JP2009539769A - カペシタビン併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、作用機序の異なる多様な医薬ががんの治療に利用可能である。ある種の医薬はデオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害してDNA複製及び同時に起こる細胞分割を防止することによりDNA合成を直接的又は間接的に阻害することで作用する。この種の医薬はアルキル化剤及び代謝拮抗物質を包含し、必ずしも細胞周期特異性ではないが、一般にはDNA複製に作用を及ぼすため、S期の細胞を死滅させる。タキサン類及びビンカアルカロイドといった別の化学療法薬は、微小管集合(microtubule assembly)を妨げ、核***停止を生ずる。
本発明の1態様において、mTOR阻害剤及びカペシタビンの一方又は両方を静脈内投与する。別の場合には、一方又は両方を経口投与する。例えば、AP23573を例えば30〜60分の輸注により静脈内投与し、カペシタビンを経口投与してもよい。あるいは、両方の薬剤を経口投与してもよい。共投与計画の具体例をいくつか次の表に例示する。
本発明はまた、有効量のAP23573(又は他のmTOR阻害剤)とカペシタビンと少なくとも1種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物も提供する。この組成物は静脈内又は経口投与に適している。多様な態様において、この組成物は2〜50mgのmTOR阻害剤と、500〜5000mg、通常は500〜1250mgのカペシタビンと、少なくとも1種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する。
本発明はまた、mTOR阻害剤及びカペシタビンを、患者のがんの治療に同時、別時期、又は順次(逐次的)に使用するための1又は2以上の単位剤形形態で含む医薬キットを提供する。これらの薬剤の一方又は両方は、静脈内投与用に処方される。これは、一方又は両方の薬剤の溶液を収容している1又は2以上のバイアル、予め充填された注射器又は他の容器、凍結乾燥又は濃縮された薬剤を入れた1又は2以上のバイアル又は他の容器を例えば希釈剤の1又は2以上の容器と共にパッケージしたもの、といった形態をとる。或いは、一方又は両方の薬剤は経口投与用に処方される。
明細書を通して、下記に定義したいくつかの用語を採用する。
「被治療者」、「個体」及び「患者」なる用語は、ここでは互換可能に使用される。これらの用語は、疾患又は障害(例、がん)に罹患しうるか、又は感受性を有し、かつその疾患又は障害に罹患していても、罹患していなくてもよいヒト又は他の哺乳動物(例、マウス、ラット、兎、犬、猫、牛、豚、羊、馬、若しくは霊長類)を意味する。多くの態様では被治療者は人間である。
上述したように、本発明は、哺乳動物のがん治療のためにカペシタビンとmTOR阻害剤とを共投与することを含む方法及び組成物を提供する。
mTOR阻害剤は、G1期からS期までの細胞周期の進行を妨げることにより細胞複製を阻害する任意の化合物、又はその薬剤に許容される塩を包含する。現在のところ特に興味あるmTOR阻害剤としては、ラパマイシン(シロリムス)と、mTOR阻害活性を残しているその類似物、特に本明細書のいずれかに記載したものが挙げられる。
ラパマイシン及び多くのラパマイシン類似物について多様な経口及び非経口の投薬形態(剤形)が知られている。例えば、米国特許第7,091,213を参照。一部は現在各種の治療法(単独両方又はその他)に使用されている。それらの同じ剤形がここに開示した本発明の併用療法の実施にも同様に使用できる。固体剤形は経口投与に好まれることが多く、それはとりわけ、典型的には錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、又は他の固体若しくは部分的に固体の形態における従来の混合物、固体分散体及びナノ粒子を包含する。このような処方組成物は、場合により腸溶コーティングを含んでいてもよい。このような経口処方組成物のための多くの材料及び方法が周知である。mTOR阻害剤を処方するための慣用の材料及び方法の典型的な使用例は、米国特許出願公開US2004/0077677及び公開国際特許出願WO04/026280(CCI−779)に示されている。また、下記の米国特許も参照:US6197781、US6589536、US6555132、US5985321、US6565859、及びUS5932243。
