JP2009535346A - ハロアリール置換アミノプリン、その組成物及びそれによる治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特定のアミノ置換プリン化合物、当該化合物の有効量を含む組成物、並びに癌、心臓血管病、腎臓病、自己免疫状態、炎症状態、筋肉変性、虚血再潅流傷害、疼痛及び関連症候群、疾患関連衰弱、石綿関連状態、肺高血圧症、中枢神経系(central nervous system)(CNS)傷害/損傷、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能若しくは予防可能な状態を治療又は予防するための方法であって、当該アミノプリン化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書に提示する。
異常タンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との関連性が、20年以上前から知られていた。よって、タンパク質キナーゼは、非常に重要な薬物標的群になった(Cohen、Nature、1:309〜315(2002)参照)。様々なタンパク質キナーゼ阻害薬が、癌、並びに糖尿病及び卒中を含む慢性炎症性疾患などの広範な疾患の治療に臨床使用されてきた(Cohen、Eur. J. Biochem.、268:5001〜5010(2001)参照)。
Rhoに付随する多段コイル含有タンパク質セリン/トレオニンキナーゼROCK-I及びROCK-IIは、サイトカイン及び成長因子活性化小GTPアーゼRho/Racファミリーの下流作動因子として作用することによって、細胞骨格動態において主たる役割を果たすと考えられる。ROCKは、ミオシン軽鎖ホスファターゼ、ミオシン軽鎖、エズリン-ラジキシン-モエシンタンパク質及びLIM(Linl1、Isl1及びMec3)キナーゼを含むが、それらに限定されない様々な基質をリン酸化する。ROCKは、また、様々な細胞型におけるアクチン応力繊維の形成及び限局性接着を媒介する。ROCKは、細胞収縮性を向上させることによって細胞移動に重要な役割を担う。それらは、単核細胞及び癌細胞の尾部退縮に必要であり、ROCK阻害薬は、インビボの腫瘍細胞拡散を抑制するのに使用された。様々な生理的及び病的状態に寄与し得る、中心体配置及び細胞サイズ調節を含む、細胞におけるROCKの新たな機能が最近の実験によって確定された(Nature Reviews Mol. Cell Biol. 4、446〜456(2003)参照)。ROCKファミリー構成要素は、癌及び心臓血管病を含む様々な症状に対する魅力的な介入標的である。例えば、Rhoキナーゼは、高血圧症、狭心症及び喘息に対する有用な治療薬であり得る。また、Rhoは、末梢循環障害、動脈硬化、炎症及び自己免疫疾患において役割を果たすことが予期され、治療のための有用な標的である。
本出願におけるセクション2の任意の参考文献の引用又は特定は、参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解されるべきではない。
式(I):
を有する化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形体、包接化合物、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを本明細書に提示する。
非限定的な実施態様を例示することを意図する詳細な説明及び実施例を参照することによって、本発明の実施態様をより深く理解することができる。
(4.1.定義)
「C1〜6アルキル」基は、1から6個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状非環式炭化水素である。代表的な-(C1〜6アルキル)としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル及び2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。-(C1〜6アルキル)基は、置換され得る、又は非置換であり得る。
「アルコキシアルキル」基は、-(C1〜6アルキレン)-O-(C1〜6アルキル)基であり、各C1〜6アルキルは、独立に、以上に定義したC1〜6アルキル基であり、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3及び-(CH2)2O(CH2)2CH3等を含む。
「アミノアルキル」基は、-C(O)NR2基であり、各Rは、独立に、水素又は以上に定義したC1〜6アルキル基であり、各C1〜6アルキル基は、任意に置換され得る。
「アシルアミノ」基は、1つ以上のNR2基で置換されたC1〜6アルキル基であり、Rは、水素又は以上に定義したC1〜6アルキル基であり、各C1〜6アルキル基は、任意にさらに置換され得る。
「アルカンスルホニルアミノ」基は、-NR-SO2-C1〜6アルキル基であり、Rは、水素又は以上に定義したC1〜6アルキル基であり、各C1〜6アルキル基は、任意に置換され得る。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「アリール」基は、単環(例えばフェニル)又は多重縮合環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する、炭素原子数が6から14個の不飽和芳香族基である。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル及びナフチル等が挙げられる。アリール基は、置換され得る、又は非置換であり得る。
式中、Xの各存在は、独立に、CH2、O、S又はNであり、R4は、H、置換若しくは非置換のC1〜6アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のC3〜10シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜10複素環又は置換若しくは非置換のC3〜10ヘテロアリールである。-(C3〜10ヘテロアリール)基は、置換され得る、又は非置換であり得る。-(C3〜10複素環)基は、置換され得る、又は非置換であり得る。
「ヘテロシクロカルボニル」基は、-C(O)-C3〜10複素環基であり、C3〜10複素環は、本明細書に記載の通りであり、C3〜10複素環基は、任意に置換され得る。
「ヒドロキシアルキル」基は、1つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
「JNK」は、JNK 1、JNK 2若しくはJNK 3遺伝子によって発現されるタンパク質又はそのイソ型を指す(Gupta, S.、Barrett, T.、Whitmarsh, AJ.、Cavanagh, J.、Sluss, H.K., Derijard, B.及びDavis, R.J.、The EMBO J. 15:2760〜2770(1996))。
本明細書に用いられているように、また特に指定した場合を除いて、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含むアミノプリン化合物又はその塩を指す。
本明細書に用いられているように、また特に指定した場合を除いて、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含むアミノプリン化合物又はその塩を指す。
「肺高血圧症」という用語は、肺動脈厚の持続的上昇、並びに呼吸困難、疲労、脱力、胸痛、再発性失神、発作、軽頭痛、神経系欠陥、脚水腫及び動悸などの肺高血圧症に関連づけられる症状を特徴とする疾患を含む。
「患者」という用語は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモット、一実施態様では哺乳類、別の実施態様ではヒトを含むが、それらに限定されない動物を含む。
式(I):
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R2は、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のハロゲンで置換されたアリール、又は1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり、アリール基又はC3〜10ヘテロアリール基は、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で任意にさらに置換されている。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1が置換フェニル、一実施態様においてはアルコキシ置換フェニル、一実施態様においてはp-アルコキシ置換フェニル、一実施態様においてはp-メトキシ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がトリフルオロメチル置換フェニル、一実施態様においてはp-トリフルオロメチル置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がp-ハロ置換フェニル、一実施態様においてp-フルオロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がo-ハロ置換フェニル、一実施態様においてはo-フルオロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がm-シアノ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がp-スルホニル置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がC3〜10複素環、一実施態様においてはピペリジン、ピペリジン-2-オン、ピロリジノン又はテトラヒドロピランである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がC3〜10シクロアルキル、一実施態様においてはシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロプロピルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がC1〜6アルキル、一実施態様においてはフェニル、ヒドロキシ、C3〜10シクロアルキル又はオキシラン置換C1〜6アルキルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R1がベンジルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10複素環或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が置換C1〜6アルキル、一実施態様においてはシアノ、C3〜10シクロアルキル又はヒドロキシ置換C1〜6アルキルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2がアリール、一実施態様においてはフェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2がC3〜10複素環、一実施態様においては、4-(1,1-ジオキソ)チオピラニル及び3-(1,1-ジオキソ)チオフラニルを含むが、それらに限定されない硫黄含有C3〜10複素環である化合物である。特定の実施態様において、R2は、硫黄、スルホニル又はスルホンアミド含有C3〜10複素環である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が置換又は非置換の3-オキセタニル、3-テトラヒドロフラニル、4-テトラヒドロピラニル、4-ピペリジニル、4-(1-アシル)-ピペリジニル、4-(1-アルカンスルホニル)ピペリジニル、3-ピロリジニル、3-(1-アシル)ピロリジニル又は3-(1-アルカンスルホニル)ピロリジニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R3がm-ハロ置換フェニル、一実施態様においてはm-フルオロ又はクロロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R3がm,p-ジハロ置換フェニル、一実施態様においてはm,p-ジフルオロ又はジクロロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R3がo,p-ジハロ置換フェニル、一実施態様においてはo,p-ジフルオロ置換フェニル、o-フルオロ-p-ブロモ置換フェニル又はo-フルオロ-p-クロロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R3が2,4,6-トリハロ置換フェニル、一実施態様においてはトリフルオロ置換フェニルである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R3がハロ置換C3〜10ヘテロアリール、一実施態様においてはハロ置換ピリジンである化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が5員複素環式環でない化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が5員N含有複素環式環でない化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が5員O含有複素環式環でない化合物である。
別の実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物は、R2が2-ピロリジニルでない化合物である。
さらなる実施態様において、式(I)のアミノプリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形体、包接化合物、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを本明細書に提示する。
R2は、
R3は、それぞれ1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり;
Xは、各存在において、独立に、CH2、O、S又はNであり;
R4及びR5は、各存在において、独立に、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;或いはR4及びR5は、それらが結合したN原子と一緒になって、置換又は非置換の5〜7員複素環を形成し;
nは、各存在において、独立に、0から3の整数である。
Xは、各存在において、独立に、F、Cl、Br又はIであり;
