JP2009534415A - ニューロトロフィン発現に対するampa受容体モジュレーターの作用の薬理学的制御 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、NIHにより授与された研究助成金第NS45260号の下、政府による援助がなされた。上記政府は本発明に対し、一定の権利を有する。
本願は、2006年4月20日に出願された米国仮特許出願番号第60/793,966号の利益を主張し、この出願の開示全体を本明細書中で参考として援用する。
本発明は全般的に、哺乳動物の神経栄養因子の発現を調節するのに有用な組成物および方法に関する。
最も豊富な興奮性神経伝達物質であるグルタマート(Glu:glutamate)が哺乳動物脳の多くの部位でシナプスから放出されると、シナプス後グルタミン酸受容体の2つのクラス、すなわち、膜イオンチャネルを形成するイオンチャネル型受容体と、Gタンパク質と共役する代謝調節型受容体とが刺激される。Gluによるイオンチャネル型受容体の活性化は、すべての脳機能の基盤となる。イオンチャネル型受容体には、β−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA:β−amino−3−hydroxy−5−methyl−isoxazole−4−propionic acid)受容体またはAMPA/キスカル酸型受容体、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA:N−methyl−D−aspartic acid)受容体およびカイナイト受容体がある。これらのうち最初の受容体は、電位非依存性の速い興奮性シナプス後電流(速いEPSC:excitatory post−synaptic current)に関与しているのに対し、NMDA受容体は、電位依存性の遅い興奮性電流を発生させる。海馬または皮質のスライスを対象として行われた試験から、ほとんどの状況において、AMPA受容体による速いEPSCは、グルタミン酸作動性シナプスの大部分で圧倒的な主要構成要素であることが明らかになっている。AMPA受容体は、脳内に均一に分布するものではなく、むしろ、大部分が終脳(皮質、辺縁系、線条体;ヒト脳の約90%)および小脳に限局している(Gold et al.,1996,J Comp Neurol 365:541−555)。AMPA受容体は、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプス部および線条体複合体において高濃度で検出される(たとえば、Monaghan et al.,1984,Brain Research 324:160−164;Monyer et al.,1991,Neuron 6:799−810;Geiger et al.,1995,Neuron 15:193−204を参照)。動物およびヒトを対象とした研究からは、これらの構造体が、複雑な知覚運動プロセスを組織化し、高次行動の基盤を整えることが示唆されている。したがって、AMPA受容体は、そうした一連の認知活動に関わる脳のネットワークの伝達に関与している。さらに、こうした受容体電流を増強する薬剤が、ニューロトロフィン遺伝子の発現を誘発することで、知覚運動の統合およびより高次の行動に関わる脳のネットワークにおけるコミュニケーションを促進することを示唆する実験データもある(Lauterborn et al.,2000,J Neurosci 20(1):8−21)。
Gasparini et al.,1999,Neuropharmacology 38:1493−1503 Pilc et al.,1998,Eur J Pharmacol 349:83−87 Henry et al.,2002,Neuropharmacology 43(8):1199−209 Turle−Lorenzo et al.,2005,Psychopharmacology(Berl) 179(1):117−27 Bonsi et al.,2005,Neuropharmacology 49 Suppl 1:104−113 Kachroo et al.,2005,J Neurosci 25(45):10414−9 Johnson et al.,1999,J Pharmacol Exp Ther 289(1):392−7
本出願は、グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体のサブタイプ5(mGluR5)のアンタゴニストを、AMPA受容体の正のモジュレーターと同時処置することで、ニューロンにおけるBDNF発現に対する作用を増強するという驚くべき発見を開示する。これは、mGluR5に対する拮抗作用が活動依存的なBDNFの発現に作用することを示す最初の証明である。
I.定義
他に記載がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本発明で使用する多くの用語の一般的な定義を提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed. 1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);and Hale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書で使用する場合、以下の用語の意味は、他に記載がない限り、上記の参考文献に準じる。
A.AMPA受容体の正のモジュレーター
出願人らは、本明細書において、AMPA受容体の正のモジュレーター、すなわち、AMPAKINE(登録商標)とグループI mGluR5アンタゴニストを併用してAMPA受容体を調節する、神経障害および神経精神障害の処置の新規アプローチについて記載する。本明細書に記載するように、本発明の目的は、本発明の方法の実施に有用なAMPAKINE(登録商標)を提供することにある。
グループI代謝調節型グルタミン酸受容体は、代謝調節型グルタミン酸受容体1(mGluR1)および代謝調節型グルタミン酸受容体5(mGluR5)を含む。mGluR1およびmGluR5それぞれのアンタゴニストについては、当該技術分野において公知である。mGluR1アンタゴニストの作用は、mGluR5アンタゴニストの作用と定性的に異なることもあり、実験手順に作用される場合もある(たとえば、Pietraszek et al.,2005,Eur J Pharmacol 514(1):25−34を参照)。一方、本明細書に記載するようなAMPAKINE(登録商標)と相乗的に働くアンタゴニストは、同定されていない。
R1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルキル−アミノ、ピペリジノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級−アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルまたはハロ−低級アルコキシを示し;
R2は、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシル−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ、4−(4−フルオロ−ベンゾイル−ピペリジン−1−イル−カルボキシ、4−t.ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル−カルボキシ、4−(4−アジド−2−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシまたは4−(4−アジド−2−ヒドロキシ−3−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシを示し;
R3は、水素、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキル−アミノメチル、モルホリノカルボニルまたは4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシを示し;
