JP2009539759A

JP2009539759A - 経口１相性低用量避妊薬に対する新しい投与計画

Info

Publication number: JP2009539759A
Application number: JP2008518252A
Authority: JP
Inventors: デイビス，ビクトリア・ジエーン
Original assignee: ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2009-11-19
Also published as: IL188129A0; AR055339A1; RU2408332C2; CN101237836A; PE20070119A1; US20080207571A1; TW200744610A; RU2008102121A; NO20076361L

Abstract

本発明は、１相性低用量経口避妊薬の新規投与計画を提供する。

Description

本発明は、主に女性生殖医療の分野、および特にヒト女性の避妊に関する。本発明は、経口１相性低用量避妊薬投与単位の投与のための新しい投与計画に関し、それは例えば避妊を達成するための、または月経困難症、月経過多、不規則性月経、月経性片頭痛および月経前症候群（ＰＭＳ）などのホルモン周期依存の徴候を治療するおよび／または予防するためのものである。

経口避妊薬投与計画の分野において、周期持続期間の定義が固定された日数および週間数に結びつけられるのが標準的な治療法である。これらの種類の投与計画は、避妊薬の開発において月経周期を模倣する必要性から発生した。その結果として、女性は１週間のうちの固定日、例えば日曜日、月曜日などに避妊の新しい周期を開始する。そのもう１つの結果は、同一の内容および形態（２１個または２８個のピルの入った経口避妊薬ストリップなど）を有する患者用包装を製造することができ、その結果、経済的な製造方法が確保され、ユーザーには避妊用錠剤の一貫した自己投与に必要な習慣を身につける助けとなる。

１相性低用量経口避妊薬のピルまたは錠剤は、従来技術において公知である。市販の１相性低用量経口避妊薬の例には、Ｍａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｉｌｏｎ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｇｙｎｏｎ（登録商標）、Ｙａｓｍｉｎ（登録商標）、Ａｌｅｓｓｅ（登録商標）、Ｍｉｎｏｖｒａｌ（登録商標）、Ｏｖｒａｌ（登録商標）、Ｃｙｃｌｅｎ（登録商標）、Ｍｉｎｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ１／３５（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ０．５／３５（登録商標）、Ｂｒｅｖｉｃｏｎ１／３５（登録商標）、Ｂｒｅｖｉｃｏｎ０．５／３５（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎｏｒ（登録商標）、Ｄｅｍｕｌｉｎ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔ（登録商標）、Ｌｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｙａｚ（登録商標）などがある。大部分の１相性低用量経口避妊薬は、プロゲストーゲンおよびエストロゲンの両者を含み、いくつかのものは、プロゲストーゲンだけを含む。

経口１相性低用量避妊薬に対する最も普通の投与計画は、女性が該ピルを２１日間服用し、次に７日間該ピル服用を停止し（または、７個のプラセボピルを服用する）、その後２１日間該ピルの服用を再開する、などである。覚えておかなければならないこれらの時点（該ピル服用を停止する時点および再開する時点）は、毎回異なる日付けに当たる。例えば、ある女性が１月１日に該ピルの服用を停止したとしたら、１月８日に該ピル服用を再開し、１月２９日に再び停止しなければならない。その後、２月５日に再開し、２月２６日に再び停止しなければならないなどなどである。これらの日付けを常に把握しておくことが難しいことは明らかである。その結果として、何名かの女性は７日間の中断の後タイムリーに該ピルの服用を再開するのを忘れ、望まない妊娠となる。

本発明は、この度、経口１相性低用量避妊薬のための（および経口１相性低用量避妊薬を投与して他のホルモン周期依存性の適応症を治療するおよび／または予防するための）新しい投与計画を提供し、その結果、避妊効果を維持しながらの改善された服薬遵守がもたらされる。この改善された服薬遵守は従って、少なくとも２つの周期の間の少なくとも２つの容器（いずれか少なくとも２つの周期に十分な量の１相性低用量経口避妊薬の投与単位を含有する）の機能的な組み合わせにより可能となる。服薬遵守は、第２容器中の第１投与単位の投与により始まる。いずれかの少なくとも第二の容器（経口１相性低用量避妊薬の投与単位を含有する）なしでは、服薬遵守はできない。それゆえ、改善された服薬遵守の効果を得るために、少なくとも２つの容器の使用の機能的な組み合わせが必須である。