R6は、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノ、アシルアミノ、アルカンスルホニルアミノ、テトラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリルであり;
mは、1から5の整数であり;
pは、0から4の整数である。
さらなる実施態様において、pは、1から4の整数である。
Xは、各存在において、独立に、F、Cl、Br又はIであり;
R2は、
R4及びR5は、各存在において、独立に、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;或いはR4及びR5は、それらが結合したN原子と一緒になって、置換又は非置換の5〜7員複素環を形成し;
R6は、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノ、アシルアミノ、アルカンスルホニルアミノ、テトラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリルであり;
mは、1から5の整数であり;
nは、各存在において、独立に、0から3の整数であり;
pは、0〜4の整数である。
別の実施態様において、式(II)のアミノプリン化合物は、Xがフルオロであり、mが3である化合物である。
別の実施態様において、pは、0である。
別の実施態様において、pは、1〜4の整数である。
式中、
Xは、各存在において、独立に、F、Cl、Br又はIであり;
mは、1から5の整数であり;
pは、0〜4の整数であり;
R1は、
R6は、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアノ、アシルアミノ、アルカンスルホニルアミノ、テトラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリルである。
別の実施態様において、式(III)のアミノプリン化合物は、Xがフルオロであり、mが3である化合物である。
別の実施態様において、pは、0である。
別の実施態様において、pは、1から4の整数である。
方法A=20分間にわたる5→70%のアセトニトリル/水(0.1%TFA)
方法B=20分間にわたる20→100%のアセトニトリル/水(0.1%TFA)
方法C=20分間にわたる5→50%のアセトニトリル/水(0.1%TFA)
方法D=20分間にわたる0→75%のアセトニトリル/水(0.1%TFA)
方法E:5分間にわたる0〜75%のアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)の後、2分間にわたって75%のアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)に保持
方法F:最初の2分間にわたって10%のアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)、2分から25分間にわたって10〜100%のアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)
表1に示されたアミノプリン化合物を本明細書に記載のJNK阻害薬アッセイで試験し、JNK阻害薬としての活性を有することを見いだした。
従来の有機合成法を用いてアミノプリン化合物を製造することができる。例として、限定することなく、以下に示すスキーム1及び2並びに実施例5.1から5.53に略述されているようにアミノプリン化合物を調製することができる。
スキーム1及び2の実例を以下の実施例5.1から5.14に示す。
アミノプリン化合物は、動物又はヒトの疾患を治療又は予防するための医薬として有用である。さらに、アミノプリン化合物は、癌、心臓血管病、炎症性疾患、自己免疫疾患及び代謝障害に関与するものを含むタンパク質キナーゼに対して活性である。よって、以下に示す疾患の治療又は予防を含むアミノプリン化合物の多くの使用を本明細書に提示する。本明細書に提示される方法は、アミノプリン化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
アミノプリン化合物がその治療又は予防に有用である代表的な代謝状態としては、肥満及び糖尿病(例えば、II型糖尿病)が挙げられるが、それらに限定されない。
別の実施態様において、症候群X又は代謝症候群の治療又は予防方法を本明細書に提示する。
別の実施態様において、糖尿病の治療又は予防方法を本明細書に提示する。
別の実施態様において、線維疾患及び障害治療又は予防方法を本明細書に提示する。特定の実施態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪性線維症及び脂肪性肝炎の治療又は予防方法を本明細書に提示する。
被覆ステント又は被覆ステント移植片を含むアミノプリン化合物がその治療又は予防に有用である代表的な心臓血管病及び腎臓病としては、アテローム硬化症、及び血管形成などの血管介入後の再狭窄の治療又は予防が挙げられるが、それらに限定されない。
別の実施態様において、移植のためのベータ島細胞(例えばヒト)の培養向上のための方法を本明細書に提示する。
別の実施態様において、移植のためのベータ島細胞(例えばヒト)の生存度向上ための方法を本明細書に提示する。
別の実施態様において、移植のためのベータ島細胞(例えばヒト)の移植生存性向上のための方法を本明細書に提示する。
被覆ステント又はステント移植片を含むアミノプリン化合物は、抗凝血剤、代謝拮抗剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗トロンビン剤、有糸***阻害剤、細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤を含むが、それらに限定されない、心臓血管病又は腎臓病を治療又は予防するのに有用な別の活性剤の有効量をさらに含む。
アミノプリン化合物がその治療又は予防に有用である代表的な癌としては、頭、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頚、***、卵巣、睾丸又は他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓及び脳又は中枢神経系の癌が挙げられるが、それらに限定されない。
アミノプリン化合物をカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁剤及びシロップ剤などの従来の製剤の形で患者に経口又は非経口投与することができる。賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、タルク又は硫酸ラウリルナトリウム)、香料(例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸)、懸濁剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)及びベースワックス(例えば、ココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール)などの従来の有機又は無機添加剤を使用して、広く採用されている方法によって好適な製剤を調製することができる。医薬組成物におけるアミノプリン化合物の有効量は、所望の効果を発揮する量、例えば、経口投与及び非経口投与の双方について単位投与物中患者の体重1kg当たり約0.005mgから患者の体重1kg当たり約10mgであってもよい。
特定の実施態様において、アミノプリン化合物の約100mgから約400mgを含む単位投与製剤を本明細書に提示する。
別の実施態様において、アミノプリン化合物の1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg又は1400mgを含む単位投与製剤を本明細書に提示する。
アミノプリン化合物を便宜上経口投与することができる。一実施態様において、経口投与する場合は、アミノプリン化合物を食事及び水とともに投与する。別の実施態様において、アミノプリン化合物を水又はジュース(例えば、アップルジュース又はオレンジジュース)に分散させ、懸濁液として経口投与する。
別の実施態様において、アミノプリン化合物の治療有効量及び医薬として許容し得る担体又は媒体を含む組成物であって、医薬として許容し得る担体又は媒体は、賦形剤、希釈剤又はそれらの混合物を含むことができる組成物を本明細書に提示する。一実施態様において、該組成物は、医薬組成物である。
以下の実施例は、限定するものでなく、例として示される。
実施例5.1. 4-({8-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-9-シクロペンチルプリン-2-イル}アミノ)トランス-シクロヘキサン-1-オールの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(10.31mmol、2g)及びシクロペンチルアミン(10.31mmol、1.02mL)をTHF(60mL)に溶解させ、-78℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.31mmol、1.8mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を-78℃で約45分間撹拌した。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で約16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAcに再溶解させ、水及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル9:1)を用いて残渣を精製して、所望の生成物を得た(2.11g、収率84%)。ES-MS:242(M+1)。アミンの塩化水素塩を上記のシクロペンチルアミンの代わりに使用する場合は、2から3当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを溶媒として使用する。
(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)シクロペンチルアミン(6.18mmol、1.5g)及びトランス-4-アミノシクロヘキサン-1-オール(7.42mmol、854mg mL)をDMF(18mL)に混入し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.42mmol、1.29mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル1:1→n-ヘキサン/酢酸エチル7:3→酢酸エチル)を用いて残渣を精製して、所望の生成物を得た(1.75g、収率88%)。ES-MS:322(M+1)。アミンの塩化水素塩を上記のトランス-4-アミノシクロヘキサン-1-オールの代わりに使用する場合は、2から3当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン又は重炭酸ナトリウム及びテトラヒドロフラン又はアセトニトリルを溶媒として使用した。
4-{[4-(シクロペンチルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イル]アミノ}トランス-シクロヘキサン-1-オール(2.18mmol、700mg)を20mlのEtOHに溶解させ、触媒としてPd/C(10%)を用いて1バールで一晩水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得(635mg、収率100%)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ES-MS:292(M+1)。この反応を、以下の手順を用いて遂行することもできる。Na2S2O4(140.0mmol、14当量)を150mLの水に溶解させ、75mLのジオキサン及び7.5mLのNH4OH溶液を添加する。対応するニトロ化合物(10.0mmol、1当量)を添加し、反応混合物を12から72時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、EtOAc又は塩水/THFを使用することによって生成物を抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得る。
4-{[5-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}トランス-シクロヘキサン-1-オール(1.13mmol、330mg)をDMF(8.5mL)に溶解させ、2,6-ジフルオロフェニル-イソチオシアネート(1.13mmol、0.146mL)を添加した。反応混合物を室温で約90分間撹拌した。エタノール(2.5mL)を添加し、反応混合物さらに約30分間撹拌した。N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(3.40mmol、0.532mL)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル1:1→酢酸エチル→1%メタノール/酢酸エチル)を用いて残渣を精製して、所望の生成物を得た(222.5mg、収率46%)。ES-MS:429(M+1)。この工程において、テトラヒドロフランを溶媒として使用することもできる。
N-[4-({8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-9-シクロペンチルプリン-2-イル}アミノ)トランス-シクロヘキシル](tert-ブトキシ)カルボキサミド(0.71mmol、375mg)をエタノール(6mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。塩化アセチル(3mL)を一滴ずつ添加し、反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。沈殿を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、三塩化水素化塩として372mgを得た(収率98%)。ES-MS:428(M+1)。
二酸(10.0mmol、1当量)、HOBT(20mmol、2当量)及びEDCI(24.0mmol、2.4当量)を100mLのDMF中で混合し、15分間撹拌した。アミン(24.0mmol、2.4当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、HPLCを用いて残渣を精製した。