R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、非置換またはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアイノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、非置換またはヒドロキシ−もしくは−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシまたはエステル化カルボキシ−低級アルコキシを示し;
Xは、任意に隣接する飽和炭素原子を介して結合したハロ置換低級アルケニレン基もしくはアルキニレン基またはアゾ(−N=N−)基を示し、R5は、非置換、あるいは、各々が非置換でも、低級アルキル置換、低級アルコキシ置換、ハロおよび/またはトリフルオロメチル置換されていてもよい、低級アルキル、ハロ、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび/またはトリフルオロメチル置換フェニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび/またはトリフルオロメチル置換フェニル−低級アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−、低級アルキルアミノ−、低級アルカノイルアミノ−またはN−低級アルキル−N−低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび/またはトリフルオロメチル置換フェノキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび/またはトリフルオロメチル置換フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、カルボキシ−低級アルキルアミノ、エステル化カルボキシ−低級アルキルアミノ、アミド化カルボキシ−低級アルキルアミノ、ホスホノ−低級アルキルアミノ−エステル化ホスホノ−低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、シクロアルキル−低級アルキルアミノまたはヘテロアリール−低級アルキルアミノから選択される1つまたは複数の置換基により置換されている、芳香族基または芳香族複素環基;そのN−オキシドおよび薬学的に許容される塩を示す、を持つ。
R1は、水素、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、シアノ、エチニルまたはジ(C1〜4)アルキルアミノであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1〜4)アルコキシカルボニル、ジ(C1〜4)アルキルアミノメチル、4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル−カルボキシ、4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル−カルボキシ、4−(4−アジド−2−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシまたは4−(4−アジド−2−ヒドロキシ−3−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシであり;
R3は、水素、(C1〜4)アルキル、カルボキシ、(C1〜4)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルカルバモイル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4)アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニルまたは4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル−カルボキシであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、カルボキシ、C(2〜5)アルカノイルオキシ、(C1〜4)アルコキシカルボニル、アミノ(C1〜4)アルコキシ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ(C1〜4)アルコキシ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ(C1〜4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜4)アルキルであり;
R5は、以下の式の基であり:
RaおよびRbは独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは(C2〜5)アルキニルであり;
Rcは、水素、フッ素、塩素臭素、ヒドロキシ−(C1〜4)アルキル、(C2〜5)アルカノイルオキシ、(C1〜4)アルコキシまたはシアノであり;
Rdは、水素、ハロゲンまたは(C1〜4)アルキルである;
を持つ。
R6は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜6)アルコキシであり;
R7は、水素、カルボキシ、テトラゾリル、−SO2H、−SO3H、−OSO3H、−CONHOHまたは−P(OH)OR’、−PO(OH)OR’、−OP(OH)OR’もしくは−OPO(OH)OR’であり、R’は、水素、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニルまたはアリール(C1〜6)アリールであり;
R8は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜4)アルコキシであり;
R9は、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、(C1〜6)アルキル、(C3〜7)シクロアルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニル、(C1〜6)アルキルチオ、ヘテロアリール、任意に置換アリール、任意に置換アリール(C1〜6)アルキル、任意に置換アリール(C2〜6)アルケニル、任意に置換アリール(C2〜6)アルキニル、任意に置換アリールオキシ、任意に置換(C1〜6)アルコキシ、任意に置換アリチオ、任意に置換アリール(C1〜6)アルキルチオ、−CONR’’;R’’’、−NR’’R’’’、−OCONR’’R’’’または−SONR’’R’’’であり、R’’およびR’’’は各々、水素、(C1〜6)アルキルまたはアリール(C1〜6)アルキルであり、あるいは、R’’およびR’’’は一緒に(C3〜7)アルキレン環を形成する;
またはその塩もしくはエステルを持つ。
R10は、水素または低級アルキルを示し;
R11は発生ごとに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを示し;
Xは、O、Sまたは架橋を形成してない2個の水素原子を示し;
A1/A2は各々独立に、フェニルまたは1個または2個の窒素原子を含む6員複素環を示し;
Bは、以下の式の基であり:
R12は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ベンジル、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルキル−シアノ、低級アルキル−ピリジニル、低級アルキル−低級アルコキシ−フェニル、低級アルキル−フェニル(任意に低級アルコキシにより置換されている)、フェニル(任意に低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル−チエニル、シクロアルキル、低級アルキル−トリフルオロメチルまたは低級アルキル−モルホリニルを示し;
Yは、−O−、−S−または結合を示し;
Zは、−O−または−S−を示し;
あるいは、Bは、以下の式の5員複素環基であり
R13およびR14は独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、低級アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを示し、ただし、R13またはR14の少なくとも1つが水素である:
およびその薬学的に許容される塩を持つ。
