JP2009537600A - 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用 - Google Patents

新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009537600A
JP2009537600A JP2009511494A JP2009511494A JP2009537600A JP 2009537600 A JP2009537600 A JP 2009537600A JP 2009511494 A JP2009511494 A JP 2009511494A JP 2009511494 A JP2009511494 A JP 2009511494A JP 2009537600 A JP2009537600 A JP 2009537600A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
diaza
bicyclo
pain
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2009511494A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009537600A5 (ja
Inventor
ペータース、ダン
オルセン、ガンナー、エム．
ニールセン、エルサベット、オステルガード
ティンマーマン、ダニエル、ビー．
ローケル、スティーブン、チャールズ
クリステンセン、イェッペ、ケイサー
ディーリング、ティノ
Original Assignee
ノイロサーチ アクティーゼルスカブ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノイロサーチ アクティーゼルスカブ filed Critical ノイロサーチ アクティーゼルスカブ
Publication of JP2009537600A publication Critical patent/JP2009537600A/ja
Publication of JP2009537600A5 publication Critical patent/JP2009537600A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見出されている新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体に関する。それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。

Description

本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見出されている新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体に関する。それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の２種のコリン作動性受容体を介してその生物学的効果を発揮する。
記憶及び認知にとって重要な脳領域において、ムスカリン性アセチルコリン受容体はニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に有意であることが十分に確立されていることから、記憶関連障害の治療のための薬剤の開発を目的とした多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を当てられてきた。
しかし近年、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に関心がもたれるようになってきた。幾つかの疾患、即ちアルツハイマー型の老年性認知症、アルコール依存症に直接関係する器質性脳障害に起因する血管性認知症及び認知機能障害は、コリン作動系の変性に関連している。実際幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損、又はセロトニン作動性欠損に起因し得る。
本発明は、ニコチン性受容体及び／又はモノアミン受容体の新規モジュレーターを提供するものであり、これらのモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）、及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）の生体アミン輸送体に関係する疾患又は障害の治療に有用である。
それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断手段又はモニタ用薬剤として、特にｉｎ ｖｉｖｏ受容体画像（神経画像）にとって有用となり得、標識形態又は非標識形態で使用することができる。
本発明の第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩を提供する
Figure 2009537600
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’を表し、Ｒ’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表す］。
本発明の第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる一態様では、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は緩和するための医薬組成物／医薬品を製造するための、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の使用に関する。
最後の一態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む動物生体の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は緩和する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を、それを必要としているかかる動物生体に投与するステップを含む。
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体
第１の態様では、新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体が提供される。本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、一般式Ｉによって表すことができ、又は医薬として許容可能なその塩である
Figure 2009537600
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’を表し、Ｒ’’は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表す］。
より好ましい第１の実施形態では、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’が水素又はアルキル、特にメチル又はエチルを表す、式Ｉの化合物である。
さらにより好ましい一実施形態では、ＸはＯを表す。
より好ましい第２の実施形態では、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、ＹがＯ、Ｓ、又はＮＲ’’を表し、Ｒ’’が水素又はアルキル、特にメチル又はエチルを表す、式Ｉの化合物である。
さらにより好ましい一実施形態では、ＹはＯを表す。
より好ましい第３の実施形態では、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表す、式Ｉの化合物である。
より好ましい一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表し、Ｒ３及びＲ４は、両方水素を表す。
より好ましい別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３及びＲ４は、両方水素を表す。
より好ましい第３の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ１及びＲ２の他方が、Ｒ３及びＲ４と一緒になって、全て水素を表す。
より好ましい第４の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３及びＲ４は、両方水素を表す。
より好ましい第５の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、ハロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ１及びＲ２の他方が、Ｒ３及びＲ４と一緒になって、全て水素を表す。
より好ましい第６の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は全て水素を表す。
より好ましい第７の実施形態では、Ｒ１はハロを表し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は全て水素を表す。
最も好ましい一実施形態では、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル、若しくは
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
又は医薬として許容可能なその塩である。
本明細書に記載の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
置換基の定義
本発明の文脈では、アルキル基は、一価の飽和の直鎖又は分岐状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル、低級アルキル）を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む。好ましい一実施形態では、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第２ブチル、及び第３ブチルを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよい。