典型的なセルロースポリマーとしては、それらに限られないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が挙げられる。
既に述べたように、本発明の薬剤組成物及び治療方法はmTOR阻害剤をカペシタビンと共投与するものである。
III−他の抗がん剤
或る種の態様では、mTOR阻害剤及びカペシタビンは、他の1種又は2種以上の化学療法薬と一緒の共投与される。現在最も興味があるのは、既に述べたように、タイカーブTM(ラパチニブ)、タキソテールTM(ドセタキセル)及びハーセプチンTMである。これらのそれぞれの製造、処方及び使用は周知である。また、これら3種類の薬剤は市販されている。
一部の態様では、mTOR阻害剤及びカペシタビンは本発明に従って少なくとも1種の追加の治療剤と一緒に共投与される。このような用途に適した治療剤は、その投与が本発明の組成物を受ける被治療者に対して有益であるかもしれないあらゆる医薬を包含する。
−非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)。例えば、アセタミノフェン(タイレノール、ダトリルなど)、アスピリン、イブプロフェン(モトリン、アビル、ルフェンなど)、サリチル酸コリンマグネシウム(トリアセート)、サリチル酸コリン(アントロパン)、ジクロフェナク(ボルタレン、カタフラム)、ジフルニサル(ドロビッド)、エトドラク(ロジン)、フェノプロフェンカルシウム(ナフロン)、フルルビプロフェン(アンセッド)、インドメタシン(インドシン、インドメトなど)、ケトプロフェン(オルディス、オルベイル)、ケトロラクトロメタミン(トロドール)、サリチル酸マグネシウム(ドーンズ、メイガン、モビジンなど)、メクロフェナム酸ナトリウム(メクロメン)、メフェナム酸(ポンステル、レラファン)、オキプロジン(ダイプロ)、ピロキシカム(フェルデン)、サリチル酸ナトリウム、スリンダク(クリノリル)、トルメチン(トレクチン)、メロキシカム(モビック)、ナブメトン(レラフェン)、ナプロキセン(アナプロックス、ナプレラン、ナプロシン、アレブ)、ロルノキシカム、ニメスリド(ネキセン)、インドプロフェン、サルサレート(ジサルシッド、サルフレックスなど)、チアプロフェン酸(スルガム)、フロスリドなど。
−抗狭心症薬(例、β−アドレナリン効果遮断薬、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬(カルシウム拮抗薬)、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、四硝酸エリスリチルなどの硝酸薬、など)。
−抗不整脈薬(例、トシル酸ブレチリウム、塩酸エスモロール、塩酸ベラパミル、アミオダロン、塩酸エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸トカイニド、塩酸リドカインなど)。
−抗凝血薬(例、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムなど)。
−血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼなど)。
−血液流動薬(hemorheologic agents)(ペントキシフィリンなど)。
−抗血小板薬(例、アスピリン、エンピリン、アスクリプチンなど)。
−抗細菌薬(例、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、硫酸コリスチンなど)。
−抗ウイルス薬(例、インターフェロンγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビルなど)。