JおよびKはどちらも、化学的に合理的な置換パターンで、C、O、SおよびNからなる群から独立に選択される1個または複数個の他の原子と一緒になって、3〜7員の飽和もしくは不飽和複素環または飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、Lは、−CHであり、
あるいは、J、KおよびLは、化学的に合理的な置換パターンで、C、O、SおよびNからなる群から独立に選択される1個または複数個の他の原子と一緒になって、4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環あるいは炭素環構造を形成し;
Zは、金属キレート基であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C9)アルキル、(C2〜C9)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニルまたはArであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはArは各々独立に、非置換、あるいは、1つまたは複数の置換基(単数または複数)で置換されており;
Arは、非置換、あるいは、1つまたは複数の置換基(単数または複数)で置換されている炭素環部分または複素環部分である;
またはその薬学的に許容される等価物を持つ。
R1は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、酸素、ハロゲンまたは
−OR、−O(C3〜C6)シクロアルキル、−O(CHR)n−(C3〜C6)シクロアルキル、−O(CHR)nCN、−O(CHR)nCF3、−O(CHR)(CHR)nNR2、−O(CHR)(CHR)nOR、−O(CHR)n−低級アルケニル、−OCF3、−OCF2−R、−OCF2−低級アルケニル、−OCHRF、−OCHF−低級アルケニル、−OCF2CRF2、−OCF2Br、−O(CHR)nCF2Br、−O(CHR)n−フェニルを示し、フェニル基は各々独立に、1〜3個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基、
−O(CHR)(CHR)n−モルホリノ、−O(CHR)(CHR)n−ピロリジノ、−O(CHR)(CHR)n−ピペリジノ、−O(CHR)(CHR)n−イミダゾロ、−O(CHR)(CHR)n−トリアゾロ、−O(CHR)n−ピリジノ、−O(CHR)(CHR)n−OSi−低級アルキル、−O(CHR)(CHR)nOS(O)2−低級アルキル、−(CH2)nCH=CF2、−O(CHR)n−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン、−O(CHR)n−CHOR−CH2OR、−O(CHR)n−CHOR−(CHR)n−CH2ORあるいは、
−SRまたは−S(CHR)nCOORあるいは、
−NR2、−N(R)(CHR)(CHR)nOR、−N(R)(CHR)nCF3、−N(R)(CHR)(CHR)n−モルホリノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−イミダゾロ、−N(R)(CHR)(CHR)n−ピロリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−ピロリジン−2−オン、−N(R)(CHR)(CHR)n−ピペリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−トリアゾロ、−N(R)(CHR)n−ピリジノにより任意に置換されていてもよいし、
R1およびR4は、基である−(CH2)3〜5−、−(CH2)2−N=、−CH=N−N=−、−CH=CH−N=、−NH−CH=CH−または−NR−CH2−CH2−に相互に結合しており、自らが結合している任意のN原子またはC原子と一緒に別の環を形成し;
nは1〜6であり;
Rが2つ以上存在する場合、Rは各々独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示し、;
R2は、ニトロまたはシアノを示し;
R3は、水素、低級アルキル、=O、−S、−SR、−S(O)2−低級アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキルまたはピペラジノを示し、任意に低級アルキルあるいは
−CONR2、−(CHR)nCONR2、−(CHR)nOR、−(CH2)n−CF3、−CF3、−(CHR)nOC(O)CF3、−(CHR)nCOOR、−(CHR)nSC6H5により置換されており、ここで、フェニル基は各々独立に、1〜3個低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロまたはシアノ基
−(CHR)n−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール、−(CHR)n−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシまたは−(CHR)n−S−低級アルキルあるいは
−NR2、−NRCO−低級アルキル、−NRCHO、−N(R)(CHR)nCN、−N(R)(CHR)nCF3、−N(R)(CHR)(CHR)n−OR、−N(R)C(O)(CHR)nO−低級アルキル、−NR(CHR)n−低級アルキル、−NR(CHR)(CHR)n−OR、−N(R)(CHR)(CHR)n−O−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、1〜3個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
−N(R)(CHR)n−低級アルケニル、−N(R)(CHR)(CHR)n−O−(CHR)nOR、−N(R)(CHR)nC(O)O−低級アルキル、−N(R)(CHR)nC(O)NR−低級アルキル、−N(R)(CH2)n−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン、−N(R)(CHR)(CHR)n−モルホリノ、−N(R)(CHR)n−ピリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−ピペリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−ピロリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−O−ピリジノ、−N(R)(CHR)(CHR)n−イミダゾール、−N(R)(CHR)n−CR2−(CHR)n−OR、−N(R)(CHR)n−CR2−OR、−N(R)(CHR)n−CHOR−CH2OR、−N(R)(CHR)n−CHOR−(CHR)n−CH2ORあるいは
−OR、−O(CHR)nCF3、−OCF3、−O(CHR)(CHR)n−O−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、1〜3個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
−O(CHR)(CHR)n−O−低級アルキル、−O(CHR)n−ピリジノまたは−O(CHR)(CHR)n−モルホリノにより任意に置換されていてもよく、;
あるいは、R3およびR4は、基である−(CH2)3〜5−、−(CH2)2−N=、−CH=N−N=−、−CH=CH−N=、−NH−CH=CH−または−NR−CH2−CH2−に相互に結合しており、自らが結合している任意のN原子またはC原子と一緒に別の環を形成し;
R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくはニトロまたは−OR、−OCF3、−OCF2−R、−OCF2−低級アルケニル、−OCHRF、−OCHF−低級アルケニル、−O(CHR)nCF3あるいは
−(CHR)nCHRF、−(CHR)nCF2R、−(CHR)nCF3、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CHR)n(C3〜C6)シクロアルキル、−(CHR)nCN、−(CHR)n−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、1〜3個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