本発明の文脈では、シクロアルキル基は環状アルキル基を示し、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
本発明の文脈では、シクロアルキル−アルキル基は、先に定義のシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、やはり先に定義のアルキル基上で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
本発明の文脈では、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、このアルキルは、先に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。したがってトリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
本発明の文脈では、ハロアルキル基は本明細書に定義のアルキル基を示し、このアルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルが含まれる。
本発明の文脈では、ハロアルコキシ基は、先に定義のアルコキシ基を示し、このアルコキシ基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシが含まれる。
本発明の文脈では、アルキル−カルボニル基は「アルキル−ＣＯ−基」を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル基の例には、アセチル及びプロピオニルが含まれる。
本発明の文脈では、アルコキシ−カルボニル基は「アルキル−Ｏ−ＣＯ−」基を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ−カルボニル基の例には、メチル−、エチル−、及びプロピル−エステル基が含まれる。
本発明の文脈では、アルキル−カルボニル−オキシ基は「アルキル−ＣＯ−Ｏ−」基を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−オキシ基の例には、アセトキシ及びプロピオニルオキシが含まれる。
医薬として許容可能な塩
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の医薬として（即ち生理的に）許容可能な塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
医薬として許容可能な付加塩の例には、それに限定されるものではないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が含まれる。かかる塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成することができる。
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容可能な塩も企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態として使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された１つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の定量的検出を容易にすることができよう。
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断手段、放射性トレーサー、又はモニタ用薬剤として有用であり、ｉｎ ｖｉｖｏ受容体画像に有用となり得る。
本発明の標識化異性体は、好ましくは標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。放射性核種を放出する陽電子は、全て使用候補となる。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光学（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータ軸位Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）、並びにそれらの組合せから選択することができる。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体の生成方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の過程のための出発材料は知られており、又は市販で入手可能な化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
また本発明の一化合物は、通常の方法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規リガンド及びモジュレーターを提供するものであり、これらのリガンド及びモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの著しい選択性を示す。
それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関係する疾患、内分泌疾患、神経変性に関係する疾患、炎症に関係する疾患、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶欠損及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度疼痛、中程度又は重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群（ｌａｔｅ ｌｕｔｅａｌ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、***困難、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
より好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、疼痛、軽度又は中程度又は重度疼痛、急性、慢性又は再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、又は末梢神経損傷に関係する疼痛の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、平滑筋収縮、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、又は***困難に関連する疾患、障害、又は状態の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性無酸素症、又は誘発性神経変性の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、又は下痢の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
さらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害若しくは注意欠陥、又はうつ病の治療、予防、又は緩和に有用となり得る。
最終的に本発明の化合物は、中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。かかる中毒性物質には、煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが含まれる。中毒性物質による禁断症状は、一般に不安及び欲求不満を特徴とする外傷的経験、怒り、不安、集中力の欠如、不穏状態、心拍数の減少、並びに食欲増大及び体重増加である。
本発明の文脈下では「治療」は、禁断症状及び離脱の治療、防止、予防、及び緩和、並びに中毒物質摂取の自発的減少をもたらす治療を包含する。
別の態様では、本発明の化合物は、診断薬として、例えば様々な組織のニコチン性受容体の同定及び位置決めのために使用される。
医薬有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、投与の正確な様式、投与される形態、考えられる兆候、対象、特に罹患した対象の体重、並びに担当医師又は獣医の選好及び経験に依存するが、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲内となるよう現在企図されている。
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモルの範囲、即ち１μＭ未満〜約１００μＭの生物活性を示す。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の誘導体である治療有効量の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。
治療に使用するための本発明の化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、有効成分を、任意選択で生理的に許容可能な塩の形態で、１つ又は複数の助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な医薬補助剤と一緒にした医薬組成物として導入することが好ましい。
好ましい一実施形態では、本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩若しくは誘導体を、したがって１つ又は複数の医薬として許容可能な担体、並びに任意選択で当技術分野で知られ使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数）は、配合物の他の成分と相溶性があり、その受容者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適する好都合な任意の経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉剤、又は液剤、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、静脈内注入が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の配合物に適する標準法及び通常技術を使用して、当業者によって製造され得る。所望ならば、有効成分を持続放出するようにされた組成物を使用することができる。
