漿を収集し、ELISAによってTNFαをアッセイするまで−20℃で保存する。
ラットの方法
Charles River Laboratoriesからの雄Lewisラットを、様々な時点にて化合物またはビヒクルで前処理する。所定の前処理時間後、ラットにLPS(Esherichia coli血清型055−B5、Sigma Chemical Co.,St Louis,MOからのリポポリサッカリド)を、3.0mg/kgで腹腔内に与えた。ラットをCO2吸入により屠殺し、LPS注射の90分後に、心臓穿刺によって、ヘパリン処理した全血を各ラットから収集する。血液サンプルを遠心分離し、ELISAによってTNFαレベルの分析のために血漿を収集する。
Charles River Laboratoriesからの雄Lewisラットを、様々な時点にて化合物またはビヒクルで前処理する。所定の前処理時間後、ラットにLPS(Esherichia coli血清型055−B5、Sigma Chemical Co.,St Louis,MOからのリポポリサッカリド)を、3.0mg/kgで腹腔内に与えた。ラットをCO2吸入により屠殺し、LPS注射の90分後に、心臓穿刺によって、ヘパリン処理した全血を各ラットから収集する。血液サンプルを遠心分離し、ELISAによってTNFαレベルの分析のために血漿を収集する。
ELISA法
TNFαレベルは、サンドイッチELISA、Oliveraら、Circ.Shock,37,301−306(1992)を使用して、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗マウスTNFα(Genzyme、Boston、MA)を、および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗マウスTNFa(Genzyme)を使用して測定した。この文献の開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。検出のために、ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗ウサギ抗体(Pierce,Rockford,IL)を加え、次いで、ペルオキシダーゼの基質(1%尿素ペルオキシドを含む1mg/mlオルトフェニレンジアミン)を加えた。各動物からの血漿サンプル中のTNFαレベルは、組換えマウスTNFα(Genzyme)を用いて生成した標準曲線から計算した。
TNFαレベルは、サンドイッチELISA、Oliveraら、Circ.Shock,37,301−306(1992)を使用して、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗マウスTNFα(Genzyme、Boston、MA)を、および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗マウスTNFa(Genzyme)を使用して測定した。この文献の開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。検出のために、ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗ウサギ抗体(Pierce,Rockford,IL)を加え、次いで、ペルオキシダーゼの基質(1%尿素ペルオキシドを含む1mg/mlオルトフェニレンジアミン)を加えた。各動物からの血漿サンプル中のTNFαレベルは、組換えマウスTNFα(Genzyme)を用いて生成した標準曲線から計算した。
ヒト全血におけるLPS刺激されたサイトカイン産生
アッセイ:試験化合物濃度を10倍濃度で調製し、LPSを1μg/mlで調製し(50ng/ml LPSの最終濃度)、1.5mLエッペンドルフチューブに50μL量で加えた。ヘパリン処理した全血を健常ボランティアから入手し、0.2〜0.4mL量の化合物およびLPSを含むエッペンドルフチューブまたはマルチウェルプレートに分配し、チューブを37℃でインキュベートする。ある研究においては、化合物を、LPSの添加の30分前まで、血液とインキュベートする。4時間のインキュベーション後、チューブまたはプレートは、遠心分離して細胞を除去し、血漿を回収し、−80℃で凍結した。
アッセイ:試験化合物濃度を10倍濃度で調製し、LPSを1μg/mlで調製し(50ng/ml LPSの最終濃度)、1.5mLエッペンドルフチューブに50μL量で加えた。ヘパリン処理した全血を健常ボランティアから入手し、0.2〜0.4mL量の化合物およびLPSを含むエッペンドルフチューブまたはマルチウェルプレートに分配し、チューブを37℃でインキュベートする。ある研究においては、化合物を、LPSの添加の30分前まで、血液とインキュベートする。4時間のインキュベーション後、チューブまたはプレートは、遠心分離して細胞を除去し、血漿を回収し、−80℃で凍結した。
サイトカイン測定:IL−βおよび/またはTNFαを、標準的なELISAまたは同様の技術を用いて定量する。IL−1βまたはTNFαの濃度は、適当なサイトカインの標準曲線から決定し、試験化合物のIC50値(LPS刺激されたサイトカイン産生の50%を阻害した濃度)は、直線回帰分析によって計算する。
結果
化合物は、10μM未満のIC50〜約0.0001μM未満のIC50を実証した場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
化合物は、10μM未満のIC50〜約0.0001μM未満のIC50を実証した場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
CSBP/p38キナーゼアッセイ:
該アッセイは、[a−32P]ATPからの、以下の配列:KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661〜681)を有する上皮増殖因子受容体(EGFR)由来ペプチド(T669)におけるスレオニン残基までの32PのCSBP/p38触媒性移動を測定する。(Gallagherら、「Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSBP Kinase」、BioOrganic & Medicinal Chemistry,1997,5,49−64を参照のこと)。
該アッセイは、[a−32P]ATPからの、以下の配列:KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661〜681)を有する上皮増殖因子受容体(EGFR)由来ペプチド(T669)におけるスレオニン残基までの32PのCSBP/p38触媒性移動を測定する。(Gallagherら、「Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSBP Kinase」、BioOrganic & Medicinal Chemistry,1997,5,49−64を参照のこと)。
30ml量で丸底96ウェルプレート(Corningより)中にて反応を行う。反応は以下を含んだ(最終濃度):25mM Hepes、pH 7.5;8mM MgCl2;0.17mM ATP(p38のKm[ATP](Leeら、Nature 300、n72 pg.639−746(Dec.1994)を参照のこと);2.5μCiの[g−32P]ATP;0.2mM オルトバナジウム酸ナトリウム;1mM DTT;0.1% BSA;10% グリセロール;0.67mM T669ペプチド;ならびに2〜4nMの酵母発現性、活性型、および精製型p38。[γ−32P]Mg/ATPの添加によって反応は開始され、37℃で25分間インキュベートする。阻害薬(DMSOに溶解)を、32P−ATPを添加する前に30分間氷上で反応混液とともにインキュベートする。最終DMSO濃度は0.16%であった。10μlの0.3Mリン酸を加えることによって反応は終了し、リン酸化ペプチドをp81ホスホウェルロースフィルター上にそれを捕捉することによって反応から単離する。フィルターを75mMリン酸で洗浄し、取り込まれた32Pはβシンチレーションカウンターを使用して定量する。これらの条件下で、p38の非活性は400〜450pmol/pmol酵素であり、この活性は2時間のインキュベーションまで直線状である。キナーゼ活性値は、基質の非存在下で生じた値を減算した後で得られ、これは合計値の10〜15%であった。
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ−標準容量
キナーゼ酵素、蛍光リガンド、および可変濃度の試験化合物を一緒にインキュベートし、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に(>50%)酵素結合し、十分な濃度(>10xKi)の強力な阻害薬の存在下で非結合蛍光シグナルの異方性が結合値とは測定可能に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達する。