任意に−(CH2)nOH、−(CHR)(CHR)n−3−ヒドロキシ−ピロリジノまたは−(CHR)(CHR)n−ピペリジノにより置換されている、−(CHR)(CHR)nOR、−(CHR)nCHORCH2OR、−(CHR)(CHR)nNR2、−(CHR)nCOOR、−(CHR)(CHR)nOSi−低級アルキル、−(CHR)(CHR)n−OS(O)2−低級アルキル、−(CH2)n−CH=CF2、−CF3、−CF2−R、−CF2−低級アルケニル、−CHRF、−CHF−低級アルケニル、−(CHR)n−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン、−(CH2)n−2−オキソ−アゼパン−1−イル、−(CHR)(CHR)n−モルホリノ、−(CHR)n−ピリジノ、−(CHR)(CHR)n−イミダゾロ、−(CHR)(CHR)n−トリアゾロ、−(CHR)(CHR)n−ピロリジノあるいは
−NR2、−N(R)(CHR)n−ピリジノ、−N(R)C(O)O−低級アルキル、−N(CH2CF3)C(O)O−低級アルキル、−N[C(O)O−低級アルキル]2、−NR−NR−C(O)O−低級アルキルまたは−N(R)(CHR)nCF3、−NRCF3、−NRCF2−R、−NRCF2−低級アルケニル、−NRCHRF、−NRCHP−低級アルケニルを示し;
あるいは、Xが−N=または=N−である場合、存在せず;
R5、R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、−SO2NH2またはハロゲンを示すか;
R5およびR6は、基である−O−CH2−O−に相互に結合して、自らが結合しているC原子と一緒に別の5員環を形成しており;
R7、R8は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを示し;
R9、R10は、水素または低級アルキルを示し;
R11、R12は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルカノイルオキシを示し;
R13、R14は、水素、トリチウムまたは低級アルキルを示し;
R15、R16は、水素、トリチウム、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシを示すか、ともにオキソ基であり;あるいは
Xは、−N=、=N−、−N<、>C=または=C<を示し;
Yは、−N=、=N−、−NH−、−CH=または=CH−を示し;
R1、R3またはR4が二価の原子を示す場合、点線は、結合であってもよい、ならびに上記式の各化合物の薬学的に許容される塩および上記式の各化合物のラセミ形および任意にその活性体を持つ。
式中:
R1およびR2は:
1)H;または
2)カルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スロイノ、ボロノ、テトラゾール、イソオキサゾール、−(CH2)n−カルボキシ、−(CH2)n−ホスホノ、−(CH2)n−ホスフィノ、−(CH2)n−スルホノ、−(CH2)n−スルフィノ、−(CH2)n−ボロノ、−(CH2)n−テトラゾールおよび−(CH2)n−イソオキサゾールからなる群から選択される酸性基のどちらかであり、n=1、2、3、4、5または6であり;
Xは、カルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾールおよびイソオキサゾールからなる群から選択される酸性基であり、;
Yは、1°アミノ、2°アミノ、3°アミノ、第四級アンモニウム塩、脂肪族1°アミノ、脂肪族2°アミノ、脂肪族3°アミノ、脂肪族第四級アンモニウム塩、芳香族1°アミノ、芳香族2°アミノ、芳香族3°アミノ、芳香族第四級アンモニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素およびチオ尿素からなる群から選択される塩基性基であり;
mは0、1であり;
R3、R4、R5、R6は独立に、H、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはこれらの許容されるエステルである;
または薬学的に許容される酸もしくは塩基を持つその塩を持つ。
mは0、1または2であり;
XはO、S、NHまたはNOHであり;
R1およびR2は各々独立に、H、CN、COOR、CONHR、(C1〜C6)アルキル、テトラゾールであるか、RおよびR2はともに’’=O’’を示し;
Rは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2OH、−CH2O−アルキル、−COOHであり;
Arは、非置換または置換芳香族基または芳香族複素環基であり;
Zは、以下の式の基を示し:
R4およびR5は各々独立に、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルコキシ、−OAr、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−COOR、−CONHR、−CN、−OH、−COR、−S−((C1〜C6)アルキル)、−SO2((C1〜C6)アルキル)であり;
Aは、CH2、O、NH、NR、S、SO、SO2、CH2−CH2、CH2O、CHOH、C(O)であり;Rは、上記に記載のとおりであり;
Bは、CHR、CR2、(C1〜C6)アルキル、C(O)、−CHOH、−CH2−O、−CH=CH、CH2−C(O)、CH2−S、CH2−S(O)、CH2−SO2、−CHCO2Rまたは−CH−NR2であり、Rは、上記に記載のとおりであり;
Hetは、フラン、チオフェンまたはピリジンなどの複素環である;
またはその薬学的に許容される塩を持つ。
R1は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾール、イソオキサゾール、−CH2−カルボキシル、−CH2−ホスホノ、−CH2−ホスフィノ、−CH2−スルホノ、−CH2−スルフィノ、−CH2−ボロノ、−CH2−テトラゾール、−CH2−イソオキサゾールおよびこれらの高級同族体からなる群から選択される酸性基であってもよく;
R2は、1°アミノ、2°アミノ、3°アミノ、第四級アンモニウム塩、脂肪族1°アミノ、脂肪族2°アミノ、脂肪族3°アミノ、脂肪族第四級アンモニウム塩、芳香族1°アミノ、芳香族2°アミノ、芳香族3°アミノ、芳香族第四級アンモニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素およびチオ尿素からなる群から選択される塩基性基であってもよく;
R3は、H、脂肪族、芳香族または複素環であってもよく;
R4は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾールおよびイソオキサゾールからなる群から選択される酸性基であってもよい;
その立体異性体;およびその薬学的に許容される塩を持つ。
Rは、ハロゲンまたは低級アルキルを示し;nは、0〜3を示し;
R1は、低級アルキル;シクロアルキル;ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルにより任意に置換されているベンジル;アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノにより任意に置換されているベンゾイル;アセチルまたはシクロアルキル−カルボニルを示し;
AMPAKINE(登録商標)化合物およびmGluR5アンタゴニスト化合物の同定およびアッセイの方法は、本明細書に開示する方法および本発明の実施に有用な方法以外にも日常的に行われている。こうした方法では、候補化合物がアロステリックアップモジュレーター(本明細書に記載のAMPAKINE(登録商標)など)であるか、mGluR5アンタゴニストであるかを判定するため、受け入れられている種々の試験を実施する。
本発明の方法の実施には、本明細書に記載の化合物および組成物だけでなく、任意のAMPA受容体の正のモジュレーターを用いてもよいため、当業者であれば、さらなる有用なAMPA受容体の正のモジュレーターを判定することができる。そのような一般的によく知られた種々の方法については、科学文献および特許文献に記載されており、用いても構わない。そうした方法として、本明細書および、たとえば、参照によってその全体を援用する米国特許第5,747,492号、同第5,773,434号、同第5,852,008号、同第5,891,876号、同第6,030,968号、同第6,083,947号、同第6,166,008号および同第6,274,600号に記載されているような、別のAMPA受容体の正のモジュレーターを同定するインビトロおよびインビボアッセイが挙げられる。