−気管支拡張薬(例、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、重酒石酸エピネフリンなどの交感神経作用薬;臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作用薬;アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノール、アミノフィリンなどのキサンチン類;クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定化薬;フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物などの吸入コルチコステロイド類;サルブタモール;にプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP);臭化イプラトロピウム;ブデソニド;ケトチフェン;サルメテロール;キシナフォエート;硫酸テルブタリン;トリアムシノロン;テオフィリン;ネドクロミルナトリウム;硫酸メタプロテレノール;アルブテロール;フルニソリドなど)。
−脂質低下薬(例、クロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、ロバスタチン、ナイアシンなど)。
−核酸(例、本書に記載したタンパク質を包含する治療に有効な任意のタンパク質をコード化するセンス又はアンチセンス核酸類など)。
−抗潰瘍薬/抗還流(antireflux)薬(例、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、など)。
−敗血症性ショック薬、抗炎症薬及び血管新生阻害薬(OLX−514)、ブラジキニン拮抗薬(例、CP−0502及びNPC−1773 1)、補体因子阻害薬(例、C3コンバターゼ阻害薬)、C5a放出阻害薬(例、CAB−2.1)、ドーパミン作動薬(例、ドペキサミン)、エラスターゼ阻害薬(例、ONO−5046)、Eセレクチン拮抗薬(例、CY−1787)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬(RBEリモネン)、免疫増強薬(例、CGP−19835A、脂質Aワクチン、エドバコマブ、ネバクマブ、StaphGAM、及び二機能性抗体類(diabodies)、免疫抑制薬(例、CytoTAB、及びトランスシクロペンタニルプリン類似物類)、インターロイキン1拮抗薬(例、インターロイキン1受容体類)、インターロイキン1受容体拮抗薬(例、アナキンラ)、インターロイキン1β拮抗薬(例、インターロイキン−1β)、インターロイキン1β変換酵素阻害薬(例、ICE阻害薬類)、インターロイキン8拮抗薬(例、IL−8受容体)、インターロイキン13作動薬(例、インターロイキン13)、ITF−1697、リパーゼ清澄化因子阻害薬(例、SC−59735)、膜透過性増強薬(例、殺菌/透過性増強タンパク質BPI)、酸化窒素拮抗薬(例、ヒドロキソコバラミン)、酸化窒素シンターゼ阻害薬(例、L−NMMA及びα−メチル−N−δ−イミノエチル−オルニチン)、P2受容体刺激薬(例、ATP類似物)、ホスファチジン酸合成拮抗薬(例、リソフィリン)、ホスホリパーゼA2阻害薬(例、S−448、アシルピロール−アルカン酸誘導体、及びインドール酢酸誘導体)、血小板活性化因子拮抗薬(例、ABT−299、TCV−309、SM−12502、(2RS,4R)−3−(2−(3−ピリジニル)−チアゾリジン−4−オイル)インドール類、UR−12670、及びE−5880)、プロスタサイクリン作動薬(例、タプロステン)、プロスタグランジンE1作動薬(例、TLC C−53)、プロテインキナーゼ阻害薬(例、SB−203580)、プロテインキナーゼC阻害薬、タンパク質合成拮抗薬(例、プロシステイン)、タンパク質分解酵素阻害薬(例、ナファモスタット)、SDZ−PMX−622、セレクチン拮抗薬(例、硫酸化糖脂質細胞付着阻害薬)、トロンビン抑制物質(例、GS−522)、TNF受容体−Ig、腫瘍壊死因子拮抗薬(例、抗TNF MAb類、MAK−195F、TBP−1、Yeda、rhTNFbp、及びCDP−571)、腫瘍壊死因子α拮抗薬(例、E−5531)、など。
−他の薬剤、例えば、下記の乾癬治療薬:5−LO阻害薬(例、Wy−50295、Wy−49232、ロナパレン、RS−43179、MK−886、L−663536、ETH−615、DUP−654、ジロイトン、エポカルバゾリン(epocarbazolin)−A、及びA−64077)、5−LO/CO阻害薬(例、BF−397、テニダップ、CP−309、及びCP−66248)、血管新生阻害薬(例、血小板因子4)、抗がん性抗生物質(例、AGM−1470、及びTMP−470)、抗炎症性シトクロムP450オキシドレダクターゼ阻害薬(例、DuP−630及びDuP983)、抗増殖性化合物(例、Zynリンカー)、アラキドン酸類似物(例、CD581及びCD554)、アラキドン酸拮抗薬(例、ロノパレン、RS−43179、透過エンハンサーAzoneと併用したトリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベタメタゾン・ステロイドワイプ(wipe)、プロピオン酸ハロベタゾール、ウルトラベート(ultravate)、ハロメタゾン、C−48401−Ba及びシコルテン(Sicorten))、β−グルカン受容体拮抗薬、ベタメタゾン・ステロイドワイプ、カルシウム代謝モデレータ(例、タカルシトール、ボーンアルファ、TV−02軟膏、Ro−23−6474、KH−1060、カルシポトリオール、BMS−181161、BMY−30434、ドボネックス、及びジボネックス)、CD4結合阻害薬(例、PIC060)、細胞付着化合物(例、CY−726、VCAM−1、ELAM−1及びICAM)、細胞付着阻害薬(例、セレクチン阻害薬、GM−1930)、細胞老化阻害薬(例、第X因子)、コルチコステロイド類(例、プロピオン酸ハロベタゾール、ウルトラベート、ハロメタゾン、C−48401−Ba及びシコルテン)、シクロスポリン類似物(例、IMM−125)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬(例、G−301、ジクロロベンゾプリム、メトトレキセート、及びマイクロスポンジ供給システム中のメトトレキセート)、E−セレクチン阻害薬(例、ISIS 4730)、ビタミンD3の内因性活性形態(例、カルシトリオール及びDu−026325)、線維芽細胞成長因子拮抗薬(例、サポリン・ミトトキシン(mitotoxin)及びステノスタット(Steno-Stat))、フマギリン類似物(例、AGM−1470及びTNP−470)、Gタンパク質及びシグナル導入(signal transduction)化合物(例、CPC−A)、ざ瘡用ゲル製剤(例、ニコチンアミド、N−547、及びパピュレックス(Papulex))、成長ホルモン拮抗薬(例、オクトレオチド、サンドスタチン、ランレオチド、アンギオペプチン、BIM−23014及びソマチュリン)、ヒト化抗体(例、抗CD4抗体)、ヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、ブレキナール(Brequinar)ナトリウム、ビペンキネート(bipenquinate)、及びDuP−785)、ICAM−1阻害薬(例、ISIS 939)、IL−1及び他のサイトカイン阻害薬(例、セプタニル(Septanil))、IL−1変換酵素阻害薬、IL−1受容体拮抗薬(例、アントリル(Antril))、IL−2拮抗薬(例、タクロリムス、プログラフ、及びFK−506)、IL−2受容体標的融合トキシン(例、DAB389IL−2)、IL−8受容体、免疫増強薬(例、チモペンチン及びチムノックス(timunox))、免疫抑制薬(例、ゾマザイム−CD5プラス、シクロスポリン、サンディミュン、SR−31747S、抗CD11、18MAb、タクロリムス、プログラフ、FK−506、及びFK−507)、免疫抑制剤標的FK506(例、イムノフィリン類、VX−10367及びVX−10428)、抗CD抗原指向性イムノトキシンMAb(例、ゾマザイム−CD5プラス)、ロイコトリエン拮抗薬(例、Sch−40120、Wy−50295、及びWy−49232)、ロイコトリエンB4拮抗薬(例、SC−41930、SC−50605、SC−48928、ONO−4057、LB−457、LY−255283、LY−177455、LY−223982、LY−223980、及びLY−255253)、ロイコトリエン合成阻害薬(例、MK−886及びL−663536)、リパーゼ清澄因子阻害薬(例、1−ドコサノール及びリダコール(lidakol))、脂質封入減少薬(lipid encapsulated reducing agent)(例、ジスラノール)、リポソームゲル(例、ジスラノール)、LO阻害薬(例、CD581、CD554、マソプロコール及びアクチネックス(Actinex))、コハク酸リチウム軟膏(例、リチウム塩及びエファリス(Efalith))、LO/CO阻害薬(例、P−892、P−8977、CHX−108及びFPL−62064)、膜完全性(membrane