JP2009541294A - 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法 - Google Patents

増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法 Download PDF

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Abstract


本発明は、次式（Ｉ）により表わされる化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマー、そのエナンチオマー的に純粋な中間体、前記エナンチオマー的に純粋な化合物およびその中間体の調製方法、ならびに前記エナンチオマー的に純粋な化合物を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、癌などのサイクリン依存性キナーゼの阻害により仲介される疾病または疾患の治療に有用である。
【化１】
Figure 2009541294

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は明細書中と同義である）

Description

本発明は、式（Ｉ）で表わされるフラボン置換ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマー、そのエナンチオマー的に純粋な中間体、これら各々の調製方法、医薬品（特に癌などの増殖性疾患の治療のため）の有効成分としてのこれらの使用、およびこれらを含む医薬組成物に関する。
細胞周期調節因子は、増殖性疾患において広く重要性が高まっている。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の特定の期において活性化される酵素のファミリーである。
種々様々な疾病は、細胞周期中の制御経路におけるある欠陥に由来する抑制されない細胞増殖により特徴付けられる（例えば、サイクリンの過剰発現またはＣＫＩ（ＣＤＫ阻害タンパク質）をコードする遺伝子の欠失）。サイクリンＤ１の過剰発現は、ＣＤＫ４−Ｄ１キナーゼ活性の脱制御をもたらし、これにより抑制されない細胞増殖に寄与する。細胞周期調節におけるＣＤＫの役割についての知識、及び全腫瘍形成のほぼ９０％がＲｂ経路の不活性化に結びつくＣＤＫ過活性化に関連しているという発見により、ＣＤＫは抗腫瘍薬剤の開発に関して魅力的な標的である。
ＣＤＫ／サイクリンキナーゼ複合体、特にＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼ複合体の細胞増殖の誘発および腫瘍中でのそれらの脱制御における顕著な役割により、高度に特異的な抗増殖薬剤の開発に関してこれらが理想的な標的になる。
フラボピリドールおよびそのアナログは有効なＣＤＫ阻害剤として周知であり、抗増殖療法にとって可能性のある手法である。
出願人の同時係属中である公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号には、ＣＤＫの阻害に有効で、種々の増殖性細胞株に対する良好な選択性および細胞毒性を有する新規化合物が記載されている。この特許出願は全体として参照により本書に援用される。上記の特許出願で開示されている新規化合物には２つのキラル中心があり、従って４つのエナンチオマー、すなわち（＋）−トランス、（−）−トランス、（＋）−シスおよび（−）−シスとして存在しうる。
任意の化学化合物のエナンチオマーは、同一の化学組成を共有するにもかかわらず、生体系にもたらされた場合、非常に異なる作用を有しうることが当該技術分野においては周知である。あるエナンチオマーが有益な効果をもたらす一方、反対のエナンチオマーが有害であるか不活性である可能性があるということはよくある。したがって、ラセミ混合物の投与に関する利点が、該化合物の単一のエナンチオマーの使用によって、付随する有害な副作用なく保持される可能性がある。
該研究は特に、ＣＤＫ阻害活性および抗増殖活性は、式（Ｉ）で表わされるフラボン置換ピロリジンの（＋）−トランスエナンチオマー（（−）−トランスエナンチオマーよりむしろ）によるということを立証している。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害により仲介される疾病または疾患の治療に安全で有効な方法を提供するため、また癌などの過度の細胞増殖を伴う疾病の治療のため、式（Ｉ）の化合物であるフラボン置換ピロリジンの（＋）−トランスエナンチオマーが実質的にその（−）−トランスエナンチオマーを含まない形態で入手可能であることが望ましいであろう。
この知見に鑑み、本発明者らは式（Ｉ）により表わされるフラボン置換ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの新規な調製方法を開発した。
本発明は、次式（Ｉ）により表わされるフラボン置換ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマー（以下、式（Ｉ）の化合物と呼ぶ）およびその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体に関する。
Figure 2009541294
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９の定義は以下の詳細な説明において規定する。
本発明はまた、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物の調製方法に関する。前記調製方法は、高い化学およびエナンチオマー純度ならびに高収率で（＋）−トランスエナンチオマーを製造する。
本発明はまた、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法において使用される中間体に関する。
本発明はさらに、式（ＶＩＡ）の化合物（当該化合物はエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に重要な中間体である）およびその誘導体の分割方法に関する。
本発明はさらに、有効成分として治療に有効な量の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその塩、その溶媒和物、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、哺乳動物におけるＣＤＫの阻害により仲介される疾病または疾患の治療のための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、有効成分として治療に有効な量の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、哺乳動物における過度の細胞増殖を伴う疾病または疾患の治療のための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療の必要のある哺乳動物に対する、ＣＤＫの阻害により仲介される疾病または疾患の治療方法に関し、前記治療方法は式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーあるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はさらに、有効成分として治療に有効な量の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、哺乳動物における過度の細胞増殖を伴う疾病または疾患の治療方法に関する。
実施例５に記載のように得られた（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールのキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラム）を示す。 実施例９８に記載のように（従来技術の方法）得られた（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールのキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラム）を示す。 実施例１０に記載のように得られた（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン）塩酸塩のキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラム）を示す。
発明の詳細な説明
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ、特にＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害に有用であり、癌、心血管異常、炎症および関節炎、腎疾患、寄生虫感染、乾癬、アルツハイマー病、望まない白血球の増殖を伴う免疫不全、再狭窄および他の増殖性平滑筋疾患、ウイルス感染ならびに真菌感染など過度の細胞増殖により特徴付けられる疾病のための抗増殖療法に用いられる。
本発明は、具体的には式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物およびその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物またはその多形体に関する。上述のように、出願人の同時係属中である公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に記載の化合物には２つのキラル中心があり、従って４つのエナンチオマー、すなわち（＋）−トランス、（−）−トランス、（＋）−シスおよび（−）−シスとして存在しうる。さらに詳細には、本発明は式（Ｉ）で表わされるフラボン置換ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーに関する。
公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に開示されたラセミ化合物およびその別のエナンチオマーの有効性は、本発明者により広範囲に研究されている。（＋）−トランスエナンチオマーのみが活性を有することが観察されている。本発明によれば、本明細書において式（Ｉ）により表わされるエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーを提供することができ、これにより薬物の必要投与量およびその副作用を減少させることができる。
本発明の化合物を記述するために用いられる様々な用語の定義を下記に示す。これらの定義は（該定義が特定の場合において限定されている場合を除いて）用語が独立して使用される場合も、より大きな基の一部として使用される場合も明細書全体を通して適用される。該定義は文字どおりの意味として解釈されるべきではない。該定義は一般的な定義ではなく、本出願にのみ関連するものである。
「フラボン」もしくは「クロモン」なる語またはそれらのアナログは、次の基本構造により表わすことができる化合物を意味する。
Figure 2009541294
本明細書では「アルキル」なる語は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基の遊離基を意味する。さらに、特に明記しない限り「アルキル」なる語は、非置換アルキル基ならびに１個以上の異なる置換基により置換されているアルキル基を含む。
１〜２０個の炭素原子を含むアルキル残基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシル、オクタデシルおよびエイコシル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、２，３，４−トリメチルヘキシル、イソデシル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書では「アルコキシ」なる語は、酸素ラジカルが結合した上記に定義したようなアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」なる語は、上記のアルキルに長さが類似し置換があってもよい不飽和脂肪族基を意味するが、少なくとも１つの二重結合、例えば、１、２または３つの二重結合を含む（ただし、前記二重結合は芳香族系が生じるようには環状アルキル基内に位置しない）。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルまたは３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。更に、特に断りのない限り「アルケニル」なる語は、非置換および置換アルケニル基を含む。
本明細書では「アリール」なる語は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの炭素環が存在する、１４個までの環炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール残基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルまたはアントラセニルが挙げられる。（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール残基の例はフェニルまたはナフチルである。特に明記しない限り、そして式（Ｉ）の化合物の定義において示されたアリール基に結合したいかなる特定の置換基にも関係なく、アリール残基、例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルは、一般に非置換あるいは１つ以上、例えば１、２、３、４または５つの同一または異なる置換基により置換されていてもよい。特に明記しない限り、置換アリール基中に存在しうる置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、イミン、アミドまたはカルボニル（例えば、カルボキシル、ホルマート、カルバミド、エステル、ケトンまたはアルデヒド）、スルフヒドリル、シリルエーテル、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルマート）、スルフォニル、アミノ酸エステル、あるいは飽和、部分飽和または芳香族である複素環が挙げられる。アリール残基は、いかなる所望の位置でも結合することができ、置換アリール残基においては、置換基はいかなる所望の位置にも存在することができる。
「複素環」なる語は、１、２または３つが窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なるヘテロ原子である５または６つの環原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香環を意味し、前記複素環は非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６から選ばれる１、２または３つの同一または異なる置換基により置換されている。
本明細書では「ヘテロ原子」なる語は、炭素または水素以外の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
「置換」または「〜で置換された」には、そのような置換は、置換される原子と置換基との許容される原子価に従い、また、転位、環化、脱離などにより容易に変化しない安定した化合物を意味するという暗黙の条件が含まれるものと理解されることになる。
特筆すべきは、満足されない原子価を有する任意のヘテロ原子は、その原子価を満たすため水素原子を有するとみなされるということである。
「ラセミ体の」または「ラセミ体」なる語およびその他の同類語は、組成物中で化合物の（＋）−エナンチオマーおよび（−）−エナンチオマーが一般に等モル割合であることを意味する。
「エナンチオマー的に純粋な」なる語は、１または複数の化合物が９５％を超えるエナンチオマー過剰率で存在することを意味する。好ましくは、エナンチオマー過剰率は９７％より大きい。より好ましくは、エナンチオマー過剰率は９９％より大きい。
「エナンチオマー過剰率」なる語は、生成物混合物中の一方のエナンチオマーの量と他方のエナンチオマーの量の差を意味する。したがって、例えばエナンチオマー過剰率が９６％であるとは、一方のエナンチオマーを９８％そして他方のエナンチオマーを２％有する生成物混合物を表す。
「実質的に含まない」という語は、式（Ｉ）の化合物の（−）−トランスエナンチオマーに対して（＋）−トランスエナンチオマーの量が組成物の大部分を占めることを意味する。より具体的には、これは、（−）−トランスエナンチオマーに対して（＋）−トランスエナンチオマーの量が重量で少なくとも約９５％、より好ましくは９７％より大きいことを意味する。
本明細書では「プロドラッグ」なる語は、例えば、血液中での加水分解により、本発明に係る親化合物に生体内で変化する化合物形態を意味する。したがって、プロドラッグは、薬理作用を呈する前に生体内変化により除去される基を有する化合物である。そのような基としては、それを有する化合物から容易に生体内で切断される部分（切断の後の該化合物は薬理学的に活性があるままか薬理学的に活性になる）が挙げられる。このような代謝的に切断可能な基は、当業者に周知の類（class）を形成する。
本明細書では「薬学的に許容される塩」なる語は、特に明記しない限り、塩を形成することができる基である本発明の化合物の、塩基性または酸性基の塩を含む。式（Ｉ）の化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩を含む。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化されうる基を含有する式（Ｉ）の化合物は無毒な無機または有機酸との付加塩の形態にて本発明に従って使用することができる。適切な無機酸の例としては、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者に公知の他の無機酸が挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、ベンゼンスルホン酸、グリセロリン酸および当業者に公知の他の有機酸が挙げられる。酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）およびカリウム（Ｋ）塩などのアルカリ金属塩として本発明に従って使用することができる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により塩基性または酸性部分を含む対象化合物から合成することができる。一般に、前記塩は、適切な溶媒または分散剤中であるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換により、遊離塩基あるいは酸と化学量論量または過剰の所望の塩形成性無機または有機の酸あるいは塩基とを接触させることにより調製される。適切な溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物またはアルコールとの付加物）ならびに生理学的に耐容および切断可能な基（例えば、エステルおよびアミド）を含む式（Ｉ）の化合物の誘導体およびプロドラッグも全て含む。
本発明の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の種々の多形体は、異なる条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより調製されてもよい。例えば、様々な一般的に用いられる溶媒またはそれらの混合物を結晶化に使用すること、異なる温度での結晶化、結晶化中に非常に高速〜非常に低速に冷却する様々な態様の冷却、などである。多形体はまた、化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは急速に冷却することにより得られてもよい。多形体の存在は、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、示差走査熱量測定法、Ｘ線粉末回折または他のそのような技術により測定されてもよい。
構造図に立体化学が示されている場合、それは絶対配置ではなく相対配置を表わす。
本発明は、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物、ならびにその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体に関する。
Figure 2009541294
式中、Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニル；あるいは１、２または３つが窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なるヘテロ原子である５または６つの環原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香環である複素環であり、前記複素環は非置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されており；
ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ＳＲ１０から選ばれてもよく、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれてもよい。
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ；ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルである。
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルである。
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の別の好ましい実施形態では、基Ｒ１〜Ｒ３およびＲ９は、互いに独立して下記に示す好ましい意味を有する。
Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニルである。