本発明の方法の実施には、本明細書に記載の化合物および組成物だけでなく、任意のmGluR5アンタゴニストを用いてもよいため、当業者であれば、別の有用なmGluR5アンタゴニストを判定することができる。そのような一般的によく知られた種々の方法については、科学文献および特許文献に記載されており、用いても構わない。そうした方法は、本明細書および、たとえば、参照によって本明細書に援用する国際公開第01/66113号、国際公開第01/32632号、国際公開第01/14390号、国際公開第01/08705号、国際公開第01/05963号、国際公開第01/02367号、国際公開第01/02342号、国際公開第01/02340号、国際公開第00/20001号、国際公開第00/73283号、国際公開第00/69816号、国際公開第00/63166号、国際公開第00/26199号、国際公開第00/26198号、欧州特許出願公開第0807621号、国際公開第99/54280号、国際公開第99/44639号、国際公開第99/26927号、国際公開第99/08678号、国際公開第99/02497号、国際公開第98/45270号、国際公開第98/34907号、国際公開第97/48399号、国際公開第97/48400号、国際公開第97/48409号、国際公開第98/53812号、国際公開第96/15100号、国際公開第95/25110号、国際公開第98/06724号、国際公開第96/15099号 国際公開第97/05109号、国際公開第97/05137号、米国特許第6,413,948号、同第6,288,046号、同第6,218,385号、同第6,071,965号、同第6,017,903号、同第6,054,444号、同第5,977,090号、同第5,968,915号、同第5,962,521号、同第5,672,592号、同第5,795,877号、同第5,863,536号、同第5,880,112号、同第5,902,817号に記載されているような、別のmGl;uR5アンタゴニストを同定するインビトロおよびインビボアッセイを含むものである。
本発明の化合物は、種々のやり方で使用される。症候または障害の処置に用いる本発明の方法は、AMPAKINE(登録商標)とmGluR5アンタゴニストを同時投与すると、AMPA受容体を介したシナプス反応が(AMPAKINE(登録商標)単独投与と比較して)増強され、さらに、神経栄養因子の発現が(AMPAKINE(登録商標)単独投与と比較して)増加するという驚くべき発見に基づくものである。
本発明は、一般に神経栄養因子の発現に実質的にあるいはまったく作用を及ぼさないmGluR5アンタゴニストが、AMPA受容体アロステリックアップモジュレーター(AMPAKINE(登録商標))の単独投与により得られる発現レベルを超えて神経栄養因子の発現を増強することができるという驚くべき所見を開示する。本発明の一実施形態では、mGluR5アンタゴニストは、神経栄養因子mRNAの発現を増強させる。別の好ましい実施形態では、mGluR5アンタゴニストは、神経栄養因子タンパク質の発現を増強させる。
好ましい実施形態では、本発明は、病変に罹患した哺乳動物の脳の神経栄養因子mRNAのレベルを上昇させる方法であって、(a)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子mRNAの発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ;および(b)哺乳動物の脳における神経栄養因子mRNAの発現を(a)が単独で示すレベルを超えて上昇させるのに有効な量でグループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、好ましくはmGluR5アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の脳における神経栄養因子mRNAのレベルが上昇する、方法を提供する。
核酸ハイブリダイゼーション技法を用いて遺伝子転写物(mRNAまたはそれから作製されたcDNA)のレベルを検出および/または定量する方法は、当業者に公知である。たとえば、BDNFポリヌクレオチドの有無または量を評価する一方法では、ノーザンブロットを行う。また、当該技術分野において公知の技法、たとえば、ドットブロッティング、in situハイブリダイゼーション、RNaseプロテクション、プロービングDNAマイクロチップアレイおよび同種のもので遺伝子発現レベルを解析してもよい。たとえば、BDNFのmRNAおよびNGFのmRNAの発現を判定するin situハイブリダイゼーションおよびin situハイブリダイゼーションの定量については、本明細書および当該技術分野に記載されている(Lauterborn et al.,2000,J Neurosci 20(1):8−21;Lauterborn et al.,2003,J Pharmacol Exp Ther 307(1):297−305)。
別の実施形態では、神経栄養因子遺伝子の発現レベル、好ましくはBDNF遺伝子の発現レベルの測定に、増幅ベースのアッセイを用いる。こうしたアッセイでは、神経栄養因子の核酸配列が増幅反応の鋳型として働く(たとえば、ポリメラーゼ連鎖反応法すなわちPCR)。定量的増幅では、増幅産物の量は、元のサンプルの鋳型の量に比例する。適切な対照と比較すれば、サンプルにおける神経栄養因子mRNAのレベルを測定できる。定量的増幅の方法は、当業者に公知である。定量PCRの詳細なプロトコルは、たとえば、Innis et al.(1990)PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications,Academic Pres,Inc.N.Y.)に記載されている。BDNFなど、神経栄養因子の既知の核酸配列(たとえば、本明細書のジーンバンク受託番号を参照)は十分にあり、当業者は、遺伝子の任意の部分を増幅するプライマーを日常的に選択することが可能である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、病変に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質のレベルを上昇させる方法であって、(a)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ;および(b)ステップ(a)が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質の発現を増加させるのに有効な量でグループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、好ましくはmGluR5アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質のレベルが上昇する、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、神経栄養因子受容体の発現の増加を必要とする哺乳動物の哺乳動物脳における神経栄養因子受容体の発現を増加させる方法に関する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、(a)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを、哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ;および(b)ステップ(a)が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、神経栄養因子受容体の発現が増加する、方法である。
