JP2009538704A - 向上した性能を有する医療用デバイス - Google Patents
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Abstract
本発明の局面によれば、(a)互いに異なる少なくとも少なくとも3つの高分子ブロックを含む少なくとも1つのブロック共重合体、(b)少なくとも1つの治療薬を含む少なくとも1つの高分子領域を含む医療用デバイスが提供される。本発明の利点は、様々な物理的および化学的特徴が、とりわけ、下記:機械的強度、硬度、粘着性、弾性、水分拡散性、治療薬拡散性、および疎水性/親水性(例えば、湿潤性、並びに水分拡散性および治療薬拡散性に影響を及ぼす)の1以上を含む所定の適用に合わせられるということである。
Description
本発明は、一般に、医療用デバイスに関し、より具体的には、移植可能または挿入可能な医療用デバイスに関する。
生物学的に活性な薬物を患者の体内にインビボで送達することは、現代の薬物療法の実施において共通している。生物学的に活性な薬物のインビボ送達は、多くの場合、体内の標的部位で一時的にまたは永久的に配置されてもよい医療用デバイスを用いて実施されている。これらの医療用デバイスは、必要に応じて、短期間または長期間、標的部位に維持され、標的部位に生物学的に活性な薬物を送達することができる。
典型的な送達ストラテジーに従って、治療薬は、医療用デバイスと関連付けられている生体安定性または生分解性高分子層内または該高分子層下に与えられる。一度、この医療用デバイスが患者内の所望の位置に配置されると、治療薬は、他の要素のうち、例えば、この治療薬の積載および高分子層の性質に依存するプロフィールを有する医療用デバイスから放出される。
例えば、過去10年で、ステントは、バルーン損傷から内膜過形成の影響を緩和するため、arthroclerosisのための主要な治療として現れた。残念なことに、ステント内の再狭窄は、ステント損傷から血管壁に生じる可能性がある疾患である。薬物を溶出するステントは、ステント内の再狭窄の影響を緩和するための所定期間に、所定速度で薬物を放出するステント全体にコーティングされている。ステント上のコーティングは、その内径に沿って送達システム(例えば、バルーン)と接触し、その外径に沿って血管壁と接触している。薬物の放出を制御し、血管壁に対する最適な生体適合性を有し、バルーンの表面と機械的に相性を良くするように高分子コーティングの特性を最適化することが有利である。薬物を溶出する冠状動脈ステントの例には、Boston Scientific Corp.(TAXUS)、Johnson & Johnson(CYPHER)から市販されているステント、およびその他のステントが挙げられる。
本発明の局面によれば、(a)互いに異なる少なくとも少なくとも3つの高分子ブロックを含む少なくとも1つのブロック共重合体、(b)少なくとも1つの治療薬を含む、少なくとも1つの高分子領域を含む、移植可能または挿入可能な医療用デバイスが提供される。
本発明の利点は、様々な物理的および化学的特徴が、とりわけ、下記:機械的強度、硬度、粘着性、弾性、水分拡散性、治療薬拡散性、および疎水性/親水性(例えば、湿潤性、並びに水分拡散性および治療薬拡散性に影響を及ぼす)の1以上を含む所定の適用に合わせられるということである。
本発明のこれらの局面および他の局面、態様および利点は、続く詳細な説明および特許請求の範囲を検討することにより、当業者に即座に明らかとなる。
本発明のより完全な理解は、本発明の多数の局面および態様についての下記の詳細な説明を参照することによって得られる。続く発明の詳細な説明は、本発明を説明することを意図し、限定するものではない。
本発明の局面によれば、(a)互いに異なる少なくとも少なくとも3つの高分子ブロックを含む少なくとも1つのブロック共重合体、(b)少なくとも1つの治療薬を含む、移植可能または挿入可能な医療用デバイスが提供される。
本発明を実施するための医療用デバイスの例には、移植可能または挿入可能な医療用デバイス、例えば、カテーテル(例えば、バルーンカテーテルおよび種々の中心静脈カテーテルなどの腎臓または血管カテーテル)、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター(例えば、ディスティル(distil)保護デバイス用の大静脈フィルターおよびメッシュフィルター)、ステント(冠状動脈血管ステント、末梢血管ステント、脳性、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸管および食道ステントを含む)、ステントカバーリング、ステントグラフト、血管片移植片、腹部大動脈瘤(abdominal aortic aneurysm:AAA)デバイス(例えば、AAAステント、AAAグラフトなど)、血管アクセスポート、透析ポート、脳動脈瘤フィラーコイル(Guglilmiの取り外し可能なコイルおよび金属コイルを含む)を含む塞栓デバイス、塞栓剤、気密シーラント、中隔欠損閉塞デバイス、心筋の栓、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーリード、除細動リードおよびコイル用のコーティングを含むリードコーティング、左心室補助心臓およびポンプを含む心室補助デバイス、完全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合クリップおよびリング、人工内耳、組織バルキングデバイス、軟骨、骨、皮膚および他のインビボでの組織再生用の組織工学的足場、バイオプシーデバイス、並びに生体に移植されるかまたは挿入され、治療薬が放出される任意の被覆された基材(例えば、金属、高分子、セラミックおよびそれらの組み合わせを含み得る)が含まれる。
医療用デバイスの例には、さらに、無傷の皮膚および損傷した皮膚(創傷を含む)に対する治療薬を送達するためのパッチ、手術部位の縫合、縫合アンカー、組織ステープルおよび結紮クリップ、カニューレ、金属ワイヤー結紮糸、尿道スリング、ヘルニア「メッシュ」、人工靱帯、骨移植片、骨プレート、人工関節などの整形外科用プロテーゼ、足首、膝、および手部分の整形外科用固定デバイスなどの干渉ネジなどの整形外科用固定デバイス、靱帯付着部および半月板の修復のためのタック、骨折固定のためのロッドおよびピン、頭蓋顎顔面骨折修復のためのネジおよびプレート、人工歯根、歯根シーラー、抜糸後の空隙充填材、および歯周部の手術後の組織再生誘導などの歯科用装置が挙げられる。
ある態様では、本発明の高分子領域は、医療用デバイス全体に対応する。他の態様では、この高分子領域は、医療用デバイスの1以上の部分に対応する。例えば、高分子領域は、医療用デバイスの構成部品の形態、医療用デバイスに取り込まれる1以上のファイバーの形態、下層基材の全体または一部でのみ形成される1以上の高分子層の形態などであり得る。下層の医療用デバイス基材として使用するための材料には、セラミック、金属および高分子基材が含まれる。また、基材は、とりわけ、カーボン系またはシリコン系材料であり得る。種々の位置および種々の形状(例えば、一連の長方形、ストライプ、または任意の他の連続もしくは不連続パターンの形態)で下層基材の全体で層を提供することができる。本明細書中で使用するとき、所定の材料の「層」とは、厚さが、長さと幅に比較して小さい材料の領域をいう。本明細書中で使用するとき、層は、例えば、下層基材の外形を帯びるなどの平面である必要はない。層は、不連続(例えば、パターン化された)であってもよい。
本明細書中で使用するとき、「高分子領域」は、高分子、例えば、50wt%以下から75wt%、90wt%、95wt%、97.5wt%、99wt%まで、またはそれを超える高分子を含む領域(例えば、デバイス全体、デバイスの構成部品、デバイスコーティング層など)をいう。
本明細書中で使用するとき、「高分子」は、通常、単量体と呼ばれる1以上の構成単位の複数コピー(例えば、2から5、10、25、50、100、250、500、1000まで、またはそれを超えるコピー)を含む分子をいう。
高分子は、例えば、とりわけ、環状、直鎖状および分岐状の立体形状から選択されてもよい多数の立体形状をとることができる。分岐状の立体形状には、星型の立体形状(例えば、1つの分岐点から3つ以上の鎖が放射する立体形状)、くし状の立体形状(例えば、「グラフト」立体形状とも呼ばれる、主鎖および複数の側鎖を有する立体形状)、樹枝状の立体形状(例えば、樹木状および超分岐状高分子)などが含まれる。
本明細書中で使用するとき、「単独重合体」は、1つの構成単位の複数コピーを含む高分子である。「共重合体」とは、少なくとも2種の構成単位の複数コピーを含む高分子であって、例には、ランダム、統計、勾配、周期的(例えば、交互)およびブロック共重合体が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「ブロック共重合体」とは、組成が異なる2以上の高分子ブロックを含む共重合体であり、例えば、それは、構成単位(即ち、単量体)が、別の高分子ブロックには見られない1つの高分子ブロックにおいて見られるためである。本明細書中で使用するとき、「高分子ブロック」または「ブロック」は、構成単位(例えば、5から10、25、50、100、250、500、1000まで、またはそれを超える単位)のグループをいう。ブロックは、分岐していないかまたは分岐していてもよい。ブロックは、1種の構成単位(本明細書中では、「単独重合体ブロック」とも呼ばれる)または複数種の構成単位(本明細書中では、「共重合体ブロック」とも呼ばれる)を含むことができ、それらは、例えば、ランダム、統計、勾配、または周期的(例えば、交互)な分布で存在していてもよい。
本明細書中で使用するとき、「鎖」とは、直鎖状高分子またはその一部、例えば、直鎖状ブロックをいう。
本発明のブロック共重合体において使用するための高分子ブロックには、低いガラス転移温度(Tg)高分子ブロックおよび高Tg高分子ブロックが含まれる。本明細書中で使用するとき、「低Tg高分子ブロック」とは、体温を下回る、より典型的には35℃から20℃、0℃、−25℃、−50℃まで、またはそれを下回るTgを示すものをいう。反対に、本明細書中で使用するとき、上昇したまたは「高Tg高分子ブロック」とは、体温を上回る、より典型的には40℃から50℃、75℃、100℃まで、またはそれを上回るTgを示すものをいう。Tgは、示差走査熱量測定(Differential scanning calorimetry:DSC)によって測定することができる。