キナーゼ酵素、蛍光リガンド、および可変濃度の試験化合物を一緒にインキュベートし、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に(>50%)酵素結合し、十分な濃度(>10xKi)の強力な阻害薬の存在下で非結合蛍光シグナルの異方性が結合値とは測定可能に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達する。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧2xKfであるべきである。必要とされる蛍光シグナルの濃度は、使用される機器、および蛍光、および物理化学的特性に依存する。使用する濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低く、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満でなければならない。
蛍光リガンドは以下の化合物:
であり、これは、5−[2−(4−アミノメチルフェニル)−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−4−イル]−2−クロロフェノールおよびローダミングリーンから得られる。
組換えヒトp38αは、GST−タグ化タンパク質として発現された。該タンパク質を活性化するために、3.5μMの非活性化p38αを、50mM Tris−HCl pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1% 2−メルカプトエタノール、0.1mM バナジウム酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中で、200nM MBP−MKK6 DDとともに、30℃で30分間インキュベートする。活性化後、p38αは再精製し、活性は標準的なフィルター結合アッセイを用いて評価した。
プロトコール:すべての成分は、12nMの最終濃度のp38および5nMの蛍光リガンドとともに、62.5mM HEPES、pH 7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2の組成の緩衝液中で溶解する。30μlの該反応混合物を、NUNC 384ウェルブラックマイクロタイタープレート中で、種々の濃度の試験化合物(最終0.28nM〜16.6μM)またはDMSOビヒクル(最終3%)1μlを含むウェルに加える。蛍光異方性は、Molecular Devices Acquest(励起485nm/発光535nm)において読み取る。
定義:Ki=阻害剤結合についての解離定数
Kf=蛍光リガンド結合についての解離定数
定義:Ki=阻害剤結合についての解離定数
Kf=蛍光リガンド結合についての解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合低量アッセイ
該アッセイは、標準容量アッセイと同様であるが、プロトコールにて用いられる総量について、用いられる容量およびプレート型について異なる。2つの形式間で効力に違いがないこと、およびアッセイは等価であると見なされることが実証されている。本明細書に記載される結果は、いずれかのアッセイ形式で行われてもよく、それに関して区別されない。
該アッセイは、標準容量アッセイと同様であるが、プロトコールにて用いられる総量について、用いられる容量およびプレート型について異なる。2つの形式間で効力に違いがないこと、およびアッセイは等価であると見なされることが実証されている。本明細書に記載される結果は、いずれかのアッセイ形式で行われてもよく、それに関して区別されない。
低量プロトコール:
プロトコール:すべての成分は、12nMの最終濃度のp38αおよび5nM 蛍光リガンドとともに、62.5mM HEPES、pH 7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2の組成の緩衝液中で溶解する。30μlの該反応混合物を、Greiner低量384ウェルブラックマイクロタイタープレート中で、種々の濃度の試験化合物(最終0.02nM〜25μM)またはDMSOビヒクル(最終1.7%)0.1μlを含むウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性は、Molecular Devices Acquest(励起485nm/発光535nm)において読み取る。
プロトコール:すべての成分は、12nMの最終濃度のp38αおよび5nM 蛍光リガンドとともに、62.5mM HEPES、pH 7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2の組成の緩衝液中で溶解する。30μlの該反応混合物を、Greiner低量384ウェルブラックマイクロタイタープレート中で、種々の濃度の試験化合物(最終0.02nM〜25μM)またはDMSOビヒクル(最終1.7%)0.1μlを含むウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性は、Molecular Devices Acquest(励起485nm/発光535nm)において読み取る。
結果
化合物は、4.6以上のpIC50〜約9.0のpIC50までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
化合物は、4.6以上のpIC50〜約9.0のpIC50までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
TR−FRETアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組換えヒトp38αをHisタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、3μM不活性化p38αを、27nM活性MKK6(Upstate)、1mM ATP、および10mM MgCl2とともに、200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中でインキュベートする。MKK6−活性化p38αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイをを用いて評価する。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組換えヒトp38αをHisタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、3μM不活性化p38αを、27nM活性MKK6(Upstate)、1mM ATP、および10mM MgCl2とともに、200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中でインキュベートする。MKK6−活性化p38αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイをを用いて評価する。
アッセイ緩衝液(40mM HEPES pH 7.4、1mM DTT)中のビオチン化−GST−ATF2(残基19−96、最終400nM)、ATP(最終125M)、およびMgCl2(最終5mM)を、NUNC 384ウェルブラックプレート中で、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終3%)1μlを含むウェルに加える。MKK6−活性化p38(最終100pM)の添加によって反応を開始し、総量30μlを得る。反応物を、室温で120分間インキュベートし、次いで、15μlの100mM EDTA pH 7.4の添加によって終了する。W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY,Turku,Finland)、およびAPC−標識ストレプトアビジン(Prozyme,San Leandro,California、USA)で標識した抗ホスホスレオニン−ATF2−71ポリクローナル抗体(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA)を含む緩衝液(100mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、0.1%w/v BSA、1mM DTT)中の検出試薬(15μl)を加え、反応物をさらに室温で60分間インキュベートした。GST−ATF2のリン酸化の程度を、参照ユーロピウム620nmシグナルに対する特異的665nmエネルギー移動シグナルの比率として、Packard Discoveryプレートリーダー(Perkin−Elmer Life Sciences,Pangbourne,UK)を用いて測定する。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ低量アッセイ