BDNFは、TkrB受容体に結合し、TkrB受容体の自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激する。したがって、さらなる態様では、本発明は、神経栄養因子受容体の発現の増加を必要としている哺乳動物の哺乳動物脳におけるTkrB受容体のリン酸化またはシグナル伝達を促進する方法に関する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、(a)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ;および(b)ステップ(a)が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、TkrB受容体のリン酸化またはシグナル伝達を促進する、方法である。
本発明は、哺乳動物の脳における神経栄養因子およびその受容体のレベルを上昇させる。したがって、本明細書に開示する方法は、健康な哺乳動物における神経栄養因子の発現と比較して、少なくとも一部が神経栄養因子の発現が少ないことを特徴とする神経変性性病状に罹患した、または、それと診断された哺乳動物に治療上の利益を提供する。特に、本発明は、以下に限定されるものではないが、病状に起因する疾患および/または興奮毒性/虚血機構の関係する疾患など、神経変性性病状の処置に有益である。
AMPA受容体は、一連の認知機能を担う脳のネットワークにおける伝達に関与している(たとえば、米国特許第6,274,600号を参照)。本発明の化合物で考えられる他の用途として、AMPA受容体による、脳のネットワークが原因の感覚運動障害を持つ被検体の機能の改善;AMPA受容体による、脳のネットワークが原因で認知作業に障害がある被検体の機能の改善;記憶欠損の被検体の機能の改善;および同種のものが挙げられる。
本発明はまた、高次の行動を担う脳のネットワークにおけるシナプスの受容体機能の増強による精神疾患の処置に関する。特に、本発明は、統合失調症、鬱および不安などの神経精神障害および/または症候群を処置するAMPA受容体のアップモジュレーターおよびmGluR5アンタゴニストの使用方法を提供する。
統合失調症は、陽性症状(幻覚、妄想、思考障害)、陰性症状(引きこもり、情動の平板化)および認知症状(思考障害、記憶遂行機能障害)など、罹患者が各種の症状を示す慢性精神病である。ヒトにおける統合失調症の有病率は、国を問わず0.2〜2%と推定される。
鬱病は、多くの一般集団に影響を与え、罹患者、家族および社会に重大な結果をもたらす可能性がある。鬱病は通常、大鬱病性エピソードが見られることを特徴とし、このエピソードは、ほぼ毎日、ほとんど1日中、抑鬱気分である、あるいは、すべてまたはほぼすべての活動において興味または喜びを喪失している期間が2週間以上続くことと定義される。さらに、罹病者は、食欲または体重、睡眠および精神運動活動の変化;活力減退;無価値感または罪悪感;思考、集中または決断の困難;および死についての反復思考または自殺の念慮、計画または企図を経験することもある。1つまたは複数の大鬱病性エピソードがあると、大鬱病性障害と診断され得る(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,米国精神医学界(American Psychiatric Association),1994)。
脆弱X症候群は、国を問わず最も多い遺伝性精神遅滞症であり、男性1500人に1人、女性2500人に1人が罹患する。脆弱X精神遅滞症候群の原因は、脆弱X精神遅滞(FMR(fragile X mental retardation)−1)遺伝子中のCGG反復配列の不安定な発現にあり、臨床的発現では、CGG反復配列の大幅な伸長が見られる(de Vries et al.,1993,Eur J Hum Genet 1(1):72−9)。患者の大部分は、中等度ないし重度の精神遅滞、小児期における発作、視覚空間の障害、学習困難、自閉症の特徴およびストレス関連行動など、いくつかの神経異常を示す。
また、本発明は、哺乳動物の被検体、特にヒト男性の性機能障害を処置する方法、組成物およびキットを提供する。
近年、年齢依存性のホルモン系機能障害は、哺乳動物の加齢プロセスに関連していると推察されている(Crew et al.,1987,Endocrinology 121:1251−1255;Martinoli et al.,1991,Neuroendocrinology 57:607−615)。たとえば、成長ホルモン(GH:growth hormone)の血中濃度の低下が、除脂肪体重、筋肉および骨の減少など、加齢プロセスの症状と関連していると説明されているが、高齢者のGHの血中濃度は、若年者のGHの血中濃度よりも低い。現在、1種または複数種の特定ホルモンの分泌不全に関連する内分泌系機能障害が見られる疾患の処置方法は、直接的なホルモン補充、たとえば、GHが欠乏している若年者に対する合成成長ホルモンまたは組換え成長ホルモンなどが中心になっている。こうしたアプローチは有効な場合がある一方で、ホルモン補充療法には、病原体の感染、送達、補充ホルモンの過剰代償および同種のもののリスクなど、多くの様々な問題をともなうこともある。このため、内分泌系の機能障害を特徴とする疾患を処置する新しい方法の開発に引き続き関心が集まっている。
本発明の方法は、ニューロトロフィン(BDNFなど)発現の増加に対するAMPA受容体の正のモジュレーターの作用を亢進させるため、AMPA受容体の正のモジュレーターだけで達成する場合に比べ、BDNF発現のより大きな増加を促すものである。上述したように、これには、mGluR5アンタゴニストとAMPA受容体の正のモジュレーターを同時投与する必要がある。したがって、本発明は、BDNFの誘導の一層の促進が求められる治療処置薬として特に有用である。AMPAKINE(登録商標)とmGluR5アンタゴニストの同時投与は、上述の方法に加えて、加齢および脳卒中、心発作、一定期間の無酸素症などの有害な事象が原因の損傷などの脳損傷により起こることがある脳機能障害または直視下心臓手術および他の医療手順などにより起こることがある脳機能障害といった他の事例においても有用である。
一態様では、本発明は、少なくとも本発明のAMPAKINE(登録商標)およびmGluR5アンタゴニストおよび任意に薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物または薬物を提供する。医薬組成物または薬物については、たとえば、本明細書に記載するような症候または疾患を処置するために被検体に投与することができる。
本明細書に記載のAMPAKINE(登録商標)およびmGluR5アンタゴニストなど、本発明の化合物は、経腸または非経口用途に好適な賦形剤あるいはキャリアと併用または混合してそれらを有効量で含む医薬組成物または薬物の製造に有用である。
本発明の一実施形態では、医薬組成物または薬物を、被検体、好ましくはヒトに治療有効用量で投与し、本明細書に記載するような症候または疾患を予防、処置または制御する。医薬組成物または薬物を、被検体において有効な治療効果を引き起こすのに十分な量で被検体に投与する。有効な治療効果とは、症候または疾患の症状または合併症の少なくとも一部を抑制するまたは遅延させる反応である。これを達成するのに十分な量を、「治療有効用量」とする。
本発明は、上述の診断用途、研究用途および治療用途向けにキットも提供する。診断用途および研究用途では、このキットは、アッセイ試薬、緩衝剤、本発明の化合物、神経栄養因子ポリペプチド、神経栄養因子核酸、抗神経栄養因子抗体、ハイブリダイゼーションのプローブおよび/またはプライマー、神経栄養因子発現コントラクトなどの一部または全部を含んでもよい。治療製品は、無菌生理食塩水または別の薬学的に許容されるエマルジョン基剤および懸濁基剤を含んでも構わない。
(実施例1)
一般的な方法
1.組織サンプル
培養海馬スライスを、本質的にLauterbornらが記載したように仔ラット(生後9日目)から作製した(Lauterborn et al.,2000,J Neurosci 20(1):8−21)。スライスを、最小必須培地と、30mMデキストロースと、30mM HEPESと、5mM Na2HCO3と、3mMグルタミンと、0.5mMアスコルビン酸と、2mM CaCl2と、2.5mM MgSO4と、1mg/lインスリンと、20%ウマ血清(pH7.2;試薬はすべてシグマ(Sigma,ミズーリ州セントルイス)とからなる無菌培地(1ml/ウェル)を含む6ウェル培養クラスタープレート(Corning,マサチューセッツ州ケンブリッジ)のミセル−CMバイオメンブレンインサート(ミリポア(Millipore),マサチューセッツ州ベッドフォード;6スライス/メンブレン)に移植して、湿らせたインキュベーターにおいて5%CO2で37℃にて10〜18日間維持した。培地を1週間に3回交換した。
