JP2009541333A - 修飾リボヌクレアーゼ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、リボヌクレアーゼ(例えば、ヒトリボヌクレアーゼ)と水溶性ポリマーとの複合物、複合物を含む組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。特に、本発明は、リボヌクレアーゼ(例えば、ヒトリボヌクレアーゼ)と1つまたは複数の水溶性ポリマー組成物との複合物(例えば、血清中半減期および薬物動態プロファイル、インビボでの生物活性、安定性を増加させるための、および/またはインビボでそのタンパク質に対する宿主免疫応答を低下させるための)、ならびに疾患(例えば、癌)の治療、処置、および/または予防における複合物の使用方法を提供する。
「癌」は一般的に、身体の隣接組織または他の部分へ広がることができる、制御されない異常な細胞増殖により引き起こされる100を超える疾患の一つを指す。癌細胞は、中で癌細胞が一塊になっている固形腫瘍を形成するか、または白血病におけるように、分散した細胞として存在することができる。正常細胞は通常、成熟に達するまで、およびその後、損傷したかまたは死んだ細胞と置き換わるために必要に応じてのみ***する。癌細胞は、それらが際限なく***し、ついには隣接細胞を押しのけて身体の他の部分へ広がるため、「悪性」と呼ばれることが多い。一つの器官から別の器官へ、または身体の一つの部分から別の部分へ広がる癌細胞の傾向によって、過剰増殖するが身体の他の器官または部分へは広がらない良性腫瘍細胞からそれらは区別される。悪性癌細胞は、最終的に、血流またはリンパ系を介して、転移し、身体の他の部分へ広がり、そこで、増加して新しい腫瘍を形成することができる。この種の腫瘍進行が、癌を死に至る病とさせている。癌の診断および処置に大きな進歩があったとはいえ、多くの人々が毎年癌で死亡しており、典型的には、その死は従来の治療に抵抗性である転移および癌によるものである。
本明細書に用いられる場合、「被験体」という用語は、本発明の方法または組成物により処置されるべき個体(例えば、ヒト、動物、または他の生物体)を指す。被験体には、哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)が挙げられ、最も好ましくは、ヒトが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本発明の関連において、「被験体」という用語は、一般的に、癌の処置を受けるであろう、または癌の処置を受けている個体を指す。本明細書に用いられる場合、「被験体」および「患者」という用語は、特に断りのない限り交換可能に用いられる。
哺乳動物細胞において、ウシRNアーゼAおよびヒトリボヌクレアーゼ1(hRNアーゼ1)などの膵臓型リボヌクレアーゼは、RNAのリボヌクレオチドへの分解を触媒する分泌型酵素である。それらの活性は、遍在性のサイトゾルタンパク質であるリボヌクレアーゼインヒビター(RI)に結合することにより阻害される。RIは、内因性の膵臓型RNアーゼに高親和性で結合し、それらの活性を中和し、それにより細胞(例えば、正常細胞または癌細胞)に対して無毒性にする。RNアーゼ活性が阻害される場合、細胞のRNAは損傷を受けず、細胞は生存可能なままである。正常細胞において、リボヌクレアーゼ活性は堅固に制御されるが、リボヌクレアーゼ活性が制御されない場合には、リボヌクレアーゼ活性は細胞のRNAを破壊し、細胞の死または死滅に至る。
・低い関心(−)
・中程度の関心(0)、または
・高い関心(+)。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい態様および局面を実証し、さらに例証するために提供され、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ウシRNアーゼAのN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)直鎖状20k mPEGでのPEG化
