JP2009532484A - サリノスポラミドa及びその類縁体の全合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年4月6日に出願された米国仮特許出願第60/790,168号、2006年6月27日に出願された同第60/816,968号、2006年8月7日に出願された同第60/836,155号、2006年9月19日に出願された同第60/844,132号及び2007年1月17日に出願された同第60/885,379号(これらはそれぞれ、「サリノスポラミドA及びその類縁体の全合成(Total Synthesis of
Salinosporamide A and Analogs Thereof)」という表題が付され、いかなる図面も含め、その全体が参照により本明細書に援用される)に対して優先権を主張する。
化合物が挙げられる。これらの分子の多くは、明らかな抗腫瘍活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗炎症活性又は免疫抑制活性を有し(Bull, A.T.他, 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr, R.G.
& S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207; Moore, B.S 1999 Nat Prod Rep 16:653; Faulkner, D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489)、非常に貴重な治療剤を単離するためのこの供給源の有用性を確証する。さらに、現在市場に出回っているものに対して代替メカニズム的種類を表す新規抗癌剤及び抗菌剤の単離は、バイオテロリズム目的で病原体に導入され得る、あらゆるメカニズムベースの耐性を含む、耐性の問題への対処を支援するであろう。
)の中間化合物を介して合成する方法に関する。
ルデヒドに変換させる工程と、少なくとも1つのR4を含有する有機金属部分を用いてR4をアルデヒドに付加する工程とを含み、ここでR2及びR4は本明細書中に記載されるものとする。
と共に、ヘミアセタールを還元的に開環する工程と、4員ラクトン環を形成する工程とを含み、ここでPG1は本明細書中に記載される保護基部分であり得る。幾つかの実施の形
態では、アミナール基の開裂を、PG1の除去及びヘミアセタールの還元的な開環の前、
且つ4員ラクトン環の形成前に行ってもよい。他の実施の形態では、アミナール基の開裂を、PG1の除去及びヘミアセタールの還元的な開環の後であるが、4員環の形成前に行
ってもよい。
を除去すると共に、ヘミアセタールを還元的に開環する工程と、ラクトン化反応を介して4員環を形成する工程と、ケトン上の任意の保護基を除去する工程とを含み、ここでPG1は本明細書中に記載される保護基部分であり得る。幾つかの実施の形態では、アミナー
ル基の開裂を、PG1の除去及びヘミアセタールの還元的な開環前、且つラクトン化反応
を介した4員環の形成前に行なってもよい。他の実施の形態では、アミナール基の開裂を、PG1の除去及びヘミアセタールの還元的な開環後であるが、ラクトン化反応を介した
4員環の形成前に行なってもよい。
2005年3月4日に出願された同第60/659,385号、2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/871,368号、2005年4月29日に出願された同第11/118,260号、2006年4月27日に出願された同第11/412,476号及び2006年6月15日に出願された同第11/453,374号、並びに2004年6月18日に出願された国際特許出願第PCT/US2004/019543号、2005年12月2日に出願された同第PCT/US2005/044091号、2005年4月29日に出願された同第PCT/US2005/014846号及び2006年4月27日に出願された同第PCT/US2006/016104号(これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される)に記載される。
オキシアルキル、アジド、アジドアルキル、アンモニウム、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニル、アルカンスルフィニル、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、アルキルボロン酸、アルキルボロン酸エステル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキ
ルグアニジノの塩、グアニジノの塩及びグアニジノアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。各々の置換基はさらに置換されてもよい。他の上記で挙げた特許もまた、当業者によく理解されている用語「置換」の標準定義を提供している。
炭化水素が好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチル及びペンチルを有するのが最も好ましい。
、用語「シクロアルキニル」は縮合環系を含み、二環構造及び三環構造もその定義に包含される。
合類縁体が挙げられる。
9−BBN :9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BF3・Et2O :三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
Bn :ベンジル
BnOH :ベンジルアルコール
BOPCl :ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロ
リド
t−BuOH :tert−ブタノール/tert−ブチルアルコール
t−BuOK :カリウム tert−ブトキシド
Bz :ベンゾイル
DMIPS :ジメチルイソプロピルシリル
ESI :電気スプレー電離
EtOAc :酢酸エチル
FDH :ギ酸脱水素酵素(dehydroganase)
GDH :グルコース脱水素酵素
ID :内径
IPA :イソプロピルアルコール
LC−MS :液体クロマトグラフィー質量分析
LDA :リチウムジイソプロピルアミド
MS :質量スペクトル
MsCl :メタンスルホニルクロリド
NaOMe :ナトリウムメトキシド
NaOEt :ナトリウムエトキシド
NMO :N−メチルモルホリン N−オキシド
NMR :核磁気共鳴
Pb(OAc)4 :酢酸鉛
PCC :クロロクロム酸ピリジニウム
PDC :ジクロム酸ピリジニウム
PPTS :ピリジニウムパラトルエンスルホネート
PTSA :パラトルエンスルホン酸
RT :室温
SAR :構造−活性相関
TMS :トリメチルシリル
TBS :t−ブチルジメチルシリル
TES :トリエチルシリル
THF :テトラヒドロフラン
TFA :トリフルオロ酢酸
TPAP :過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
本明細書中で用いられる場合、大部分は共有結合性の金属元素結合(複数可)を含む、任意の化合物を指す。用語「金属」は、本明細書中で用いられる場合、古くから金属と分類される元素(例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びスズ)及び半金属と分類される元素(例えば、ホウ素)を含む。