本発明の新規の投与計画は更に、女性が、標準の２１／７投与計画では１３期間であるのに対して１２期間しか有さないという結果になる。

経口１相性低用量ピルの方式は、固定持続期間の周期を提供するために制約を課すことはない。本発明は、今度は、この新しい機能を、固定持続期間の同一周期によっては制約されないが柔軟な周期持続期間を可能にする投与計画を提供することにより開発する。本発明は、ユーザーに習慣を身に付けさせることの助けとなる重要な利点を有するが、それは本発明の１つの投与計画の開始と停止が、１ヶ月のうちの固定された数日間において可能であるからである。従って、本発明は、規定された周期持続期間のためのホルモン投与の周期を伴う避妊薬投与計画を提供し、それにより該周期持続期間は、該周期が開始するカレンダー月の日数に対応するために変動する。

「月」および「カレンダー月」の両者は、本明細書中においてはいずれかの月、即ち１月、２月、３月、４月、５月、６月、７月、８月、９月、１０月、１１月または１２月を意味する。

「日数」は、本明細書中においては１ヶ月のいずれかの存在する日数である。例えば、１月は３１日数を有し、１月１日、１月２日、１月３日などなどである、２月は２８または２９日数を有する、３月は３１日数を有する、４月は３０日数を有する、などである。

「周期」または「避妊の周期」は、本発明中においては周期が開始する月の日数の期間である。１つの周期の間に、ホルモン服用時期およびホルモン非服用時期がある。例えば、１月に開始する周期は３１日、２月に開始する周期は閏年であるか否かにより２８または２９日、３月に開始する周期は３１日、４月に開始する周期は３０日、などなどである。加えて、本発明の周期は、女性のホルモン濃度が経口１相性低用量避妊薬の使用により増減する事象の部分輪である。ホルモン濃度が増加し、減少し、再び増加し、再び減少する事象の輪を完成させるために、女性は、経口１相性低用量避妊の少なくとも２つの周期を完成させなければならない。

「１つの投与単位」は、本明細書中においては１つのピルまたは１吹き（スプレー装置からの）である。

「開始すること」は、本明細書中においては投与することまたはスプレーすることまたは避妊薬のもしくは医薬品の投与のいずれかその他の形態を意味する。

「停止すること」は、本明細書中においては「投与しないこと」を意味する。例えば、ピルおよびスプレーを停止する、即ち投与しない。

「容器」は、本明細書中においては経口避妊薬を含有するために適した容器であり、例えば１相性低用量経口避妊薬ピルのビン、避妊薬（経口のまたは経皮の）スプレーを含むスプレー装置、ピルを含有するボックス、またはピルを含有する分配器などであるが、これらに限定されない。

本明細書中においては、避妊薬１相性低用量ピルを含有するビンは、正にピルを有するビンを意味する。本発明において、女性患者にはもはや２１または２８個の避妊薬ピルの標準ストリップを提供する必要はなく、むしろピルのいずれかの数を有するビンを提供すればよい。これにより、１相性低用量経口避妊薬製剤のためにブリスターおよびストリップを製造する必要性は陳腐なものとなる。１相性低用量経口避妊薬ピルのビンは、ピルを含有するボックスまたはピルを含有する分配器またはピルを含有するのに適した容器のいずれかその他の型でもあり得る。

「避妊の少なくともいずれかの周期に十分な１相性低用量経口避妊薬の投与単位を含有する容器」という語句中で用いられる場合の「十分な」は、該容器が、避妊が特定の期間持続するのに十分な投与単位（例えば、ピルなど）を含有すべきである事を意味する。例えば、８月および９月の２ヶ月用に用いられる（ｍ，ｍ＋４）投与計画において、該容器は、２７＋２６ピルの５３個のピルを含有しなければならない。

「ピル」は、本明細書中においては、いずれかの経口１相性低用量避妊薬ピルを意味する。

「１つのピル」は、本明細書中においてはピル、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤などのいずれかの分離した投与単位を意味する。

スプレー装置は、本明細書中においては避妊の少なくとも１周期に対して十分な有効成分（単数または複数）を有するいずれかのスプレー装置を意味する。

本発明において有用な投与単位は、エストロゲン、プロゲストーゲンまたはそれらの組み合わせを含み得る。それは場合によりまた、抗菌薬、葉酸、ビタミンなどの他の有効成分をも含み得る。