低Tg高分子ブロックの具体例には、単独重合体および共重合体ブロックが挙げられ、それらには、(単独重合体について公開されたTgとともに列挙される)下記の1以上が含まれる:(1)未置換および置換アルキン単量体、例えばエチレン、プロピレン(Tg −8〜−13℃)、イソブチレン(Tg −73℃)、1−ブテン(Tg −24℃)、4−メチルペンテン(Tg 29℃)、1−オクテン(Tg −63℃)および他のα−オレフィン類、ジエン類、例えば1,3−ブタジエン、2−メチル−1,3−ブタジエン(イソプレン)、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン、2−エチル−1,3−ブタジエン、1,3−ペンタジエン、2−メチル−1,3−ペンタジエン、4−ブチル−1,3−ペンタジエン、2,3−ジブチル−1,3−ペンタジエン、1,3−ヘキサジエン、1,3−オクタジエン、および3−ブチル−1,3−オクタジエン、およびハロゲン化アルケン単量体、例えば塩化ビニリデン(Tg −18℃)、フッ化ビニリデン(Tg −40℃)、cis−クロロブタジエン(Tg −20℃)、およびtrans−クロロブタジエン(Tg −40℃);(2)アクリル単量体:例えば、(a)アクリル酸アルキル類、例えばアクリル酸メチル(Tg 10℃)、アクリル酸エチル(Tg −24℃)、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル(Tg −11℃、アイソタクチック)、アクリル酸ブチル(Tg −54℃)、アクリル酸sec−ブチル(Tg −26℃)、アクリル酸イソブチル(Tg −24℃)、アクリル酸シクロヘキシル(Tg 19℃)、アクリル酸2−エチルヘキシル(Tg −50℃)、アクリル酸ドデシル(Tg −3℃)およびアクリル酸ヘキサデシル(Tg 35℃)、(b)アクリル酸アリールアルキル、例えばアクリル酸ベンジル(Tg 6℃)、(c)アクリル酸アルコキシアルキル類、例えばアクリル酸2−エトキシエチル(Tg −50℃)およびアクリル酸2−メトキシエチル(Tg −50℃)、(d)アクリル酸ハロ−アルキル類、例えばアクリル酸2,2,2−トリフルオロエチル(Tg −10℃)、(e)アクリル酸シアノ−アルキル類、例えばアクリル酸2−シアノエチル(Tg 4℃);(3)メタクリル単量体、例えば(a)メタクリル酸アルキル類、例えばメタクリル酸ブチル(Tg 20℃)、メタクリル酸ヘキシル(Tg −5℃)、メタクリル酸2−エチルヘキシル(Tg −10℃)、メタクリル酸オクチル(Tg −20℃)、メタクリル酸ドデシル(Tg −65℃)、メタクリル酸ヘキサデシル(Tg 15℃)およびメタクリル酸オクタデシル(Tg −100℃)、(b)メタクリル酸アミノアルキル類、例えばメタクリル酸ジエチルアミノエチル(Tg 20℃)およびメタクリル酸2−tert−ブチル−アミノエチル(Tg 33℃);(4)ビニルエーテル単量体、例えば、(a)アルキルビニルエーテル類、例えばメチルビニルエーテル(Tg −31℃)、エチルビニルエーテル(Tg −43℃)、プロピルビニルエーテル(Tg −49℃)、ブチルビニルエーテル(Tg −55℃)、イソブチルビニルエーテル(Tg −19℃)、2−エチルヘキシルビニルエーテル(Tg −66℃)およびドデシルビニルエーテル(Tg −62℃);(5)環状エーテル単量体、例えばテトラヒドロフラン(Tg −84℃)、トリメチレンオキシド(Tg −78℃)、エチレンオキシド(Tg −66℃)、プロピレンオキシド(Tg −75℃)、メチルグリシジルエーテル(Tg −62℃)、ブチルグリシジルエーテル(Tg −79℃)、アリルグリシジルエーテル(Tg −78℃)、エピブロモヒドリン(Tg −14℃)、エピクロロヒドリン(Tg −22℃)、1,2−エポキシブタン(Tg −70℃)、1,2−エポキシオクタン(Tg −67℃)および1,2−エポキシデカン(Tg −70℃);(6)エステル単量体(上記のアクリレート類およびメタクリレート類以外)、例えばマロン酸エチレン(Tg −29℃)、酢酸ビニル(Tg 30℃)、およびプロピオン酸ビニル(Tg 10℃);(7)シロキサン単量体、例えばジメチルシロキサン(Tg −127℃)、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサン(Tg −86℃)、およびジフェニルシロキサン。
高Tg高分子ブロックの具体例には、単独重合体および共重合体ブロックが挙げられ、それらには、下記の1以上が含まれる:(1)ビニル芳香族単量体、例えば、(a)未置換ビニル芳香族類、例えばスチレン(Tg 100℃)および2−ビニルナフタレン(Tg 151℃)、(b)ビニル置換芳香族類、例えばアルファ−メチルスチレン、(c)環状置換ビニル芳香族、例えば環状アルキル化ビニル芳香族、例えば3−メチルスチレン(Tg 97℃)、4−メチルスチレン(Tg 97℃)、2,4−ジメチルスチレン(Tg 112℃)、2,5−ジメチルスチレン(Tg 143℃)、3,5−ジメチルスチレン(Tg 104℃)、2,4,6−トリメチルスチレン(Tg 162℃)、および4−tert−ブチルスチレン(Tg 127℃)、環状アルコキシル化ビニル芳香族、例えば4−メトキシスチレン(Tg 113℃)および4−エトキシスチレン(Tg 86℃)、環状ハロゲン化ビニル芳香族、例えば2−クロロスチレン(Tg 119℃)、3−クロロスチレン(Tg 90℃)、4−クロロスチレン(Tg 110℃)、2,6−ジクロロスチレン(Tg 167℃)、4−ブロモスチレン(Tg 118℃)およぼ4−フルオロスチレン(Tg 95℃)、環状エステル置換ビニル芳香族、例えば4−アセトキシスチレン(Tg 116℃)、環状ヒドロキシル化ビニル芳香族、例えば4−ヒドロキシスチレン(Tg 174℃)、環状アミノ置換ビニル芳香族、例えば4−アミノスチレン、環状シリル置換スチレン類、例えばp−ジメチルエトキシシロキシスチレン、未置換および置換ビニルピリジン類、例えば2−ビニルピリジン(Tg 104℃)および4−ビニルピリジン(Tg 142℃)、および他のビニル芳香族単量体、例えばビニルカルバゾール(Tg 227℃)およびビニルフェロセン(Tg 189℃);(2)他のビニル単量体、例えば、(a)ビニルエステル、例えば安息香酸ビニル(Tg 71℃)、安息香酸ビニル4−tert−ブチル(Tg 101℃)、シクロヘキサン酸ビニル(Tg 76℃)、ピルビン酸ビニル(Tg 86℃)、トリフルオロ酢酸ビニル(Tg 46℃)、ビニル・ブチラール(Tg 49℃)、(b)ビニルアミン類、(c)ハロギン化ビニル類、例えば塩化ビニル(Tg 81℃)およびフッ化ビニル(Tg 40℃)、(d)アルキルビニルエーテル類、例えばtert−ブチルビニルエーテル(Tg 88℃)およびシクロヘキシルビニルエーテル(Tg 81℃)、(e)他のビニル化合物、例えばビニルピロリドン;(3)他の芳香族単量体、例えばアセナフタレン(Tg 214℃)およびインデン(Tg 85℃);(4)メタクリル酸単量体、例えば、(a)メタクリル酸無水物(Tg 159℃)、(b)メタクリル酸エステル類(メタクリレート類)、例えば、(i)メタクリル酸アルキル類、例えばメタクリル酸メチル(Tg 105〜120℃)、メタクリル酸エチル(Tg 65℃)、メタクリル酸イソプロピル(Tg 81℃)、メタクリル酸イソブチル(Tg 53℃)、メタクリル酸t−ブチル(Tg 118℃)およびメタクリル酸シクロヘキシル(Tg 92℃)、(ii)メタクリル酸芳香族類、例えばメタクリル酸フェニル(Tg 110℃)、およびメタクリル酸芳香族アルキルを含む、例えばメタクリル酸ベンジル(Tg 54℃)、(iii)メタクリル酸ヒドロキシアルキル、例えばメタクリル酸2−ヒドロキシエチル(Tg 57℃)およびメタクリル酸2−ヒドロキシプロピル(Tg 76℃)、(iv)更なるメタクリレート類、例えばメタクリル酸イソボルニル(Tg 110℃)およびメタクリル酸トリメチルシリル(Tg 68℃)、(c)他のメタクリル酸誘導体、例えばメタクリロニトリル(Tg 120℃);(5)アクリル単量体、例えば、(a)ある種のアクリル酸エステル類、例えばアクリル酸tert−ブチル(Tg 43〜107℃)、アクリル酸ヘキシル(Tg 57℃)およびアクリル酸イソボルニル(Tg 94℃);および(b)他のアクリル酸誘導体、例えばアクリロニトリル(Tg 125℃)。
本明細書中で使用するとき、ポリ(ビニル芳香族)ブロックとは、1種以上のビニル芳香族単量体の複数コピーを含む高分子をいい、ポリアルケンブロックとは、1種以上のアルケン単量体の複数コピーを含むブロックをいい、ポリアクリレートブロックとは、1種以上のアクレート単量体の複数コピーを含むブロックをいい、ポリシロキサンブロックとは、1種以上のシロキサン単量体の複数コピーを含むブロックをいう、などである。
本発明のある種の態様では、使用されるブロック共重合体は、低Tgブロックおよび少なくとも2種の高Tgブロックを含み、低Tgブロックの少なくとも一部は、高Tgブロックと分離している(換言すれば、高Tgブロックは、低Tgブロックを介して相互接続している)。この構造の例には、例えば、多くの他の形状のうちで、下記の立体形状が挙げられる:(a)H1LH2、H1LH2LH1、およびH2H1LH1H2型の直鎖状ブロック共重合体、(b)複数アーム(星型を含む)共重合体、例えば直鎖状および星型の共重合体、例えばX(LH1H2)n、ここで、nは、2以上の正の自然数であり、Xは、拠点種(例えば、開始分子残基、連結残基など)であり、それは、ブロック共重合体の専門用語において、典型的には無視されるものであり、例えば、X(LH1H2)2は、式H2H1LH1H2のペンタブロック共重合体として記載され、(c)1以上のH1側鎖および1以上のH2側鎖とともに1以上のL鎖を含む骨格鎖を有するくし状の共重合体。