Ｒ２とＲ３はＯＲ８であり、ここでＲ８は定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３に関して同一または異なる。
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
または、好ましい実施形態の代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体である。
本発明によれば、最も好ましい式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその塩またはプロドラッグは下記のものから選ばれる：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−オクタン酸２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−２−オクタノイルオキシメチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル、および
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル。
本発明の他の実施形態によれば、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法が提供される。当該技術分野で公知の１つの手法では、反応シーケンスの終わりに該化合物のラセミ混合物を分離することにより、単一のエナンチオマーが提供される。本発明の手法では、該シーケンスにおいて数段階早くエナンチオマーを分離するので効率的な方法が提供される。本発明者らは、下記式（ＶＩＡ）で表わされるラセミ化合物またはその薬学的に許容できる塩が分離に最適であると確認した。
Figure 2009541294
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は定義したとおりである。
本発明の分割方法は、単一溶媒の存在下で式（（±）−ＶＩＡ）で表わされるラセミ化合物とキラル補助基とを反応させ式（ＶＩＡ）の化合物の（＋）−および（−）−エナンチオマーのジアステレオマー塩の対応する混合物を得ること、それぞれのジアステレオマー塩を分離すること、および（−）−エナンチオマーのジアステレオマー塩を塩基で処理して下記式で表わされる化合物の所望の（−）−エナンチオマーの遊離塩基を得ることを含む。
Figure 2009541294
本発明による分割方法において、キラル補助基は（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）、（＋）−ジブチル酒石酸、（−）−ジブチル酒石酸、（＋）−ケトピニン酸、（−）−ケトピニン酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（＋）ショウノウ酸および（−）−ショウノウ酸から選ばれる。最も好ましいキラル補助基は、（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）である。
分割工程で用いられる単一溶媒は、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムから選ばれてもよい。最も好ましい溶媒はメタノールである。
塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれてもよい。最も好ましい塩基は炭酸ナトリウムである。
さらに具体的には、式（ＶＩＡ）のラセミ化合物の分割方法が提供され、式中Ｒ２とＲ３はメトキシ、Ｒ９はメチル、Ｒ４はヒドロキシメチルであって、該化合物は化学的には（±）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］メタノールとして知られている（本明細書では化合物Ａと呼ぶ）。
化合物Ａの分割方法は、本出願人の同時係属中である公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８号に記載されている。該方法は多数の結晶化および再結晶工程を伴う。分割された化合物（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（本明細書では化合物Ｂと呼ぶ）は２２〜３０％の収率で得られ、報告されている旋光度は−１７．７°（ｃ＝１．１、メタノール）であった。
本発明の好ましい実施形態において、式（ＶＩＡ）の中間化合物（具体的には化合物Ａ）の分割を伴う方法は、化合物Ａとキラル補助基としての（−）−ＤＢＴＡ（（−）−ジベンゾイル酒石酸）とをメタノール中で反応させ、結晶化した（＋）−および（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールのジベンゾイル酒石酸塩を得ることを含む。好ましい化合物Ｂの（−）−ジベンゾイル酒石酸塩は次にジアステレオマー塩を炭酸ナトリウムで処理することによりその遊離塩基に変換される。
キラルのＨＰＬＣを用いて、本発明の方法により得られた化合物Ｂのエナンチオマー純度を評価し前述の公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に報告された分割方法を用いて得られた純度と比較した。本発明の方法によって得られた化合物Ｂは、１００％ｅ．ｅを有する単一異性体であることが立証された。一方で、公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に開示された方法によって調製された場合、化合物Ｂは８８．３％ｅ．ｅで得られた。
したがって、本発明の方法により得られた単一のエナンチオマーは、公知の方法により得られた単一のエナンチオマーと比較して、より大きなエナンチオマー純度を有しているだけでなく、本発明による方法は一段階反応によりジアステレオマー塩（すなわちジベンゾイル酒石酸塩）を得るので公知の方法よりも簡単で費用効率が高い。本発明の方法は単結晶化を伴う。キラル補助基（−）−ＤＢＴＡの使用には、公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号で報告された方法で用いられる（＋）−ＤＢＴＡよりも比較的安価であるというさらなる利点があり、これにより製造の総費用が下がる。
式（Ｉ）の化合物の調製において重要な中間体である式（ＶＩＡ）のラセミ化合物は、以下のスキーム１で概説されるように調製することができる。
Figure 2009541294
式（ＩＩ）の化合物から始まる式（Ｖ）の化合物までの調製工程は、ＵＳ−Ａ−４，９００，７２７に記載されており、当該文献は参照により本書に援用される。上記スキームにおける式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩＡ）の化合物への変換において、ピペリジン環のヒドロキシル基は、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの酸素求核剤の存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または五塩化リンなどの適切な試薬で処理されてトシル、メシル、トリフラートまたはハロゲン化物などの脱離基に変換され、続いてイソプロパノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコール性溶媒中で酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなど酸素求核試薬の存在下での環縮小が行われてもよい。この工程に伴う環縮小は、上記のスキームで描かれるようにフラボン形成の前に行われてもよく、或いは、所望の置換によりフラボンを構築した後に行われてもよい。
本発明の一実施形態は、上記に定義したような式（ＶＩＡ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（−）−トランスエナンチオマーであり、ここでエナンチオマー純度は上記に定義した通りである。
本発明の他の実施形態は、定義したような式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製のための、定義したような式（ＶＩＡ）の中間化合物のエナンチオマー的に純粋な（−）−トランスエナンチオマーの使用である。前記方法において出発化合物として高エナンチオマー純度を有する中間体を使用することにより、前記方法により製造されて得られる式（Ｉ）で表わされるフラボン置換ピロリジンの（＋）−トランスエナンチオマーは対応して高いエナンチオマー純度を有する。
本発明の好ましい実施形態によると、式（ＶＩＡ）の中間化合物の分割されたエナンチオマー的に純粋な（−）−トランスエナンチオマーから式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され、前記調製方法は、
（ａ）前記式（ＶＩＡ）の中間化合物のエナンチオマー的に純粋な分割された（−）−トランスエナンチオマー
Figure 2009541294
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は上記と同義である）をルイス酸触媒の存在下で無水酢酸で処理して式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物
Figure 2009541294
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得ること、
（ｂ）前記式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸クロリドまたは式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ１ＣＯＯＣＨ３のエステルと反応させ（ここで、Ｒ１は上記と同義である）、式（ＶＩＩＩＡ）の分割された化合物
Figure 2009541294
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で式（ＶＩＩＩＡ）の分割された化合物を塩基で処理して、式（ＩＸＡ）の対応する分割されたβ−ジケトン化合物
Figure 2009541294
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得ること、
（ｄ）前記式（ＩＸＡ）の分割されたβ−ジケトン化合物を塩酸などの酸で処理して、式（ＸＡ）の対応する環化された化合物
Figure 2009541294
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）を得ること、
（ｅ）前記式（ＸＡ）の化合物を、１２０〜１８０℃の範囲の温度で脱アルキル化剤と共に加熱することにより、脱アルキル化に供して、式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマー（式中、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシを表わす）を得ること、さらに場合により対象化合物をその薬学的に許容できる塩に変換すること、を含む。
前記工程（ａ）で使用するルイス酸触媒は、ＢＦ３、Ｅｔ２Ｏ、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび塩化チタンから選ばれてもよい。
前記方法の工程（ｂ）で使用する塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、およびＤＣＣ−ＤＭＡＰの組み合わせから選ばれてもよい。
当業者には、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物の対応する式（ＩＸＡ）のβ−ジケトン化合物への転位が、ベーカー−ベンカタラマン転位として公知であることは明らかである（「ジャーナルオブケミカルソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」、１３８１（１９３３年）および「カレントサイエンス（Ｃｕｒｒ． Ｓｃｉ．）」、４、２１４（１９３３年））。
前記方法の工程（ｂ）で使用する塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選ばれてもよい。最も好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
前記方法の工程（ｅ）で式（ＩＸＡ）の化合物の脱アルキル化に使用する脱アルキル化剤は、ピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートおよび三塩化アルミニウムから選ばれてもよい。最も好ましい脱アルキル化剤はピリジン塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物のもう一つの調製方法は、
（ｉ）式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物（上述の方法の工程（ａ）で入手）を、溶媒の存在下で塩基で加水分解して、対応する式（ＸＩＡ）の分割されたアルコールを得る工程
Figure 2009541294
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義である）、
（ｉｉ）式ＸＩＡの分解された化合物を、窒素雰囲気下で塩基および適切な溶媒の存在下で、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸クロリドまたは式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ１ＣＯＯＣＨ３のエステル（ここで、Ｒ１は上記と同義である）で処理し、続いて、酸触媒による環化をして、式（ＸＡ）の化合物を得る工程、
（ｉｉｉ）前記式（ＸＡ）の分割された化合物を、１２０〜１８０℃の温度で脱アルキル化剤と共に加熱することにより、脱アルキル化に供して、式（Ｉ）の化合物の分割された（＋）−エナンチオマー（式中、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシを表わす）を得る工程、および場合により、得られた化合物をその薬学的に許容できる塩に変換する工程を含む。
前記もう一つの方法の工程（ｉ）において、塩基は水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれてもよく、溶媒はメタノールおよびエタノールから選ばれてもよい。
前記もう一つの方法の工程（ｉｉ）において、塩基は水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選ばれてもよく、溶媒はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選ばれてもよい。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの合成に重要である分割された中間体すべてに関する。
より具体的には、本発明の範囲に含まれるエナンチオマー的に純粋な中間体は、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、（ＸＡ）および（ＸＩＡ）の化合物である。
Figure 2009541294
式（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、（ＸＡ）および（ＸＩＡ）の化合物において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は上記と同義である。
本発明の特定の実施形態において、式（ＸＡ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｒ１０およびＲ１１で置換されたフェニルであり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７から選ばれる基を表し、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）の選択的脱メチル化は次のスキーム２に示されるように行なわれる。
Figure 2009541294
上記スキーム２で図示されるように、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選ばれる塩基の存在下で、塩化アセチルまたは無水酢酸などの適切な試薬で式（ＸＡ）の化合物を処理することにより、式（ＸＡ）の化合物中のヒドロキシ基がアセチル基などの適切な保護基で保護されて、式ＸＩＩＡのアセチル化化合物が得られる。式ＸＩＩＡの化合物は、次に、三フッ化ホウ素エーテラートなどの脱メチル化剤で処理され式ＸＩＩＩＡの化合物が得られる。
本発明はまた、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物のプロドラッグ、およびそれを含有する医薬組成物およびそのようなプロドラッグの投与による治療方法を包含する。
本発明の他の態様では、式（Ｉ）の分割された化合物のプロドラッグの調製方法が提供され、前記調製方法は、塩基の存在下で酸または酸クロリドで、式（Ｉ）の分割された化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は水酸基である）を処理し、式（Ｉ）の分解された化合物（式中、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はヒドロキシ、ＯＣＯＲまたはＯＲであり、Ｒ４はアルキレンＯＨまたはアルキレンＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである）のプロドラッグを得ることを含む。そのようなプロドラッグの一つは式（ＸＩＶＡ）の化合物である。
式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物のプロドラッグの調製の一例は、次のスキーム３に図示されている。
Figure 2009541294
当該方法は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリメチルアミンおよびＤＭＡＰから選ばれる塩基の存在下で、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物（式中、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシ基である）と酸または酸クロリドとを反応させて、式（ＸＩＶＡ）のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマープロドラッグ（式中、Ｒ２はヒドロキシ、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｒ４はアルキレンＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである）を得ることを含む。式ＸＩＶＡおよび式Ｉの化合物において、Ｒ１０とＲ１１は上記と同義である。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ、特にＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤であり、癌、心血管異常、腎疾患、乾癬、寄生虫感染、アルツハイマー病、炎症および関節炎、望まない白血球の増殖を伴う免疫不全、再狭窄および他の増殖性平滑筋疾患、ウイルス感染および真菌感染など過度の細胞成長により特徴付けられる疾病のための抗増殖療法に用いられる。
本発明は、したがって、医薬品（または薬剤）として使用される式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の薬学的に許容される塩および／または該化合物のプロドラッグ；細胞増殖の阻害用または上記の疾病の治療もしくは予防用の薬剤の製造のため、例えば、癌、炎症および関節炎、乾癬、骨疾患、真菌またはウイルス感染、心血管疾患、アルツハイマー病などの治療および予防用薬剤の製造のための、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグの使用；ならびに前記治療および予防方法を含むそのような目的を対象とした治療方法に関する。本発明はさらに、慣習的な薬学的に許容される担体および任意の他の活性のある抗増殖薬剤に加え、有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびに薬学的に適切かつ生理学的に耐容される担体および、必要に応じて、適切な活性化合物および／または添加剤を使用して、少なくとも一種の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物を適切な投与形態にすることを含む医薬品の製造方法に関する。これら組成物は「レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（マック出版社（Ｍａｃｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）または「薬の剤形および薬物送達システム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（第６版、ウィリアムズアンドウィルキンズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）より出版（１９９５年））、において教示された技術などの当該技術分野で公知の技術を適用することにより調製することができる。それぞれの文献は参照により本書に援用される。
本発明はまた、少なくとも一種の一般式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物を薬学的に活性のある物質として使用することに特徴付けられる、過度の細胞増殖に関連する疾患の治療または予防用薬剤の調製方法に関する。