組換えヒトp38αはHisタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、3μM不活性化p38αを、27nM 活性MKK6(Upstate)、1mM ATP、および10mM MgCl2とともに、200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中でインキュベートした。MKK6−活性化p38αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いて評価する。
組換えヒトp38αはHisタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、3μM不活性化p38αを、27nM 活性MKK6(Upstate)、1mM ATP、および10mM MgCl2とともに、200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中でインキュベートした。MKK6−活性化p38αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いて評価する。
アッセイ緩衝液(40mM HEPES pH 7.4、1mM DTT)中のビオチン化−GST−ATF2(残基19−96、最終400nM)、ATP(最終125M)、およびMgCl2(最終5mM)を、Greiner低量384ウェルブラックプレート中で、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終1.7%)0.1μlを含むウェルに加える。MKK6−活性化p38α(最終100pM)の添加によって反応を開始し、総量6μlを得る。反応物を、室温で120分間インキュベートし、次いで、W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY,Turku,Finland)、およびAPC−標識ストレプトアビジン(Prozyme,San Leandro,California、USA)で標識した抗ホスホスレオニン−ATF2−71ポリクローナル抗体(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA)を含む緩衝液(100mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、0.1%w/v BSA、1mM DTT、100mM EDTA)中の検出試薬3μlを加えることによって終了する。反応物をさらに室温で60分間インキュベートする。GST−ATF2のリン酸化の程度を、参照ユーロピウム620nmシグナルに対する特異的665nmエネルギー移動シグナルの比率として、BMG Rubystarプレートリーダー(BMG、UK)を用いて測定する。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイについて上記に示す2つのアッセイ形式が存在することが注目される。これらの2つのアッセイ間での唯一の違いは、使用する容量およびプレート型である。2つの形式間で効力に違いがないこと、およびアッセイは等価であると見なされることが実証されてきた。本明細書に記載される結果は、いずれのアッセイ形式において実施されてもよく、それに関して区別されない。
結果
化合物は、4.6以上のpIC50〜約10.0以上のpIC50までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
化合物は、4.6以上のpIC50〜約10.0以上のpIC50までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
本発明における目的のためのHTRFアッセイおよび蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ:
pIC50 IC50(nM) IC50(μM)
4.00 100,000.0 100
5.00 100,000.0 10
6.00 1,000.0 1
7.00 100.0 0.1
8.00 10.0 0.01
9.00 1.0 0.001
10.00 0.1 0.0001
pIC50 IC50(nM) IC50(μM)
4.00 100,000.0 100
5.00 100,000.0 10
6.00 1,000.0 1
7.00 100.0 0.1
8.00 10.0 0.01
9.00 1.0 0.001
10.00 0.1 0.0001
ヒト好中球からのTNF刺激IL−8産生
ヒト好中球によるTNF刺激IL−8産生に対する試験化合物の効果は以下のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意したドナーから得た血液から調製する。血液は、ヘパリン処理したシリンジ中に収集し、ヒストパーク(histopaque)(30ml/20ml)の上に重層する。遠心分離後、赤血球ペレットをPBSで再懸濁し、デキストラン勾配上で精製する。赤血球を40秒間、水を用いて溶解し、残っている顆粒球を遠心分離によって収集し、1.5×106細胞/mlで再懸濁する。ニートDMSO、または10%FBSを有するRPMI1640中の10%DMSO中、化合物を1000倍の最終濃度ですでに含む48ウェルプレートに細胞を加える(0.5〜1ml)。TNF(最終濃度100ng/ml)を刺激因子として用いる。細胞は、約20時間、37℃、5%CO2にてインキュベートした。無細胞上清中のIL−8のレベルを、サンドイッチELISAによって決定し、DMPOを有するが化合物は有さない対照と比較した阻害を計算する。
ヒト好中球によるTNF刺激IL−8産生に対する試験化合物の効果は以下のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意したドナーから得た血液から調製する。血液は、ヘパリン処理したシリンジ中に収集し、ヒストパーク(histopaque)(30ml/20ml)の上に重層する。遠心分離後、赤血球ペレットをPBSで再懸濁し、デキストラン勾配上で精製する。赤血球を40秒間、水を用いて溶解し、残っている顆粒球を遠心分離によって収集し、1.5×106細胞/mlで再懸濁する。ニートDMSO、または10%FBSを有するRPMI1640中の10%DMSO中、化合物を1000倍の最終濃度ですでに含む48ウェルプレートに細胞を加える(0.5〜1ml)。TNF(最終濃度100ng/ml)を刺激因子として用いる。細胞は、約20時間、37℃、5%CO2にてインキュベートした。無細胞上清中のIL−8のレベルを、サンドイッチELISAによって決定し、DMPOを有するが化合物は有さない対照と比較した阻害を計算する。
結果
化合物は、10μM未満のIC50〜約0.0001μM未満までのIC50を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされ、100nMまでの濃度でスクリーンされる。
化合物は、10μM未満のIC50〜約0.0001μM未満までのIC50を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされ、100nMまでの濃度でスクリーンされる。
ラットLPS好中球増加症モデル
LPSチャレンジラットの肺への好中球の流入に対する化合物の効果を以下のようにして評価する。試験化合物を、以下の溶液のうちの1つで懸濁する:0.5%トゥイーン80/PBS、0.5%トゥイーン80/セイライン、10%EtOH/セイライン(HClでpHを2.0もしくは8.0に調整、または未調整)、pHが2.0、6.5、または8.0のセイライン、0.5%トラガカント、1%DMSO/20%エンキャプシン(Encapsin)/セイライン、または酸性5%トラガカント。懸濁方法は、ガラスホモジナイザーの使用によって補助されてもよい。気管内投与について、動物は、イソフルラン吸入によって麻酔し、背臥位に配置し、気管はスチール製強制飼養針(1.5インチ、22ゲージ、スモールボール)またはPenn−Century Microsprayer Aerosolizer(モデルIA−1B)で挿管し、200μlの投薬溶液を送達する。動物は、回復プロセスの間に目視的にモニターし、これは、典型的には、2分以内に起こる。
LPSチャレンジラットの肺への好中球の流入に対する化合物の効果を以下のようにして評価する。試験化合物を、以下の溶液のうちの1つで懸濁する:0.5%トゥイーン80/PBS、0.5%トゥイーン80/セイライン、10%EtOH/セイライン(HClでpHを2.0もしくは8.0に調整、または未調整)、pHが2.0、6.5、または8.0のセイライン、0.5%トラガカント、1%DMSO/20%エンキャプシン(Encapsin)/セイライン、または酸性5%トラガカント。懸濁方法は、ガラスホモジナイザーの使用によって補助されてもよい。気管内投与について、動物は、イソフルラン吸入によって麻酔し、背臥位に配置し、気管はスチール製強制飼養針(1.5インチ、22ゲージ、スモールボール)またはPenn−Century Microsprayer Aerosolizer(モデルIA−1B)で挿管し、200μlの投薬溶液を送達する。動物は、回復プロセスの間に目視的にモニターし、これは、典型的には、2分以内に起こる。