この種の高分子は、高い強度および弾性を示すことができ、同時に、溶媒および/または融解を基本とした加工技術などの技術を用いて加工することができる。周知であるように、ブロック共重合体は、相分離する傾向がある。上述されるような高分子には、高Tgブロック(硬質である)は凝集して、硬質の相ドメインを形成する。理論に制約されることを望まないで、高Tg硬質ブロックは低Tgブロック(または、例えば、グラフト共重合体の場合にはその一部であり、この場合、低Tgブロックまたはその一部は弾性である)を介して相互接続されるので、硬質の相ドメインは、弾性ブロックを介して互いに物理的に架橋されるようになる。さらに、この架橋は、実際は共有結合性ではないため、例えば、ブロック共重合体を溶解または融解することによって反転させることが可能である。
複数の硬質ブロックを有することの利点は、物理的および化学的特徴が密接に調整され得ることであり、これらの特徴には、多くの他のもののうちで、下記:強度、弾性、硬質、粘着性、水分拡散性、治療薬拡散性、および疎水性/親水性(例えば、湿潤性、並びに水分拡散性および治療薬拡散性に影響を及ぼす)の1以上が含まれる。
低Tg高分子ブロックのいくつかの具体例には、とりわけ、下記のものが含まれる:(a)低Tgポリアクリレートブロック(LPAC)、例えば、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチルおよび/または上述したものから選択される他のアクリレート単量体を含む単独重合体および共重合体の低Tgブロック、(b)低Tgポリアルケンブロック(LPAL)、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレンおよび/または上述したものから選択される他のアルケン単量体を含む単独重合体および共重合体の低Tgブロック、(c)低Tgポリシロキサンブロック(LPSI)、例えば、ジメチルシロキサン、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサンおよび/または上述したものから選択される他のシロキサン単量体を含む単独重合体および共重合体の低Tgブロック、(d)低Tgポリビニルエーテルブロック(LPVE)、例えば、メチルビニルエーテルおよび/または上述したものから選択される他のビニルエーテル単量体を含む単独重合体および共重合体の低Tgブロック、(e)低Tg多環式エーテルブロック(LPCE)、例えば、エチレンオキシドおよび/または上述したものから選択される他の環状エーテル単量体を含む単独重合体および共重合体の低Tgブロック。
高Tgブロックのいくつかの具体例には、とりわけ、下記のものが含まれる:(a)高Tgポリビニル芳香族ブロック(HPVA)、例えば、スチレン、アルファ−メチルスチレン、スルホン化スチレン、および/または上述したものから選択される他のスチレン単量体を含む単独重合体および共重合体の高Tgブロック、(b)高Tgポリメタクリレートブロック(HPME)、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸t−ブチル、メタクリル酸ヒドロキシエチルおよび/または上述したものから選択される他のメタクリレート単量体を含む単独重合体および共重合体の高Tgブロック、(c)高Tgポリビニルエーテルブロック(HPVE)、例えば、シクロヘキシルビニルエーテルおよび/または上述したものから選択される他のビニルエーテル単量体を含む含む単独重合体および共重合体の高Tgブロック。
本発明の高分子領域に用いることができる上記ブロックの組み合わせの具体例には、とりわけ、下記が挙げられる:第1のHPVAブロック、LPACおよび第2の異なるHPVAブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPACおよびHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPACおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPMEブロック、LPACおよび第2の異なるHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPME、LPACおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVEブロック、LPACおよび第2の異なるHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVAブロック、LPALおよび第2の異なるHPVAブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPALおよびHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPALおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPMEブロック、LPALおよび第2の異なるHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPME、LPALおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVEブロック、LPALおよび第2の異なるHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVAブロック、LPSIおよび第2の異なるHPVAブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPSIおよびHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPSIおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPMEブロック、LPSIおよび第2の異なるHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPME、LPSIおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVEブロック、LPSIおよび第2の異なるHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVAブロック、LPVEおよび第2の異なるHPVAブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPVEおよびHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPVEおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPMEブロック、LPVEおよび第2の異なるHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPME、LPVEおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVEブロック、LPVEおよび第2の異なるHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVAブロック、LPCEおよび第2の異なるHPVAブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPCEおよびHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPVA、LPCEおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPMEブロック、LPCEおよび第2の異なるHPMEブロックを含むブロック共重合体;HPME、LPCEおよびHPVEブロックを含むブロック共重合体;第1のHPVEブロック、LPCEおよび第2の異なるHPVEブロックを含むブロック共重合体。
本発明のある種の他の態様では、ブロック共重合体は、少なくとも1つの低Tgブロック、少なくとも1つの高Tgブロック、少なくとも1つの親水性(即ち、水溶性または膨潤性ハイドロゲル)ブロックを含む。親水性ブロックの具体例には、例えば、下記の適切なメンバーから選択されてもよい:(a)ポリアニオン系高分子ブロック(種々のその塩、例えばアンモニウム、カリウム、ナトリウムなどが含まれる)、例えば、ポリ(ビニルスルホネート類)、ポリ(スチレンスルホネート類)、例えばポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)(PSS)、およびスルホン化ポリ(テトラフルオロエチレン)から選択される1以上のスルホネートを含む単独重合体および共重合体ブロック、(b)カルボキシレート、例えば、AtofinaおよびPolysciences Inc.から利用可能である、メタクリル酸、アクリル酸、およびそれらの塩(例えば、アンモニウム、カリウム、ナトリウムなどの塩)の1以上を含む単独重合体および共重合体ブロック、(c)エチレンオキシド、ビニルピロリドン、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メチルビニルエーテル、および/または、例えば上述したものから選択される他の親水性単量体などの1以上の親水性単量体をさらに含む単独重合体および共重合体ブロック。
別の態様として、高分子ブロックの1つは、種々の高分子を用いて、生分解性相を含むことができる。いくつかの具体例には、とりわけ、下記の生分解性高分子の1以上が挙げられる:(a)ヒドロキシ酸類およびラクトン類、例えばグリコール酸、乳酸、タルトロン酸、フマル酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ジオキサノン、カプロラクトンおよびバレロラクトンから選択される1以上の単量体を含む単独重合体および共重合体を含む、1以上の生分解性ポリエステル類を含む生分解性ブロック、(b)セバシン酸および1,6−ビス(p−カルボキシホキシ)アルカン類、とりわけ、例えば1,6−ビス(p−カルボキシホキシ)ヘキサンおよび1,6−ビス(p−カルボキシホキシ)プロパンなどの1以上の二塩基酸を含む単独重合体および共重合体を含む、1以上の生分解性ポリ無水物を含む生分解性ブロック;(c)1以上のチロシン誘導のポリカーボネート類を含む生分解性ブロック、(d)1以上のポリオルトエステル類を含む生分解性ブロック。例えば、このブロック共重合体は、少なくとも1つの低Tgブロック、少なくとも1つの高Tgブロック、少なくとも1つの生分解性高分子ブロックを含んでもよい。