integrity)作動薬(例、リチウム塩及びエファリス)、微小管阻害薬(例、ポソフィリトキシン含有化合物及びプソレックス(Psorex))、オクタペプチド・ソマトスタチン類似物(例、ランレオチド(Lanreotide)、アンギオペプチン、BIM−23014、及びソマチュリン(Somatuline))、オリゴヌクレオチド類(例、ISIS 4730、ISIS 3801、ISIS 1939、及びIL−1阻害薬)、ペプチド作動薬(例、オクタペプチド及びペプチドT)、PKC阻害薬、ホスホリパーゼA2化合物、ホスホリパーゼD化合物、光力学的抗がん薬(例、5−アミノレブリン酸及び5−ALA)、光力学的療法薬(例、ベンゾポルフィリン誘導体、合成クロリン類、合成ポルフィリン類、及びEF−9)、光増感薬(例、ポルフィルマー(Porfirmer)ナトリウム)、PKC阻害薬(例、サフィンゴール(Safingol)及びキナク(Kynac))、血小板活性化因子拮抗薬(例、TCV−309)、血小板凝集阻害薬(例、CPC−A)、NSAIDプロドラッグ(例、G−201)、プロスタグランジン作動薬(例、エイコサペンタエン酸+γ−リノレン酸混合物及びエファモール・マリーン(Efamol Marine))、タンパク質阻害薬(例、SPC−103600及びSPC−101210)、プロテインキナーゼC(PKC)阻害薬(例、Ro−31−7549、Ro−31−8161、及びRo−31−8220)、タンパク質合成拮抗薬(例、カルシトリオール、Du−026325、LG−1069、LG−1064、AGN−190168、ナミロテン、及びCBS−211A)、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬(例、BCX−34)、ラジカル生成作動薬(例、ベンゾポルフィリン誘導体)、組換え抗ロイコプロテイナーゼ(例、ALP−242)、レチノイド類(例、BMY−30123、LG−1069、及びLG−1064)、レチノイド誘導体(例、AGN−190168)、ラパマイシン結合タンパク質(FKBP)(例、イムノフィリン類、VX−10367、及びVX−10428)、第二世代モノ芳香族レチノイド(例、アシトレチン及びネオチガソン)、可溶性IL−1、IL−4及びIL−7受容体、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似物(例、オクトレオチド及びサンドスタチン)、ステロイド類(例AGN−191743)、ストレプトミセス・アヌラツス(streptomyces anulatus)単離物(例、エポカルバゾリン−A)、スーパーオキシドジスムターゼ(例、EC−SOD−B)、局所製剤(例、P−0751及びP−0802)、トランスグルタミナーゼ阻害薬、チルフォスチンEGF受容体キナーゼ遮断薬(例、AG−18及びAG−555)、VCAM−1阻害薬(例、ISIS 3801)、ビタミンD類似物(例、Ro−23−6474、KH−1060、カルシポトリオール、BMS−181161、BMY−30434、ドボネクス、及びジボネクス)、ビタミンD3類似物(例、タカルシトール、20ボーンアルファ、TV−02軟膏)、及びビタミンD3誘導体(例、1,2−ジOH−ビタミンD3)など。
−子宮収縮の治療に有用な薬剤(例、オキシトシン)。
−多尿の治療に有用な薬剤(例、バソプレシン)。
−好中球減少症の治療に有用な薬剤(例、GCSF)。
−呼吸障害の治療に有用な薬剤(例、スーパーオキシドジスムターゼ)。
−虚血/再潅流障害の治療に有用な薬剤(例、セレクチン阻害薬、Irf1、など)。
mTOR阻害剤及びカペシタビンは、本発明に従って、少なくとも1つの所望の結果を達成するのに必要又は十分な量及び期間で共投与されうる。例えば、両薬剤を、腫瘍の大きさを小さくし、腫瘍の成長若しくは転移を阻止し、各種の白血病を治療し、疾患の進行を遅らせ、及び/又はこれらの疾患に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)の生存期間を延長し、又はその他の臨床上の効果を生ずるような量及び期間で投与することができる。
薬剤組成物の投与すべき正確な量は、種、年齢、被治療者の全身状態、症状の重篤度など(下記を参照)に応じて、被治療者ごとに変動しよう。
本発明にかかる治療は、1回の投与又は一定期間にわたる複数回の投与のいずれからなるものでもよい。カペシタビンはmTOR阻害剤の投与と同時に投与してもよい。これに代えて、又は加えて、カペシタビン及びmTOR阻害剤を順に(逐次的に)投与してもよい。例えば、mTOR阻害剤の投与の前又は後に(例、1若しくは2日以上前に、又は1若しくは2日以上後に)カペシタビンを投与してもよい。