プロゲストーゲンは、本明細書中においては、デソゲストレル、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ノレルゲストロミン、ノメゲストロール・アセテート、ジエノゲスト、ドロスピレノンまたはいずれか他のプロゲストーゲン活性を有するステロイド性のもしくは非ステロイド性の化合物などの、いずれかの適したプロゲストーゲンであり得る。

該エストロゲン様物質は、本明細書中においては、エストラジオール、エストリオール、メストラノールおよびエチニルエストラジオールまたはいずれか他のエストロゲン活性を有するステロイド性のもしくは非ステロイド性の化合物などの、いずれかの適したエストロゲン（またはその塩もしくはそのエステル）であり得る。

本発明の１つの特定の実施形態において、該プロゲストーゲンは、デソゲストレルまたはエトノゲストレルである。もう１つの実施形態において、該プロゲストーゲンはノメゲストロール・アセテートである。

本発明の１つの実施形態において、該エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。もう１つの実施形態において、該エストロゲンは、エストラジオールまたは、例えばエストラジオール０．５水和物などのその塩もしくはそのエステルである。

１つの特定の実施形態において、該プロゲストーゲンは、エトノゲストレルであり、該エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。

もう１つの特定の実施形態において、プロゲストーゲンは、ノメゲストロール・アセテートであり、エストロゲンは、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルである。

特定の実施形態において、該プロゲストーゲンは、エトノゲストレルであり、ｖエストロゲンは、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルである。

もう１つの特定の実施形態において、該プロゲストーゲンは、ノメゲストロール・アセテートであり、該エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。

本明細書中においては、「非ホルモン相」および「ホルモン無関与相」は、ホルモンが摂取されないまたは投与されない周期中の相（または期間または間隔）である。

用語「非ホルモン相」または「ホルモン無関与相」は、ホルモンが女性体内で活性ではない事を意味するまたは暗示するのではない。

本明細書中においては、「ホルモン相」は、ホルモンが摂取される／投与される周期中の相（または期間または間隔）である。

従って、本発明は、
（ｉ）ある月の「ｍ＋４」の日から始めて継続的に次の月の「ｍ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｍ」および「ｍ＋４」との間の日付において該１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｍ」がある月の１から２４の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法を提供する。

本発明は、
（ｉ）ある月の「ｙ＋５」の日から始めて継続的に次の月の「ｙ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｙ」および「ｙ＋５」との間の日付において該１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｙ」がある月の１から２３の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法を更に構想する。

本発明はまた、
（ｉ）ある月の「ｚ＋６」の日から始めて継続的に次の月の「ｚ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｚ」および「ｚ＋６」との間の日付において該１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｚ」がある月の１から２２の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法も包含する。

本発明は、
（ｉ）ある月の「ｐ＋７」の日から始めて継続的に次の月の「ｐ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｐ」および「ｐ＋７」との間の日付において該１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｐ」がある月の１から２１の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法を追加的に提供する。

本発明の方法は、少なくとも２ヶ月で始まる月々のいずれかの数に対して、即ち２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月などに対して用い得る。１つの実施形態において、該方法は、少なくとも２ヶ月間用いられる。１つの特定の実施形態において、該方法は、少なくとも３ヶ月間用いられる。

本発明の避妊の方法において、月々の間のホルモン相は、一定ではない。一方、非ホルモン相は、カレンダー月々の間で一定である。それにもかかわらず、本発明により構想される全ての実施形態において、卵巣抑制（避妊を達成するために必要）が維持され、一定の場合では改善さえもされる。

従って、服薬遵守は、女性が覚えやすいと思われる月の特定の日を選択できるという事実により可能である。この日に、周期の最終投与単位を常に投与するようにする。避妊効果は、該ホルモン相が、月々の間で一定でないのに対して該非ホルモン相は、月々の間で一定であるという事実とは無関係に、避妊の期間中維持される。