前記医薬組成物は、通常、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグを約１〜９９重量％、好ましくは約５〜７０重量％、最も好ましくは約１０〜約３０重量％含む。医薬組成物中の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグの有効成分の量は通常約５〜５００ｍｇである。本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物（投与されるべき化合物）の投与量は広い範囲をカバーし得る。一日当たりの投与量は所期の効果に適合するように選択される。約２０〜１０００ｍｇが患者一人当たり一日に好ましく投与される。必要であれば、より高いまたはより低い一日量で投与することも可能である。患者に対して毒性を持つことなく、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療効果を達成するために効果的な有効成分の量を得るべく、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは変化され得る。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて用いる他の薬剤、化合物および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態および既往歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含む様々な因子に依存することになる。
前記薬剤は、例えば丸剤、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で、舌下を含む経口的に投与することができる。投与はしかしながら、経腸的または経膣的に、例えば坐剤の形態で；非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下で、輸液技術の使用によるものを含め、注射可能な無菌液または懸濁液の形態で；局所的に、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、発泡剤、ゲル剤、乳剤、液剤、チンキ剤、ペースト剤または経皮パッチの形態で；あるいは他の経路で、例えば眼科的、光学的、経鼻的、あるいは他の形態で、例えばエアゾール剤、吸入剤またはスプレー式点鼻剤で行うこともできる。
本発明による医薬組成物は、本質的に公知かつ当業者に馴染みのある方法で調製される。式（Ｉ）の化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグに加え、薬学的に許容される不活性の無機および／または有機担体および／または添加剤を用いることができる。丸剤、錠剤、コーティング錠およびハードゼラチンカプセルの製造に関して、例えばラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、アラビアゴム、マグネシアまたはグルコースなどを用いることが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体としては、例えば脂肪、ろう、天然または硬化油などがある。液剤（例えば注射液）または乳剤またはシロップ剤の製造に適切な担体としては、例えば、水、生理食塩水もしくはアルコール（例えばエタノール、プロパノール、グリセロール）、糖溶液（例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液）、または既述の様々な溶媒の混合物がある。用いてもよい添加剤としては、例えば充填材、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、防腐剤、溶解剤または着色剤がある。
意図する投与経路のための組成物を調剤するため必要に応じて用いることができる一般的に用いられる薬学的に許容される担体および添加剤は、当該技術分野において周知であり、出願人の公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に記載された担体および添加剤が含まれる。
前記医薬組成物はまた、二種以上の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／または該化合物の生理学的に耐容される塩および／または該化合物のプロドラッグを含むことができる。さらに、少なくとも一種の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物および／またはその生理学的に耐容される塩および／またはそのプロドラッグに加え、前記医薬組成物はまた、一種以上の他の治療的または予防的に活性のある成分を含み得る。したがって、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療において、単独薬剤としてまたは併用療法の一部として使用されてもよい。例えば、本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物は公知の抗癌剤、細胞増殖抑止剤および細胞毒性剤と組み合わせて使用してもよい。固定用量剤として処方された場合、そのような組合せ製品には、上述の用量域内の本発明の化合物および承認された用量域内の別の薬学的に活性のある薬剤が使用される。例えば、ＣＤＫ阻害剤であるオロモウシンは、アポトーシスを誘発する際に公知の細胞毒性剤と相乗的に作用することが分かっている（「細胞化学ジャーナル（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．）」１９９５年、１０８、２８９７）。複合製剤が適切でない場合、一般式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤などの薬剤と順次に用いられてもよい。
前記組成物に添加することができる任意の抗増殖薬剤としては、限定されるものではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブチル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンなどのメルクインデックス第１３版（１９９６年）（ＮＢ年または版は訂正が必要）の癌化学療法投薬計画に記載の化合物が挙げられる。該文献は参照により本書に援用される。
本発明の組成物との使用に適する他の抗増殖薬剤としては、限定されるものではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビンなどの「グッドマン・ギルマン薬理書（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）第９版」、モリノフら編、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）による出版、１２２５〜１２８７頁、１９９６年、において腫瘍疾患の治療での使用が認められた化合物が挙げられる。該文献は参照により本書に援用される。
前記組成物に添加することができる任意のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤としては、限定されるものではないが、アステルパウロン（ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ）、ブチロラクトンＩ、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ２／サイクリン阻害性ペプチドＩ、ＣＤＫ２／サイクリン阻害性ペプチドＩＩ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピルプリン、インジルビン−３’−モノキシム、ケンパウロン（ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）、オロモウシン、イソ−オロモウシン、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、プルバラノールＡ、ロスコビチン、（Ｓ）−異性体ロスコビチンおよびＷＨＩ−Ｐ１８０［４−（３’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］が挙げられる（「カルビオケム情報伝達カタログ＆技術的資源２００１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ２００１）」より）。
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない改変は本明細書で開示された発明に包含されることが理解される。従って、次の実施例は本発明を例示することが意図され、本発明を制限するものではない。
実施例では次の略語が用いられる。
ＢＦ３：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
Ｃｏｎｃ．：濃縮
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＤＢＴＡ：ジベンゾイル酒石酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
実施例１：
１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１−メチル−４−ピペリドン（３４０ｇ、３．０ｍｏｌ）を氷酢酸（６００ｍＬ）中の１，３，５−トリメトキシベンゼン（５００ｇ、２．９７ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、反応混合物の温度を４０℃以下に維持した。濃縮ＨＣｌ（４５０ｍＬ）を２０分間にわたり加えた。温度を８５〜９０℃に上昇させ、反応混合物を３．５時間撹拌した。４０℃まで冷却し、砕いた氷（４ｋｇ）の上に注ぎ、２０分間撹拌した。未反応の１，３，５−トリメトキシベンゼンの沈殿物をろ過した。ろ液を、１０℃以下で、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１１〜１２まで塩基性化した。得られたオフホワイト色の固形物をろ過、水洗そして乾燥させ、化合物１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た。
収率：５８０ｇ（７４％）
融点：１１２〜１１４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０４５、２９００、２８３７、１６００、１５８５ｃｍ−１、
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１５（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋）
実施例２：
（±）−トランス−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピペリジン−３−オール
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３００ｍＬ、２．３６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で無水ＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の実施例（１）の化合物（３００ｇ、１．１４ｍｏｌ）とＮａＢＨ４（７５ｇ、１．９７ｍｏｌ）との溶液に撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物の温度をゆっくりと５５℃まで上昇させ、１．５時間撹拌した。３０℃に冷却した。氷水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて濃縮ＨＣｌ（３７５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を５０〜５５℃で１時間撹拌した。３０℃に冷却し、ｐＨ１１〜１２まで５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化した。過酸化水素（３０％、２２５ｍＬ）を０．５時間にわたり添加した。反応混合物を５５〜６０℃で１．５時間撹拌した。３０℃に冷却し、十分な水を加え沈殿した塩を溶解した。有機層を分離し、水性画分を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。得られた粘性の茶色の粗油を、４Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水性画分を冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１Ｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、化合物（±）−トランス−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール）を得た。
収率：２１０ｇ（６５．６％）
融点：９６〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５８２、３３７４、３０１７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１）
実施例３：
（±）−トランス−酢酸−１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル
メタンスルホニルクロリド（３０．２７ｍＬ、４４．８ｇ、０．４ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の実施例（２）の化合物（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７１．８８ｇ、０．７ｍｏｌ）との冷却され撹拌された溶液に滴下した。反応混合物を、４５分間０℃でさらに撹拌した。トリエチルアミンＨＣｌの沈殿物をろ過し無水ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を２−プロパノール（１．０Ｌ）中の酢酸ナトリウム（１１５ｇ、１．４０ｍｏｌ）の還流懸濁液に滴下した。反応混合物をさらに１５分間還流しＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、そして塩をろ過した。塩の混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮しガム質を得た。ガム質に撹拌しながら水（５０ｍＬ）を加え固形物を得、これをろ過および乾燥させて化合物（±）−トランス−酢酸１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得た。
収率：９０ｇ（８１％）
融点：７４〜７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）
実施例４：
（±）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
１０％ＮａＯＨ水溶液（５９６ｍＬ）を、メタノール（５９６ｍＬ）中の実施例（３）の化合物（２４１ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。ガム質にまで濃縮し、氷水（２Ｌ）に注いだ。得られた固形物をろ過して、化合物（±）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールを得た。
収率：１９８ｇ（９４％）
融点：８２〜８５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１、３００９、１６０７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、９Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１）
実施例５：
（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
（−）−ＤＢＴＡ（３２１．７ｇ、８９７．７ｍｍｏｌ）を実施例（４）の化合物（２５０ｇ、８８９．６ｍｍｏｌ）に加え、続いてメタノール（１７１５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間還流させ、室温で３時間ゆっくりと撹拌し、結晶化した塩をろ過して乾燥させた。
収率：１８５ｇ（３０％）
融点：１０２〜１０５℃
［α］Ｄ ２５＝−８２．６６°（ｃ＝０．７、メタノール）
前記塩を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７６５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）と共に撹拌し、ＥｔＯＡｃ層中で遊離塩基を得た。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、化合物（−）−トランス［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールを得た。
収率：８０ｇ（９８．３％）
［α］Ｄ ２５＝−２０．０°（ｃ＝０．７、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
この化合物をキラルＨＰＬＣに供した。キラルＨＰＬＣは、カラムキラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）および溶剤系（ヘキサン：エタノール（９２：０８））とＴＦＡ（０．４％）を用いて行った。結果を１ｍＬ／分の溶媒の流速で２６４ｎｍで記録した。図１に示されるように、キラルＨＰＬＣは、１００％ｅ．ｅの化合物（−）−トランス［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールを示した。
実施例６：
（−）−トランス−酢酸−３−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
ＢＦ３−エーテラート（２５．２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１９．４８ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）中の実施例（５）の化合物（１０ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２雰囲気下で撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを砕いた氷（１ｋｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮して、化合物（−）−トランス−酢酸−３−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得た。
収率：１０ｇ（８３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１４．２０（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）
実施例７：
（−）−トランス−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］−エタノン
メタノール（２５ｍＬ）中の実施例（６）の化合物（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物の温度を４５分間５０℃まで上昇させた。室温まで冷却し、濃縮ＨＣｌを用いて酸性化し、濃縮してメタノールを除去した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化させた。化合物（−）−トランス−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシ−フェニル］−エタノンをろ過、水洗、乾燥した。
収率：７．１４ｇ（８２％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３１２１、３００１、１６２９、１５９０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ５．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋１）
実施例８：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
水素化ナトリウム（５０％、０．５４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃で無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例（７）の化合物（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。１０分後、メチル２−クロロ安息香酸エステル（１．１５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。メタノールを２０℃以下で慎重に加えた。反応混合物を、砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、１：１ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０）を用いて塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣に濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．６７ｇ（６４％）
融点：９１〜９３℃
［α］Ｄ ２５＝＋５．８°（ｃ＝０．７、メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１６４８、１５９８、１５７１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）
実施例９：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