投与経路に応じて、治療すべき個体の体重、体表面積、又は臓器サイズに基づいて有効用量を算出することができる。適正な投薬の最適化は、ヒト臨床試験で認められた薬物動態データを参照して当業者が容易になしうる。最終的な投与計画は、薬剤の作用を変化させる各種の因子、例えば、薬剤の比活性、患者のダメージのひどさと反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、及び食事、感染がある場合のそのひどさ、投与時間、併用療法の有無とその内容、並びに他の臨床因子、を考慮して主治医が決定することになる。本発明の併用剤の研究が進むにつれて、治療の適正な投薬レベル及び持続に関してさらなる情報が発生しよう。
本発明の組成物及び方法は、原発性及び/又は転移性のがん、並びに他のがん性症状の治療に使用することができる。例えば、本発明の組成物及び方法は、充実性腫瘍のサイズ縮小、腫瘍成長若しくは転移の阻害、各種リンパ性がんの治療、並びに/又はこれらの疾患に罹患した哺乳動物(ヒトを含む)の生存期間の延長のために有用である。
別の側面において、本発明は、mTOR阻害剤とカペシタビンの同時又は順次(逐次的な)投与を可能にする、本発明の薬剤組成物の1又は2以上の成分を入れた1又は2以上の容器(例、バイアル、アンプル、試験管、フラスコ、又はビン)を含む薬剤キットを提供する。
下記手順を用いて、10mgのAP23573と下記に列記した成分とを含有する錠剤を調製した。錠剤は、2種類の異なるコーティング−即時放出のための皮膜コーティング錠剤及び遅延放出のための腸溶性コーティング錠剤−で被覆される。コア (芯) 錠剤の組成を次の表に示す。コア錠剤は皮膜コーティングされてそのまま使用してもよく、あるいは腸溶性コーティングされてもよい。
皮膜コーティングは下記成分を用いて下記手順に従って調製しうる。錠剤をコーティング用のパン(皿型容器)に入れ、20〜35℃の製品温度を維持しながら、無水アルコール(USP)中のコポビドン(Copovidone)の溶液(20:80w/w)で5%の重量増加が達成されるまでコーティングする。次いで、パンを冷却し、皮膜コーティングされた錠剤を乾燥させる。皮膜コーティング錠剤をそのまま包装しても、あるいはさらに腸溶性コーティングしてもよい。
腸溶性コーティングは下記成分を使用して下記手順に従って調製できる。
エタノール中62.5mg/mLのAP23573を、注射用蒸留水(WFI)中にプロピレングリコールを5.2%とポリソルベート80を5.2%含有する希釈液で希釈する。希釈した薬剤は、患者に投与する前に0.9%生理食塩水中でさらに希釈する。希釈前に、少なくとも6ヶ月間は−20℃の保管庫内で保存してもよい。希釈剤は2〜8℃で少なくとも6ヶ月の保存が推奨される。
実施例2:mTOR阻害剤AP23573をカペシタビン(CAPE)と併用するための最適用量を確定するためのフェーズ1b薬物動態学(PK)及び薬力学(PD)試験
I.緒言
AP23573は、ある範囲の充実性腫瘍において、フェーズ1及びフェーズ2試験で、単独剤で抗がん活性が実証された新規なmTOR阻害剤であり、用量制限毒性は他の用量スケジュールでの口腔粘膜炎であった。In vitro実験は、AP23573が5−フルオロウラシル(5FU)を含むいくつかの細胞毒物質と少なくとも相加的であることを示す。カペシタビン(CAPE)はチミジンホスホリラーゼ(これは、腫瘍内で高度に発現されることがあり、mTORにより制御される血管新生機序による進行(悪化)と相関する)により5FUに活性化される。
適格性基準は、充実性腫瘍の組織/細胞診断を含んでいた;フルオロピリミジン類に対する記録された耐性なし(フルオロピリミジン後6カ月中又は以内の進行性疾患);優先的≦進行疾患用の2種類の従来の化学療法;ECOG≦1;十分な腎機能(クレアチニン1.5×)、血液及び肝機能(≦2.5×ULN、AST/ARTに対して;ULN ビリルビン);並びに血清コレステロール<350mg/dL及びトリグリセリド<400mg/dL)。
用量制限毒性(DLT)は次のように定義される:熱性好中球減少、好中球<500×106/Lが5日間以上;≧グレード3(CTC)血小板減少/粘膜炎;非血液学的毒性≧グレード2(下痢、心臓、皮膚又は腎臓);何らかの薬剤関連毒性のために2週続けて投薬を休む。最大耐量(MTD)は、患者3名のうち2名又は6名のうち2名がDLTを経験した用量と定義される。推奨用量(RD)はMTDより1レベル下げた用量と定義される。CRは完全反応、PRは部分的反応を表す。