従って、例えば（ｍ，ｍ＋４）投与計画において、女性は、「ｍ」を１から２４の間のいずれかの日として、月に関係なく選択できる。

例えば、月の第１日目は、大抵は覚えやすい数字である。この例においては、（ｍ，ｍ＋４）投与計画において、女性は１である「ｍ」、即ち第１日目を選択する。次に、第１投与単位は、月の各第５日（月の「ｍ＋４」の日）に開始される。例えば、１月の第５日、２月の第５日、３月の第５日、などなどである。その後、この周期の最終投与単位は、次の月の第１日目に、即ち２月の第１日、３月の第１日、４月の第１日、などなどに投与される。従って、該女性は、今や毎月同じの２つの日、即ち月に関係なく第１日および第５日を覚えておきさえすればよい。本発明がそれらに限定されるものではないが、１つの周期の第１投与単位が月の第５日に開始され、同時に前周期の最終投与単位が月の第１日に投与されると仮定すると、該ホルモン相の期間は、
−２月が２４日間、
−うるう年の２月が２５日間、
−４、６、９、１１月が２６日間、
−２、３、５、７、８、１０、１２月が２７日間となる。

同じ仮定において、該ホルモン無関与相の期間は、一定であり、４日間である。１つの周期の最終投与単位の投与の日の時間が、次の周期の最初の投与単位の投与の日の同じ時間でない場合、該ホルモン無関与相は、例えば該女性が月の第１日の０時０１分に最終投与単位を摂取し、次の周期の第１投与単位を月の第５日の２３時５９分に開始するとすれば、最大５日間までの長さであり得る。従って、上記例の投与計画において、該ホルモン無関与相は、４から５日間の間であるが５日間以下である。

例えば、１月に始まる丸々１年（うるう年でない）を見てみると、および１つの周期の第１投与単位を各月の第５の日に投与し、同時にその周期の最終投与単位を次の月の第１の日に投与すると仮定すると、各月のこの（ｍ，ｍ＋４）投与計画は、４日間のホルモン無関与期間および以下のようなホルモン投与日数を有する。

概念は、（ｙ，ｙ＋５）および（ｚ，ｚ＋６）および（ｐ，ｐ＋７）と同様である。本発明は、これらに限定されないが、１つの周期の第１投与単位がその周期の最終投与単位の投与と同時に投与されると仮定すると、（ｙ，ｙ＋５）投与計画において、該ホルモン無関与相、は少なくとも５日間であるが６日間以下であり、（ｚ，ｚ＋６）投与計画において、該ホルモン無関与相は、少なくとも６日間であるが７日間以下であり、および（ｐ，ｐ＋７）投与計画において、該ホルモン無関与相は、少なくとも７日間であるが８日間以下である。

本発明の投与計画は、少なくとも２つの利点を有する。先ず第１に、特定の１相性低用量経口避妊薬を用いる女性にとって、いずれかの月の特定の日に最終投与単位を投与する必要があり、その４、５、６または７日後（選択する投与計画による）に、結果としていずれかの月の固定された日付けに、次の周期の第１投与単位を開始する必要がある事は、はるかに記憶しやすい事であるので、服薬遵守が可能である事である。第２に、本発明の投与計画はまた、剤形のより長い原位置期間およびより短いホルモン無関与相に起因する卵胞発達の抑制を維持しまたは改善する、即ち本発明の投与計画は卵巣の抑制を維持しまたは一定の場合、改善さえもする。

本発明はまた、避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位の投与がある月の「ｍ＋４」の日に開始され、次の月の「ｍ」の日（ここで、「ｍ」は、ある月の１から２４までの日である）に停止される、避妊キットも提供する。

本発明は、避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位がある月の「ｙ＋５」の日に開始され、次の月の「ｙ」の日（ここで、「ｙ」は、ある月の１から２３までの日である）に停止される、避妊キットを更に構想する。

本発明はまた、避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位がある月の「ｚ＋６」の日に開始され、次の月の「ｚ」の日（ここで、「ｚ」は、ある月の１から２２までの日である）に停止される、避妊キットも包含する。

本発明はまた、避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位がある月の「ｐ＋７」の日に開始され、次の月の「ｐ」の日（ここで、「ｐ」は、ある月の１から２１までの日である）に停止される、避妊キットも提供する。

本発明は、ある月の１から２４までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および４日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画を思い出させるシステムを提供する。

本発明はまた、ある月の１から２３までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および５日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画を思い出させるシステムも提供する。

本発明はまた、ある月の１から２２までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および６日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画を思い出させるシステムも構想する。

本発明は、ある月の１から２１までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および７日後に常に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画を思い出させるシステムを更に包含する。

本発明はまた、周期期間が、周期が開始された月の日数に応じるように変化することを特徴とする、ホルモンが所定期間投与される本発明の投与単位の避妊投与計画も包含する。該所定期間は、少なくとも２ヶ月から始まるいずれかの月数、即ち２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月などであり得る。１つの実施形態において、該所定期間は２ヶ月である。１つの特定の実施形態において、該所定期間は３ヶ月である。