例えば、例には、多くの他のもののうちで、下記の立体形状が挙げられ、その場合、低Tg高分子鎖は、「L」として示され、高Tg高分子鎖は、「H」として示され、親水性または生分解性ブロックは、「O」として示される:(a)HLO、HLOLH、LHOHL、OHLHO、およびHOLOH型の直鎖状ブロック共重合体、(b)X(LHO)またはX(LOH)nなどの複数アームであり、ここで、nは2以上の正の自然数であり、Xは、拠点種(例えば、開始分子残基、連結残基など)であり、(c)L鎖骨格、1以上のH側鎖、および1以上O側鎖を有するくし状の共重合体。
当業者に承認されるように、本発明に従って使用される共重合体は、既知の方法、例えばカチオン、アニオンおよびラジカル重合法、特に制御された/「リビング」カチオン、アニオンおよびラジカル重合に従って合成されてもよい。
リビングフリーラジカル重合(制御されたフリーラジカル重合とも呼ばれる)は、リビングプロセスが提供する多分散性、構造、および分子量(molecular eight)を制御する力と組み合わせて、ラジカル重合の強要されない性質により、種々の態様において用いることができる。フリーラジカル重合可能な単量体は変化に富み、多くの他のもののうち、下記から選択されてもよい:ビニル芳香族単量体、例えば置換および未置換スチレン、ジエン単量体、例えば1,3−ブタジエン、クロロプレン、イソプレンおよびp−ビニルジビニルベンゼン、アクリレート単量体、例えばアクリル酸エステル類、例えばアクリル酸ブチルおよびアクリル酸メチル、メタクリレート単量体、例えばメタクリル酸エステル類、例えばメタクリル酸メチル、メタクリル酸ベータ−ヒドロキシエチル、メタクリル酸ベータ−ジメチルアミノエチルおよびエチレングリコール・ジメタクリレート、並びに他の不飽和単量体、例えばアクリル酸、アクリルアミド、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、テトラフルオロエチレン、トリフルオロクロロエチレン、イラコン酸、フマル酸、マレイン酸、メタクリル酸、メタクリロニトリル、ビニルエステル、例えば酢酸ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニル、N−ビニルピロリジノン、N−ビニルイミダゾール、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンおよびN,N’−メチレンビス−アクリルアミド。
フリーラジカル重合プロセスの具体例には、金属触媒原子移動ラジカル重合(atom transfer radical polymerization:ATRP)、安定なフリーラジカル重合(stable free−radical polymerization:SFRP)、例えばニトロキシドを介したプロセス(nitroxide−mediated process:NMP)、および変性移動、例えば可逆的付加−断片化鎖移動(reversible addition−fragmentation chain transfer:RAFT)が挙げられる。これらの方法は、文献において十分に詳述されており、例えば、PyunおよびMatyjaszewski,“Synthesis of Nanocomposite Organic/Inorganic Hybrid Materials Using Controlled/”Living”Radical Polymerization,”Chem.Mater.,13:3436−3448(2001)、B.Reeves,“Recent Advances in Living Free Radical Polymerization,”November 20,2001.University of Florida,T.Kowalewski et al.,“Complex nanostructured materials from segmented copolymers prepared by ATRP,”Eur.Phys.J.E,10,5−16(2003)による記事に掲載されている。
ATRPは、魅力的なフリーラジカル重合技術であり、それは、種々の官能基(例えば、とりわけ、アルコール、アミン、およびスルホネート)に耐性であり、したがって、多くの単量体の重合を可能にするためである。ATRPを介した単量体重合では、ラジカルは、通常、有機ハロゲン化物開始剤および遷移金属錯体を用いて生じる。有機ハロゲン化物開始剤のいくつかの典型例には、ハロゲン化アルキル、ハロエステル(例えば、2−ブロモプロピオン酸メチル、2−ブロモイソ酪酸エチルなど)、およびハロゲン化ベンジル(例えば、臭化1−フェニルエチルおよび臭化ベンジルなど)が挙げられる。広範囲な遷移金属錯体を用いることができ、例えば、種々のRu−、Cu−、Os−およびFe−系システムが挙げられる。ATRP重合反応に用いることができる単量体の例には、種々の不飽和単量体、例えば、とりわけ、メタクリル酸アルキル類、アクリル酸アルキル類、メタクリル酸ヒドロキシアルキル類、ビニルエステル類、ビニル芳香族単量体、アクリルアミド類、メタクリルアミド類、アクリロニトリル、および4−ビニルピリジンが含まれる。ATRPでは、重合の終結で、重合鎖は、SN1、SN2またはラジカル化学を介して容易に変換され得るハロゲン原子でキャップされ、とりわけ、アミノ基などの他の官能基を与える。また、官能性は、他の方法、例えば、ラジカル重合プロセスに関与しない官能基を含む開始剤を用いることによって、高分子に導入することもできる。例には、とりわけ、エポキシド、アジド、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、およびアリル基を有する開始剤が含まれる。さらに、官能基は、単量体自体に存在していてもよい。
変性移動システムに基づくラジカル重合は、一般に、ラジカルの存在下で生じる、開始および移動のための部分を含む移動剤を用いる。変性移動反応由来の制御されたラジカル重合は、とりわけ、移動剤として、ヨウ化アルキル、不飽和メタクリル酸エステル類およびチオエステル類を用いて行われてきた。ビニル単量体のラジカル重合におけるチオエステル類の使用は、RAFT重合をもたらす。このRAFTプロセスは、非常に広範囲なラジカル重合可能な単量体、例えば、とりわけ、官能性スチレン類、(メト)アクリレート類、およびビニルエステル類、並びに水溶性単量体、例えばイオン種、例えば2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸ナトリウム(AMPS)および3−アクリルアミド−3−メチルブタン酸ナトリウム(AMBA)を重合することができる万能な方法であることが明らかにされている。RAFT後に残っているチオ末端基は、取り除かれるかまたはラジカル化学を介した他の基によって置換されてもよい。
NMPを含むSFRP重合は、アルコキシアミン開始剤およびニトロキシド難分解性ラジカルを利用して、スチレン類およびアクリレート類などの単量体を重合する。スチレンの重合で幅広く用いられているニトロキシドは、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ(TEMPO)であるが、より最近に開発されたニトロキシド類も、とりわけ、アクリレート類、アクリルアミド類、1,3−ジエン類およびアクリロニトリル系単量体を制御された方法で重合することができる。得られる高分子は、末端のアルコキシアミン基を含み、これは、ラジカル化学で移動され得る。例えば、無水マレイン酸またはマレイミド誘導体は、アルコキシアミンに添加されて、他の官能基を容易に導入することができる。
上述および他の重合技術を用いて、種々のストラテジーが、本発明に従って、ブロック共重合体を形成するために用いることができる。例として、(a)モノ−またはジ−官能性開始剤(例えば、それぞれ、直鎖状のABCおよびCBABC型ブロック共重合体に関する)、(b)トリ−、クアトラ−、ペンタ−などの官能性開始剤(例えば、星型の共重合体の形成に関する)からの連続的な単量体添加が含まれる。
複数種の重合技術が、1種のブロック共重合体を形成するために用いることができる。例えば、ラジカル重合技術は、とりわけ、イソブチレンなどの、ラジカル重合できない単量体のために用いることができる。これに関して、マクロ開始剤は、得られる高分子の末端基の適切な修飾によって、例えば、少なくとも1つのラジカルに移動可能な原子、例えば、とりわけ、ハロゲン化ベンジルおよびα−ハロエステル基などのハロゲン化アルキル基に見られるものを導入することによって、リビングアニオンまたはカチオン技術などの非フリーラジカル技術を用いて調製されてもよい。別の例として、官能性開始剤(保護されていてもよい)は、第1のタイプの重合プロセスに使用されてもよく、次に、この官能基(単数または複数)の脱保護/変換、必要に応じて、さらに第2の重合プロセスを介した重合に使用されてもよい。
具体例として、H1LH2型トリブロック共重合体は、高Tg末端ブロック(例えば、ポリスチレンおよびポリメタクリル酸メチル末端ブロック)を低Tg中間ブロック(例えば、ポリジメチルシロキサン弾性中間ブロック)に連結することによって調製することができる。このような手法は、例えば、Miller,P.J.およびMatyjaszewski,K.,Macromolecules,1999,32,8760−8767に記載されている。
ポリスチレン、ポリジメチルシロキサン、およびポリ−tert−ブチルメタクリレートを連結することによって調製されるABC型の星型高分子の具体例は、Fujimoto,T.et al.,Polymer,1992,33,2208に記載されている。
別の具体例として、H1LH2型のトリブロック共重合体は、モノ−官能性(OH末端化)ポリアルケンを用いて形成することができ、この場合、その他は保護されている。この材料は、通常、利用可能である(poLichelic(商標)−FMC Lithium Corporation)。このような材料の例には、下記が含まれる。