溶融ピリジン塩酸塩（４．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を実施例（８）の化合物（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加え、１８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。残基を水（５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、ろ過して乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．２５ｇ（７０％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、３１３５、１６６４、１６２３、１５５９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５；Ｃ、６２．２４（６２．７１）；Ｈ、５．０７（４．９７）；Ｎ、３．６０（３．４８）；Ｃｌ、９．０１（８．８３）
実施例１０：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（９）の化合物（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁させ、３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を加熱し透明な溶液を得た。溶液を冷却し固形物をろ過して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．２１ｇ（９７％）
融点：１８８〜１９２℃
［α］Ｄ ２５＝＋２１．３°（ｃ＝０．２、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）（遊離塩基）
この化合物をキラルＨＰＬＣに供した。キラルＨＰＬＣはキラルセルＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）および溶剤系ヘキサン：エタノール（９２：０８）とＴＦＡ（０．４％）を用いて行った。結果を１ｍＬ／分の溶媒の流速で２６４ｎｍで記録した。図３に示されるように、キラルＨＰＬＣは、１００％ｅ．ｅの化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を示した。
実施例１１：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
水素化ナトリウム（５０％、０．７７６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃で無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例（７）の化合物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。１０分後、メチル２−クロロ−５−フルオロ安息香酸エステル（１．２２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。メタノールを２０℃以下で慎重に加えた。反応混合物を砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、１：１ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０）を用いて塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣に濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン）を得た。
収率：０．９ｇ（６３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）
実施例１２：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
溶融ピリジン塩酸塩（８．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を実施例（１１）の化合物（０．８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に加え、１８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌し、ろ過および乾燥させて化合物、（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．４５ｇ（６０％）
融点：２５３〜２５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１６６５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮＯ５；Ｃ、６０．２（６０．０８）；Ｈ、４．５３（４．５６）；Ｎ、３．８６（３．３４）；Ｃｌ、８．１７（８．４４）
実施例１３：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（１２）の化合物（０．１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁させ、３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を加熱して透明な溶液を得た。溶液を冷却し、固形物をろ過して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．１０８ｇ（１００％）
［α］Ｄ ２５＝＋１８．０５°（ｃ＝０．７、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ−３６．５）
実施例１４：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の実施例（７）の化合物（６ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＮａＨ（５０％、３．８８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の存在下０℃でメチル２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エステル（６．７ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。メタノールを、２０℃以下で慎重に加えた。反応混合物を砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、１：１ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０）を用いて塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣に濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮して、化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを得た。
収率：３．９４ｇ（４１．２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋１）
実施例１５：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
溶融ピリジン塩酸塩（３９ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を実施例（１４）の化合物（３．９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）に加え、１８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁、３０分間撹拌、ろ過および乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを得た。
収率：１．４ｇ（３８．１４％）
融点：１４５〜１４７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６５０、１６４０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ）：δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）
実施例１６：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（１５）の化合物（１．０ｇ）を、ＩＰＡ（５ｍＬ）および３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）に懸濁することによりその塩酸塩に変換した。懸濁液を加熱して透明な溶液を得た。溶液を冷却し固形物をろ過して、化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：１．０ｇ（９３％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）（遊離塩基）
実施例１７：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩
メタノール（５ｍＬ）中の実施例（１５）の化合物（１．９７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．４０８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸溶液で処理した。得られた透明な溶液を濃縮して表題化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩を得た。
収率：２．３ｇ（９６．６３％）
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）
分析：Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮＦＯ８Ｓ．Ｈ２Ｏ；Ｃ、４６．０８（４５．６８）；Ｈ、４．６１（４．３５）；Ｎ、２．６３（２．４２）、Ｂｒ、１４．７３（１３．８１）；Ｓ、４．９９（５．５４）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）、遊離塩基
実施例１８：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例（７）の化合物（０．８ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＮａＨ（５０％、０．６２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の存在下、０℃で２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド（０．８８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。メタノールを２０℃以下で慎重に加えた。反応混合物を、砕いた氷（１００ｇ）に注ぎ、１：１ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０）を用いて塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣に濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷（１００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした。混合物をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水洗、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、表題化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．５４ｇ（４３．４％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋１）
実施例１９：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
溶融ピリジン塩酸塩（５．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を実施例（１８）の化合物（０．５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に加え、１８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に懸濁、３０分間撹拌、ろ過および乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．２９ｇ（５８％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、１６６４、１６１８、１４０１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）
実施例２０：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（１９）の化合物（０．８９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（５ｍＬ）および３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）に懸濁することによりその塩酸塩に変換した。懸濁液を加熱して透明な溶液を得た。溶液を冷却し固形物をろ過して、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．９１ｇ（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｑ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６、１６５７ｃｍ−１
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ−３６．５）
分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ３ＦＮＯ５；Ｃ、５１．０８（５１．３５）；Ｈ、４．２６（３．８７）；Ｎ、３．１３（２．８５）；Ｃｌ、２１．９９（２１．７０）
実施例２１：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（０．０１２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。５分間２５℃で撹拌して透明な溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し残渣を得た。残渣を無水エーテル（２×５ｍＬ）で２度洗浄し高真空（０．１ｍｍ）下で乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩を得た。
収率：０．０５４ｇ（９０％）
分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮＯ８Ｓ．２．５Ｈ２Ｏ；Ｃ、４４．２６（４４．３４）；Ｈ、４．４２（４．５３）；Ｎ、２．５８（２．３５）；Ｃｌ、１２．１１（１１．９２）
実施例２２：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩
クエン酸一水和物（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１０分間５０〜５５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩を得た。
収率：０．０６５ｇ（９１．５％）
分析：Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮＯ１２；Ｃ、４９．７５（５０．１７）；Ｈ、４．２５（４．０５）；Ｎ、２．６０（２．１７）；Ｃｌ、１０．６９（１０．９７）
実施例２３：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩
酒石酸（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１０分間５０〜５５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩を得た。
収率：０．０６ｇ（９０．１９％）
分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮＯ１１．２．０Ｈ２Ｏ；Ｃ、４７．４３（４６．８４）；Ｈ、４．１３（４．３７）；Ｎ、２．４０（２．１８）；Ｃｌ、１０．７７（１１．０８）
実施例２４：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩
マレイン酸（０．０１２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。５分間５０℃で撹拌して透明な溶液を得た。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩を得た。
収率：０．０５９ｇ（９０．１９％）
分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮＯ９．１．５Ｈ２Ｏ；Ｃ、５０．５４（５０．２３）；Ｈ、４．０８（４．１８）；Ｎ、２．３１（２．３４）；Ｃｌ、１１．８３（１１．８８）
実施例２５：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酢酸塩
酢酸（０．００６５ｍＬ、０．００６８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。５分間５０〜５５℃で撹拌して透明な溶液を得た。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて表題化合物を得た。
収率：０．０５ｇ（８８．３３％）
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮＯ９；Ｃ、５３．６７（５３．７１）；Ｈ、４．６３（４．３１）；Ｎ、３．０８（２．７２）；Ｃｌ、１３．９３（１３．７９）
実施例２６：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩
Ｈ２ＳＯ４溶液（５％メタノール溶液、６０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。５分間５０〜５５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩を得た。
収率：０．０２５ｇ（８２．２４％）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ５５０（Ｍ−１）
実施例２７：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩
ＨＮＯ３溶液（５％メタノール溶液、７０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例（１９）の化合物（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。５分間５０〜５５℃で撹拌して、透明な溶液を得た。反応混合物を濃縮し固形物を乾燥させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩を得た。
収率：０．０２５ｇ（８７．８１％）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ５１５（Ｍ−１）
実施例２８：
（＋）−トランス−２，４−ジクロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル
実施例（６）の化合物（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロ安息香酸（１．７９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（３．８７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．１４８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２，４−ジクロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステルを得、これを特性決定せずにその後の反応に用いた。
収率：４．４８ｇ（１００％）
実施例２９：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．６７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（３．５６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに、温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例（２８）の化合物（４．４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル｝−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（４．６ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（５０×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：３．２ｇ（８１％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）