本発明を以下の実施例において更に説明するが、これらの実施例は、特許請求される本発明の範囲を限定する意図のものでは決してない。

薬力学的治験：ｍ，ｍ＋４（ｎ＝１）
非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投与計画に対して、周期の最初のピルは、月の各５日の日（ｍ＋４）に服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｍ）に服用する本発明の毎月の投与計画において２月、３月および４月の期間に、１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む市販の避妊薬ピルＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）を用いて実施する。この治験は、健康的な女性ボランティアについて、標準２１／７投与計画における経口避妊薬ピルの卵巣機能への効果に対する本毎月の投与計画における経口避妊薬ピルの卵巣機能への効果を評価するために実施される。

スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の４０人の健康的な閉経前女性が、３治療周期の治験に参加する。

女性を２つの群、治験組Ａおよび治験組Ｂに分ける。

治験組Ａは、市販のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオール）のストリップ／ブリスターを用い、ピルを２１日間服用した後７日間服用しない標準投与計画に従う。

治験組Ｂは、７７個のＭａｒｖｅｌｏｎピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）入りのビンを与えられ、この避妊薬ピルを、最初のピルは月の各５日の日に服用し、最後のピルは次の月の各第１日に服用する本発明の投与計画により使用する。

週３回、血清エストラジオール（Ｅ２）、プロゲステロン（Ｐ）、ＬＨおよびＦＳＨを測定し、経膣超音波スクリーニングを実施する。身体的および婦人科学的試験をスクリーニング時におよび治療の終了時に（または早期の中断時に）実施し、子宮頚部の細胞診検査をスクリーニング時に行う。

薬力学的治験：ｙ，ｙ＋５（ｙ＝１）
非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投与計画に対して、周期の最初のピルは、月の各６日の日（ｙ＋５）に服用し、その後次の月の第１日（ｙ）に服用を停止する本発明の投与計画において、本質的に上記実施例１に記述したように実施する。治験組Ｂに与えられるピルのビンは、７４個のピルを含有する。

薬力学的治験：ｚ，ｚ＋６（ｚ＝１）
非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投与計画に対して、周期の最初のピルは、月の各７日の日（ｚ＋６）に服用し、周期の最後のピルは、次の月の第１日（ｚ）に服用する本発明の投与計画において、本質的に上記実施例１に記述したように実施する。治験組Ｂに与えられるピルのビンは、７１個のピルを含有する。

薬力学的治験：ｐ，ｐ＋５（ｐ＝１）
非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投与計画に対して、周期の最初のピルは、月の各８日の日（ｐ＋７）に服用し、周期の最後のピルは、次の月の第１日（ｐ）に服用する本発明の投与計画において、本質的に上記実施例１に記述したように実施する。治験組Ｂに与えられるピルのビンは、６８個のピルを含有する。

探索性の比較治験
１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む市販の経口避妊薬ピルＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）の種々の毎月投与計画を有する非盲検の５組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投与計画に対して、健康的な女性ボランティアについて実施する。これら種々の毎月投与計画の避妊有効性、膣出血特性、安全性、服薬遵守および許容性が、標準２１／７投与計画と比較して評価される。

スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の５００人の健康的な閉経前女性が、１年間の治験、即ち標準２１／７投与計画の１３治療周期または本発明の毎月投与計画の１２ヶ月に参加する。

女性を次の５群に分ける。
治験組Ａ：女性に、Ｍａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオール）のストリップ／ブリスターを与え、女性はこれを、２１日間はピルを服用し、続く７日間はピルを服用しない標準投与計画に用いる。
治験組Ｂ：女性に、７７個のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）ピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与え、女性はこれを、周期の最初のピルは、各月の第５日（ｍ＋４）に（ｔｈｅ５ｔｈｏｆｅａｃｈｍｏｎｔｈ（ｍ＋４））服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｍ）に服用する本発明の毎月投与計画に用いる。
治験組Ｃ：女性に、７４個のＭａｒｖｅｌｏｎピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与え、女性はこれを、周期の最初のピルは、各月の第６日（ｙ＋５）に服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｙ）に服用する本発明の毎月投与計画に用いる。
治験組Ｄ：女性に、７１個のＭａｒｖｅｌｏｎピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与え、女性はこれを、周期の最初のピルは、各月の第７日（ｚ＋６）に服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｚ）に服用する本発明の毎月投与計画に用いる。
治験組Ｅ：女性に、６８個のＭａｒｖｅｌｏｎピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与え、女性はこれを、周期の最初のピルは、各月の第８日（ｐ＋７）に服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｐ）に服用する本発明の毎月投与計画に用いる。