別の例として、第1および/または更なるマクロ開始剤を用いて、生分解性単量体の重合を開始させて、例えば、とりわけ、ポリ(グリコリド)ブロック、ポリ(ラクチド)ブロックまたはポリ(ラクチド−co−グリコリド)ブロックなどの生分解性ブロックを形成することができる。
くし状または分岐状の立体形状を有するものなどの直鎖状でないブロック共重合体は、種々の方法で形成されてもよい。くし形状のブロック共重合体は、例えば、末端の重合可能な基(例えば、ビニル基など)を有するマクロ単量体と別の単量体(例えば、別のビニル単量体など)との共重合によって調製されてもよい。混在した側鎖は、2種のマクロ単量体を用いて作製することができる。この側鎖の密度は、マクロ単量体と単量体との比を変えることによって変化させることができる。
具体例として、低Tg骨格(例えば、低Tgポリアクリレート系骨格)と複数の高Tg側鎖(例えば、ポリスチレンおよびポリメタクリル酸メチル側鎖)を有するくし形状のブロック共重合体(グラフト共重合体と呼んでもよい)は、不飽和アクリレート単量体(例えば、アクリル酸エチル)とメタクリレート末端化ポリスチレンおよびメタクリレート末端化ポリメタクリル酸メチルとのフリーラジカル共重合によって調製されてもよい。
また、くし形状の共重合体は、重合開始剤として作用する、長さに沿ってペンダント状官能基(例えば、ATRP重合に対してはハロゲン化アルキル基)を有する高分子から高分子側鎖を成長させることによって形成されてもよい。くし形状の共重合体は、さらに、長さに沿って反応性官能基を有する高分子と末端の官能性高分子鎖とをカップリングさせることによって形成されてもよい。
分岐状および超分岐状の高分子ブロック(例えば、分岐状の末端ブロック)は、例えば、二重結合および潜在的な開始剤基(例えば、p−クロロメチルスチレン)を有する単量体のラジカル重合によって形成することができる。
少なくとも1つのブロック共重合体に加えて、本発明の医療用デバイスに用いるための高分子領域は、場合により、1以上の追加の高分子を含んでもよい。追加の高分子の例には、種々の単独重合体および共重合体(交互、ランダム、統計、勾配およびブロック共重合体を含む)が含まれ、それらは、環状、直鎖状、または分岐状であってもよく(例えば、これらの高分子は星型、くし状または樹枝状の構造を有していてもよい)、天然または合成であってもよく、熱可塑性または熱硬化性であってもよい。具体的な高分子は、例えば、下記の1以上から選択されてもよい:ポリカルボン酸高分子および共重合体、例えばポリアクリル酸;アセタール高分子および共重合体;アクリレートおよびメタクリレート高分子および共重合体(例えば、メタクリル酸n−ブチル);セルロース系高分子および共重合体、例えば酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨン・トリアセテート、セルロースエーテル類、例えばカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース;ポリオキシメチレン高分子および共重合体;ポリイミド高分子および共重合体、例えばポリエーテルブロックイミド類およびポリエーテルブロックアミド類、ポリアミドイミド類、ポリエステルイミド類、およびポリエーテルイミド類;ホリスルホン高分子および共重合体、例えばポリアリールスルホン類およびポリエーテルスルホン類;ポリアミド高分子および共重合体、例えばナイロン6,6、ナイロン12、ポリカプロラクタム類およびポリアクリルアミド類;樹脂、例えばアルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂;ポリカーボネート類;ポリアクリロニトリル類;ポリビニルピロリドン類(架橋されたものおよびその他);ビニル単量体の高分子および共重合体、例えばポリビニルアルコール類、ポリハロゲン化ビニル類、例えばポリ塩化ビニル類、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、ポリ塩化ビニリデン類、ポリビニルエーテル類、例えばポリビニルメチルエーテル類、ポリスチレン類、スチレン−無水マレイン酸共重合体、ビニル−芳香族−オレフィン共重合体、例えばスチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体(例えば、ポリスチレン−ポリエチレン/ブチレン−ポリスチレン(SEBS)共重合体、Kraton(登録商標)Gシリーズ高分子として利用可能である)、スチレン−イソプレン共重合体(例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン)、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体およびスチレン−イソブチレン共重合体(例えば、ポリイソブチレン−ポリスチレンおよびポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体、例えば、Pinchukに関する米国特許第6,545,097号に記載されているもの)、ポリビニルケトン類、ポリビニルカルバゾール類、およびポリビニルエステル類、例えばポリ酢酸ビニル類;ポリベンズイミダゾール類;エチレン−メタクリル酸共重合体およびエチレン−アクリル酸共重合体、ここで、酸性基のいくつかは、亜鉛イオンまたはナトリウムイオン(通常、イオノマーとして知られている)を用いて中性にすることができる;ポリアルキルオキシド高分子および共重合体、例えばポリエチレンオキシド類(PEO);ポリエステル類、例えばポリエチレンテレフタレート類および脂肪族ポリエステル類、例えばラクチド(乳酸、並びにd−、l−およびメソラクチドを含む)、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレン・カーボネート(およびそのアルキル誘導体)、1,4−ジオキセパン−2−オン、1,5−ジオキセパン−2−オン、および6,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2−オンの高分子および共重合体(ポリ(乳酸)とポリ(カプロラクトン)との共重合体は1つの具体例である);ポリエーテル高分子および共重合体、例えばポリアリールエーテル類、例えばポリフェニレンエーテル類、ポリエーテルケトン類、ポリエーテルエーテルケトン類;ポリフェニレンスルフィド類;ポリイソシアネート類;ポリオレフィン高分子および共重合体、例えばポリアルキレン類、例えばポリプロピレン類、ポリエチレン類(低密度および高密度、低分子量および高分子量)、ポリブチレン類(例えばポリブタ−1−エンおよびポリイソブチレン)、ポリオレフィンエラストマー(例えばサントプレン)、エチレンプロピレンジエン単量体(EPDM)ゴム、ポリ−4−メチル−ペン−1−エン類、エチレン−アルファ−オレフィン共重合体、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体およびエチレン−酢酸ビニル共重合体;フッ素化高分子および共重合体、例えばポリテトラフルオロエチレン類(PTFE)、ポリ(テトラフルオロエチレン−co−ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、修飾されたエチレン−テトラフルオロエチレン共重合体(ETFE)、およびポリフッ化ビニリデン(PVDF);シリコーン高分子および共重合体;熱可塑性ポリウレタン類(TPU);エラストマー、例えばエラストマー系ポリウレタン類およびポリウレタン共重合体(ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリカーボネート系、脂肪族系、芳香族系およびそれらの混合系であるブロックおよびランダム共重合体が含まれる;市販されているポリウレタン共重合体の例には、Bionate(登録商標)、Carbothane(登録商標)、Tecoflex(登録商標)、Tecothane(登録商標)、Tecophilic(登録商標)、Tecoplast(登録商標)、Pellethane(登録商標)、Chronothane(登録商標)およびChronoflex(登録商標)が含まれる);p−キシレン高分子;ポリイミノカーボネート類;コポリ(エーテル−エステル類)、例えばポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体;ポリホスファジン類;ポリシュウ酸アルキレン類;ポリオキサアミド類およびポリオキサエステル類(アミン類および/またはアミド基を含むものが含まれる);ポリオルトエステル類;生体高分子、例えばポリペプチド、タンパク質、多糖および脂肪酸(およびそのエステル類)、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸;並びに、上記の共重合体。
少なくとも1つのブロック共重合体(および1以上の任意の種、例えば、任意の追加の高分子)に加えて、本発明の医療用デバイスに用いるための高分子領域は、さらに、少なくとも1つの治療薬を含む。「治療薬」、「薬物」、「医薬として活性な薬剤」、「医薬として活性な材料」および他に関連した用語は、本明細書において互換可能に用いることができる。
本発明の高分子領域からの治療薬(単数または複数)の放出速度は、例えば、治療薬(単数または複数)の性質、ブロック高分子(単数または複数)の性質(例えば、分子量、構造、および単量体組成)、この高分子領域を作る追加の高分子を含むいずれかの他の任意の追加種の性質に依存している。例えば、治療薬(単数または複数)の性質(例えば、親水性/疎水性)、ブロック共重合(単数または複数)内の高分子ブロック(単数または複数)の性質(例えば、親水性/疎水性/膨潤性)は、薬物の放出に有意な効果を有する(例えば、高分子領域の湿潤性、水分拡散性、治療薬拡散性など)に影響を及ぼす)。また、高分子領域の性質は、場合により、追加の疎水性および/または親水性高分子を高分子領域に加えることによって改変されてもよい。
さらに、治療薬と高分子ブロックとの間の親和性の程度の変化により、治療薬は、高分子ブロックの1以上に選択的に存在することができ、高分子ブロックによって形成される相ドメイン間の接触面に存在してもよい。