化合物またはビヒクルで処理されたラット(15分〜24時間前処理)を、LPSエアロゾル(100μg/ml)に15分間暴露する。4時間後、ラットをペントバルビタール(1000mg/kg、腹腔内)で安楽死させ、5mlのリン酸緩衝化セイラインで5回、気道を洗浄する。収集した細胞を染色し(Diffquick)、全体のおよび示差的な細胞データを決定するために計数する。典型的な研究において、マクロファージは、全細胞の40〜70%を表し、多形核細胞は全細胞の30〜60%を表す。化合物がない対照と比較した、好中球の阻害は、示差的な計数に基づいて計算する。
該アッセイは、濃度、前処理時間、化合物の型(結晶、アモルファス、塩、微粉末化)、および化合物の湿式または乾式の適用などの種々の条件を有する。データは、特定の濃度および前処理時間を用いて、阻害%として得られる。多数の化合物が、統計学的には有意ではないことが見いだされたのに対して(p>0.05)、増加濃度および/または前処理時間の変化のいずれかを用いる再試験の際に、これらのいくつかが統計学的な有意性に到達しうる(P<0.05)ことが予測される。
結果:
化合物は、該アッセイにおいて試験した条件の範囲の少なくとも1つにおいて好中球の統計学的に有意な阻害を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
化合物は、該アッセイにおいて試験した条件の範囲の少なくとも1つにおいて好中球の統計学的に有意な阻害を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
外傷性脳損傷アッセイにおけるTNFα
該アッセイは、ラットにおける実験的に誘導された側方液体衝突外傷性脳損傷(TBI)に続く、特定の脳領域における腫瘍壊死因子mRNAの発現の検査を提供する。TNFαは神経成長因子(NGF)を誘導可能であり、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激可能であるので、TNFαの遺伝子発現における該外傷後変化は、CNS外傷への急性と再生性の両方の応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、WO97/35856において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
該アッセイは、ラットにおける実験的に誘導された側方液体衝突外傷性脳損傷(TBI)に続く、特定の脳領域における腫瘍壊死因子mRNAの発現の検査を提供する。TNFαは神経成長因子(NGF)を誘導可能であり、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激可能であるので、TNFαの遺伝子発現における該外傷後変化は、CNS外傷への急性と再生性の両方の応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、WO97/35856において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
IL−b mRNAのCNS損傷モデル
該アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体衝突外傷性脳損傷(TBI)に続く、特定の脳領域におけるインターロイキン−1β(IL−1β)mRNAの局所的な発現を特徴付ける。これらのアッセイからの結果は、TBI後に、IL−1β mRNAの一時的発現が、特定の脳領域中で局所的に刺激されることを示す。IL−1βなどのサイトカインのこれらの局所的変化は、脳損傷の外傷後の病理学的または再生的な後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、WO97/35856において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
該アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体衝突外傷性脳損傷(TBI)に続く、特定の脳領域におけるインターロイキン−1β(IL−1β)mRNAの局所的な発現を特徴付ける。これらのアッセイからの結果は、TBI後に、IL−1β mRNAの一時的発現が、特定の脳領域中で局所的に刺激されることを示す。IL−1βなどのサイトカインのこれらの局所的変化は、脳損傷の外傷後の病理学的または再生的な後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、WO97/35856において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
血管形成アッセイ
WO97/32583は、該開示が出典明示により本明細書の一部となり、サイトカイン阻害が、血管の過度のまたは不適当な増殖の組織破壊を停止させることを示すために使用されうる、炎症性血管形成の決定のためのアッセイが記載されている。
WO97/32583は、該開示が出典明示により本明細書の一部となり、サイトカイン阻害が、血管の過度のまたは不適当な増殖の組織破壊を停止させることを示すために使用されうる、炎症性血管形成の決定のためのアッセイが記載されている。
ライノウイルス/インフルエンザアッセイ:
細胞株、ライノウイルス血清型39、およびインフルエンザウイルスA/PR/8/34は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。BEAS−2B細胞は、Clonetics Corp.から購入したBEGM(気管支上皮増殖培地)を用いてATCCによって提供される説明書にしたがって培養した。ウイルスの検出および力価決定のために用いられるHELA細胞培養は、10%ウシ胎児血清、2mM l−グルタミン、および10mM HEPES緩衝液を含むイーグル最小必須培地(MEM)中で維持される。
細胞株、ライノウイルス血清型39、およびインフルエンザウイルスA/PR/8/34は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。BEAS−2B細胞は、Clonetics Corp.から購入したBEGM(気管支上皮増殖培地)を用いてATCCによって提供される説明書にしたがって培養した。ウイルスの検出および力価決定のために用いられるHELA細胞培養は、10%ウシ胎児血清、2mM l−グルタミン、および10mM HEPES緩衝液を含むイーグル最小必須培地(MEM)中で維持される。
ライノウイルスでのヒト気管支上皮細胞のインビトロ感染についての、Subausteら、Supraによって報告された方法の修飾がこれらの研究において用いられる。ライノウイルスとの感染の24時間前に、BEAS−2B細胞(2x105/ウェル)を、コラーゲン加工したウェル中で培養した。ライノウイルス血清型39を細胞培養に加え、34℃で1時間インキュベートし、その後、新鮮な培地に接種し、培養をさらに72時間、34℃にてインキュベートする。感染の72時間後に収集した上清を、市販のキット(R&D Systems)を用いて、ELISAによって、サイトカインタンパク質濃度についてアッセイする。ウイルス収量もまた、HELA細胞培養における微量力価決定アッセイを用いて、培養上清から決定した(Subausteら、supra、1995)。p38キナーゼ阻害剤で処理した培養において、薬物を、感染の30分前に加えた。化合物のストックはDMSO中で調製し(10mM薬物)、−20℃で保存した。
p38キナーゼの検出のために、培養は、活性化されたp38キナーゼの内因性レベルを減少するために、増殖因子および添加物を含まない基本培地中でインキュベートする。細胞を、ライノウイルスの添加後の様々な時点で収集する。チロシンリン酸化されたp38キナーゼのイムノブロットによる検出は、市販のキットによって分析し、製造業者の説明書にしたがって実施した(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit:New England BioLabs Inc.)。
ある実験においては、BEAS−2B細胞を、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス(A/PR/8/34株)に感染する。培養上清は、感染の48時間後および72時間後に収集し、上記のように、サイトカインについてELISAによって試験する。
細胞およびウイルス:インフルエンザA/PR/8/34サブタイプH1N1(VR−95 American Type Culture Collection,Rockville,MD)は、10日齢のニワトリ卵の尿膜腔の中で増殖させる。37℃でのインキュベーション後、2 1/2時間、4℃で冷蔵し、尿膜腔液を収集し、プールし、遠心分離して(1,000rcf;15分間;4℃)、細胞を除去した。上清をアリコートし、−70℃で保存する。ウイルスのストック培養の力価は、1.0×1010組織培養感染用量/ml(TCID50)である。