シス-4-アミノシクロヘキシルカルボン酸(2.0g、13.96mmol)を40mLの1,4-ジオキサンに溶解させた。2当量のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(6.094g、27.92mmol)を添加した後、3当量の重炭酸ナトリウム(4.06g、41.88mmol)を40mLの水に溶解させた。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって監視した。KHSO4飽和水溶液を、気体の放出が停止するまで一滴ずつ添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をKHSO4飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、2.6gの生成物を得た。1H NMRによれば、生成物は純粋であり、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ES-MS(m/z)244。
シス-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸(2.6g、10.68mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、-10℃まで冷却した(氷MeOH)。N-メチルモルホリンを添加した後、クロロギ酸イソブチル(1.175mL、10.68mmol)を添加した。10分後、NaBH4を固体として1回で添加した(1.213g、32.06mmol)。反応混合物を0℃まで加温し、メタノールを一滴ずつ添加した(13.35mL)。30分後、反応物を5%水性KHSO4で失活させた。反応を完了するまでLC-MSで監視した。粗製物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させた。無色の油を得て、室温で徐々に固化させた。生成物及び純度をLC-MS及び1H NMRによって評価した。さらなる精製は不要であった。(定量的収率)ES-MS(m/z)230。
シス-(tert-ブトキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルボキサミド(0.5g、2.18mmol)及び樹脂結合トリフェニルホスフィン(1.453g、4.36mmol、3mmol/g樹脂)を15mLの乾燥THFに懸濁させた。フタルイミドを5mLのTHFに添加した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.858mL、4.36mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌し、LC-MSによって監視した。室温で一晩撹拌した後、樹脂を濾過によって除去し、5mLのTHFで複数回洗浄した。洗浄液と一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて、生成物を精製した。生成物を白色固体として単離した(0.486g、1.35mmol、収率62%)。ES-MS(m/z)359。
シス-(tert-ブトキシ)-N-{4-[(1,3-ジオキソベンゾ[c]アゾリジン-2-イル)メチル]シクロヘキシル}カルボキサミド(0.486g、1.35mmol)をエタノール(5mL)に懸濁させ、塩化アセチル(1mL)と反応させた。反応混合物を室温で約4時間撹拌した。脱保護の完了をLC-MSによって監視した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色固体としてのそのHCl塩として単離し、さらに精製することなく、続く2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンへの添加に使用した。ES-MS(m/z)259。
2-[(4-{8-[(2,6-ジフルオロメチル)アミノ]-2-[トランス-(ヒドロキシシクロヘキシル)-アミノ]プリン-9-イル}シクロヘキシルメチル)ベンゾ[c]アゾリジン-1,3-ジオン(0.318g、0.52mmol)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン(42μL、2.4当量)と還流温度で約5時間反応させた。形成した白色沈殿を濾過によって除去した。沈殿の洗浄液と一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中5〜10%(エタノール/NH4OH:8/1)を溶離剤として使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて、生成物を精製した。生成物を白色固体として単離した(198mg、収率80%)。
Boc保護生成物(1mmol、1当量)を15mLのDCMに溶解させ、4mlのTFAを添加した。反応混合物を約1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。EtOAc及び飽和NaHCO3溶液を添加し、相を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー/HPLCを用いて残渣を精製して、所望の生成物を得た。
2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イル(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミン(3.14mmol、810.6mg、実施例5.1に記載の方法に従って2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン及び4-アミノテトラヒドロピランから得た)及び4-アミノテトラヒドロチオピラン(3.77mmol、441mg、PCT国際出願WO2002083642に記載の手順に従って得た)をDMF(20mL)に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.77mmol、0.67mL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空中で除去し、粗製物を酢酸エチルとともに超音波処理した。沈殿を濾過して、表題の化合物を得た(992mg、収率93%)。ES-MS:340(M+1)。
実施例5.1、工程3に記載の手順に従って、触媒水素化により、2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イル[5-ニトロ-2-(チアン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミン(2.63mmol、892mg)から表題の化合物(760mg、収率93%)を得た。ES-MS:310(M+1)。
[9-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イル)-2-(チアン-4-イルアミノ)プリン-8-イル](2,4-ジフルオロフェニル)アミン
[9-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イル)-2-(チアン-4-イルアミノ)プリン-8-イル](2,4-ジフルオロフェニル)アミン(1.2mmol、537mg)を塩化メチレン(15mL)に溶解させ、3-クロロペロキシ安息香酸(2.64mmol、591mg)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10mL)の飽和溶液で洗浄し、クロロホルム(3×15mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/酢酸エチル)及び逆相HPLC(30分間にわたる20%アセトニトリル/水(0.1%TFA)から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))によって精製して、表題の化合物を得た(146mg、収率25%)。ES-MS:479(M+1)。
L-グルタミン酸5-メチルエステル(91.3mmol、14.7g)を、トリエチルアミン(274mmol、38mL)をDMF(350mL)に溶解させた溶液に添加した。ジ-t-ブチルジカーボネート(183mmol、40g)を添加し、反応物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル1:1対酢酸エチル)によって精製して、表題の化合物を得た(20.36g、収率85%)。ES-MS:262(M+1)。
丸底フラスコにおいて、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-4-(メトキシカルボニル)ブタン酸(78mmol、20.36g)をTHF(300mL)に溶解させた。溶液を-10℃まで冷却し、N-メチルモルホリン(78mmol、8.58mL)及びクロロギ酸エチル(78mmol、7.48mL)を添加した後、水素化ホウ素ナトリウム(234mmol、8.85g)を添加した。反応物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、水素の放出が観察されなくなるまで塩化アンモニウム飽和水溶液を徐々に添加することによって失活させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル1:1)によって精製して、表題の化合物を得た(11.68g、収率61%)。ES-MS:248(M+1)。
(4S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-5-ヒドロキシペンタン酸メチル(9.11mmol、2.25g)を30mLの塩化メチレンに溶解させ、塩化p-トルエンスルホニル(9.1mmol、1.7g)及びトリエチルアミン(27.33mmol、3.8mL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1対n-ヘキサン/酢酸エチル7:3)によって精製して、表題の化合物を得た(1.98g、収率54%)。ES-MS:402(M+1)。
(4S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-5-[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシ]ペンタン酸メチル(4.93mmol、1.98g)をDMF(15mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(14.8mmol、0.961g)を添加した。反応物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)によって精製して、表題の化合物を得た(1.07g、収率80%)。ES-MS:273(M+1)。
(4S)-5-アジド-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]ペンタン酸メチル(3.9mmol、1.07g)をメタノール(10mL)に溶解させ、炭素上10%パラジウム(0.1g)を添加した。反応物を1気圧の水素下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を得た(0.83g、収率99%)。ES-MS:215(M+1)。
N-((3S)-6-オキソ(3-ピペリジル))(tert-ブトキシ)カルボキサミド(3.9mmol、0.83g)をエタノール(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。塩化アセチル(2mL)を添加し、反応物を室温に戻した。反応物を1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して、二塩酸塩として表題の化合物を得た(725mg、収率99%)。ES-MS:115(M+1)。
Boc-アラニン(20グラム、105.7mmol)をジクロロメタン(170ml)に溶解させた溶液に対して、HOBT(14.28g、105.7mmol)及び塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(10.31g、105.7mmol)を添加した。混合物を氷水浴で冷却し、次いでトリエチルアミン(30ml、211.4mmol)及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(21.81g、105.7mmol)を添加した。反応物を氷水浴で1時間撹拌し、次いで一晩かけて室温まで加温させた。次いで、粗製反応物を氷水浴で冷却し、沈殿を濾過した。次いで、得られた有機溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄し、10%クエン酸水溶液(50mL)で2回洗浄し、塩水で1回洗浄した。次いで、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン中30〜100%酢酸エチルを用いた順相シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。清浄な生成物を含む留分を一緒にして、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(20g、81%)。ES-MS(m/z)233.2[M+1]+。
(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(13.05g、56.18mmol)をエチルエーテル(560mL)に溶解させた溶液を氷水浴で冷却し、次いで95%水素化アルミニウムリチウム(2.80g、70.23mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌し、次いで硫酸水素カリウム水溶液(300mL、0.33M)を添加した。得られた混合物をエチルエーテルで3回抽出した。一緒にした有機層を1N塩化水素で3回洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、塩水で1回洗浄した。次いで、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体を無水テトラヒドロフラン(430mL)に溶解させ、次いで、既に室温で30分間撹拌した、ホスホノ酢酸トリメチル(27.3mL、168.5mmol)及び水素化ナトリウム(112mmol)を無水テトラヒドロフラン(130mL)に溶解させた低温溶液に添加した。反応物を氷水浴で5分間撹拌し、室温で20分間撹拌し、次いで水(500mL)を添加した。反応混合物を塩水及び酢酸エチルで希釈し、撹拌し、層を分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン中0〜30%酢酸エチルを用いた順相シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。清浄な生成物を含む留分を一緒にして、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(8.85g、69%)。ES-MS(m/z)230.4[M+1]+。