NHS mPEGを乾燥粉末として、RNアーゼA(50mM HEPES、5mM CaCl2、5mM MgCl2、pH7.5)へ、RNアーゼ:PEGの3つの異なる比:1:1、1:3、および1:10で加えた。反応混合物を、時折ボルテックスしながら室温で1時間、その後、ボルテックスせずに4℃で一晩、インキュベートした。
RNアーゼのアルデヒド直鎖状30k mPEGでのPEG化
アルデヒドmPEGを、RNアーゼA(50mM HEPES、pH5.0、20mM NaCNBH3)へ3つの異なる比:1:2、1:4、および1:8 RNアーゼ:PEGで加えた。反応混合物を、ゆっくり撹拌しながら4℃で一晩インキュベートした。SDS-PAGEで分析すると、1:1、1:2、および1:3 RNアーゼ:PEGの複合物が、コンジュゲーション反応のそれぞれに様々な程度で存在していた(図3参照)。1:1および1:2 RNアーゼ:PEG複合物は、1:4 RNアーゼ:PEGの反応混合物中におおよそ等しい量で存在する。
ヒトRNアーゼ1のブチルアルデヒドmPEGでのPEG化
野生型膵臓リボヌクレアーゼ1のPEG化を、ブチルアルデヒドmPEG(例えば、直鎖状30kDa、分枝型40kDa、または分枝型60kDa)で行った。PEG:RNアーゼの1:3比を用いて、反応を、3つの異なるpH条件で行った。用いた緩衝液は、クエン酸(pH5またはpH6での0.1Mクエン酸、0.15M NaCl)およびリン酸ナトリウム(pH7での0.1M NaH2PO4、0.15M NaCl)であった。
RNアーゼ1ならびにブチルアルデヒド直鎖状30kおよび分枝型40k mPEGの複合物のスケールアップ製造および精製
PEG対RNアーゼ1の1:1比を以下の反応に用いた。pH5の0.1Mクエン酸、0.15M NaCl中10.28mg/mLのRNアーゼ1を含む溶液の8ミリリットルを、30kDa mPEG(164.5mg)かまたは40kDa mPEG(219.4mg)のいずれかに加え、4℃で一晩インキュベートした。
酵素活性の測定
PEG-RNアーゼ複合物の酵素活性を、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づいた蛍光アッセイ法を用いて測定した。アッセイの基質、5'FAM-ArUAA-3'TAMRA(IDT)は切断されるまで蛍光を発しない。
非小細胞肺癌の異種移植片モデルにおけるPEG:RNアーゼ1複合物の特徴付け
非小細胞肺癌細胞株(A549)由来の細胞を、9個のT175フラスコ中、F12K培地および10%ウシ胎児血清において細胞がコンフルエントになるまで増殖させた。4.5×106個の細胞(100μl中)を週齢4〜5週間の雄ホモ接合(nu/nu)ヌードマウス(Harlan, Madison WI)の右後方脇腹へ注射した。処置を開始する前に、腫瘍を≧75mm3の平均サイズまで増殖させた。適切なサイズの腫瘍を有する各腫瘍型の動物を、媒体(リン酸緩衝食塩水、PBS)で毎週処置される1組の動物を含む処置群へ分けた。媒体および試験作用物質を腹腔内注射によってすべてに投与した。各動物の体重を、処置中、週2回測定した。腫瘍については、カリパスを用いて週2回、測定した。腫瘍容積(mm3)については、楕円球形についての以下の式を用いることにより決定した。
腫瘍増殖阻害パーセントについては、以下の式を用いて計算した。
乳癌の異種移植片モデルにおけるPEG:RNアーゼ1複合物の特徴付け
乳癌細胞株(MDA-MB-231)由来の細胞を、7個のT175フラスコ中、RPMI-1640培地および10%ウシ胎児血清において細胞がコンフルエントになるまで増殖させた。5.6×106個の細胞(100μl中)を週齢4〜5週間の雌ホモ接合(nu/nu)ヌードマウス(Harlan, Madison WI)の右後方脇腹へ注射した。処置を開始する前に、腫瘍を≧75mm3の平均サイズまで増殖させた。適切なサイズの腫瘍を有する各腫瘍型の動物を、媒体(リン酸緩衝食塩水、PBS)で毎週処置される1組の動物を含む処置群へ分けた。媒体および試験作用物質を腹腔内注射によってすべてに投与した。各動物の体重を、処置中、週2回測定した。腫瘍については、カリパスを用いて週2回測定した。腫瘍容積(mm3)および腫瘍増殖阻害パーセントについては、上記の式を用いて決定した。