ここに報告した研究は、マルチセンター(複数医療機関にまたがった)、オープンラベル(非盲検)、非コントロールのフェーズ1b試験であった。各用量レベルについて、3〜6名の患者を毒性に応じて治療した。最初の3名の患者は同時に試験に入った。その後の患者は、少なくとも1サイクルについて観察がすんだ後で試験に入った。
得られた結果を添付図面の図3〜6及び表2〜4に示す。これらは、AP23573/CAPEの組み合わせ(併用剤)が、一般に副作用が可逆的で管理可能であって、よく耐えられるものであることを示している。この結果は、別で行われたフェーズ1の臨床試験(Punt et al., Ann. Oncol., 2003, 14: 931; Pacey et al., Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO年次総会講演録 (会議後版) Vol. 22, No. 145 (7月15日追補) 2004: 3120)で得られた結果に照らすと予想外である。
I.方法
PBMC中のmTORシグナル伝達の阻害を評価するため、相対的ホスホ−4E−BP1レベルを求めた。
AP23573及びCAPEを投与した後のPBMC中の代表的なmTOR阻害を添付図面中の図7に示す。本試験で得られた予備的結果を図8にまとめる。図8には、日にちごとに分析された14名の患者からのホスホ−4E−BP1レベルの中央値がプロットされている。AP23573の最初の投与から24時間後に、ホスホ−4E−BP1レベルは基底レベルの14%に低下(低下率86%)したことが認められた。7日目でホスホ−4E−BP1レベルは基底の61%であった。7日目のAP23573の投与から24時間後に、ホスホ−4E−BP1レベルは基底の43%(7日目からわずか30%の低下)であった。最後のAP23573又はカペシタビンの投与から15日が経過した、2サイクル目の開始時、ホスホ−4E−BP1レベルは基底レベルの約75%であった。AP23573の投与から24時間後、ホスホ−4E−BP1レベルは基底の19%(C2D1=2サイクル目の1日目に対して75%低下)であった。
1月目の1日目にAP23573(40mg/日、経口、5日間、毎週)及び毎日のカペシタビン(経口、1000又は1250mg、1日2回)の投与を開始する。
どちらの薬剤についても用量の調節及び/又は遅延は可能である。ある患者についてこの治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、AP23573の投与を遅らせるか、減少させるか(例、30mg/日に)、例えばQD×5からQD×4へと回数を減らすか、又は短期間(例、1、2又は3週間)中止してもよい。
1月目の1日目にAP23573(40mg/日、経口5日間、毎週、QD×5)、毎日のカペシタビン(経口、1250mg、1日2回、QD×7、21日ごとに14日間)及びタイカーブ1250mg、毎日経口投与(QD×7)の投与を開始する。
上記3種類のいずれの薬剤についても用量の調節及び/又は遅延は可能である。ある患者について所定の治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、AP23573の投与を減少させるか(例、40から30mg/日に)、例えばQD×5からQD×4へと回数を減らすか、又は短期間(例、1、2又は3週間)中止してもよい。同様に、CAPEの用量も1250mgから例えば1000mgに減らしてもよく、またCAPE投与期間中の休止日を1週間から2週間に延長(即ち、CAPE投与を28日ごと14日間)してもよい。タイカーブの用量も減らすか、又は短期間中止してもよい。
1月目の1日目に毎週の静脈内(iv)テムシロリムス(用量:15、25又は50mg/週)及び毎日のカペシタビン(経口、1000又は1250mg、1日2回)の投与を開始する。
どちらの薬剤についても用量の調節及び/又は遅延は可能である。例えば、この投与計画中において、テムシロリムスの投与を遅らせるか、又は短期間(例、1、2又は3週間)中止してもよい。CAPEも他の実施例におけるように調製してもよい。
1月目の1日目にエベロリムス(10mg/日、経口、QD×7)及び毎日のカペシタビン(経口、1000又は1250mg、1日2回)の投与を開始する。