メチル(2E)(4S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]ペンタ-2-エノエート(3.083g、13.45mmol)をジオキサン中4N塩化水素に溶解させた溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、表題の化合物を得た(2.2g、98%)。ES-MS(m/z)130.3[M+1]+。
塩酸メチル(2E)(4S)-4-アミノペンタ-2-エノアート(1.7g、10.31mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解させた溶液を、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(2.0g、10.31mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.6mL、20.6mmol)をテトラヒドロフラン(17mL)に溶解させ、-78℃に冷却した溶液に添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルを用いた順相シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。清浄な生成物を含む留分を一緒にして、溶媒を蒸発させて、2.35gの白色固体を得た。その固体に無水N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.44mL、8.25mmol)及びイソプロピルアミン(0.70mL、8.25mmol)を添加した。混合物を室温で70時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油に無水エタノール(50mL)及び炭素上10%パラジウム(200mg)を添加した。溶液をバルーンの水素ガスで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(2.24g、77%)。ES-MS(m/z)282[M+1]+。
(4S)-4-{2-[(メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]プリン-9-イル}ペンタン酸メチル(500mg、1.15mmol)を無水メタノール(25mL)に溶解させた-78℃の溶液をアンモニアガスで飽和した。溶液を反応管に密封し、室温まで加温させた後、40℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン中70〜10%酢酸エチルを用いた順相シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。清浄な生成物を含む留分を一緒にして、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(223mg、46%)。ES-MS(m/z)422.3[M+1]+。
表題の化合物をboc-D-アラニン(20グラム、105.7mmol)により(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミドとして調製して、表題の化合物を得た(21.7g、88%)。ES-MS(m/z)233.2[M+1]+。
表題の化合物を(2R)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(13.05グラム、56.18mmol)によりメチル(2E)(4S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]ペンタ-2-エノアートとして調製して、表題の化合物を得た(10.2g、79%)。ES-MS(m/z)230[M+1]+。
メチル(2E)(4R)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]ペンタ-2-エノアート(3.61g、15.75mmol)をジオキサン中4N塩化水素に溶解させた溶液を室温で1時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、表題の化合物を得た(2.6g、98%)。ES-MS(m/z)130.3[M+1]+。
表題の化合物を塩酸メチル(2E)(4R)-4-アミノペンタ-2-エノアート(1.7g、10.31mmol)により(4S)-4-({5-アミノ-2-[(メチルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)ペンタン酸メチルとして調製して、表題の化合物を得た(2.17g、75%)。ES-MS(m/z)282[M+1]+。
表題の化合物を(4R)-4-{2-[(メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]プリン-9-イル}ペンタン酸メチル(500mg、1.15mmol)により(4S)-4-{2-[(メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]プリン-9-イル}ペンタンアミドとして調製して、表題の化合物を得た(273mg、57%)。ES-MS(m/z)422.3[M+1]+。
カルボニル塩化1-ピロリジン(1.10g、9.99mmol)を400mlのジクロロメタンにN2下で溶解させた。(tert-ブトキシ)-N-(4-ピペリジル)カルボキサミド(2.0g、9.99mmol)及びトリエチルアミン(1.40mL、9.99mmol)を添加し、反応混合物を3日間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、白色固体としての生成物を得た(2.63g、8.84mmol、89%)。
(tert-ブトキシ)-N-[1-(ピロリジニルカルボニル)(4-ピペリジル)]カルボキサミド(2.0g、6.73mmol)を40mLのジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸(15mL、201.94mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、単褐色の半固体として生成物を得て、それを次の工程にそのまま使用した(2.09g、6.73mmol、100%)。
(R)-(+)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(25.0g、247mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させた氷***液に対して、トリエチルアミン(17.0g、168.7mmol)及び塩化メタンスルホニル(21mL、272mmol)を一滴ずつ添加した。溶液を雰囲気温度で1時間撹拌した。反応をTLC(過マンガン酸染料を使用した100%酢酸エチル)によって監視した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をDMF(300mL)で希釈した後、アジ化ナトリウム(48.24g、742mmol)を添加した。溶液を3時間にわたって60℃まで加熱した。反応をTLC(過マンガン酸染料を使用した100%酢酸エチル)によって監視した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜80%酢酸塩/ヘキサン、続いて12%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題の化合物を得た(10.2g、32%)。1H-NMR (CD3OD) δ 4.43 (m, 1H) 3.71 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.29 (dd, 1H).
(S)-(-)-4-アジド-2-ピロリジノン(10.2g、80.8mmol)をTHF(450mL)に溶解させた溶液に対して、トリフェニルホスフィン結合樹脂(40.5g、3mmol comp/1.0g樹脂)を添加した。溶液を2時間にわたって60℃まで加熱した。溶液からの窒素ガスの放出が、反応進行の指標である。反応の完了をTLC及び過マンガン酸染料によって監視する。溶液をガラスフリットで濾過し、次いで、樹脂結合生成物を別の反応容器に加え、水(500mL)で希釈する。溶液を16時間にわたって70℃まで加熱した。溶液をガラスフリットで濾過し、水性濾液を減圧下で濃縮し、トルエン(3X)で処理して、真空により表題の化合物を得た(5.62g、62%)。1H-NMR (CD3OD) δ 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
(3S)-3-[tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(2g、9.8mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた溶液に対して、HBTU(4.8g、12.7mmol)、塩化アンモニウム(2.6g、49mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃まで冷却しジイソプロピルエチルアミン(10.0g、78mmol)を添加した。氷水浴を除去し、褐色の混合物を窒素下で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。有機相を炭酸ナトリウム(飽和)水溶液で洗浄した。有機相を塩水で乾燥させた後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過した。有機相を濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン、続いて10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、部分的に精製された留分を得て、それを一緒にして、次の反応に使用した。粗製アミドを10mL乾燥ジオキサンに溶解させ、氷/水浴で0℃まで冷却した。ジオキサン中4NのHCl溶液(12.2mL、アルドリッチ)を一滴ずつ添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、油状固体を得て、それをさらに精製せず、THF(5mL)に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(2.53g、19.6mmol)を添加して、スラリーを生成させた。
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1.9g、9.8mmol)をオーブン乾燥した100ml丸底フラスコに加え、THF(27mL)を添加して、溶液を得た。混合物を窒素雰囲気下で-78℃まで冷却し、スラリー(工程A)を一滴ずつ添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで3時間にわたって室温まで加温した。水(10mL)を混合物に添加し有機溶媒を真空中で除去した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、得られた有機相を塩水で乾燥させた。有機相を濃縮して残渣とした。残渣の順相シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって、表題の化合物を得た(761mg、全30%)。ES-MS(m/z)260.0 [M+1]+。(S)-3-[8-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-2-イソプロピルアミノ-プリン-9-イル]-ブチルアミドを得るための標準的な手順に従って中間体を採用した。
Dehmlow, E. Vら、Synthesis 1992、10、947〜9に従って表題の化合物の合成を行った。通常の方法で塩酸アミンを採用して、4-[(R)-9-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-8-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]シクロヘキサノールを得た。
4-[(R)-9-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-8-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]シクロヘキサノール(100mg、0.21mmol)をMeOH(1mL)に溶解させ、混合物を氷/水浴で0℃まで冷却した。オキソン(338mg、0.52mmol)を水(1mL)に溶解させ、溶液を0℃で激しく撹拌しながら先の混合物に滴加した。次いで、浴を除去し、濁った混合物を室温で10分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、有機相を炭酸ナトリウム(水溶液)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜10%塩化メチレン/メタノール)で処理して、スルホンを得た(59mg、57%)。ES-MS(m/z)497.0 [M+1]+。
Dehmlow, E. V.;Westerheide, R.;Synthesis 1992、10、947〜9に従って表題の化合物の合成を行った。通常の方法で塩酸アミンを採用して、4-[(S)-9-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-8-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]シクロヘキサノールを得た。
同様にしてスルホンの合成を行って、4-[9-(S)-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イル)-8-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ-シクロヘキサノールを得た(51mg、49%)。ES-MS(m/z)497.0 [M+1]+。
シクロペンタンアミン、2-メチル-、塩酸塩、(1S,2R)-(9Cl)の調製