実施例３０：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（２９）の化合物（３．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（３．２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．０１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．９８ｇ（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１）
実施例３１：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（３０）の化合物（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．４ｇ（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ４７０（Ｍ−１）
実施例３２：
（＋）−トランス−４−ブロモ−２−クロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
実施例（６）の化合物（１．９５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．４４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（２．２９ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．６８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−４−ブロモ−２−クロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル）を得た。
収率：２．８ｇ（８８．７％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋１）
実施例３３：
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１５％溶液、４．２３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（２．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例（３２）の化合物（２．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（２．６５ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（５０×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：１．４ｇ（５９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１）
実施例３４：
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（３３）の化合物（１．４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過しメタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．０１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．８８ｇ（６０．６％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）
実施例３５：
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（３４）の化合物（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．４ｇ（９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ５１５（Ｍ−１）
実施例３６：
（＋）−トランス−２−クロロ−４−シアノ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル
実施例（６）の化合物（３．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−シアノ−安息香酸（２．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（４．５１ｇ、２１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−クロロ−４−シアノ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステルを得た。
収率：３．５ｇ（６２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋１）
実施例３７：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（５．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例（３６）の化合物（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを油状物（６．１ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解させ、３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（５０×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン）を黄色の固形物として得た。
収率：０．７５ｇ（１５％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２２３３、１６４８、１５９９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）
実施例３８：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（３７）の化合物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：２０ｍｇ（９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ４８９（Ｍ−１）
実施例３９：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（３７）の化合物（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．０１％アンモニアおよび４．５％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．１１ｇ（４９．５％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９６、２２３４、１６５６、１６１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）
実施例４０：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（３９）の化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．１ｇ（９２．６％）
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ４６１（Ｍ−１）
実施例４１：
（＋）−トランス−２−クロロ−４−トリフルオロメチル安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
実施例（６）の化合物（１．１６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（０．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１．３５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．０１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−クロロ−４−トリフルオロメチル安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステルを得た。
収率：１．４４ｇ（７８．８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋１）
実施例４２：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１５％溶液、２．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（１．０８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例（４１）の化合物（１．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを油状物（１．３ｇ、９０．２％）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（２５×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．５６ｇ（４８．２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）
実施例４３：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（４２）の化合物（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび４．５％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．１５ｇ（６３．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）
実施例４４：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシ−メチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（４３）の化合物（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．１ｇ（９２．８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）
実施例４５：
（＋）−トランス−２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸（１３ｇ、６４ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（４０ｍＬ）とを一緒に８５℃で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。これを１５〜２０℃に維持されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例（６）の化合物（１５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９．５ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）との溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め１２時間撹拌した。１２時間の終わりに反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、化合物（＋）−トランス−２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステルを油状物として得、これを精製しないでそのままその後の反応に使用した。
収率：２４．８ｇ（７１．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）
実施例４６：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の実施例（４５）の化合物（２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散液、５．６８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物はメタノールを滴下して反応停止させ、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８〜９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ減圧下で濃縮して、酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを油状物（１８．２ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し室温で３時間撹拌した。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×２５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを淡黄色の固形物として得た。
収率：９．５ｇ（５３．５％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７、１６４８、１６００、１５７０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）
実施例４７：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（４６）の化合物（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．０５ｇ（５３．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋１）
実施例４８：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩
実施例（４６）の化合物（６．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、グルコン酸（２．６３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩を得た。
収率：８．５ｇ（９３．９％）
融点：１３７〜１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４、１６４８、１６０１、１５２４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）
［α］Ｄ ２５：＋１１．７６°（ｃ＝０．７６、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）、遊離塩基
実施例４９：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（４６）の化合物（４．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（４．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：２．８ｇ（７０．８８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋１）
実施例５０：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（４９）の化合物（２．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：２．７ｇ（９２．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
［α］Ｄ ２５：＋１３．０°（ｃ＝０．２、メタノール）
実施例５１：
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
実施例（４６）の化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と塩化第一スズ（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とを一緒に室温で１２時間撹拌した。１２時間の終わりに反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを固形物として得た。
収率：０．７４ｇ（７９％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋１）
実施例５２：
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物−１）
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物−２）
実施例（５１）の化合物（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（２５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物−１）および（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物−２）を黄色の固形物として得た。
化合物−１：収率：０．２５ｇ（３８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１）
化合物−２：収率：０．１３ｇ（１９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１（Ｍ＋１）
実施例５３：
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
化合物（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、化合物（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．２６ｇ（９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋１）、遊離塩基；ＭＳ（ＥＳ−）：４５１（Ｍ−１）
実施例５４：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：０．１３ｇ（９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１（Ｍ＋１）、遊離塩基；ＭＳ（ＥＳ−）：４６５（Ｍ−１）
実施例５５：
（＋）−トランス−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−安息香酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．３５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジン−２−オン（０．１ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とを室温で１２時間一緒に撹拌した。この溶液に実施例（６）の化合物（０．８６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃まで冷却した。冷却後、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物をクロロホルム（２５ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、化合物（＋）−トランス−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステルを固形物として得、これを精製しないでそのままその後の反応に使用した。
収率：１．３７ｇ（１００％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９（Ｍ＋１）
実施例５６：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（１ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例（５５）の化合物（１．３７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（０．９７ｇ、７０．８％）として得た。このエステルを５ｍＬの濃縮ＨＣｌに溶解し、３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化させた。水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを茶色の固形物として得た。
収率：０．４ｇ（４６．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９（Ｍ＋１）
実施例５７：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（５６）の化合物（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：２３ｍｇ（６．６％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１（Ｍ＋１）
実施例５８：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）