アセスメントは、スクリーニング時に（治療開始の１ヶ月前以内に）ならびに３、６、９および１２ヶ月の時点でまたは早期中断の時点で実施する。スクリーニング来診時に、被検者は、医学的および婦人科学的履歴を提供し、子宮頚部の細胞診を含む身体的および婦人科学的検査を受ける。該身体的および婦人科学的検査は、最終検査来診時に再び実施される。加えて、臨床上の安全性の臨床検査をスクリーニング時および治療の終了時に実施する。全ての検査来診時に、血圧および体重を測定する。子宮内膜厚のアセスメントのための経膣超音波検査をスクリーニング時に実施し、１年後に再び実施する。二重層子宮内膜厚が１０ｍｍ以上である場合は、子宮内膜生検を実施する。尿の妊娠検査を、各検査来診時に、および治験の間に妊娠が疑われる場合に、研究的治療の開始前に該被検者が実施する。有害事象の発現および併用薬物の使用を、治験全体を通して記録する。膣出血パターンおよび服薬遵守を日誌カードに記録する。

治験ｍ，ｍ＋４（ｍ＝１）の安全性および有効性
非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投与計画に対して、周期の最初のピルは、月の各５日の日（ｍ＋４）に（ｅａｃｈ５ｔｈ（ｍ＋４）ｏｆｔｈｅｍｏｎｔｈ）服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｍ）に服用する本発明の投与計画の上記実施例中に用いるのと同じ経口避妊薬ピルについての避妊有効性、膣出血特性、服薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。

スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の１３３０人の健康的な閉経前女性が、１年間の治験、即ち標準２１／７投与計画の１３治療周期または本発明の毎月投与計画の１２ヶ月に参加する。

女性を次の２群に分ける。
治験組Ａ：３３０人の女性に、Ｍａｒｖｅｌｏｎ（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオール）のストリップ／ブリスターを与え、女性はこれを、２１日間はピルを服用し、続く７日間はピルを服用しない標準投与計画に用いる。
治験組Ｂ：１０００人の女性に、７７個のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）ピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与え、女性はこれを、最初のピルは、各月の第５日（ｍ＋４）に（ｔｈｅ５ｔｈｏｆｅａｃｈｍｏｎｔｈ（ｍ＋４））服用し、最後のピルは、次の月の第１日（ｍ）に服用する本発明の毎月投与計画に用いる。

アセスメントは、スクリーニング時に（治療開始の１ヶ月前以内に）ならびに３、６、９および１２ヶ月の時点でまたは早期中断の時点で実施する。スクリーニング来診時に、被検者は、医学的および婦人科学的履歴を提供し、子宮頚部の細胞診を含む身体的および婦人科学的検査を受ける。該身体的および婦人科学的検査は、最終検査来診時に再び実施される。加えて、臨床上の安全性の臨床検査をスクリーニング時および治療の終了時に実施する。全ての検査来診時に、血圧および体重を測定する。尿の妊娠検査を、各検査来診時に、および治験の間に妊娠が疑われる場合に、研究的治療の開始前に該被検者が実施する。有害事象の発現および併用薬物の使用を、治験全体を通して記録する。膣出血パターンおよび服薬遵守を日誌カードに記録する。

調査された投与計画は、標準２１／７投与計画に比較して非常に高い服薬遵守の結果となることが判明した。

治験ｙ，ｙ＋５（ｙ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載されたのと同様な非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投与計画に対して、最初のピルは、月の各６日の日（ｙ＋５）に服用し、次の月の第１日（ｙ）に服用を停止する本発明の毎月投与計画の上記実施例１から実施例５中に用いるのと同じ経口避妊薬ピルについての避妊有効性、膣出血特性、服薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。治験組Ｂには、７４個のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）ピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与える。

治験ｚ，ｚ＋６（ｚ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載されたのと同様な非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投与計画に対して、最初のピルは、月の各７日の日（ｚ＋６）に服用し、次の月の第１日（ｚ）に服用を停止する本発明の毎月投与計画の上記実施例１から実施例５中に用いるのと同じ経口避妊薬ピルについての避妊有効性、膣出血特性、服薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。治験組Ｂには、７１個のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）ピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与える。