Wiehl, W.;Frahm, A. W.;Chemische Berichte 1986 119(8)、2668〜77に従って表題の化合物の合成を行った。通常の方法で塩酸アミンを採用した。
Wiehl, W.;Frahm, A. W.;Chemische Berichte 1986 119(8)、2668〜77に従って表題の化合物の合成を行った。通常の方法で塩酸アミンを採用した。
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(10g、64.03mmol)を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロエタン(300mL)に溶解させた。(1S)-1-フェニルエチルアミン(8.96mL、70.43mmol)を室温にてニートで添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.36g、96.04mmol)を少量ずつニートで添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。蒸留水(200mL)を添加することによって反応物を失活させた。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。(11.2g、収率67%)で良好な純度の黄色油を得た。M+1:262。
((1S)-1-フェニルエチル)(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)アミン(11.2g、42.85mmol)を室温でジクロロメタン(135mL)に溶解させた。溶液をピリジン(3.81mL、47.14mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(7.15mL、51.42mmol)で処理した。反応物を週末にかけて室温で撹拌した。反応の完了をLC-MSによって確認した。反応物を飽和塩化アンモニウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機抽出物を濃縮して黄色油とした。粗製物をさらに精製することなく使用した。
N-((1S)-1-フェニルエチル)-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(15.31g、42.84mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた。溶液を30mLの3.0NのHCl水溶液で処理した。反応物を48時間にわたって50〜60℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した。THFを減圧下で除去した。粗製物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサン中15〜20%酢酸エチル)によって精製した。生成物を黄色油として単離した(5.49g、収率41%)。M+1:314。
N-((1S)-1-フェニルエチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-オキソシクロヘキシル)アセトアミド(3.8g、12.13mmol)を30mLのジクロロメタンに溶解させた。ZnI2(0.774g、2.42mmol)を固体として室温で溶液に添加した後、塩化トリメチルシリル(3.25mL、24.25mmol)を添加した。反応混合物を還流温度まで加熱した。変化をLC-MSによって監視した。4時間後、加熱を停止し、溶媒を減圧下で除去した。50mLの乾燥ジエチルエーテルを添加した。得られた濁った懸濁物を乾固するまで蒸発させた。得られた橙色油を100mLのジエチルエーテルに再懸濁させた。少量の白色固体を濾過によって除去し、小容量のジエチルエーテルで洗浄した。一緒にした濾液を乾固するまで蒸発させ、残渣を高真空下に一晩維持した。生成物をさらに精製することなく使用した(5.64g)。M+1:413。
N-((1S)-1-フェニルエチル)-N-[4-(1,1-ジメチル-1-シラエトキシ)-4-シアノシクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.64g、13.67mmol)を15mLの濃縮塩酸に懸濁させた。反応物を室温で1.5日間撹拌して、濃い橙色の懸濁物を形成させた。固体を濾過によって回収し、温和な温度下で10mLのメタノールに溶解させ、水で徐々に沈殿させた(薄い色の固体が橙色の溶液から徐々に分離した)。母液を回収して濃縮し、沈殿条件を再現した。この単離工程で、1H及び19F NMRによって、全量2.6gの清浄な淡黄色の固体(53%)が得られた。M+1:359。
4-[N-((1S)-1-フェニルエチル)-2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ]-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド(2.6g、7.25mmol)を30mLの濃塩酸に懸濁させ、反応混合物を6時間にわたって80℃まで加熱した(淡黄色溶液)。反応の完了をLC-MCで評価した。反応混合物を室温まで冷却し、40mLのメタノールを添加した。溶液を室温で36時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。有機副産物をジエチルエーテルによる抽出によって除去した。水溶液を減圧下で濃縮し、残渣を一晩乾燥させた。塩酸シス-4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを固体として単離し、さらに精製することなく使用した(定量的収率)。
n-BuLi(29.5mL、473mmol)を、カニューレを介して、(R)-(N-ベンジル)[N-(1-フェニル)エチル]アミン(10.0g、47.3mmol)をTHF(75mL)に溶解させた溶液にN2下において0℃で添加した。反応物を20分間撹拌し、続いて-78℃まで冷却した。クロトン酸tert-ブチル(3.5g、24.6mmol)をTHF(30mL)に溶解させた溶液を20分間にわたって冷却反応混合物に添加した。75分後、反応物をNH4Cl飽和水溶液で失活させ、次いで塩水を添加した。層を分離させ、水層をEt2Oでさらに抽出した。有機物を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色粗製油とした。粗製物をヘキサン(100mL)に溶解させ、10%クエン酸水溶液(3×25mL)で洗浄した。有機物を蓄積させ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6.2g(17.55mmol、37%)の表題の化合物を得た。
(3R)-3-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ブタン酸tert-ブチル(6.2g、17.6mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。1LフラスコをN2でパージし、0℃まで冷却させた。水素化アルミニウムリチウム(2.7g、69.8mmol)を5分間にわたって徐々に添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで1時間にわたって60℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O(500mL)で希釈した。この溶液を、15分間にわたって添加したセライト:Na2SO4 10H2O(1:1)の混合物で失活させた、次いで、溶液を濾過し、母液を濃縮して、3.9g(13.8mmol、78%)の表題の化合物を得た。
(3R)-3-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ブタノール(3.9g、13.8mmol)をメタノール(60mL)に溶解させた。パールマンズ触媒を反応物に添加し、続いてParr加振器上でH2により30psiまで加圧した。24時間後、反応物をセライトで濾過し、メタノール(150mL)でさらに洗浄した。この混合物を濃縮して、1.2g(13.4mmol)の表題の生成物を得た。
トランス-4-アミノシクロヘキサノール(7.90g、68.5mmol)をアセトニトリル(150mL)に溶解させた溶液に対して炭酸セシウム(51.4g、157.5mmol)及び臭化ベンジル(18.2g、143.8mmol)を添加した。溶液を雰囲気温度で16時間撹拌した。溶液をLC-MSによって完成し、混合物をフリットで濾過し、さらなるアセトニトリルで洗浄し、減圧下で濃縮した。固体を水とジクロロメタン(500mL)の間で分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得た(17.14g、85%)。ES-MS(m/z)296.5 [M+1]+。
ジクロロメタン(200mL中)塩化オキサリル(12.89g、101.1mmol)を-78℃まで冷却した。ジクロロメタン(25mL)中DMSO(14.5mL)を、発泡が停止するまで10分間にわたって添加漏斗で徐々に添加した。次いで、ジクロロメタン(150mL)中トランス-4-ジベンジルアミノシクロヘキサノール(17.14g、58.10mmol)を徐々に滴加した。次いで、30分後、トリエチルアミン(56mL)を一滴ずつ添加し、次いで溶液を雰囲気温度で撹拌した。反応物をTLCにより監視して、出発材料の消費を確認した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルの間で分離させた。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題の化合物を得た(13.71g、81%)。ES-MS(m/z)294 [M+1]+。
トランス-4-ジベンジルアミノシクレキサノン(1.40g、4.77mmol)を0℃のTHF(40mL)に溶解させた溶液に対して、THFの3.0M臭化メチルマグネシウム溶液(6.36mL、19.1mmol)を一滴ずつ滴加した。溶液を雰囲気温度まで加温させ、16時間撹拌させた。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、水と酢酸エチルの間で(3回)分離させた。有機物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題の化合物を得た(2.21g、17%)。ES-MS(m/z)310.6 [M+1]+。
トランス-4-ジベンジルアミノ-1-メチルシクロヘキサノール(2.21g、7.15mmol)をエタノール(50mL)に溶解させた溶液に対して、水酸化パラジウム(0.663g、30重量%)を添加した。溶液を新鮮な水素ガスで洗浄し、雰囲気温度で16時間撹拌させた。出発材料の消費をLC-MSにより確認した。溶液をセライトで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た(定量的)。ES-MS(m/z)130.4 [M+1]+。
方法A:HATU
0.164g(0.30mmol)の化合物Aを5mlのDMFに溶解させ、0.140g(1.2当量)のHATUを1回で添加した。反応物を窒素雰囲気下において室温で約0.5時間撹拌し、0.040g(1.2当量)のN-メチルピペラジンを添加し、一晩撹拌を続行した。15〜40%の勾配アセトニトリル/水(0.1%TFA)を使用する分取クロマトグラフィーを用いて反応混合物を精製した。HPLCによって留分を分析した後、純粋な留分を一緒にし、濃縮してTFA塩とした。1NのHClを使用してTFAを交換し、エーテルを使用してTFAを抽出した(10×10ml)。水層が中和すると、遊離塩基が放出され、それを回収し、乾燥させて、0.020gの化合物Bを収率10%で得た。
化合物Aを10mlのDMF(0.1M)に溶解させた溶液を1.2当量のHATU又はHBTU(1.2mmol)で処理し、窒素雰囲気下において室温で約0.5時間撹拌し、1.2当量のN-メチルピペラジン(1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。清浄な留分を一緒にし、濃縮してTFA塩とした。1NのHClを使用してTFAを交換し、TFAをエーテルで抽出した。最後に、水層の濃縮によりHCl塩を得た。
化合物Aを10mlのDMF(0.1M)に溶解させた溶液を2.0当量のHOBT(2.0mmol)、2.4当量のEDCI(2.4mmol)、2.4当量のN-メチルピペラジン(2.4mmol)で処理し、窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。清浄な留分を一緒にし、濃縮してTFA塩とした。1NのHClを使用してTFAを交換し、TFAをエーテルで抽出した。最後に、水層の濃縮によりHCl塩を得た。
アミノプリン化合物の調製に有用な一定の中間体及び反応物質を以下の実施例5.15から5.29に記載されているように調製することができる。
アミンを塩化メチレンに懸濁させ、トリエチルアミンを添加する。透明な溶液が得られるまで、混合物を室温で撹拌する。対応する塩化アシル、塩化メタンスルホニル又はクロロギ酸メチルを添加し、反応混合物を約2時間撹拌する。典型的には、モノ及びジアシル化化合物が得られる。半分取HPLCを用いた精製の後に、所望のモノアシル化生成物が純粋な形で得られる。
10当量のLiOHを1:1のTHF/H2Oに溶解させた溶液に適切なエステルを添加する。反応混合物を約60℃まで徐々に加熱し、一晩撹拌する。約12時間後、所望の化合物の存在をLC/MSにより確認する。反応混合物を濃縮し、1NのHClを一滴ずつ添加する。水層を2-ブタノン(3×100ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させる。MgSO4を濾別後、化合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー又は逆相HPLCを用いて精製する。
カルボン酸エチルエステルを2Nの塩酸に溶解させる。得られた溶液を約75℃まで加熱し、約3時間撹拌する。室温まで冷却した後、過剰の水酸化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエタノールで崩壊させた後、濾過し、対応するカルボン酸を得る。
塩化オキサリールを、N2(g)雰囲気下で、適切なカルボン酸をDCMに溶解させた溶液に一滴ずつ添加する。次いで、DMFを溶液に添加し、発泡を確認する。約6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM及びNH4OH(濃)を添加する。反応混合物をさらに約4時間撹拌してから濃縮し、逆相分取HPLC(20〜80%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製する。
トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(8g、55.97mmol)及びK2CO3(23.4g)を112mLのCH3CNに含めた80℃の加熱混合物に対して、BnBr(23.3mL、195.5mmol)を70mLのCH3CNに溶解させた溶液を添加漏斗により一滴ずつ添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。シス異性体の場合のように濾液に沈殿が形成しなかったため、濾液を濃縮して油とし、次の工程に移した(23.01g、収率99%)。
4-[ビスフェニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチル(6g、14.50mmol)を460mLのTHFと混合し、N2で洗浄し、0℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム(48ml、145.08mmol)を反応物に添加し、一晩撹拌させた。反応物を600mLの飽和NH4Clで失活させた。層を分離させ、有機物を飽和NaHCO3及び塩水(100mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物を高真空で一晩乾燥させて、3.89gの固体生成物を得た(収率80%)。
3.85gのトランス-2-{4-[N,N-ジビスベンジルアミノ]シクロヘキシル}プロパン-2-オール(11.40mmol)を3.3gの20wt%水酸化パラジウムと混合し、100mLの無水エチルアルコールに溶解させた。混合物をH2で(4X)洗浄してから、H2バルーンを反応物に挿入し、一晩撹拌させた。N2を約20分間にわたって吹き込み、触媒を濾別した。反応物をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、アセトニトリルに再溶解させ、超音波処理して、白色固体を生成させた。混合物を濾過し、0.67gの白色生成物を得た(収率37%)。
磁気撹拌機、窒素導入口及び滴下漏斗が装備された1Lの丸底フラスコに塩酸トランス-4-アミノシクロヘキサノール(50.0g、0.33mol)、炭酸ナトリウム(139.9g、1.32mol)及び無水DMF(400mL)を充填した。撹拌を開始し、臭化ベンジル(82.3mL、0.69mol)を滴下漏斗により約15分間の時間にわたって添加した。臭化ベンジルの添加に伴ってわずかな発熱が観察された。反応物を雰囲気温度で約18時間撹拌させ、次いでLCMS分析のためのサンプルを採取した。LCMSは、この時点で出発材料の完全な変換を示していた。
窒素洗浄された250mL丸底フラスコに油中35%水素化カリウム懸濁物(16.27g、142mmol)及びヘキサン(60mL)を充填した。混合物を迅速に撹拌し、次いで沈降させた。上澄みをシリンジで吸い出し、次いでトランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(10.0g、33.9mmol)、塩酸1-(2-クロロエチル)ピペリジン(18.72g、101.7mmol)及びジオキサン(120mL)を添加し、混合物を雰囲気温度で撹拌した。反応混合物は、高濃度になる傾向がある。水素の放出が止まると、混合物を約2時間にわたって90〜100℃まで加熱し、次いで雰囲気温度まで冷却した。メタノール(20mL)を添加し、水素の放出が止まるまで混合物を撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を5%炭酸ナトリウム溶液(100mL)とジクロロメタン(200mL)の間で分離させた。層を分離させ、水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして、(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理(シリカゲル、330g、(98:2:0)から(92:8:2)のクロロホルム-エタノール-濃アンモニア溶液の勾配を用いる)して、4.7gの油(61%)を得た。LRMS(ES)m/e 407.3[MH]+;HPLC(20分間にわたる5→70%アセトニトリル/水(0.1%TFA))RT=9.23分。
トランス-N,N-ジベンジル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)シクロヘキサンアミン(4.7g、11.6mmol)、20%Pd(OH)2/C(0.94g)及びメタノール(40mL)をセプタムシールドフラスコに充填した。反応混合物を雰囲気温度で18時間にわたってバルーン水素圧力下に配置し、その時点で、LCMSは、完全にジベンジル化して遊離アミンを形成したことを示していた。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、2.42gの結晶物(93%)を得た。場合によっては、反応を完全に達成するために、さらなる分量の触媒(初期充填量の約50%)が必要であった。LRMS(ES)m/e 227.2 [MH]+; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 3.51 (t, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.12 (m, 4H).
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(10.0g、67.48mmol)を140mLの乾燥アセトニトリルに溶解させた。固体炭酸カリウム(28.0g、202.6mmol)を添加した。懸濁物を約80℃まで加熱した。この溶液に対して、70mLのアセトニトリル中臭化ベンジル(28.09mL、236.2mmol)を添加漏斗により一滴ずつ添加した。反応混合物を窒素下にて約80℃で約2時間撹拌し、次いで約40℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、懸濁物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(余剰の臭化ベンジルを除去するための100%ヘキサンに続いてヘキサン中10%酢酸エチル)を用いて化合物を精製した。生成物を白色固体として単離した(14.35g、収率51%)。ES-MS(m/z)414。
シス-4-[N,N-ジベンジルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル(14.35g、34.70mmol)を乾燥THF(180ml)に溶解させた溶液を調製し、次いで-78℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液(104.0mL、ジエチルエーテル中1.0M溶液)を一滴ずつ添加した。添加終了時に、反応温度を約-50℃(アセトニトリル/ドライアイス)まで上昇させ、その温度を約3時間維持した。反応の完了をLC-MSによって監視した。硫酸ナトリウム飽和水溶液を一滴ずつ添加することによって反応物を失活させた。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)及びジエチルエーテル(50mL)を添加した。白色固体が形成し、それを濾過によって除去し、THFで洗浄した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。生成物を徐々に沈殿させることによって精製した。残渣を5mLのジエチルエーテルに溶解させ、溶液を50mLのヘキサンと重ねた。一晩拡散させた後に透明な大結晶を得た(7.279g、収率67%)。ES-MS(m/z)310。
シス-{4-[N,N-ジベンジルアミノ]シクロヘキシル}メタン-1-オール(2.851g、9.21mmol)及び塩酸(2-クロロエチル)ピペリジンを50mLのジオキサンに懸濁させた。水素化カリウム(3.16g、鉱油中35重量%)を20mLのジオキサンに一滴ずつ添加して懸濁させた。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。次いで、反応混合物を約70℃まで加温させ、1当量の水素化カリウム(1.05g、鉱油中35重量%)を一滴ずつ添加した。その温度を約2時間維持した後、変換が完了した。反応物を室温まで冷却し、メタノールで失活させた。溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル(200mL)を添加し、濾過によって灰褐色の固体を除去した。ジクロロメタン中3%(エタノール/水酸化アンモニウム=8:1)を使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製した。真空下で固化する橙色の油として生成物を単離した(2.84g、収率72%)。ES-MS(m/z)421。
シス-N,N-ジベンジル-N-{4-[(2-ピペリジルエトキシ)メチル]シクロヘキシル}アミン(2.84g、6.65mmol)を20mLのエタノールに溶解させた。水酸化パラジウム(20重量%)を(50mg)添加し、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、小分量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく使用した(定量的収率)。ES-MS(m/z)241。
シス-4-アミノシクロヘキシルカルボン酸(2.0g、13.96mmol)を40mLの1,4-ジオキサンに溶解させた。2当量のジ-tert-ブチル-ジカルボネート(6.094g、27.92mmol)を添加した後、40mLの水に溶解させた3当量の重炭酸ナトリウム(4.06g、41.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。LC-MCによって反応の完了を監視した。気体の放出が止まるまでKHSO4飽和水溶液を一滴ずつ添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をKHSO4飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2.6gの生成物を得た。1H NMRによれば、生成物は純粋であり、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ES-MS(m/z)244。
シス-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸(2.6g、10.68mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、(MeOH-氷で)-10℃まで冷却した。N-メチルモルホリンを添加した後、クロロギ酸イソブチル(1.175mL、10.68mmol)を添加した。10分後、NaBH4を固体として1度に添加した(1.213g、32.06mmol)。反応混合物を0℃まで加温し、メタノールを一滴ずつ添加した(13.35mL)。約30分後、反応物を5% KHSO4水溶液で失活させた。LC-MSによって監視した反応が完了した。粗製物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させた。無色の油を得て、室温で徐々に固化させた。生成物及び純度をLC-MS及び1H NMRによって評価した。さらなる精製を必要としなかった(定量的収率)。ES-MS(m/z)230。
水素化ナトリウム(72mg、1.78mmol、鉱油中60重量%で懸濁)を10mLの分量のヘキサンで3回洗浄し、乾燥THF(12mL)に懸濁させた。懸濁物を0℃まで冷却した。この懸濁物にシス-(tert-ブトキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルボキサミド(0.273g、1.20mmol)及び15-クラウン-5(0.250mL、1.25mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃で約30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチルを一滴ずつ添加した(75μL、1.20mmol)。室温で一晩撹拌した後も反応が完了しなかったため、混合物を0℃まで冷却し、100mgの水素化ナトリウム及び0.250mLの15-クラウン-5と反応させた。室温で約2時間後、反応が完了した。水を徐々に添加することによって反応物を失活させ、粗製物を酢酸エチルで抽出した。溶離剤としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製を行った。ES-MS(m/z)244。シス-(tert-ブトキシ)-N-[4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]カルボキサミドをエタノール(5mL)に溶解させ、溶液を室温にて1mLの塩化アセチルで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をさらに精製することなく使用した(収率79%)。ES-MS(m/z)144。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、278mg、6.96mmol)をTHF(5mL)に懸濁させ、0℃まで冷却した。トランス-tert-ブトキシ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボキサミド(1g、4.64mmol)及び15-クラウン-5(0.965mL、4.88mmol)を添加し、反応混合物を0℃で約30分間撹拌した。ヨードメタン(0.289mL、4.64mmol)を添加し、反応物を0℃で約1時間撹拌した後、反応が完了したことがLCMSによって示された。反応物をメタノールで失活させ、溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、N-ヘキサン/酢酸エチル8:2)で精製して、642mgのメチルエーテルを得た。ES-MS:230(M+1)。
トランス-(tert-ブトキシ)-N-(4-メトキシシクロヘキシル)カルボキサミド(642mg、2.80mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。塩化アセチル(1.5mL)を添加し、反応物を室温まで戻し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、塩酸塩として所望の生成物(458mg、定量的収率)を得た。ES-MS:130(M+1)。