−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（５７）の化合物（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：２３ｍｇ（９２．８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：５０５（Ｍ−１）
実施例５９：
（＋）−トランス−２−クロロ−４−イソプロピルアミノ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
２−クロロ−４−イソプロピルアミノ安息香酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジン−２−オン（０．１ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とを室温で１２時間一緒に撹拌した。この溶液に実施例（６）の化合物（０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃まで冷却した。冷却後、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め４時間撹拌した。反応混合物をろ過して沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去し、有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を固形物として得、これを精製しないでそのままその後の反応に使用した。
収率：０．９５ｇ（６７％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋１）
実施例６０：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（０．７４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例（５９）の化合物（０．９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥して酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（０．９５ｇ）として得た。このエステルを５ｍＬの濃縮ＨＣｌに溶解し、３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに、反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを茶色の固形物として得、これをさらなる精製なしに以後の工程に用いた。
収率：０．７ｇ（９２．５％）
実施例６１：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（６０）の化合物（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：２０ｍｇ（３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９（Ｍ＋１）
実施例６２：
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（６１）の化合物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：２０ｍｇ（９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：４９３（Ｍ−１）
実施例６３：
（＋）−トランス−２，４−ジブロモ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
実施例（６）の化合物（０．８４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と２，４−ジブロモ安息香酸（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２，４−ジブロモ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステルを得た。
収率：１．１４ｇ（７８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：６１４（Ｍ＋１）
実施例６４：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１５％、２．３８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（１．６７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例（６３）の化合物（１．１４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２，４−ジブロモフェニル）−３−オキソプロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル｝−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（１．２ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。水層をクロロホルム（２５×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．６ｇ（５８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４（Ｍ＋１）
実施例６５：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（６４）の化合物（０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固形物として得た。
収率：０．２ｇ（２２％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６（Ｍ＋１）
実施例６６：
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（６５）の化合物（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：２５ｍｇ（９３．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：５６０（Ｍ−１）＋
実施例６７：
（＋）−トランス−２−ブロモ−４−クロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
実施例（６）の化合物（１．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１．３２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過し、有機層を濃縮し、残渣を１％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−ブロモ−４−クロロ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステルを得た。
収率：０．６ｇ（３３％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５６９（Ｍ＋１）
実施例６８：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１５％、０．９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（０．４４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例（６７）の化合物（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、酢酸３−｛３−［３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル｝−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルを茶色の固形物（１．２ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（２５×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．３ｇ（５３．６％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５０９（Ｍ＋１）
実施例６９：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
実施例（６８）の化合物（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを黄色の固形物として得た。
収率：０．０４ｇ（１４％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１（Ｍ＋１）
実施例７０：
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（６９）の化合物（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：３４ｍｇ（９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−）：５１５（Ｍ−１）
実施例７１：
（±）−トランス−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で維持され０℃に冷却されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の５０％水素化ナトリウム鉱油懸濁液（１．３９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）に、（±）−トランス−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］−エタノン（３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え１５分間撹拌した。１５分間の終わりに２−メトキシ安息香酸メチル（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムはメタノールを注意深く加えて消失させた。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％重炭酸ナトリウムでｐＨ９まで塩基性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し真空下で乾燥させて、１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］−３−（２−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオンを油状物（１．４ｇ）として得た。このβ−ジケトンを濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化させた。水層をクロロホルム（５０×３ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（±）−トランス−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オンを得た。
収率：１．４ｇ（３４％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６（Ｍ＋１）
実施例７２：
（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−１）
（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−２）
（±）−トランス−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−３）
実施例（７１）の化合物の（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（７００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）との混合物を１８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−１）、（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−２）および（±）−トランス−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−クロメン−４−オン（化合物−３）を得た。
（化合物−１）：収率：１７ｍｇ（２７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１ｈ）、３．５５（ｍ、１ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８４（Ｍ＋１）
（化合物−２）：収率：２０ｍｇ（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８（Ｍ＋１）
（化合物−３）：収率：１２ｍｇ（１８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２（Ｍ＋１）
実施例７３：
（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例７２の化合物−１（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（±）−トランス−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：１４ｍｇ（８５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０（Ｍ＋１）＋
実施例７４：
（＋）酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル
実施例（９）の化合物（２ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンと共に２５℃で無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に加え１５分間撹拌した。有機層を分離し水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた生成物を３％メタノール（ＣＨＣｌ３中）および１％ＮＨ３液を溶離液として使用するシリカゲルカラムで精製して、化合物（＋）酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを得た。
収率：１．３ｇ（６０％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１、３０６９、２９５３、１７４２、１６５９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）
実施例７５：
（＋）酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩
実施例（７４）の化合物（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁し、３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を加熱して透明な溶液を得た。溶液を冷却し、固形物をろ過して表題化合物（＋）酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩を得た。
収率：１．００ｇ（９３％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）、遊離塩基
実施例７６：
（＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
ピリジン（１００ｍＬ）中の実施例（１０）の化合物（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（５．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで温め、続いて１２時間還流下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％メタノール（クロロホルム中）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルを得た。
収率：５ｇ（４５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）
実施例７７：
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
ピリジン（３ｍＬ）中の実施例（１０）の化合物（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（１ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで温め、続いて１２時間還流下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム中の５％メタノールを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルを得た。
収率：０．２ｇ（２８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋１）
実施例７８：
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩
実施例（７７）の化合物（０．２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩を得た。
収率：０．２ｇ（９４．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．２（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋１）、遊離塩基
実施例７９：
（＋）−トランス−オクタン酸２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−２−オクタノイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物（１０）（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（１ｍＬ）中でオクタン酸（０．４１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を３０分間還流し、続いて蒸発乾固することにより調製された塩化オクタノイルを滴下し、反応混合物を室温まで温め、続いて１２時間還流下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム中の５％メタノールを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
収率：０．２ｇ（３０．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｔ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１６Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）
実施例８０：
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例（８）の化合物（２．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）との溶液に、無水酢酸（０．４８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。１５分間の終わりに反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．７２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）および硫化ジメチル（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、１０％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２０％石油エーテル（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを得た。
収率：１．２２ｇ（５８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）
実施例８１：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン
方法Ａ
実施例（８０）の化合物（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、これに２％ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた、そして混合物を撹拌しながら５０〜６０℃で１時間加熱した。この期間の終わりに混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、続いて１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を１％イソプロパノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オンを得た。
収率：１．２ｇ（９７％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６、１６５６、１６０８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）＋