このようにして、様々な治療薬が共重合体の様々なブロックと関連した相ドメイン内に存在してもよく、または1つの治療薬が共重合体のブロックと関連した相ドメイン内に存在してもよく、別の治療薬が相ドメイン間の接触面に存在してもよい。
ある態様では、高分子ブロックが選択されて、治療薬が混和される相ドメインが提供される。薬物混和性の1つの帰結は、ブロックTgが積載とともに変化するということである。例えば、Richard,R.E.et al.Biomacromolecules,2005,6,3410−3418を参照されたい。
いくつかの態様では、相対的に親水性の治療薬(または、例えば、ミセル化などによって相対的に親水性にされたもの)は、迅速な放出のために相対的に親水性の第1ブロックと関連付けられてもよく、または相対的に疎水性な薬物は、より長期の放出のために相対的に疎水性の第1ブロックと関連付けられてもよく、あるいはその両方である。このようにして、複数の薬物は、標的化された治療的な放出速度を達成するために、同程度の親水性/疎水性のブロックと関連付けられてもよい。これに関して、親水性高分子ブロックから形成される相ドメイン内に存在する水溶性治療薬は、親水性高分子ブロックから形成される相ドメイン内に存在する水に溶けない治療薬よりも迅速に放出されることが期待される。
したがって、本発明のブロック共重合体内の少なくとも3種の化学組成のブロックを有することにより、複数の治療薬の同調放出が可能となり、特に、この場合、これらの薬物は、この共重合体の異なるブロックに選択的に存在している。上記で示したように、本発明は、高分子構造(例えば、直鎖状、分岐状など)等を変化させるために、非常に広範囲にわたって単量体の量および種類を変化させる能力を与える。
例えば、2以上の治療薬が用いられる場合、1つの薬物は、短期の成果を導くように迅速に放出されてもよく、別の薬物はより長期の成果を導くように放出されてもよい。より具体的な例として、血管ステントについては、第1期間中、抗血栓剤(例えば、ヘパリン)、抗炎症剤(例えば、アスピリン)、または創傷治癒のための薬剤(例えば、一酸化窒素もしくはその前駆体などの内皮増殖を促進する薬剤)を放出すること、長期間、抗増殖剤を放出することが望まれてもよい。例えば、第1期間中、創傷治癒のための薬剤を放出すること、長期間、抗増殖剤を放出することが望まれてもよい。
別の例として、放出層(例えば、高分子コーティングまたは織ったもしくは紡いだ繊維層の形態で)は、1以上の治療薬(例えば、創傷治癒のための治療薬および/または抗増殖剤)を放出するためのステントの外側面上に与えられ、それらを周辺組織に移す(例えば、創傷治癒を促進し、および/または再狭窄を防ぐ)ことができる。他方では、ステントの側面は、この例では地金であり、治癒(内皮細胞増殖)を促進しなければならない。それは、このステントの側面に抗増殖薬物が存在しないからである。さらに、ステントの側面での高分子の欠如は、一般に、ステント配置の処置中にバルーンの引き抜き抵抗を減少させる。
さらに、高分子ブロック間の単量体含量の違いを用いて、1つの治療薬に対してでさえ複雑な放出プロフィールを与えることができ、例えば、初期の破裂効果の発生(例えば、重要な治療的利益を有する場合がある移植または挿入の直後の多量の治療薬の急速な放出)、その後、持続した放出期間、他の可能性のうちで、二相性放出プロフィールが含まれる。
例えば、ポリ(メタクリル酸メチル−b−イソブチレン−b−メタクリル酸メチル)(PMMA−PIB−PMMA)からのパクリタキセルの放出プロフィールは、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル−b−イソブチレン−b−メタクリル酸ヒドロキシエチル)(PHEMA−PIB−PHEMA)とは異なることが観察されている。J.C.Cho et al.,Polymer Preprints 2005,46(1),105を参照されたい。このようにして、一態様では、PIB、PMMA、およびPHEMA、例えばPMMA−PIB−PHEMA、PHEMA−PMMA−PIB、PMMA−PHEMA−PIB、PHEMA−PMMA−PIB−PMMA−PHEMA、PMMA−PHEMA−PIB−PHEMA−PMMAなどを含む共重合体が提供される。このような共重合体は、治療薬、例えば、とりわけ、パクリタキセルとともに組み込まれてもよい。
さらに、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)は液体で膨張し、相対的に親水性の治療薬が関連付けられる高分子ブロックに対して良好な選択となり、迅速な放出をもたらすことに気づかれたい(例えば、抗炎症剤または細胞増殖プロモーターなどの抗血栓剤または治癒剤)。他方では、ポリ(メタクリル酸メチル)は、相対的に疎水性であり、相対的に疎水性の治療薬が関連付けられる高分子ブロックに対して良好な選択となり、持続放出をもたらす(例えば、ステント内の抗増殖剤)。他方では、ポリイソブチレンブロックは、弾性を与える。また、ポリイソブチレンブロックは、相対的に疎水性の治療薬が関連付けられる疎水性ブロックであり、持続放出をもたらす。
別の例として、ポリ(メタクリル酸メチル−b−イソブチレン−b−メタクリル酸メチル)(PMMA−PIB−PMMA)からのパクリタキセルの放出プロフィールは、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)(PS−PIB−PS)とは異なっていることが観察されている。このようにして、一態様では、PIB、PMMA、およびPSを含む共重合体、例えばPMMA−PIB−PS、PS−PMMA−PIB、PMMA−PS−PIB、PS−PMMA−PIB−PMMA−PS、PMMA−PS−PIB−PS−PMMAなどが提供される。このような共重合体は、治療薬、例えばパクリタキセルとともに組み込まれてもよく、複雑な放出プロフィールを提供することができる。
本発明の高分子領域を作製する種々の種(例えば、ブロック高分子(単数または複数)、治療薬(単数または複数)、いずれかの任意の追加の薬物)の特性に加えて、治療薬の放出プロフィールは、他の因子、例えば、デバイス内の高分子領域のサイズ、数および/または位置によって調節されてもよい。例えば、本発明に従う高分子領域の放出プロフィールは、その厚さおよび/または表面積を変化させることによって変更されてもよい。さらに、複数の高分子領域を使用して、放出プロフィールを変更してもよい。例えば、同じかまたは異なっている内容物(例えば、様々な高分子および/または治療薬内容物)を有する高分子領域は、互いに上部で積層されてもよく、互いに対して側面に沿って配置されてもよい、などである。さらに、高分子障壁層が、本明細書に記載されている高分子領域全体に与えられてもよい。
本発明と併せて使用のための例示的な治療薬には下記が含まれる:(a)抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン);(b)抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン;(c)抗腫瘍性/抗増殖/抗***剤、例えばパクリタキセル、5−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤;(d)麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン;(e)抗凝固剤、例えばD−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびチック(tick)抗血小板ペプチド;(f)血管細胞増殖促進剤、例えば増殖因子、転写活性剤、および翻訳促進剤;(g)血管細胞阻害剤、例えば増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対して指向された抗体、増殖因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子;(h)プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン);(i)プロスタサイクリン類似体;(j)コレステロール低下剤;(k)アンギオポエチン;(l)抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン;(m)細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖影響因子;(n)血管拡張剤;(o)内因性血管作用機序を妨げる薬剤;(p)白血球動員の阻害剤、例えばモノクローナル抗体;(q)サイトカイン;(r)ホルモン;(s)HSP90タンパク質(即ち、熱ショックタンパク質、これは、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖および生存に関与する他のクライアントタンパク質/情報伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる)の阻害剤、例えばゲルダナマイシン、(t)アルファ受容体アンタゴニスト(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン)およびベータ受容体アゴニスト(例えば、ドブタミン、サルメテロール)、ベータ受容体アンタゴニスト(例えば、アテノロール、メタプロロール、ブトキサミン)、アンジオテンシン−II受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタン)、および抗けいれん剤(例えば、オキシブチニンクロリド、フラボキセート、トルテロジン、ヒオサイアミンサルフェート、ジクロミン)、(u)bARKct阻害剤、(v)ホスホランバン阻害剤、(w)Serca2遺伝子/タンパク質、(x)免疫応答調節剤、例えばアミノキゾリン類、例えばイミダゾキノリン類、例えばレシキモドおよびイミキモド、(y)ヒト・アポリオプロテイン(例えば、AI、AII、AIII、AIV、AVなど)。