以下の手順に従って、アミノプリン化合物をそれらの活性について検定した。
水中20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004%のトリトンx100、2μg/mLロイペプチン、20mMのβ-グリセロールリン酸、0.1mMのバナジン酸ナトリウム及び2mMのDTTからなる20%DMSO/80%希釈緩衝剤中のアミノプリン化合物の10μLに対して、同じ希釈剤中の50ngのHis6-JNK1の30μLを添加する。混合物を室温で30分間プレインキュベートする。水中20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05%のトリトンx100、11μMのATP及び0.5μCiγ-32P ATPからなるアッセイ緩衝剤中10μgのGST-c-Jun(1〜79)の60マイクロリットルを添加し、反応を室温で1時間進行させる。150μLの12.5%トリクロロ酢酸を添加することによってc-Junリン酸化を終了させる。30分後、沈殿をフィルタプレートに採取し、50μLのシンチレーション液で希釈し、計数器によって定量する。c-Junリン酸化が対照値の50%まで低下するアミノプリン化合物の濃度としてIC50値を計算する。一定の化合物は、このアッセイにおいて0.01〜10μMのIC50値を有する。
水中20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004%のトリトンx100、2μg/mLロイペプチン、20mMのβ-グリセロールリン酸、0.1mMのバナジン酸ナトリウム及び2mMのDTTからなる20%DMSO/80%希釈緩衝剤中のアミノプリン化合物の10μLに対して、同じ希釈剤中の50ngのHis6-JNK2の30μLを添加する。混合物を室温で30分間プレインキュベートする。水中20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05%のトリトンx100、11μMのATP及び0.5μCiγ-32P ATPからなるアッセイ緩衝剤中10μgのGST-c-Jun(1〜79)の60マイクロリットルを添加し、反応を室温で1時間進行させる。150μLの12.5%トリクロロ酢酸を添加することによってc-Junリン酸化を終了させる。30分後、沈殿をフィルタプレートに採取し、50μLのシンチレーション液で希釈し、計数器によって定量する。c-Junリン酸化が対照値の50%まで低下するアミノプリン化合物の濃度としてIC50値を計算する。一定の化合物は、このアッセイにおいて0.01〜10μMのIC50値を有する。
水中20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004%のトリトンx100、2μg/mLロイペプチン、20mMのβ-グリセロールリン酸、0.1mMのバナジン酸ナトリウム及び2mMのDTTからなる20%DMSO/80%希釈緩衝剤中のアミノプリン化合物の10μLに対して、同じ希釈剤中の200ngのHis6-JNK3の30μLを添加する。混合物を室温で30分間プレインキュベートする。水中20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05%のトリトンx100、11μMのATP及び0.5μCiγ-32P ATPからなるアッセイ緩衝剤中10μgのGST-c-Jun(1〜79)の60マイクロリットルを添加し、反応を室温で1時間進行させる。150μLの12.5%トリクロロ酢酸を添加することによってc-Junリン酸化を終了させる。30分後、沈殿をフィルタプレートに採取し、50μLのシンチレーション液で希釈し、計数器によって定量する。c-Junリン酸化が対照値の50%まで低下するアミノプリン化合物の濃度としてIC50値を計算する。一定の化合物は、このアッセイにおいて0.001〜10μMのIC50値を有する。
p38αキナーゼアッセイを96ウェルプレート型において100μlの最終濃度で実施する。ATPを見かけのKmの3倍である340μMの最終濃度で使用する。キナーゼを希釈緩衝剤(20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMのMgCl2、0.004%(w/v)のトリトンX100、2μg/mlのロイペプチン、20mMのリン酸B-グリセロール、0.1mMのNa3VO4、2mMのジチオスレイトール)で希釈し、基質溶液緩衝剤(20mMのHEPES(pH7.6)、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、2.5mMのMgCl2、0.05%(w/v)のトリトンX100)で希釈されたMBPと前混合して、p38αに対して50ng/ウェル(7.8nM)及びMBPに対して30μg/ウェル(16μM、2X Km)の最終アッセイ濃度を得る。p38α/MBP混合物(85μl)を100%DMSOで希釈されたアミノプリン化合物(5μl)に添加して、5%(v/v)の最終DMSOアッセイ濃度を得る。酵素、基質及びアミノプリン化合物を室温で約15分間にわたって平衡させる。キナーゼ緩衝剤中(130mMのMgCl2、6mMのジチオスレイトール、150mMのリン酸パラ-ニトロフェニル、100μCi/mlγ[33P]-ATP)10μlの10X ATPを添加することによって反応を開始する。反応を60分間進行させてから、トリクロロ酢酸によりタンパク質を沈殿させる(最終7.2%TCA)。TCAとともに30分間インキュベートした後、パッカードフィルタメートを使用して反応生成物をガラスマイクロフィルター96ウェルプレート(Millipore MAHF CIH60)に回収する。沈殿をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、MBPに組み込まれたリン酸塩の量を、パッカードトポカウント-NXTを使用したシンチレーション計数によって定量する。
Jurkat T細胞(クローンE6-1)を米国組織培養機関から購入し、2mM L-グルタミン(Mediatech)を含むRPMI1640培地からなる成長培地に10%ウシ胎児血清(Hyclone)及びペニシリン/ストレプトマイシンとともに維持する。すべての細胞を95%空気及び5%CO2中37℃で培養する。細胞を200μLの培地に1ウェル当たり0.2×106個の濃度で接種する。アミノプリン化合物ストック(20mM)を成長培地で希釈し、25μLの容量で10×濃縮液として各ウェルに添加し、混合し、細胞とともに30分間プレインキュベートさせる。化合物媒体(ジメチルスルホキシド)をすべてのサンプルにおいて0.5%の最終濃度に維持する。30分後、細胞をPHA(酢酸ミリスチン酸ホルボール;最終濃度50μg/mL)及びPHA(フィトヘマグルチニン;最終濃度2μg/mL)で活性化させる。成長培地で構成され、ウェル当たり25μLの容量で添加された10x濃縮溶液としてPMA及びPHAを添加する。細胞プレートを10時間培養する、細胞を遠心によってペレット化し、培地を除去し、-20℃で保管する。培地アリコットを、製造元の説明書(Endogen)に従って、IL-2の存在についてサンドウィッチELISAによって分析する。II-2生成が対照値の50%まで低下するアミノプリン化合物の濃度としてIC50値を計算する。一定の化合物は、このアッセイにおいて0.01〜10μMのIC50値を有する。
Charles River Laboratoriesから入手した生後7週間の雄のCDラットを使用前に1週間にわたって気候順化させるさせる。短時間麻酔下で22ゲージのオーバー・ザ・ニードルカテーテルを側方の尾血管に経皮挿入する。0.05mg/kgのLPS(大腸菌055:BS)の注入の15から180分前に、尾血管カテーテルによる静脈内注入又は経口胃管栄養法によってラットにアミノプリン化合物を投与する。カテーテルを2.5mL/kgの通常の注射可能生理食塩水で洗浄する。LPS攻撃の90分後に心臓穿刺により血液を回収する。リチウムヘパリン分離管を使用して血漿を調製し、分析するまで-80℃で凍結させる。ラット特有のTNF-αELISAキット(Biosource)を使用して、TNF-αレベルを測定する。TNF-α生成が対照値の50%まで低下するアミノプリン化合物の濃度としてED50値を計算する。一定の化合物は、このアッセイにおいて1〜30mg/kgのED50値を有する。
アッセイを実施する前日に、以下を調製する。
(1)2mg/mlのBSA/0.4%Triton Xl00/50mM HEPES pH7.6(4℃に維持);
(2)説明書に従ってnH2Oで希釈したストレプタビジン-APC(PerkinElmer Life Sciences CRl 30-100)(4℃に維持、最大2週間まで);
(3)nH2Oで希釈したチロシンキナーゼビオチニル化ペプチド基質2(Pierce 29914)(4℃に維持);
(4)DMSOによるアミノプリン化合物希釈液。
アッセイを実施する日に以下の混合物を調製する。
(6)バックグラウンド対照用2mMのスタウロスポリン及びDMSOによる規準対照用1:3順次希釈液
(7)以下のように調製される2mg/mlのBSA/0.2%トリトンX100/50mM HEPES pH7.6中LANCE混合物:250nMストレプタビジン-APC(PerkinElmer Life Sciences CRl 30〜100)、250nMチロシンキナーゼビオチニル化ペプチド基質2(Pierce 29914)及び250ng/mlのEu抗ホスホチロシン(PerkinElmer Life Sciences AD0066);
(8)以下のように調製されるキナーゼ/検出混合物:18.7ng/ml Abl(Calbiochem 102555)、5.9mMのMgCl2、及び(7)による58.8%LANCE混合物、2mM DTT/50mM HEPES pH7.6により最終容量とする;
(9)2mM DTT/25mM HEPES pH7.4中240μM ATP。
5μl/ウェルのATPをプレートに加え、プレートを加振器上で5分間インキュベートした後、室温で55分間の静的インキュベートを行う。
30μl/ウェルの16.7mM EDTAをプレートに加え、プレートを加振器上で少なくとも2分間インキュベートした後、室温で30分間の静的インキュベートを行う。次いで、プレートをパッカードフュージョン測定器で読み取る(TR-FRET)。
一定の化合物は、このアッセイにおいて0.01〜10μMのIC50値を有する。
慢性骨髄性白血病K562を10%熱不活性化FBS及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンでRPMI1640にルーチン的に維持する。細胞増殖アッセイでは、K562細胞を96ウェル丸底プレートに接種する。接種の当日に細胞をアミノプリン化合物で処理する。投与量応答実験では、アミノプリン化合物の30mM溶液を希釈して、30μM、3μM、0.3μM、0.03μM及び0.003μMの最終濃度を得る。最終のDMSO濃度は、各ウェルにおいて0.2%である。アミノプリン化合物とともに72時間インキュベートした後に、アラマーブルーを使用して、細胞数を定量する。一定の化合物は、このアッセイにおいて0.1〜10μMのIC50値を有する。
その開示全体が参照により本明細書に組み込まれているいくつかの参考文献を引用した。
Claims (11)
- インスリン抵抗を治療するための方法であって、式(I)を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R2は、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のハロゲンで置換されたアリール、又は1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり、アリール基又はC3〜10ヘテロアリール基は、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で任意にさらに置換されている)。 - 糖尿病を治療するための方法であって、式(I)を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R2は、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のハロゲンで置換されたアリール、又は1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり、アリール基又はC3〜10ヘテロアリール基は、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で任意にさらに置換されている)。 - 糖尿病が、II型糖尿病、I型糖尿病、遅延発症I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、妊娠糖尿病、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症糖尿病、糖尿病前症、嚢胞性線維症関連糖尿病又はケトン症抵抗性糖尿病である、請求項2記載の方法。
- 特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪性線維症又は脂肪性肝炎を治療するための方法であって、式(I)を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R2は、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のハロゲンで置換されたアリール、又は1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり、アリール基又はC3〜10ヘテロアリール基は、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で任意にさらに置換されている)。 - R1が置換又は非置換のC3〜10シクロアルキルである、請求項1、2又は4記載の方法。
- R1が、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で置換されたC3〜10シクロアルキルである、請求項5記載の方法。
- R2が置換又は非置換のC3〜10複素環である、請求項1、2又は4記載の方法。
- R2が、置換又は非置換の3-オキセタニル、3-テトラヒドロフラニル、4-テトラヒドロピラニル、4-ピペリジニル、4-(1-アシル)-ピペリジニル、4-(1-アルカンスルホニル)ピペリジニル、3-ピロリジニル、3-(1-アシル)ピロリジニル及び3-(1-アルカンスルホニル)ピロリジニルである、請求項7記載の方法。
- R3がハロゲン置換アリールである、請求項1、2又は4記載の方法。