どちらの薬剤についても用量の調節及び/又は遅延は可能である。ある患者についてこの治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、エベロリムスの投与を遅らせるか、減少させるか(例、5mg/日に)、例えばQD×7からQD×6へと回数を減らすか、又は短期間(例、1、2又は3週間)中止してもよい。CAPEも他の実施例におけるように調製してもよい。
本発明の他の態様は本書の開示内容の考察から当業者には明らかとなろう。本明細書及び実施例は例示のみを目的とし、本発明の真の範囲は次の特許請求の範囲に示されていることに留意されたい。
Claims (20)
- 治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、該患者に有効量のmTOR阻害剤を、カペシタビン1000〜2500mg/m2/日の用量のカペシタビンの投与と併用して投与することを含む方法。
- カペシタビンを21〜28日ごとに7〜14日間投与の日程スケジュールで経口投与する、請求項1に記載の方法。
- カペシタビンの1日量を2回に分けて1日の異なる時点で投与する、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者にハーセプチンも投与する、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 患者にタイカーブ又はタキソテールも投与する請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- mTOR阻害剤がAP23573、シロリムス、エベロリムス又はテムシロリムスである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- がんが、前立腺がん、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、頭頸部がん、肺がん(小細胞及び非小細胞の)、膵臓がん、腎がん、脳腫瘍、結腸・直腸がん、膀胱がん、口腔がん、喉頭がん、食道若しくは胃がん、肉腫、メラノーマ、多発性骨髄種、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- mTOR阻害剤を経口投与する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- mTOR阻害剤を2〜160mgの用量で週に1回または2回以上経口投与する、請求項8に記載の方法。
- mTOR阻害剤がAP23573、シロリムス又はエベロリムスである、請求項9に記載の方法。
- mTOR阻害剤を非経口投与する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- mTOR阻害剤がAP23573、シロリムス又はテムシロリムスである、請求項11に記載の方法。
- 2〜50mgのmTOR阻害剤と500〜5000mgのカペシタビンと少なくとも1種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物。
- mTOR阻害剤及びカペシタビンを、被治療者のがんの治療に同時、別時期、又は逐次的に使用するための1又は2以上の単位剤形の形態で含んでいる、医薬キット。
- mTOR阻害剤及びカペシタビンが経口投与用に処方されている、請求項14に記載の医薬キット。
- カペシタビンは経口投与用に処方され、mTOR阻害剤は非経口投与用に処方されていて場合により希釈剤容器が付随している、請求項14に記載の医薬キット。
- カペシタビン1000〜2500mg/m2/日の用量でのカペシタビンとの併用療法において、がんの治療のために投与しうる医薬の製造におけるmTOR阻害剤の使用。
- mTOR阻害剤との併用療法において、がんの治療のために、カペシタビン1000〜2500mg/m2/日の用量で投与しうる医薬の製造におけるカペシタビンの使用。
- mTOR阻害剤がAP23573、シロリムス、エベロリムス又はテムシロリムスである、請求項17又は18に記載の使用。
- 該併用療法が請求項1〜5又は7〜12のいずれかに記載の方法を含む、請求項17、18又は19に記載の方法。
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