多数の治療薬は、必ずしも上記で列挙したものを除くことはないが、例えば、再狭窄を標的とする薬物として、血管処置の処方のための候補として同定されている。このような薬物は、本発明の実施に有用であり、下記の1以上が含まれる:(a)Ca−チャネルブロッカー、例えばベンゾチアザピン類、例えばジルチアゼンおよびクレンチアゼン、ジヒドロピリジン類、例えばニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン、およびフェニルアルキルアミン類、例えばベラパミル、(b)セロトニン経路調節剤、例えば5−HTアンタゴニスト、例えばケタンセリンおよびナフチドフリル、並びに5−HT取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、(c)環状ヌクレオチド経路剤、例えばホスホジエステラーゼ、例えばシロスタゾールおよびジピリダモール、アデニレート/グアニレートシクラーゼ刺激剤、例えばフォルスコリン、並びにアデノシン類似体、(d)カテコールアミン調節剤、例えばα−アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびブナゾシン、β−アンタゴニスト、例えばプロプラノロールおよびα/β−アンタゴニスト、例えばラベタロールおよびカルベジロール、(e)エンドセリン受容体アンタゴニスト、(f)一酸化窒素ドナー/放出分子、例えば有機硝酸塩/亜硝酸塩、例えばニトログリセリン、二硝酸イソソルビドおよび亜硝酸アミル、無機ニトロソ化合物、例えばニトロプルシド・ナトリウム、シドノニミン、例えばモルシドミンおよびリンシドミン、ノノエート、例えばジアゼニウム・ジオレートおよびアルカンジアミンのNO付加物、S−ニトロソ化合物、例えば低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびN−アセチルペニシラミンのS−ニトロソ誘導体)および高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、合成の高分子/オリゴマーおよび天然の高分子/オリゴマーのS−ニトロソ誘導体)、並びにC−ニトロソ化合物、O−ニトロソ化合物、N−ニトロソ化合物およびL−アルギニン、(g)ACE阻害剤、例えばシラザプリル、フォシノプリルおよびエナラプリル、(h)ATII−受容体アンタゴニスト、例えばサララシンおよびロサルチン、(i)血小板接着阻害剤、例えばアルブミンおよびポリエチレンオキシド、(j)血小板凝集阻害剤、例えばシロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)およびGP IIb/IIIa阻害剤、例えばアブシキシマブ、エピチフィバチドおよびチロフィバン、(k)凝固経路調節剤、例えばヘパリノイド、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストランおよびβ−シクロデキストリン・テトラデカサルフェート、トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、ヒルログ、PPACK(D−phe−L−プロピル−L−arg−クロロメチルケトン)およびアルガトロバン、FXa阻害剤、例えばアンチスタチンおよびTAP(チック抗凝固ペプチド)、ビタミンK阻害剤、例えばワルファリン、並びに活性化タンパク質C、(l)シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾン、(m)天然および合成のコルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メトプレドニソロンおよびヒドロコルチゾン、(n)リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアヤレト酸およびコーヒー酸、(o)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、(p)E−およびP−セレクチンのアンタゴニスト、(q)VCAM−1およびICAM−1相互作用阻害剤、(r)プロスタグランジンおよびその類似体、例えばPGE1およびPGI2などのプロスタグランジン、シプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストなどのプロスタグランジン類似体、(s)マクロファージ活性化予防剤、例えばビスホスホネート、(t)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチン、(u)魚油およびオメガ−3−脂肪酸、(v)フリーラジカルスカベンジャー/抗酸化剤、例えばプロブコール、ビタミンCおよびE、エブセレン、trans−レチノイン酸およびSOD模擬体、(w)種々の増殖因子に影響を及ぼす薬物、例えばFGF経路薬物、例えばbFGF抗体およびキメラ融合タンパク質、PDGF受容体アンタゴニスト、例えばトラピジル、IGF経路薬物、例えばソマトスタチン類似体、例えばアンジオペプチンおよびオクレオチド、TGF−β経路薬物、例えばポリアニオン薬物(ヘパリン、フコイジン)、デコリン、およびTGF−β抗体、EGF経路薬物、例えばEGF抗体、受容体アンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質、TNF−α経路薬物、例えばサリドマイドおよびその類似体、トロンボキサンA2(TXA2)経路調節剤、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレル、並びにタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチルホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体、(x)MMP経路阻害剤、例えばマリマステート、イロマステートおよびメタステート、(y)細胞運動阻害剤、例えばサイトカラシンB、(z)抗増殖/抗腫瘍剤、例えば代謝拮抗剤、例えばプリン類似体(例えば、6−メルカプトプリンまたはクラドリビンであり、それは塩素化プリンヌクレオシド類似体である)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビンおよび5−フルオロウラシル)およびメトトレキセート、ナイトロジェン・マスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす薬物(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒシン、Epo D、パクリタキセルおよびエポチロン)、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤(例えば、エンドスタチン、アンジオスタチンおよびスクアラミン)、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミン、(aa)マトリックス堆積/編成経路阻害剤、例えばハロフジノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラスト、(bb)内皮化促進剤、例えばVEGFおよびRGDペプチド、(cc)血液流動学調節剤、例えばペントキシフィリン。
広範囲な治療薬の積載量は、本発明の医療用デバイスに併せて用いることができる。典型的な積載範囲は、例えば、1wt%以下から2wt%、5wt%、10wt%、25wt%まで、またはそれを超える高分子領域の範囲である。
多数の技術が、本発明に従って高分子領域を形成するために利用することができる。
例えば、高分子領域が熱可塑性を有する1以上の高分子から形成される場合、種々の標準的な熱可塑的な加工技術を用いて高分子領域を形成してもよい。これらの技術を用いる場合、高分子領域は、例えば、(a)第1に、高分子(単数または複数)、治療薬(単数または複数)、および任意の追加の薬物を含む溶解物を用意し、(b)その後、この溶解物を冷却することによって形成することができる。熱可塑的な加工技術の例には、圧縮成形、注入成形、吹込み成形、スプレー、真空形成およびカレンダリング、シート、ファイバー、ロッド、チューブおよび種々の長さの他の断面プロフィールへの押し出し、これらのプロセスの組み合わせが含まれる。これらおよび他の熱可塑的な加工技術を用いると、デバイス全体およびその一部を作製することができる。
また、熱可塑的な加工技術に加えて他の加工技術を用いて、本発明の高分子領域を形成してもよく、それには溶媒系技術が含まれる。これらの技術を用いる場合、高分子領域は、例えば、(a)第1に、高分子(単数または複数)、治療薬(単数または複数)、および任意の追加の薬物を含む溶液または分散体を用意し、(b)その後、溶媒を除去することによって形成することができる。最終的に選択される溶媒は、1以上の溶媒種を含む、一般に、他の要因に加えて、高分子領域を形成する少なくとも1つ高分子(単数または複数)を溶解する能力に応じて選択され、それらの能力には、乾燥速度、表面張力などが含まれる。ある種の態様では、溶媒は、同様に、治療薬(単数または複数)、もしあれば、追加の薬物を溶解する能力に基づいて選択される。このようにして、治療薬および任意の追加の薬物は、コーティング溶液に溶解または分散させてもよい。好ましい溶媒系技術には、限定されないが、溶媒キャスティング技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒スプレー技術、ディッピング技術、機械的サスペンジョンを介したコーティングを伴う技術、例えば空気サスペンジョン、インクジェット技術、静電気技術、これらの加工の組み合わせが含まれる。
本発明のいくつかの態様では、高分子を含む溶液(この場合、溶媒系加工が使用される)または高分子溶解物(この場合、熱可塑的な加工が含まれる)が、基材に塗布されて、高分子領域を形成する。例えば、この基材は、高分子コーティングが、例えば、スプレー、押し出しなどによって塗布される移植可能または挿入可能な医療用デバイスの全体または一部に対応することができる。また、基材は、高分子領域が固化から除かれる、例えば成形などの鋳型であってもよい。他の態様、例えば、押し出しおよび同時押し出し技術では、1以上の高分子領域が、基材の補助なしに形成される。具体例では、医療用デバイスの全体が押し出される。別の例では、高分子コーティング層は、医療用デバイスの本体とともに、その下層に同時に押し出される。