- R3がフルオロ置換アリールである、請求項9記載の方法。
- インスリン抵抗、糖尿病、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪性線維症又は脂肪性肝炎を予防するための方法であって、式(I)を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R2は、H、置換又は非置換のC1〜6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のC3〜10シクロアルキル、置換又は非置換のC3〜10複素環、或いは置換又は非置換のC3〜10ヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のハロゲンで置換されたアリール、又は1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜10ヘテロアリールであり、アリール基又はC3〜10ヘテロアリール基は、1つ以上のC1〜6アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、シアノ基、アシルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基で任意にさらに置換されている)。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016539980A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしてのプリン誘導体 |
KR20180126497A (ko) * | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 치환된 아미노퓨린 화합물, 이의 조성물, 및 그것에 의한 치료 방법 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7256196B1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-08-14 | The Procter & Gamble Company | Purine cytokine inhibitors |
US7759342B2 (en) * | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
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MX2008013511A (es) * | 2006-04-28 | 2008-10-28 | Shionogi & Co | Derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor neuropeptido y y5. |
TWI398252B (zh) * | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
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EP2134738A4 (en) * | 2007-03-14 | 2010-04-21 | Univ Washington | METHODS OF IDENTIFYING DRUGS OF DIABETES AND OBESITY |
SA08290668B1 (ar) | 2007-10-25 | 2012-02-12 | شيونوجي آند كو.، ليمتد | مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها |
US20090156598A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-18 | Lebsack Alec D | Imidazolopyrimidine modulators of TRPV1 |
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WO2010020675A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
UY32138A (es) * | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
UY32470A (es) * | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
US8227618B2 (en) * | 2009-04-23 | 2012-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof |
US20130034495A1 (en) * | 2009-12-09 | 2013-02-07 | Marie Georges Beauchamps | Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol |
US9205577B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
US11202853B2 (en) * | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8680076B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-03-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
US8603527B2 (en) | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
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US20140213553A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
WO2013130461A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | The Scripps Research Institute | Wee1 degradation inhibitors |
WO2014175234A1 (ja) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | 富士フイルム株式会社 | 撮像装置及び画像表示方法 |
TW201629063A (zh) | 2014-10-06 | 2016-08-16 | 標誌製藥公司 | 經取代胺基嘌呤化合物、其組合物及用其之治療方法 |
DK3436019T3 (da) | 2016-04-01 | 2021-10-11 | Signal Pharm Llc | (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahydro-2h-pyran-4-yl)amino)-8-((2,4,6-trichlorphenyl)amino)-9h-purin-9-yl)-1-methylcyclohexan-1-carboxamid og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
ES2926149T3 (es) * | 2016-06-02 | 2022-10-24 | Celgene Corp | Agentes antipalúdicos animales y humanos |
AR108665A1 (es) | 2016-06-02 | 2018-09-12 | Celgene Corp | Derivados de aminopurina como agentes anti-tripanosómicos y anti-leishmania |
CN106265673B (zh) * | 2016-09-18 | 2019-09-20 | 中国农业大学 | 一种化合物的应用 |
KR20200061363A (ko) | 2017-10-04 | 2020-06-02 | 셀진 코포레이션 | 시스-4-[2-{[(3s,4r)-3-플루오로옥산-4-일]아미노}-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9h-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정 |
AU2018345647A1 (en) | 2017-10-04 | 2020-04-16 | Celgene Corporation | Compositions and methods of use of cis-4-(2-{((3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl) amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl)-1-methylcyclohexane-1-carboxamide |
CN109384788B (zh) * | 2018-10-16 | 2021-05-14 | 成都大学 | 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 |
CN111544657B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-01-11 | 北京大学第三医院(北京大学第三临床医学院) | 一种具有良好可打印性的细胞3d打印生物墨水制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006076595A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
JP2001516694A (ja) * | 1997-08-07 | 2001-10-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | プロテインキナーゼ、gプロテイン及びポリメラーゼのプリン阻害剤 |
CZ27399A3 (cs) * | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
TR200601783T2 (tr) | 1999-11-12 | 2007-01-22 | Pharmasset Ltd | 2'-Deoksi-L-nükleositlerin sentezi |
AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
AU9502601A (en) | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Chiron Corp | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
KR100732206B1 (ko) | 2000-09-11 | 2007-06-27 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체 |
CA2490819A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
US7256196B1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-08-14 | The Procter & Gamble Company | Purine cytokine inhibitors |
BRPI0517272A (pt) | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Tibotec Pharm Ltd | derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv |
US7521446B2 (en) * | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7759342B2 (en) * | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
EP2615091B1 (en) * | 2006-10-27 | 2016-01-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Solid forms comprising 4-[9-(3S)-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-trans-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and uses therewith |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006076595A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016539980A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしてのプリン誘導体 |
KR20180126497A (ko) * | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 치환된 아미노퓨린 화합물, 이의 조성물, 및 그것에 의한 치료 방법 |
JP2019510066A (ja) * | 2016-04-01 | 2019-04-11 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法 |
KR102356433B1 (ko) | 2016-04-01 | 2022-01-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 치환된 아미노퓨린 화합물, 이의 조성물, 및 그것에 의한 치료 방법 |
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CN101142215A (zh) | 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法 |
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