接種手順:4〜6週齢の雌Balb/cAnNcrlBrマウスを、Charles River,Raleigh,NCから入手する。動物を鼻内感染した。マウスは、ケタミン(40mg/kg;Fort Dodge Labs,Fort Dodge,Ia)およびキシラジン(5mg/kg;Miles,Shawnee Mission,Ks)の腹腔内注射によって麻酔し、次いで、PBSで希釈した100 TCID50のPR8を20μlで接種する。動物は、感染の徴候について毎日観察される。すべての動物実験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committeeによって認可されるであろう。
ウイルス力価:感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に収集する。組織は、1ミクロンガラスビーズ(Biospec Products,Bartlesville,OK)および1mlのイーグル最小必須培地を含むバイアル中でホモジナイズする。細胞細片は、1,000rcf、15分間、4℃での遠心分離によって除去し、上清は、Madin−Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞に対して連続希釈する。37℃で5日間のインキュベーション(5%CO2)後、50μlの0.5%ニワトリ赤血球をウェルあたりに加え、室温で1時間後に凝集を読み取った。ウイルス力価は、ロジスティック回帰によって計算される、50%組織培養感染用量(TCID50)として表される。
ELISA:サイトカインレベルは、市販のキットを用いて、定量的ELISAによって測定される。耳サンプルは、PBS中で組織ミンサーを用いてホモジナイズされる。細胞細片は、14,000rpm、5分間の遠心分離によって除去される。サイトカイン;IL−6、IFN−γ、およびKCの濃度および閾値は、製造業者によって記載されるように決定される(R&D Systems,Minneapolis,MN)。
ミエロペルオキシダーゼアッセイ:ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性は、Bradleyら(1982)に記載されるように、反応速度論的に決定される。簡潔には、ウサギ角膜は、0.5mリン酸カルシウム緩衝液(J.T.Baker Scientific,Phillipsburg,NJ)に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)中でホモジナイズされる。均質化後、サンプルは、3回、凍結−融解−超音波処理(Cole−Parmer 8853,Cole−Parmer,Vernon Hills,Il)を受ける。次いで、懸濁液を、12,500xg、15分間、4℃の遠心分離によって清澄化する。MPO酵素活性は、0.0002%過酸化水素(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)とのO−ジアニシジン二塩酸塩(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)の反応の間の吸収の比色分析的(colormetric)変化によって決定される。測定は、温度制御装置を装備したBeckman Du 640 Spectrophotometer(Fullerton,Ca.)を使用することによって実施する。アッセイされる50μlの物質を950μlのODIに加え、吸収の変化を、460nmの波長で2分間、25℃にて測定する。
ELISA:サイトカインレベルは、市販のキットを用いて、定量的ELISAによって測定される。耳サンプルは、PBS中で組織ミンサーを用いてホモジナイズされる。細胞細片は、14,000rpm、5分間の遠心分離によって除去される。サイトカイン;IL−6、IFN−γ、およびKCの濃度および閾値は、製造業者によって記載されるように決定される(R&D Systems,Minneapolis,MN)。
ミエロペルオキシダーゼアッセイ:ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性は、Bradleyら(1982)に記載されるように、反応速度論的に決定される。簡潔には、ウサギ角膜は、0.5mリン酸カルシウム緩衝液(J.T.Baker Scientific,Phillipsburg,NJ)に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)中でホモジナイズされる。均質化後、サンプルは、3回、凍結−融解−超音波処理(Cole−Parmer 8853,Cole−Parmer,Vernon Hills,Il)を受ける。次いで、懸濁液を、12,500xg、15分間、4℃の遠心分離によって清澄化する。MPO酵素活性は、0.0002%過酸化水素(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)とのO−ジアニシジン二塩酸塩(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)の反応の間の吸収の比色分析的(colormetric)変化によって決定される。測定は、温度制御装置を装備したBeckman Du 640 Spectrophotometer(Fullerton,Ca.)を使用することによって実施する。アッセイされる50μlの物質を950μlのODIに加え、吸収の変化を、460nmの波長で2分間、25℃にて測定する。
全身プレチスモグラフィー(Plethysomography):インフルエンザウイルス感染マウスを、約350mlの内部体積を有する全身プレチスモグラフィー(Plethysomograph)ボックスに入れる。1l/分のバイアス気流をボックスに適用し、流れの変化を、Buxco XAデータ獲得および呼吸分析システム(Buxco Electronics,Sharon,CT)を用いて、測定および記録する。動物は、2分間、プレチスモグラフィーボックスに馴化させ、その後に気流データを記録する。気道測定は、Penh(休止の増強)として計算する。Penhは、以前は気道閉塞の指標として示され、胸膜内圧力の増加と相関する。Penh計算のアルゴリズムは以下に示すとおりである:Penh=[(呼気時間/弛緩時間)−1]×(ピーク呼気流/ピーク吸気流)、ここで、弛緩時間は、吐き出される周期の体積の70%に必要とされる時間の長さである。
動脈血酸素飽和度の決定。舌センサーを備えたNonin獣医学的ハンドヘルドパルスオキシメーター8500V(Nonin Medical,Inc.,Plymouth MN)を、記載されるように1日の動脈血酸素飽和度SpO2%を決定するために用いる(Sidwellら 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473−476)。
うつ病研究:
適当には、うつ病に用いるためのp38キナーゼ阻害薬の使用を評価するための臨床試験は、プラセボに対して適当に許容される用量での活性薬剤の投与を伴う、ランダム化された、二重盲検法での、並行群である。
適当には、うつ病に用いるためのp38キナーゼ阻害薬の使用を評価するための臨床試験は、プラセボに対して適当に許容される用量での活性薬剤の投与を伴う、ランダム化された、二重盲検法での、並行群である。
より強力なサイトカインレベルの減少が所望され、および/または1回目の投薬において最小限の臨床シグナルが見られなかった場合に、活性薬剤の2回目の、より高用量試験が開始されうる。
治療の期間は、訪問を伴って、約6週間:0週、1週、2週、4週、および6週であるべきである。患者集団は、活力および興味の喪失、疲労、精神運動遅延、およびサイトカインレベルの増加の症状について、スクリーニングの際に富化されるであろう。
追跡訪問:最終投薬の1週間後(7週)
サンプルサイズ:約30〜40:20〜30(活性:プラセボ)
研究評価はBayesianアプローチを用いて行うべきである。
追跡訪問:最終投薬の1週間後(7週)
サンプルサイズ:約30〜40:20〜30(活性:プラセボ)
研究評価はBayesianアプローチを用いて行うべきである。
1つの所望の最初の結果は、p38キナーゼ阻害薬での治療が大うつ病エピソードの間に患者においてサイトカインレベルを減少するか否かを評価することである。
所望の第2の結果は、血漿サイトカインレベル、効力の終点、薬物暴露の間の関連性を、以下に対して評価することである:
うつ病症状(HAM−D Bech、IDS−C、およびQIDS−SR)
精神運動遅延(数字記号試験、スケールからの項目分析)
疲労(FACIT−F1)および睡眠パラメーター(スケールおよびLSEQからのスコア)。
うつ病症状(HAM−D Bech、IDS−C、およびQIDS−SR)
精神運動遅延(数字記号試験、スケールからの項目分析)