配合及び投与技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度に依存して決まり、医師の裁量範囲内にあり、所望の治療効果をもたらすために、用量滴定によって本発明の特定環境に合わせて変えることができる。しかし、１個体用量につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が治療処理に適していることが現在企図されている。
有効成分は、１日当たり１回又は複数回用量で投与することができる。幾つかの場合、静脈内投与で０．１μｇ／ｋｇ及び経口投与で１μｇ／ｋｇもの低用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在静脈内投与で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口投与で１００ｍｇ／ｋｇとみなされている。好ましい範囲は、静脈内投与で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び経口投与で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
治療方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体は、有益なニコチン性受容体及びモノアミン受容体のモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能不全を伴う範囲の疾患、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に応答する範囲の障害の治療に有用である。
別の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は緩和する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を、それを必要としているヒトを含むかかる動物生体に投与するステップを含む。
好ましい一実施形態では、疾患、障害、又は状態は、中枢神経系に関係している。
本発明で企図される好ましい医学的兆候は、上記のものである。
適切な用量範囲は、通常、投与の正確な様式、投与される形態、投与が対象とされる兆候、罹患した対象、罹患した対象の体重、並びに担当医師又は獣医の選好及び経験に依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、好ましくは１日当たり１０〜５００ミリグラム、より好ましくは１日当たり３０〜１００ミリグラム内であることが現在企図されている。
特許請求される本発明の範囲を決して制限するものではない以下の実施例を参照して、本発明をさらに例示する。
（実施例１）
予備実施例
空気に敏感な試薬又は中間物を伴う全ての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。後処理手順では乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間化合物）
標題化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年３６ ２３１１〜２３２０頁に従って（及びわずかに改変した以下の方法に従って）調製した。
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１５．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１３０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下でＬｉＡｌＨ４（４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで静置して室温にした。その反応混合物に、水（ジオキサン１０ｍｌ中５ｍｌ）を滴加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いでガラス濾過によって濾別した。溶媒を蒸発させ、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を使用して９０℃（０．１ｍｂａｒ）で残渣を蒸留して、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１１．１ｇ、７８％）を無色の吸湿性材料として得た。
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間化合物）
３−キヌクリジノン塩酸塩（４５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の水９０ｍｌ中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＨｘ３Ｈ２Ｏ、８３ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。分離した結晶材料を濾別し（洗浄なし）、真空乾燥させてオキシム４０．０ｇを得た。
３−キヌクリジノンオキシム（４０．０ｇ）を、１２０℃に予熱したポリリン酸（１９０ｇ）に、２時間の間に少しずつ添加した。反応中の溶液の温度を、１３０℃に維持した。全てのオキシムを添加した後、溶液を同じ温度で２０分間撹拌し、次いでエナメル質容器に移し、静置して室温にした。酸性混合物を、炭酸カリウム（水３００ｍｌ中５００ｇ）の溶液で中和し、２０００ｍｌのフラスコに移し、水３００ｍｌで希釈し、クロロホルム（３×６００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、固体残渣を真空乾燥させてラクタム混合物３０．０ｇ（７７％）を得た。
１，４−ジオキサン（２２０ｍｌ）から得られた混合物の結晶化によって、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン１５．８ｇ（４０．５％）を、融点２１１〜２１２℃の無色大型結晶として得た。
方法Ａ
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル遊離塩基（化合物Ａ１）
トルエン（３．０５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）中ホスゲン２０％を、無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に０℃で溶解した。７−ヒドロキシ−クロメン−２−オン（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を、０℃で混合物に添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を静置して室温にし、終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエン（２５ｍｌ）と同時に蒸発させた。クロロカルボニル化粗中間物、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．７８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）を、室温で２０時間撹拌した。混合物を濾過した。ナトリウムメトキシド（２当量）、メタノール（２０ｍｌ）、及びシリカゲル（５ｇ）の混合物を添加することによって遊離塩基を得た後、蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として使用して粗混合物を分離し、標題化合物を固体として得た。収率１４０ｍｇ、７％。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１３３２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１５．１３４４８３Ｄａ、ｄｅｖ．−４．１ｐｐｍを示している。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル遊離塩基（化合物Ａ２）を、方法Ａに従って６−ヒドロキシ−クロメン−２−オンから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１３３６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１５．１３４４８３Ｄａ、ｄｅｖ．−２．８ｐｐｍを示している。
方法Ｂ
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル臭化水素酸塩（化合物Ｂ１）
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（２５ｍｌ）、及び臭素（０．８４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を室温で１５時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌し濾過した。結晶生成物を水、メタノール、及びジエチルエーテルで洗浄した。収率５５０ｍｇ（４２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９３．０４６４Ｄａ．Ｃａｌｃ．３９３．０４４９９６Ｄａ、ｄｅｖ．３．６ｐｐｍを示している。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル（化合物Ｂ２）を、方法Ｂに従って調製する。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物Ｂ３）を、方法Ｂに従って、酢酸に溶解した塩素を使用して調製する。
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル（化合物Ｂ４）を、方法Ｂに従って、酢酸に溶解した塩素を使用して調製する。