種々の態様が本明細書に具体的に例示および記載されているが、本発明の変更および変形は上記技術によって補われ、本発明の精神および意図された範囲から逸脱することなしに添付された特許請求の範囲の範囲内にあることは承認される。
Claims (36)
- ブロック共重合体および治療薬を含む高分子領域を含む医療用デバイスであって、該ブロック共重合体は低Tgブロック並びに互いに相違する第1および第2の高Tgブロックを含み、該低Tgブロックの少なくとも一部が該第1および第2の高Tgブロックを互いに分離させている医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が直鎖状の共重合体である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が分岐状の共重合体である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が星型の共重合体である、請求項3に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が、前記低Tgブロックを含む中間ブロック、並びに前記第1および第2の高Tgブロックを含む該中間ブロックから放射状に広がっている複数のアームを含む、請求項3に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が、前記低Tgブロックを含む骨格鎖、前記第1の高Tgブロックをそれぞれ含む複数の側鎖、および前記第2の高Tgブロックをそれぞれ含む複数の側鎖を含む、請求項3に記載の医療用デバイス。
- 前記低Tgポリマーブロックが、低Tgポリアクレートブロック、低Tgポリアルケンブロック、および低Tgポリシロキサンブロックから選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記低Tgポリマーブロックが、ポリイソブチレンおよびポリメタクリル酸ブチルから選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 第1および第2の高Tgポリマーブロックが、高Tgポリビニル芳香族ブロック、高Tgポリメタクリレートブロックおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記第1および第2の高Tgブロックが、ポリスチレン含有ブロックおよびポリメタクリル酸メチル含有ブロックを含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が、下記:第1の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、低Tgポリアクリレートブロックおよび第2の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロックを含むブロック共重合体;高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、低Tgポリアクリレートブロックおよび高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体;第1の高Tgポリメタクリレートブロック、低Tgポリアクリレートブロックおよび第2の高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体;第1の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、低Tgポリアルケンブロックおよび第2の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロックを含むブロック共重合体;高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、ブロック低Tgポリアルケンおよび高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体;第1の高Tgポリメタクリレートブロック、低Tgポリアルケンブロックおよび第2高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体;第1の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、低Tgポリシロキサンブロックおよび第2の高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロックを含むブロック共重合体;高Tgポリ(ビニル芳香族)ブロック、低Tgポリシロキサンブロックおよび高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体;第1の高Tgポリメタクリレートブロック、低Tgポリシロキサンブロックおよび第2の高Tgポリメタクリレートブロックを含むブロック共重合体から選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 複数の高分子領域を含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記高分子領域が、医療用デバイス全体または医療用デバイスの構成部品全体に対応する、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記高分子領域が、少なくとも部分的には下層基材を覆う層形態である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記第1の治療薬が、抗増殖剤、抗血栓剤、内皮細胞増殖促進剤、抗菌剤、鎮痛薬、および抗炎症剤から選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 複数の治療薬を含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 追加の高分子をさらに含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、ステント、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、カテーテル、血管移植片、脳動脈瘤充填コイル、心筋栓、心臓弁、および血管弁から選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、移植可能または挿入可能な医療用デバイスである、請求項1に記載の医療用デバイス。
- ブロック共重合体並びに第1および第2の異なる治療薬を含む高分子領域を含み、該ブロック共重合体が第1、第2および第3の異なる高分子ブロックを含む医療用デバイス。
- 前記第1の治療薬が抗血栓剤、内皮細胞増殖促進剤、抗菌剤、鎮痛薬、および抗炎症剤から選択され、前記第2の治療薬が抗増殖剤である、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記第1の治療薬が抗血栓剤であり、前記第2の治療薬が抗増殖剤である、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記第1の治療薬が内皮細胞増殖促進剤であり、前記第2の治療薬が抗増殖剤である、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 第3の治療薬を含む、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記第1の治療薬が抗血栓剤または抗炎症剤であり、前記第2の治療薬が抗増殖剤であり、前記第3の治療薬が内皮細胞増殖促進剤である、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記高分子領域が、前記第1ブロックを含む第1の相ドメイン、前記第2ブロックを含む第2の相ドメイン、前記第3ブロックを含む第3の相ドメインを含む、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記治療薬の1つが、前記第1、第2および第3の相ドメインの1以上に混和できる、請求項26に記載の医療用デバイス。
- 前記第1および第2の治療薬が、各々、前記第1、第2および第3の相ドメインの1以上に混合できる、請求項26に記載の医療用デバイス。
- 前記ポリマーブロックが、低Tgポリアクリレートブロック、低Tgポリアルケンブロック、低Tgポリシロキサンブロック、高Tgポリビニル芳香族ブロック、高Tgポリメタクリレートブロックおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記ブロック共重合体が、低Tgブロックおよび2種の高Tgブロックを含む、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 複数の高分子領域を含む、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記高分子領域が、医療用デバイス全体または医療用デバイスの構成部品全体に対応する、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記高分子領域が、少なくとも部分的には下層基材を覆う層形態である、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 追加の高分子をさらに含む、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、ステント、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、カテーテル、血管移植片、脳動脈瘤充填コイル、心筋栓、心臓弁、および血管弁から選択される、請求項20に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、移植可能または挿入可能な医療用デバイスである、請求項1に記載の医療用デバイス。
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