疲労(FACIT−F1)および睡眠パラメーター(スケールおよびLSEQからのスコア)。
さらなるデータおよびアッセイの改変は、2000年9月15日に出願されたPCT/US00/25386(WO01/19322)において見出されてもよく、該開示は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
上記の記載は、その好ましい実施形態を含む本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示された実施形態の改変および改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらなる詳述を伴うことなく、当業者は、先の説明を使用して、本発明を、その完全な程度まで利用することが可能であると考えられる。そのため、本明細書の実施例は、単なる例示と見なされ、いかなる場合においても、本明細書の範囲の限定とは見なされない。独占権または特権を主張する本発明の実施形態は、特許請求の範囲のとおりである。
Claims (43)
- a)糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢による黄斑変性症、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織に対する急性損傷、角膜移植拒絶反応、眼内血管新生、網膜血管新生(損傷または感染後の血管新生を含む)、水晶体後繊維増殖症、血管新生緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発性光損傷、および手術または外傷誘発性増殖性硝子体網膜症;
b)うつ病、気分障害、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソード、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性I型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、一般健康状態による気分障害、および物質誘発性気分障害;
c)統合失調症、妄想型;統合失調症解体型;統合失調症緊張型;統合失調症、非定型型;統合失調症、後遺症型;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;短期精神病性障害;共有精神病性障害;一般健康状態による精神病性障害;および特定不能の精神病性障害;
d)不安症;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害;広場恐怖症を伴うパニック障害;広場恐怖症;パニック障害の既往歴がない広場恐怖症;単純恐怖症;特定の恐怖症−動物型;特定の恐怖症−自然特異的;恐怖症−環境型;特定の恐怖症−血液注入傷害型;特定の恐怖症−状況型;社会恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;全般性不安障害;一般健康状態による不安障害;物質誘発性不安障害;分離不安障害;不安症を伴う適応障害;および特定不能の不安障害;
e)睡眠障害;睡眠異常;原発性不眠症;原発性過眠症;ナルコレプシー;呼吸関連睡眠障害;概日リズム睡眠障害;特定不能の睡眠異常;睡眠時随伴症;悪夢障害;夜驚症;夢遊病障害;および特定不能の睡眠時行動異常;別の精神障害に付随する睡眠障害;別の精神障害に付随する不眠症;別の精神障害に付随する過眠症;一般健康状態による睡眠障害;神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患から選択される疾患に付随する睡眠障害;物質誘発性睡眠障害;物質誘発性睡眠障害,不眠型;物質誘発性睡眠障害,過眠型;物質誘発性睡眠障害,睡眠時随伴症型;物質誘発性睡眠障害,混合型;睡眠時無呼吸;および時差ぼけ症候群;
からなる群より選択されるCSBP/RK/p38キナーゼ媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物における、予防を含む、治療方法であって、有効量の式:
G1は、CH2、またはNHであり:
G2は、CHまたは窒素であり;
R1は、アリール、アリールC2−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2−10アルキル;アリールC2−10アルケニル、アリールC2−10アルキニル、ヘテロアリールC2−10アルケニル、ヘテロアリールC2−10アルキニル、C2−10アルケニル、またはC2−10アルキニル部分であり、該部分は置換されていてもよく;
Xは、R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)m’N(R2’)(R2’’)、またはN(R10’)−Rh−NH−C(=N−CN)NRqRq’であり;
X1は、N(R11)、O、S(O)m、またはCR10R20であり;
Rhは、置換されていてもよいC1−10アルキル、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−C(O)N(R10’)CH2−CH2−、−CH2−N(R10’)C(O)CH2−、−CH2−CH(OR10’)−CH2、−CH2−C(O)O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−C(O)CH2−から選択され;
RqおよびRq’は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニル−C1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、全て置換されていてもよく、あるいは、RqおよびRq’はそれらが結合する窒素と一緒になって、5ないし7員の置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく;または
R2は、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)部分であり;
R2’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく;
R2’’は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、置換されていてもよく;または
R2’’は、(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)部分であり;
A1は、置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A2は、置換されていてもよいC1−10アルキル、複素環、複素環C1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、アリール、またはアリールC1−10アルキルであり;
A3は、水素または置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、これらの部分は各々、置換されていてもよく;
R4およびR14は、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、複素環、複素環C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
n’は、独立して、0または1ないし10の値を有する整数から各場合において選択され;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
qは、0または1ないし10の値を有する整数であり;
q’は、0、または1ないし6の値を有する整数であり;
tは、2ないし6の値を有する整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 化合物が、式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項1記載の方法。
- 化合物が、式(Ia)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項1記載の方法。
- R1が、独立して各場合において、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(CR10R20)vNR4R14、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORc、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、またはN(R10’)S(O)2R7から選択される置換基により1回または複数回置換されていてもよく;ここで、