治験ｐ，ｐ＋７（ｐ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載されたのと同様な非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投与計画に対して、最初のピルは月の各７日の日（ｚ＋６）に服用し、次の月の第１日（ｚ）に服用を停止する本発明の毎月投与計画の上記実施例１から実施例５中に用いるのと同じ経口避妊薬ピルについての避妊有効性、膣出血特性、服薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。治験組Ｂには、６８個のＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）ピル（１５０μｇのデソゲストレルおよび３０μｇのエチニルエストラジオールを含む）のビンを与える。

Claims

（ｉ）ある月の「ｍ＋４」の日から始めて継続的に次の月の「ｍ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｍ」および「ｍ＋４」との間の日付において１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｍ」がある月の１から２４の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
（ｉ）ある月の「ｙ＋５」の日から始めて継続的に次の月の「５」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｙ」および「ｙ＋５」との間の日付において１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｙ」がある月の１から２３の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
（ｉ）ある月の「ｚ＋６」の日から始めて継続的に次の月の「ｚ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｚ」および「ｚ＋６」との間の日付において１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｚ」がある月の１から２２の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
（ｉ）ある月の「ｐ＋７」の日から始めて継続的に次の月の「ｐ」の日まで、日に１度、１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与すること、および
（ｉｉ）「ｐ」および「ｐ＋７」との間の日付において１相性低用量経口避妊薬投与単位を投与しないこと、
を含むヒト女性の避妊の方法であり、「ｐ」がある月の１から２１の日々であり、および前記方法が少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
１相性低用量経口避妊薬投与単位が、ピルである、請求項１から請求項４に記載の方法。
１相性低用量経口避妊薬投与単位が、スプレー装置からの１吹きである、請求項１から請求項４に記載の方法。
投与単位が、エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む、請求項１から請求項４に記載の方法。
プロゲストーゲンが、デソゲストレルまたはエトノゲストレルであり、エストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項７に記載の方法。
プロゲストーゲンが、ノメゲストロール・アセテートであり、エストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項７に記載の方法。
避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位が、ある月の「ｍ＋４」の日に開始され、次の月の「ｍ」の日（ここで、「ｍ」はある月の１から２４までの日である）に停止される、前記避妊キット。
避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位が、ある月の「ｙ＋５」の日に開始され、次の月の「ｙ」の日（ここで、「ｙ」はある月の１から２３までの日である）に停止される、前記避妊キット。
避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位が、ある月の「ｚ＋６」の日に開始され、次の月の「ｚ」の日（ここで、「ｚ」はある月の１から２２までの日である）に停止される、前記避妊キット。
避妊の少なくともいずれかの２周期のために十分な１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、この毎日投与される１つの投与単位がある月の「ｐ＋７」の日に開始され、次の月の「ｐ」の日（ここで、「ｐ」はある月の１から２１までの日である）に停止される、前記避妊キット。
投与単位が、ピルである、請求項１０から請求項１３に記載のキット。
投与単位が、スプレー装置からの１吹きである、請求項１０から請求項１３に記載のキット。
投与単位が、エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む、請求項１０から請求項１３に記載のキット。
プロゲストーゲンが、デソゲストレルまたはエトノゲストレルであり、エストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項１６に記載のキット。
プロゲストーゲンが、ノメゲストロール・アセテートであり、エストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項１６に記載の方法。
ある月の１から２４までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が、常に停止される日として月に無関係に選択すること、および４日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画注意喚起システム。
ある月の１から２３までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が、常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および５日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画注意喚起システム。
ある月の１から２２までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が、常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および６日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画注意喚起システム。
ある月の１から２１までの１つの特定の日を毎日の投与単位の投与が、常に停止される日として、月に無関係に選択すること、および７日後に投与単位の投与を再開することを含む、毎日の１相性低用量経口避妊薬投与単位を含有する容器の投与計画注意喚起システム。
投与単位が、ピルである、請求項１９から請求項２２に記載の注意喚起システム。
投与単位が、スプレー装置からの１吹きである、請求項１９から請求項２２に記載の注意喚起システム。
周期期間が、周期が開始される月の日数に応じるように変化することを特徴とする、ホルモンが、所定期間投与される避妊投与計画。