Claims (9)

  1. 式Ｉによって表される１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩
    Figure 2009537600
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’を表し、Ｒ’’は、水素又はアルキルを表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表す］。
  2. Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’が、水素又はアルキルを表す、請求項１に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
  3. Ｙが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’’を表し、Ｒ’’が水素又はアルキルを表す、請求項１又は２に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
  5. １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル、又は
    １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルである、
    請求項１に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
  6. 請求項１から５までのいずれか一項に記載の治療有効量の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  7. コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は緩和するための医薬組成物／医薬品を製造するための、請求項１から５までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の使用。
  8. 前記疾患、障害、又は状態が、認知障害、学習障害、記憶欠損及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度疼痛、中程度又は重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、***困難、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状である、請求項７に記載の使用。
  9. コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１から５までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を、それを必要としているかかる動物生体に投与するステップを含む上記方法。
JP2009511494A 2006-05-23 2007-05-21 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用 Abandoned JP2009537600A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80252906P 2006-05-23 2006-05-23
DKPA200600707 2006-05-23
PCT/EP2007/054871 WO2007135122A1 (en) 2006-05-23 2007-05-21 Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their medical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009537600A true JP2009537600A (ja) 2009-10-29
JP2009537600A5 JP2009537600A5 (ja) 2010-06-24

Family

ID=38353613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009511494A Abandoned JP2009537600A (ja) 2006-05-23 2007-05-21 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090186880A1 (ja)
EP (1) EP2027122B1 (ja)
JP (1) JP2009537600A (ja)
AT (1) ATE460416T1 (ja)
DE (1) DE602007005255D1 (ja)
WO (1) WO2007135122A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2225212A1 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 NeuroSearch A/S Novel carboxylic acid 4-phenylazo-phenyl ester derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20110092487A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 Neurosearch A/S Novel 3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octane-and 3,9-diaza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3-carboxylic acid ester derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1231212B1 (en) 2001-02-06 2006-12-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of disorders of the CNS and other disorders
EP1442037A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
WO2005111038A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2027122B1 (en) 2010-03-10
DE602007005255D1 (de) 2010-04-22
US20090186880A1 (en) 2009-07-23
ATE460416T1 (de) 2010-03-15
WO2007135122A1 (en) 2007-11-29
EP2027122A1 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5290964B2 (ja) 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体及びそれらの医学的使用
US7915272B2 (en) 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivative and its medical use
JP2008530172A (ja) ジアザ二環系アリール誘導体及びそれらのニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドとしての使用
JP2009526814A (ja) 鏡像異性的に純粋なキヌクリジニルオキシピリダジン、及びニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのその使用
JP2009537599A (ja) 新規８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体及びそれらの医学的使用
JP2006508109A (ja) １，４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン誘導体、その製造方法及びその使用
JP2009526776A (ja) 新規なジアザビシクロアルカン誘導体及びその医療上の使用
JP2011503145A (ja) 新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びその医学的使用
JP2010536724A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な１，４−ジアザ−ビシクロ（３．２．２）ノニルピリミジニル誘導体
JP2009537598A (ja) 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用
EP1819709B1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
JP2011503144A (ja) 新規の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びその医療への使用
JP2009537600A (ja) 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用
JP2010536726A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体
JP2010536725A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルオキサジアゾリル誘導体
US20120028968A1 (en) Novel dibenzofuranyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
JP2011503146A (ja) 新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びこれらの医療上の使用
JP2011513461A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとして有用な新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
MX2007007260A (es) Nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100507

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100507

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20110217