R4およびR14は、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、複素環、または複素環C1−4アルキルにより各場合において選択され;あるいは、R4およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはNR9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R5は、独立して、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはNR4R14により各場合において選択され、部分SR5部分がSNR4R14、S(O)2R5がSO2H、およびS(O)R5がSOHであることを除く;
R7は、独立して、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキルから選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく;
R9は、水素、C(Z)R6または置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1−4アルキルであり;
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R10’は、独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択され;
R11は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、(CR10R20)tOR7、(CR10R20)tS(O)mR7、(CR10R20)tN(R10’)S(O)2R7、または(CR10R20)vNR4R14であり;ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−4アルキル部分は置換されていてもよく;
Rcは、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−4アルキル、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7、または(CR10R20)vNR4R14であり;ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、複素環および複素環C1−4アルキル部分は置換されていてもよく;
mは、独立して、0または1もしくは2の値を有する整数から各場合において選択され;
tは、1〜3の値を有する整数であり;
vは、0または1または2の値を有する整数であり;および
Zは、独立して、酸素または硫黄から選択される、請求項1記載の方法。 - R1が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項4記載の方法。
- フェニルが、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、(CR10R20)vOR8、(CR10R20)vNR4R14、またはハロ−置換−C1−4アルキルにより1回または複数回置換される、請求項5記載の方法。
- 置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルである、請求項6記載の方法。
- 置換基が、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはCF3である、請求項7記載の方法。
- フェニル環が、2、4、もしくは6位で一置換されるか、2,4−位で二置換されるか、または2,4,6−位で三置換される、請求項5ないし7のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、フェニル、2−メチル−4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、または2−メチル−3−フルオロフェニルである、請求項9記載の方法。
- XがS(O)mR2である、請求項1記載の方法。
- Xが、(CH2)n’NR4R14、または(CH2)nN(R2’)(R2’’)である、請求項1記載の方法。
- R4およびR14部分が、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;C1−10アルキル;ハロ置換C1−4アルキル;SR5;S(O)R5;S(O)2R5;C(O)Rj;C(O)ORj;C(O)NR4’R14’;NR4’C(O)C1−10アルキル;NR4’C(O)アリール;NR4’R14’;シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルキルC1−10アルキル;ハロ置換C1−10アルキル;非置換もしくは置換アリール、またはアリールC1−4アルキル;非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロC1−4アルキル;非置換もしくは置換複素環または複素環C1−4アルキルにより、独立して各場合において、1ないし4回置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環を含有する部分が、独立して各場合において、ハロゲン;C1−4アルキル、ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;S(O)mアルキル;アミノ、一置換および二置換C1−4アルキルアミノ、またはCF3により、1ないし2回置換されており;ここで、
R4’およびR14’が、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、R4’およびR14’がそれらの結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の環を形成することができ;
Rjが、独立して、水素、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、複素環、または複素環C1−4アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分が、水素を除き、置換されていてもよい、請求項13記載の方法。 - R4およびR14が、独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−C1−4アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環C1−4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールC1−4アルキルから選択される、請求項13記載の方法。
- C1−10アルキルが、独立して各場合において、NR4’R14’;ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、C(O)NR4’R14’;またはNR4C(O)C1−10アルキルで1回または複数回置換される、請求項14記載の方法。
- Xが(CH2)n’NR4R14であり;R4およびR14の一方が、置換されていてもよいヘテロアリールC1−4アルキルであり、ヘテロアリール部分が、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、請求項12記載の方法。
- ヘテロアリールC1−4アルキル部分がイミダゾリルメチルであり;R4およびR14の他方が水素であり;およびn’が0である、請求項14記載の方法。
- Xが(CH2)n’NR4R14であり、R4およびR14の一方が、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノ、テトラヒドロピロールC1−4アルキル、テトラヒドロピランC1−4アルキル、テトラヒドロフランC1−4アルキル、ピロリニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、イミダゾリニルC1−4アルキル、イミダゾリジニルC1−4アルキル、インドリニルC1−4アルキル、ピラゾリニルC1−4アルキル、ピラゾリジニルC1−4アルキル、ピペリジニルC1−4アルキル、ピペラジニルC1−4アルキル、およびモルホリノC1−4アルキルから選択される置換されていてもよい複素環または複素環C1−4アルキル部分である、請求項16記載の方法。
- 置換されていてもよい複素環または複素環C1−4アルキル部分が、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピペリジニルC1−4アルキル、ピペラジニルC1−4アルキル、またはモルホリノC1−4アルキルから選択される、請求項18記載の方法。
- Xが(CH2)n’NR4R14であり、R4およびR14が窒素と一緒になって環化し、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択される置換されていてもよい環を形成する、請求項12記載の方法。
- Xが、1,4’−ビピペリン−1’イルまたは4−メチル−1,4’−ビピペリン−1’イルである、請求項20記載の方法。