方法Ｂ
実施例（８）の化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１００℃で３．５時間ＨＢｒ（５ｍＬ、４７％）で処理した。反応混合物を氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０％、４０ｍＬ）で塩基性化、酢酸エチルで抽出、そして濃縮した。得られた生成物は５％メタノールおよび１％ＮＨ３液（ＣＨＣｌ３中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製され、表題化合物を得た。
収率：０．０８５ｇ（８４％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）
実施例８２：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（８１）の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：５３ｍｇ（１００％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７、１６６３、１６０８、１５８１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６（Ｍ−３６．５）
［α］Ｄ ２５：＋１５．３２°（ｃ＝０．２７、メタノール）
実施例８３：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩
実施例（８１）の化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにグルコン酸（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌し、溶液を蒸発乾固させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩を得た。
収率：７４ｍｇ（１００％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５、１６５４、１６０９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、７Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）
［α］Ｄ ２５：＋１８．１７°（ｃ＝０．７３，メタノール）
実施例８４：
（＋）−トランス−酢酸−３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例（１０）の化合物（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）との溶液に、無水酢酸（０．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間周囲温度で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物（＋）−トランス−酢酸−３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを得、これをさらなる精製なしでそのまま使用した。
収率：１．１ｇ（９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４（Ｍ＋１）
実施例８５：
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル
実施例（８４）の化合物（１．１１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（５０％、０．１４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ中の２−メトキシエトキシメチルクロリド（０．３３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を一晩１０℃で維持した。反応物を氷水（１０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸でｐＨ５まで酸性化し、Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ９）水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、化合物（＋）−トランス−酢酸−３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを得た。
収率：１．１ｇ（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋１）
実施例８６：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オン
実施例（８５）の化合物（１．１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、１：１メタノール−水混合液中の１％水酸化ナトリウム溶液１５ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。１時間の終わりに反応混合物を氷水で希釈し、酢酸（ｐＨ５）で酸性化し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し（ｐＨ９）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１％イソプロパノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オンを得た。
収率：０．４３ｇ（３８．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０（Ｍ＋１）
実施例８７：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩
メタノール（５ｍＬ）中の実施例（８６）の化合物（０．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に（＋）−グルコン酸（０．２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩を得た。
収率：０．７７ｇ（１００％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８５、１６５６、１６０６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０（Ｍ＋１）＋、遊離塩基
［α］Ｄ ２５：＋１５．３３°（ｃ＝０．６、メタノール）
実施例８８：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにＨＣｌのエーテル溶液を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩を得た。
収率：５０ｍｇ（９３％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１、１６４７、１５９９、１４７１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）、遊離塩基
［α］Ｄ ２５：＋３．７６°（ｃ＝０．２８、メタノール）
実施例８９：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにクエン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩を得た。
収率：７３ｍｇ（１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）
実施例９０：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これに酒石酸（１７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩を得た。
収率：７ｍｇ（１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ）、遊離塩基
［α］Ｄ ２５＋５．３５°（ｃ＝０．２１、メタノール）
実施例９１：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにグルタミン酸（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩を得た。
収率：６７ｍｇ（１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）
実施例９２：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにマレイン酸（１４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩を得た。
収率：５ｍｇ（７８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）
実施例９３：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これに硝酸（７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、表題塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩を得た。
収率：５７ｍｇ（９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）
実施例９４：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これに酢酸（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、表題塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩を得た。
収率：５６ｍｇ（１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）
［α］Ｄ ２５：＋２．８５°（ｃ＝０．１４、メタノール）
実施例９５：
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩
実施例（８）の化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し撹拌した。これにグルコン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し蒸発させて、塩（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩を得た。
収率：７１ｍｇ（１００％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５、１６４８、１５６０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、９Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）、遊離塩基
［α］Ｄ ２５：＋２．８５°（ｃ＝０．１４、メタノール）
分析：（Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ１２Ｏ．Ｈ２Ｏ）Ｃ ５４．３１（５４．０８）、Ｈ ５．９０（５．９４）、Ｎ ２．４９（２．１７）、Ｃｌ ５．６２（５．３４）、水 ３．３０（２．７９）
実施例９６：
（−）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩（この化合物は実施例１０に記載の化合物の（−）−トランスエナンチオマーである。該（−）−トランスエナンチオマーはその活性を対応する（＋）−トランスエナンチオマーの活性と比較するために調製された。）
（Ａ）（＋）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
（＋）−ＤＢＴＡ（１１２．７ｇ、３１４．０ｍｍｏｌ）を実施例（４）の化合物（８８．５ｇ、３１４ｍｍｏｌ）に加え、続いてメタノール（６００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間還流し室温で３時間ゆっくりと撹拌し、結晶化した塩をろ過し乾燥させた。
収率：８０．５ｇ（４０％）
［α］Ｄ ２５＝＋８２．１１°（ｃ＝０．７、メタノール）
前記塩を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）と共に撹拌して、ＥｔＯＡｃ層中で遊離塩基を得た。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して表題化合物を得た。
収率：３０ｇ（９８．５％）
［α］Ｄ ２５＝＋２０．２°（ｃ＝０．７、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
（Ｂ）（＋）−トランス−酢酸３−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル
ＢＦ３−エーテラート（３６．８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＮ２雰囲気下０℃で無水酢酸（２４．２６ｍＬ、２６．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）中の実施例（９６−（Ａ））の化合物（１４．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを、砕いた氷（１ｋｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮させて表題化合物を得た。
収率：１７．８ｇ（９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）
（Ｃ）（＋）−トランス−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］エタノン
メタノール（４０ｍＬ）中の実施例（９６−（Ｂ））の化合物（１７．８ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で１０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物の温度を４５分間で５０℃まで上昇させた。これを室温まで冷却し、濃縮ＨＣｌを用いて酸性化し、濃縮してメタノールを除去した。これを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。沈殿した表題化合物をろ過、水洗、乾燥した。
収率：１０．２ｇ（６５％）
融点：１７３〜１７４℃
［α］Ｄ ２５＝＋４．１２°（ｃ＝０．７、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ５．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋１）
（Ｄ）（−）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
水素化ナトリウム（５０％、０．５４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃で無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例（９６−（Ｃ））の化合物（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。１０分後、メチル２−クロロ安息香酸エステル（１．１５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。メタノールを２０℃以下で慎重に加えた。反応混合物を、砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、１：１ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０）を用いて塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣に濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷（３００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水洗、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た。
収率：０．６２５ｇ（６５％）
融点：９５〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１６４８、１５９８、１５７１ｃｍ−１
［α］Ｄ ２５＝−４．９５°（ｃ＝０．７、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）
（Ｅ）（−）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
溶融ピリジン塩酸塩（２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を実施例（９６−（Ｄ））の化合物（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加え１８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、ろ過および乾燥して表題化合物を得た。
収率：０．１２５ｇ（６７．６％）
融点：２２８〜２３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、３１３５、１６６４、１６２３、１５５９ｃｍ−１
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５．０．５Ｈ２Ｏ；Ｃ、６１．８１（６１．３３）；Ｈ、４．６２（５．００）；Ｎ、３．７５（３．３３）；Ｃｌ、８．４７（８．４５）
（Ｆ）（−）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
実施例（９６−（Ｅ））の化合物（４．０９ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁し、３．５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を加熱して透明な溶液を得た。溶液を冷却し、固形物をろ過して表題化合物を得た。
収率：４．４７ｇ（９９％）
融点：１８０〜１８４℃
［α］Ｄ ２５＝−２０．２°（ｃ＝０．４、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ−３６．５）
分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５；Ｃ、５７．２（５７．５５）；Ｈ、４．９２（４．８３）；Ｎ、２．９８（３．２０）；Ｃｌ、１５．７４（１６．１８）
実施例９７：
（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩（この化合物は実施例５０に記載の化合物の（−）−トランスエナンチオマーである。該（−）−トランスエナンチオマーはその活性を対応する（＋）−トランスエナンチオマーの活性と比較するために調製された。）
（Ａ）（−）−トランス−２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（３．５５ｇ、１７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２ｍＬ）とを一緒に８５℃で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。これを１５〜２０℃に維持されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例（９６−（Ｂ））の化合物（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め１２時間撹拌した。１２時間の終わりに反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物を油状物として得、これを精製なしにその後の反応にそのまま使用した。
収率：１．６２ｇ（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）
（Ｂ）（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン
窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（へキサン中１５％、２．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチルジシラザン（１．２５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間撹拌した。これに温度を０℃に維持しながらＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（−）−トランス−２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応物を室温まで温め２．５時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、１０％ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下および真空下で濃縮して、酢酸３−｛３−［３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオニル］−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル｝−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステルを黄色の固形物（１．６ｇ）として得た。このエステルを濃縮ＨＣｌ（１６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌して環化させた。３時間の終わりに反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９まで塩基性化した。水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を３％メタノール（クロロホルム中）および０．１％アンモニアを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固形物として得た。