Claims (29)
- 水溶性ポリマーにコンジュゲートしたヒトリボヌクレアーゼを含む組成物であって、該リボヌクレアーゼが生物活性を保持する、組成物。
- 生物活性が酵素活性である、請求項1記載の組成物。
- 生物活性がリボ核酸分解(ribonucleolytic)活性である、請求項2記載の組成物。
- 生物活性が腫瘍増殖阻害である、請求項1記載の組成物。
- コンジュゲーションがリボヌクレアーゼへの水溶性ポリマーの共有結合を含む、請求項1記載の組成物。
- 水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項1記載の組成物。
- ポリエチレングリコールが直鎖状である、請求項6記載の組成物。
- ポリエチレングリコールがメトキシ-PEG(mPEG)である、請求項6記載の組成物。
- ポリエチレングリコールが2kDa〜150kDaの分子量を有する、請求項6記載の組成物。
- ヒトリボヌクレアーゼがヒトリボヌクレアーゼ1(hRNアーゼ1)である、請求項1記載の組成物。
- ヒトリボヌクレアーゼが、hRNアーゼ2、hRNアーゼ3、hRNアーゼ4、hRNアーゼ5、hRNアーゼ6、hRNアーゼ7、およびhRNアーゼ8からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 水溶性ポリマーにコンジュゲートしたヒトリボヌクレアーゼを含む組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体を処置する方法であって、該リボヌクレアーゼが生物活性を保持する、方法。
- 癌の処置のために組成物を被験体へ投与する、請求項12記載の方法。
- 単一の水溶性ポリマーにコンジュゲートした非ヒトリボヌクレアーゼの集団を含む組成物であって、該リボヌクレアーゼが生物活性を保持する、組成物。
- 生物活性が酵素活性である、請求項14記載の組成物。
- 生物活性がリボ核酸分解活性である、請求項15記載の組成物。
- 生物活性が腫瘍増殖阻害である、請求項14記載の組成物。
- コンジュゲーションがリボヌクレアーゼへの水溶性ポリマーの共有結合を含む、請求項14記載の組成物。
- 水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項14記載の組成物。
- ポリエチレングリコールが直鎖状である、請求項19記載の組成物。
- ポリエチレングリコールがメトキシ-PEG(mPEG)である、請求項19記載の組成物。
- ポリエチレングリコールが2kDa〜150kDaの分子量を有する、請求項19記載の組成物。
- 水溶性ポリマーにコンジュゲートした非ヒトリボヌクレアーゼの集団を含む組成物であって、該水溶性ポリマーが、リボヌクレアーゼインヒビター回避に関連していないリボヌクレアーゼの領域で該非ヒトリボヌクレアーゼにコンジュゲートしている、組成物。
- 水溶性ポリマーにコンジュゲートしたヒトリボヌクレアーゼを含む組成物を被験体に投与する段階を含む、癌を有する被験体を処置する方法であって、該組成物が、該癌に関連した腫瘍増殖が阻害される条件下で該被験体に投与される、方法。
- 組成物が、ポリエチレングリコールにコンジュゲートしたヒトリボヌクレアーゼ1を含む、請求項24記載の方法。
- ポリエチレングリコールが20kDa〜100kDaである、請求項25記載の方法。
- ポリエチレングリコールが、直鎖状のポリエチレングリコールおよび分枝型のポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- ポリエチレングリコールが分枝型の40kDaポリエチレングリコールである、請求項25記載の方法。
- 組成物の被験体への投与が、シスプラチンまたはドキソルビシンの該被験体への投与より該被験体に対して低い毒性を有する、請求項25記載の方法。
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