- 水素を除く、R2’部分が、独立して、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル,C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、ハロゲン、−C(O)、シアノ、ニトロ、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により1ないし4回置換されていてもよく;
ここで、ReおよびRe’は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−4アルキル部分から各場合において選択され、水素を除く、その部分は、置換されていてもよく;または、ReおよびRe’はそれらが結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の置換されていてもよい複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはNR9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく;
R7は、独立して、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキル部分から各場合において選択され、ここで、これらの部分は各々、置換されていてもよく;および
nは、0または1〜10の値を有する整数であるところの、請求項1記載の方法。 - Xが(CH2)n’N(R2’)(R2’’)であり;R2が、置換されていてもよいC1−10アルキル部分であり、アルキルが、(CR10R20)nNReRe’または(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’により置換される、請求項22記載の方法。
- ReおよびRe’が、独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択される、請求項23記載の方法。
- X部分が、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、1−メチルエチル)アミノ−プロピルアミノ、(1,1−ジメチルエチル)アミノプロピルアミノ、(1−メチルエチル)アミノエチルアミノ、2−(メチルアミノ)エチルアミノ、2−アミノエチル(メチル)アミノ、または2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノである、請求項13記載の方法。
- R2が、独立して各場合において、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、ハロゲン、−C(O)、シアノ、ニトロ、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1−4アルキルNReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6。(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7で1回または複数回置換されていてもよく;
ここで、R7が、独立して、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく;および
nが、0または1〜10の値を有する整数である、請求項1記載の方法。 - R2が、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6、または(CR10R20)nNR4R14で置換されていてもよいC1−10アルキルである、請求項26記載の方法。
- R2が、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、または(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)である、請求項1記載の方法。
- X1が、酸素またはN(R10)である、請求項28記載の方法。
- R2が、(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)であり、A1、A2またはA3の少なくとも1つが、(CR10R20)nOR6で置換され、qが1または2であり、q’が0である、請求項29記載の方法。
- R2がNH−CH(CH2OH)2、またはNH−CH2CH(CH2OH)2である、請求項30記載の方法。
- R3が、置換されていてもよいC1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項1記載の方法。
- R3が、独立して各場合において、1回または複数回置換されていてもよく、これらの部分は、水素、ハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(=N(R10’))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26、または(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7により、独立して各場合において、1回または複数回全て置換されていてもよく;ここで、
R16およびR26が、各々独立して、水素、またはC1−4アルキルから各場合において選択され;あるいは、R16およびR26がそれらの結合する窒素と一緒になって、4ないし7員の非置換または置換複素環を形成し、該環が、酸素、硫黄またはNR9’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、
R7が、独立して、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく;および
nが0または1ないし10の値を有する整数である、請求項32記載の方法。 - 所望の置換基が、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26、またはハロ置換C1−10アルキルから各場合において選択される、請求項33記載の方法。
- R3が、独立して各場合において、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルにより1回または複数回置換されているフェニルである、請求項33記載の方法。
- R3が2,6−ジフルオロフェニルである、請求項1記載の方法。
- R3が、ハロゲン、C1−10アルキル、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26、またはハロ置換C1−10アルキルにより、独立して各場合において、1ないし4回置換されているアリール環であり;R1が、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、またはハロ置換−C1−4アルキルから各場合において選択され;gが、0または1であり;R1が、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRbであり;vが0であり;Rbがチアゾリルであり;Zが酸素であり、R10’が水素であり;Xが(CH2)n’NR4R14であり;R4およびR14の一方が置換されていてもよいヘテロアリールC1−4アルキルであり、R4およびR14のもう一方が水素である、請求項1記載の方法。
- 式(I)または(Ia)記載の化合物が、WO02/059083、WO01/64679またはWO04/073628における実施例のいずれかに定義されるとおりである、請求項1記載の方法。
- 化合物が、COX−2阻害薬の群からの少なくとも1種の医薬上許容される活性薬剤の有効量とともに連続的に、同時に、または混合してそれを必要とするヒトに投与される、請求項1記載の方法。
- 化合物およびCOX−2阻害薬の両方が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手法により投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物またはCOX−2阻害薬の少なくとも1つが、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手法により投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が、8−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項1、40,41または42のいずれか1項に記載の方法。
- COX−2阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブである、請求項40ないし42のいずれか1項に記載の方法。
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