収率：０．７１ｇ（５０％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７、１６４８、１６００、１５７０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）
（Ｃ）（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（０．４８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と触媒量のキノリンとの混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０．１％アンモニアおよび３％メタノール（クロロホルム中）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固形物をして得た。
収率：０．２４ｇ（６５％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋１）
（Ｄ）（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩
（−）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、有機溶媒を蒸発させて、表題塩を得た。
収率：０．１８ｇ（８５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
実施例９８：（比較例：公開済み米国特許出願第２００４／０１０６５８１号に開示の方法にしたがって調製）
（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
実施例４の化合物（２７．３ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し７０℃まで加熱した。この高温溶液に（＋）ＤＢＴＡ（３６．５１ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１０分間継続した。これを濃縮して固形物（６３．８１ｇ）を得、メタノール（４５ｍＬ）およびイソプロパノール（３１９ｍＬ）を用いて結晶化した。ろ過およびイソプロパノール洗浄そしてその後の乾燥により、酒石酸塩の結晶（１３．１４ｇ）、［α］Ｄ ２５＝＋５５．３４°（ｃ＝１．１４、メタノール）、が得られた。この生成物を次にメタノール（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（４０ｍＬ）を用いて再結晶化させ、上記のように単離した、収率：９．０４ｇ、［α］Ｄ ２５＝＋４９．６７°（ｃ＝１．２４８、メタノール）。この生成物から遊離塩基を以下のようにして得た。
塩（９ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。有機画分を分液し、水性画分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。有機画分を合わせ、濃縮して、化合物（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールを得た。
収率：３．６ｇ（２６．３％）
［α］Ｄ ２５＝−１７．６°（ｃ＝１．１、メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１）
この化合物をキラルＨＰＬＣに供した。キラルＨＰＬＣは、カラム（キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ））および溶剤系（ヘキサン：エタノール（９２：０８））とＴＦＡ（０．４％）を用いて行った。結果を１ｍＬ／分の溶媒の流速で２６４ｎｍで記録した。図２に示されるように、キラルＨＰＬＣは、８８．３％ｅ．ｅの化合物（−）−トランス−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−メタノールを示した。
生物学的試験：
サイクリン依存性キナーゼの活性の阻害における式Ｉの化合物の（＋）−トランスエナンチオマーの有効性は、当該技術分野において周知の多くの薬理検定（下記に記載のものまたは、例えばＬｏｓｉｅｗｉｃｓらの「バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．）」１９９４年、２０１、５８９など）により測定することができる。生体外のキナーゼアッセイで用いられるキナーゼ、サイクリンおよび基質は、哺乳動物細胞から単離されたタンパク質であってもよく、また組換えにより製造されたタンパク質であってもよい。以下に記載されるような例示の薬理検定は、本発明の化合物およびそれらの塩を用いて行われた。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼアッセイおよびＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
当該アッセイにより９６ウェルフィルタプレートアッセイ中でのγ３２Ｐ−ＡＴＰからの（γ３２Ｐ）−リン酸転移を通じてのサイクリンＤ１またはサイクリンＥによる活性化時のそれぞれＣＤＫ４またはＣＤＫ２による網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）のリン酸化が測定される。
材料：
ＣＤＫ４またはＣＤＫ２は、昆虫細胞におけるバキュロウイルス発現系によりそれぞれサイクリンＤ１またはサイクリンＥと共発現された。これに関して、１×１０７Ｓｆ９細胞をヒトＣＤＫ−４または２およびサイクリンＤ１またはＥ遺伝子を含むバキュロウイルスで重感染させ、７２時間後、細胞を５００μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５□ｇ／ｍｌロイペプチン、０．１ｍＭ ＮａＦ、０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）およびオルトバナジウム酸ナトリウム中で溶解させた。遠心分離された溶解物をＧＳＴ−セファロースカラム上で精製した。タンパク質の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてＣＤＫ４またはＣＤＫ２に対する特異抗体（サンタクルスバイオテック、米国）を用いるウェスタンブロットにより検査した。
ＧＳＴ−網膜芽細胞腫（Ｒｂ）（ａａ ７７６−９２８）融合タンパク質は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で発現され、ＧＳＨ−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製される。これらのビーズに結合したＧＳＴ−Ｒｂをアッセイにおける基質とした。
読出し：
トップカウントシンチレーション９６ウェルカウンター（パッカード、米国）を用いた、９６ウェルフィルタプレートにおける（３２Ｐ）−ＧＳＴ−Ｒｂのシンチレーション検出により定量化した。
手順：
ＣＤＫ４またはＣＤＫ２酵素アッセイは、ミリポアのマルチスクリーンろ過プレートを用いて９６ウェルフォーマット中で行った。アッセイの工程はすべて単一のフィルタプレート（ユニフィルタープレート、パッカード、米国）中で行った。ろ過ウェルをキナーゼ緩衝液（１００□ｌ／ｗｅｌｌ）で予め湿らせ、次にフィルタプレートを真空マニホールド上に置き、真空にすることにより溶液を除去した。キナーゼ緩衝液（０．５□ｇ ＧＳＴＲｂ／５０μｌ）中のＧＳＨ−セファロースビーズに結合させた５０μｌのＧＳＴ−Ｒｂを各ウェルに加え、真空にして緩衝液を除去した。さらに、キナーゼ緩衝液中で希釈されたＡＴＰ（非標識＋標識）および脱リン酸化酵素阻害剤を含む反応ミックス（２５μｌ）を各ウェルに加え、続いてさらに２５μｌの容量の試験化合物（キナーゼ緩衝液中４×の最終濃度）またはキナーゼ緩衝液（コントロール）を加えた。最後に、キナーゼ緩衝液中のヒトＣＤＫ−４／Ｄ１またはＣＤＫ−２／Ｅ酵素５０μｌ（１００ｎｇ）を各ウェルに加えて反応を開始した。反応物を３０分間３０℃で培養した。反応終了後、真空にし、プレートを洗浄緩衝液（ＴＮＥＮ緩衝液）で３回洗浄した。フィルタプレートを風乾し、マルチスクリーンアダプタプレートに置いた。各ウェルに、３０μｌのパッカードマイクロシント−Ｏカクテルを加え、プレートをトップシールＡフィルムで覆った。プレートをパッカードトップカウントシンチレーションカウンター中で１０分間カウントした。全実験においてフラボピリドールを標準阻害剤として使用した。
実施例に記載の代表的化合物およびに該化合物の薬学的に許容される塩について、ＣＤＫ４−サイクリンＤ１およびＣＤＫ２−サイクリンＥのホスホキナーゼ活性の５０％が阻害される化合物の濃度（ＩＣ５０）を計算した。結果を表１に示す。
Figure 2009541294
生体外細胞増殖および細胞毒性アッセイ：
１０個のヒト癌細胞株（Ｃａｌｕ１肺、Ａ−５４９肺、ＨＴ−２９結腸、ＨＬ−６０前骨髄性白血病、ＰＣ−３前立腺、Ｈ−４６０肺、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１***、ＭＣＦ−７***、ＨｅＬａ頚部、Ｃｏｌｏ−２０５結腸、Ｈ９リンパ腫（Ｔ細胞）、Ｕ−９３７組織球性リンパ腫（単球）およびＣａＣＯ−２結腸）の指数関数的に成長する培養物をＮＣＣＳ（プネ、インド）より入手した。生体外の細胞増殖アッセイ（ＮＣＩ（米国）プロトコル）および細胞毒性アッセイは標準的な方法を用いて行なった。すなわち、それぞれ３Ｈ−チミジン取り込みおよびＭＴＳアッセイ（３Ｈ−チミジン取り込み：「細胞生物学、実験室ハンドブック（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」１９９８年、第１巻、フリオ Ｅ．セリス編、およびＭＴＳアッセイ：プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）プロトコル、米国、２０００年）。３Ｈ−チミジン取り込みアッセイでは、７２時間後にパッカードフィルタメートユニバーサルハーベスターを用いて細胞をＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（パッカード、米国）上に集菌し、プレートをパッカードトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター上でカウントした。実施例に記載の代表的化合物およびにそれらの薬学的に許容される塩について、増殖活性の５０％が阻害される化合物の濃度（ＩＣ５０）および毒性度を計算した。結果を下記表２に示す。
Figure 2009541294
 ＊統計的に有意な阻害は観察されず
ＮＡ−不活性
ＮＤ−行わず
結果は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーはその（−）−トランスエナンチオマーよりも強力な阻害剤であることを示す。従って、実質的に（−）−トランスエナンチオマーを含まない式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーの投与は、薬物の必要投与量を減少させる。

Claims (19)

  1. 次式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニル；あるいは１、２または３つが窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なるヘテロ原子である５または６つの環原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香環である複素環であり、前記複素環は非置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されており；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ；ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり、
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体（Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニルであり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
    Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシまたはＯＲ８であり；ここでＲ８は、Ｒ２およびＲ３に関して同一または異なり、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルから選ばれ；
    Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  3. （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酢酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン）グルコン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オン、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩、
    （＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
    （＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル、
    （＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩、
    （＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
    （＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
    （＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩、
    （＋）−トランス−オクタン酸２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−２−オクタノイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
    （＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、および
    （＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、から選ばれる請求項１または２に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  4. 式（ＶＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり；
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  5. 式（ＶＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  6. 式（ＶＩＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  7. 式（ＩＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  8. 式（ＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
    Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
  9. 請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法であって、単一溶媒の存在下で式（ＶＩＡ）の化合物のラセミ体とキラル補助基とを反応させ、式（ＶＩＡ）の化合物の（＋）−および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩の混合物を得ること、それぞれのジアステレオマー塩を分離すること、および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択される塩基で処理することを含む調製方法。
  10. 前記キラル補助基が、（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）、（＋）−ジブチル酒石酸、（−）−ジブチル酒石酸、（＋）−ケトピニン酸、（−）−ケトピニン酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（＋）ショウノウ酸および（−）−ショウノウ酸から選ばれる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記キラル補助基が（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムから選ばれる、請求項９、１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記溶媒がメタノールである、請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製のための、請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物または請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法により得られる式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の使用。
  15. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製方法であって、（ａ）式（ＶＩＡ）で表される化合物のエナンチオマー的に純粋な分割された（−）−トランスエナンチオマー
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は請求項４と同義である）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび塩化チタンから選ばれるルイス酸触媒の存在下で無水酢酸で処理し、式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
    （ｂ）前記工程（ａ）からの式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸クロリドまたは式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ１ＣＯＯＣＨ３のエステルと反応させ（ここで、Ｒ１は上記と同義である）、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
    （ｃ）前記式（ＶＩＩＩＡ）の分割された化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選ばれる塩基で処理して、式（ＩＸＡ）の対応する分割されたβ−ジケトン化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
    （ｄ）前記式（ＩＸＡ）のβ−ジケトン化合物を酸で処理して、式（ＸＡ）の対応する分割された環化された化合物
    Figure 2009541294
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）を得る工程、および
    （ｅ）前記式（ＸＡ）の分割された化合物を、１２０〜１８０℃の範囲の温度でピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートおよび三塩化アルミニウムから選ばれる脱アルキル化剤で処理して脱アルキル化して、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーを得る工程、を含む調製方法。
  16. 治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体および、任意に、添加剤を含む、癌治療のための医薬組成物。
  17. 細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 哺乳動物における癌の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む治療方法。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩が、治療に有効な量の細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤と同時にまたは順次に投与される、請求項１８に記載の治療方法。
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