AMPAKINE(登録商標)(コーテックスファーマシューティカルズ)およびmGluR5アンタゴニスト(脆弱X症候群協会研究基金(FRAXA Research Foundation)から提供)による実験はすべて、培養から11〜12日目に開始し、本質的にLauterbornら(Lauterborn et al.,2000,J Neurosci 20(1):8−21)およびHuberら(Huber et al.,2002,Proc Natl Acad Sci USA 99(11):7746−50)が記載したように行った。AMPAKINE(登録商標)を100%ジメチルスルホキシド(DMSO;シグマ)に溶解し、−20℃で保管した。MPEPを100%DMSOに溶解した。簡単に説明すると、CX614(LiD37またはBDP−37)(Arai et al.,1997,Soc Neurosci Abstr 23:313;Hennegrif et al.,1997,J Neurchem 68:2424−2434;Kessler et al.,1998,Brain Res 783:121−126)を20または50μMで用い、MPEPを50μMで用いた。対照の場合、培養物を未処理、あるいは、ビヒクルの当量濃度(すなわち、DMSOの最終濃度は1:2,000〜1:10,000)で処理した。対照実験によって、DMSOビヒクルで単独処理しても、BDNFのmRNA発現に対して顕著な作用を与えないことが明らかになった。
cRNAプローブを35S標識UTP(デュポン(DuPont) NEN,マサチューセッツ州ボストン)の存在下で転写した。BDNFのエクソンVのcRNAをPvuII消化した組換えプラスミドpR1112−8から発現させ(Isackson et al.,1991,Neuron 6:937−948)、BDNFのエクソンVを含むmRNAと相補的な384塩基を持つ540塩基長のプローブを得た(Timmusk et al.,1993,Neuron 10:475−489)。
BDNF免疫学的アッセイを、本質的にLauterbornらが記載したように行った(Lauterborn et al.,2000,J Neurosci 20(1):8−21)。培養物を、100μLの低温溶解緩衝液(137mM NaCl、20mMTris、10%グリセロール、1mM PMSF、10μg/mlアプロチニン、1μg/mlロイペプチン、0.5mM Naバナダートおよび1%NP−40)に回収した。1つのインサートから4つの海馬スライスを、アッセイの「サンプル」ごとにプールし、各時点で3〜4つの異なるサンプルを加えた。組織を溶解緩衝液に加えて手動でホモジネートし、1N HClでpH2.5まで酸性化して、氷上で15分間インキュベートした。pHを1N NaOHでpH8.0に中和し、アッセイまでサンプルを凍結(−70℃)した。サンプルごとのBDNFタンパク質総量を、プレートリーダーにて判定した450nmの吸光度を用いて、キットの説明書に従ってBDNF Emax Immunassay System(プロメガ(Promega),ウィスコンシン州マディソン)により測定した。2通りの免疫学的アッセイ実験で得たデータをプールし、それぞれを比較するためANOVAに続いて、スチューデントニューマンクルーズ検定を用いて統計分析を行った。
タンパク質の測定では、薬剤処理した海馬スライス培養物およびビヒクル処理した海馬スライス培養物を、10mMTris(pH7.2)と、158mM NaClと、1mM EDTAと、0.1%SDSと、1%デオキシコール酸ナトリウムと、1%トリトン−Xと、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュダイアグノスティックス(Roche Diagnostics);インディアナ州インディアナポリス)と、ホスファターゼインヒビターカクテル1および2(P2850および5726,シグマ)とを含むRIPA(放射性免疫沈降アッセイ(Radio−Immnunoprecipitation Assay))緩衝液に加えてホモジネートし、バイオラッド(Bio−Rad)タンパク質アッセイによりタンパク量で正規化して、ウエスタンブロット解析により解析を行った。還元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動サンプル緩衝液の添加後、タンパク質サンプルを、4〜20%勾配ゲルで分離し、二フッ化ポリビニリデン膜に移し、BDNFに特異的な抗体(1:2000,サンタクルーズバイオテクノロジー(Santa Cruz Biotechnology))とインキュベートした。BDNFに対する抗BDNF抗体の結合を、増強化学発光により検出した。バンド密度を、イメージクウォント(ImageQuant)ソフトウェア(モレキュラーダイナミックス(Molecular Dynamics),カリフォルニア州サニーベール)を用いて定量した。
AMPAKINE(登録商標)は、インビトロで海馬BDNFのmRNA発現を増加させる:CX614用量が閾値を超えてもレベルは24時間上昇する
培養ラット海馬スライスを、AMPA受容体の正のモジュレーターであるCX614(50μM)で6時間、12時間または24時間処理した。対照(ビヒクル処理)培養物およびCX614処理培養物を、in situハイブリダイゼーションによりBDNFのmRNAが局在するように処理した。顕微鏡写真(暗視野)は、BDNFのcRNA標識を示す(図2)。CX614処理により、主な海馬細胞層、嗅内皮質および新皮質において、BDNFのmRNAとのハイブリダイゼーションが6時間後まで促進された。24時間処理した場合、レベルは低下し始めたが、それでも対照の密度を上回っていた。
mGluR5アンタゴニストであるMPEPによる処理は、CX614誘発性の海馬BDNFのmRNAの増加を促進する
培養ラット海馬スライスを、本明細書に記載するmGluR5アンタゴニストであるMPEP(50μM)を用いる場合と用いない場合で、AMPA受容体の正のモジュレーターであるCX614(50μM)により3時間処理した。海馬顆粒細胞のBDNFのmRNAに関するin situハイブリダイゼーション解析から、CX614で単独処理した培養物ではBDNFのmRNAが6.5倍増加したことが明らかになった(p<0.001対 対照群)。CX614+MPEPで同時処理した培養物では、BDNFのmRNAレベルが対照レベルよりも10.5倍上昇し(p<0.001)、CX614単独群のレベルを有意に上回った(p<0.01)。MPEP単独で処理した培養物では、顆粒細胞層のBDNFのmRNAレベルに、影響は見られなかった。海馬領域CA1の錐体細胞層(stratum pyramidale)でも類似の作用が見られ、CX614+MPEPでは、CX614単独の場合よりもBDNFのmRNAレベルが大きく上昇した(p<0.01)。図3に代表的な結果を示す。
BDNF発現に対するCX614の作用は用量依存的である
培養物を、様々な濃度のCX614(10、20または50μM)で3時間処理した。CA1領域およびCA3領域の海馬顆粒細胞層および錐体細胞層のBDNFのmRNAに関するin situハイブリダイゼーション解析から、これらの領域間で用量反応が異なることが明らかになった。BDNFのmRNAは、錐体細胞では50μM濃度のCX614のみで増加したのに対し(p<0.05対 対照群)、顆粒細胞では3つの用量すべてで増加し、対照レベルを上回る増加は、上位2濃度で有意であった(p<0.05)。図4に代表的な結果を示す。
mGluR5アンタゴニストは、CX614による低用量での処理を増強する
培養物を、本明細書に記載するMPEPの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、CX614(20μM)により24時間処理した。顆粒細胞層のBDNFのmRNAレベルは、CX614+MPEP群の方がCX614単独群をわずかに上回った。CA1錐体細胞では、低用量のCX614で24時間単独処理すると、BDNFのmRNAレベルは、有意ではないものの、わずかに上昇した。一方、CX614+MPEPで24時間同時処理した培養物では、CA1のBDNFのmRNAレベルは、対照レベル(p<0.01)およびCX614単独群(p<0.05)を超えて著しく上昇した。こうしたデータによって、mGluR5アンタゴニストであるMPEPは、海馬内のBDNF発現に対するAMPA受容体の正のモジュレーターの有効用量を強化する。図5に、代表的な結果を示す。
MPEPによる処理は、CX614誘発性のGluR発現の減少を抑制する
培養物を、本明細書に記載するMPEPの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、CX614(50μM)により48時間処理した。in situハイブリダイゼーション解析から、CX614による単独処置は、海馬領域のCA1錐体細胞層におけるGluR1およびGluR2のmRNAレベルを対照と比較して40〜45%低下させた(p<0.01)。一方、CX614+MPEPで48時間同時処理した培養物では、GluR1およびGluR2のmRNAレベルの低下は、抑制(すなわち、GluR2 mRNA;p<0.05)または阻止(すなわち、GluR1 mRNA;p<0.01)された。MPEPによる単独処置では、GluRのmRNAレベルに顕著な作用は見られなかった。図6に代表的な結果を示す。適切なGluRレベルを維持する別の方法は、「パルシング」のAMPAKINE(登録商標)レジメンを短期間用いた後に、薬剤を除去する(または代謝させる)ものであろう。
MPEPの同時投与は、器官型海馬培養物におけるCX614誘発性の成熟BDNFタンパク質レベルを上昇させる
培養物を、本明細書に記載するMPEPの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、CX614(50μM)により24時間処理した。アッセイのサンプルごとに4つの海馬培養物をプールした。培養物において成熟BDNFタンパク質レベルのウエスタンブロット解析を行ったところ、CX614は、対照レベルを133%上回る水準までBDNFタンパク質レベルを上昇させた(p<0.001)。MPEP+CX614の同時投与では、総成熟BDNFレベルがCX614単独よりも大きく上昇(25%)した(p<0.05、MPEP+CX614対CX614単独群)。図7に代表的な結果を示す。
インビボでのCX929処理は、海馬のBDNFタンパク質レベルを上昇させる
成体雄ラットに、4日間、1日2回、6時間間隔でCX929(1、2.5および5mg/kg)を腹腔内注射した。AMPAKINE(登録商標)またはビヒクルの注射直後、探索行動および社会的相互作用のための仕切りおよび踏み台のある楔形の箱からなる豊かな環境に動物を群として入れた。最後の注射から18時間後、動物を屠殺し、海馬サンプルを採取して本明細書に記載するBDNFのELISA用に処理した。CX929の注射を受けたラットでは、BDNFタンパク質レベルが3つの用量すべてで有意に上昇し、1mg/kgおよび2.5mg/kg用量では、BDNFタンパク質の上昇レベルがほぼ同じで、対照レベルを55〜65%上回った(p<0.05)。最高用量(5mg/kg)においては、対照レベルと比較して作用が最も大きく、対照レベルを125%上回る上昇を示した(p<0.001)。図8に代表的な結果を示す。
Claims (23)
- 神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
(a)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップと、
(b)ステップ(a)が単独で示すレベルを超えて該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを投与するステップは、前記神経栄養因子のレベルを、ステップ(a)が単独で示すレベルを少なくとも25%を超えて上昇させる、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、認知活動の低下を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、精神疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、脆弱X症候群である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、性機能障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性性病状は、成長ホルモンの発現の減少を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子およびインスリン様成長因子からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子である、請求項10に記載の方法。
- 前記AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターは、血液脳関門透過性である、請求項1に記載の方法。
- 前記グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、血液脳関門透過性である、請求項1に記載の方法。
- 前記グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、2−メチル−6−(フェニルエチニル)ピリジン(MPEP)、3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(MTEP)、(E)−2−メチル−6−スチリル−ピリジン(SIB1893)、N−(3−クロロフェニル)−N’−(4,5−ジヒフォロ−1−メチル−4−オキソ−1H−イミダゾール−2−イル)尿素(フェノバム)およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、MPEPである、請求項14に記載の方法。
- 前記グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、フェノバムである、請求項14に記載の方法。
- 前記AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターは、CX516、CX546、CX614、CX691、CX717、CX929およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターは、CX614である、請求項17に記載の方法。
- 前記AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳において、AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターにより誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
(a)グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップを
含む、方法。 - (i)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーター;
(ii)グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト;および
(iii)薬学的に許容されるキャリア
を含む、医薬組成物。 - 神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる薬物の製造における、
(i)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーター;および
(ii)グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
の使用。 - (i)AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第1の容器;
(ii)グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体5アンタゴニストを含む第2の容器;および
(iii)該AMPA受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、該AMPA受容体アロステリックアップモジュレーターおよび該グループ1代謝調節型グルタミン酸受容体5アンタゴニストの使用説明書
を含む、キット。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121128 |