明細書中で用いられる場合、分子中の既存の基が望ましくない化学反応を受けることを防ぐために、分子に付加される任意の原子又は原子の基を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, 及びJ. F. W. McOmie,「有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」, Plenum Press, 1973(どちらもその全体が参照により本明細書に援用される)に記載されている。保護基部分は、適用される反応条件に安定であり、当該技術分野で既知の方法論を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように選ばれ得る。保護基の例としては、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC))、アリールアルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル)、置換メチルエーテル(
例えば、メトキシメチルエーテル)、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル又はt−ブチルジフェニルシリル)、エステル(例えば、安息香酸エステル)、炭酸塩(例えば、メトキシメチルカーボネート)、スルホン酸塩(例えば、トシレート、メシレート)、非環状ケタール(例えば、ジメチルアセタール)、環状ケタール(例えば、1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソラン)、非環状アセタール、環状アセタール、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール及び環状ジチオケタール(例えば、1,3−ジチアン又は1,3−ジチオラン)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、PG1、PG2及びPG3等の(これらに限定されない)任意の「PG」基(複数可)は保護基部分を表す
。
素、又は非置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R2は水素、又はC1〜6アルキル、
アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり得る。R1が水素であ
る一実施形態では、当業者は、C−4位の立体化学が、以下に示す式(IV)の化合物から式(V)の化合物への変換の際に保持されないことを理解するだろう。R1が非置換又
は置換C1〜6アルキルである一実施形態では、当業者は、C−4位の立体化学が、以下に示す式(IV)の化合物から式(V)の化合物への変換の際に保持されないことを理解するだろう。一例としては、式(I)の化合物は以下の構造及び立体化学を有し得る:
ル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり得る。例示的なエステル前駆体は、以下の構造を有する化合物である:
ル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、各Yは酸素又は硫黄であり、RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る(ここで、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して任意選択的に置換された5、6、7又は8員ヘテロシクリルを形成し得る)。
アルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、各Yは酸素又は硫黄であり、RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る(ここで、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して任意選択的に置換された5、6、7又は8員ヘテロシクリルを形成し得る)。一例としては、式(II)の化合物は以下の構造を有し得る:
は水素、又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、R2は水素、又はC1〜6アルキ
ル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、R3はC1〜6ア
ルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、各Yは酸素又は硫黄であり、RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る(ここで、RA及びRBは任意
選択的に互いに結合して任意選択的に置換された5、6、7又は8員ヘテロシクリルを形成し得る)。例えば、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、弱塩基(mild base)
(例えば、トリエチルアミン又はN−メチルピペリジン)及びメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又はギ酸クロロメチル等のアシル化剤を含有する混合物に添加することができる。
であり、R2は水素、又はC1〜6アルキル、アリール又はアリールアルキルの置換若しく
は非置換変異体であり、R3はC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニ
ル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、各Yは酸素又は硫黄であり、RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る(ここで、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して任意選択的に置換された5、6、7又は8員ヘテロシクリルを形成し得る)。ケトンカルボニル保護基(例えば、1,3−ジオキソラン)を除去する一方法は、式(III)の化合物をヨウ化ナトリウム及び塩化セリウム(III)七水和物等のルイス塩基と反応させることを含む。第2の方法は、式(III)の化合物を高温下、アセトン中でヨウ素と反応させることを含む。代替的には、式(III)の化合物を、高温下でテトラフルオロホウ酸リチウム(lithium tetrafluoroboride)と反応させ、式(IV)の化合物を形成してもよい。Yが硫黄の場
合、ケトンカルボニル保護基は、様々な加水分解法、酸化法及び/又は固相(solid-state)法、例えばHabibi他,「分子(Molecules)」, (2003) 8, 663-9(その全体が参照により本明細書に援用される)に記載及び引用される方法を用いて除去することができる。
置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R2は水素、又はC1〜6アルキル、アリール、
若しくはアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、R3はC1〜6アルキル、
C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり得る。
アルキルであり、R2は水素、又はC1〜6アルキル、アリール又はアリールアルキルの置
換若しくは非置換変異体であり、R3はC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6
アルケニル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり得る。式(VI)の化合物を生じさせるための例示的な方法は、式(V)の化合物を適当な酸化剤又は酸化剤の組み合わせ、例えばOsO4及びNMOと数時間
反応させた後、反応混合物にさらなる酸化剤(例えば、NaIO4又はPb(OAc)4)を添加することを含む。適当な塩溶液を用いて反応を停止することができる。
したものと同じであり、PG1は保護基部分であり得る。適当な保護基部分の例は本明細
書中に記載されている。
ールに還元し、式(VIII)の化合物を形成することができる。ここでR1、R3及びPG1は、式(VII)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。例えば、適当な
還元試薬(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、スーパーハイドライド)及び既知の技法を用いて、COOR2基を
アルコールに還元することができる。
ss−Martinペルヨージナン、TPAP/NMO、スワーン酸化剤、PCC又はPDC等の酸化剤を用いて、アルコールをアルデヒドへと酸化することができる。
れ、一段階で式(IX)の化合物を生じ得る。
含有する有機金属部分と式(IX)の化合物を反応させることで合成することができる。ここでR1、R3及びPG1は、式(VII)の化合物に関して記載したものと同じであり
、R4はC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。幾つかの実施形態では、R4はC3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。
MgR7、R4−ZnR7、R4−Li、(R4)p−B(R7)3-p及び(R4)q−Sn(R7
)4-qから成る群から選択され得る。ここでR7はハロゲン、又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボニルアルコキシの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る。ここで2つ以上のR7が存在する場合、R7基は任意選択的に互いに結合し、任意選択的に置換されたシクロアルキル(例えば、9−BBN)、任意選択的に置換されたシクロアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたヘテ
ロアルケニル環を形成し、pは1〜3の整数であり、qは1〜4の整数であり得る。一実施形態では、有機金属部分は(R4)p−B(R7)3-pである。或る特定の実施形態では、有機金属部分は(R4)p−B(R7)3-pであり、ここでR4は2−シクロヘキセニルであ
る。幾つかの実施形態では、有機金属部分は(R4)p−B(R7)3-pであり、ここでR4
は2−シクロヘキセニルであり、pは1であり、2つのR7基は合わさって任意選択的に
置換されたシクロアルキルを形成する。別の実施形態では、有機金属部分はR4−MgR7である。或る特定の実施形態では、有機金属部分はR4−MgR7であり、ここでR4は2
−シクロヘキセニルである。幾つかの実施形態では、有機金属部分はR4−MgR7であり、ここでR4は2−シクロヘキセニルであり、R7はハロゲン(例えば、塩素)である。
めに用いられ得る適当な保護基部分の例としては、置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチル)、置換エチル、置換ベンジルエチル、テトラヒドロピラニル、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル又はt−ブチルジフェニルシリル)、エステル(例えば、安息香酸エステル)又は炭酸塩(例えば、メトキシメチルカーボネート)が挙げられるが、これらに限定されない。代替的には、幾つかの実施形態では、スキーム7−2に示すように、式(X)の化合物のC−5第二級ヒドロキシ基は保護されないままであり得る。
C−5第二級ヒドロキシ基が保護されない場合、式(XI)の化合物のC−15第一級アルコール基をR5に変換し、式(XII)の化合物を形成することができる。スキーム7
−2を参照されたい。式(XII)及び(XIIp)の化合物のR3、R4、PG1、(及
び該当する場合はPG2)は、式(Xp)の化合物に関して記載したものと同じであり、
R5は−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)Z
から成る群から選択され得る。ここで各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され、Zはハロゲンであり得る。例えば、第一級アルコール基は、ジョーンズ酸化等の適切な酸化条件を用いてカルボン酸に変換することができる。代替的には、カルボン酸基は、式(XI)又は(XIp)の化合物の第一級アルコール基からアルデヒドを経て生じさせることができる。式(XI)又は(XIp)の化合物の第一級アルコール基をまず、Dess−Martinペルヨージナン、TPAP、スワーン酸化剤、PCC又はPDC等の適切な酸化剤を用いてアルデヒドに変換し、次に生じたアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウム/第二リン酸ナトリウム/2−メチル−2−ブテンの組み合わせ等の適切な酸化剤を用いて、さらにカルボン酸へと酸化することができる。必要に応じて、カルボン酸は次に適切なアルコール、チオール(例えば、チオフェノール、シスチン)、チオニル若しくは塩化オキサリル、カルボン酸(例えば、酢酸、安息香酸)及び/又は無水物(例えば、無水酢酸)を用いて、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)又は無水物にさらに変換することができる。
載したものと同じであり得る。ヘミアセタールを還元的に開裂する一方法は、水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元試薬を使用することであり得る。一実施形態では、式(XII)又は(XIIp)の化合物からの式(XIV)の化合物の形成は、一段階で行うことができる。別の実施形態では、初めに式(XII)の化合物の保護基部分PG1を除去し
て式(XIII)の化合物を形成し、次に生じたヘミアセタールを還元的に開裂して式(XIV)の化合物を形成することができる。別の実施形態では、式(XIIp)の化合物の保護基部分PG1及びPG2を、同時に又は順番に除去して式(XIII)の化合物を形成し、次に生じたヘミアセタールを還元的に開裂して式(XIV)の化合物を形成することができる。式(XIIp)の化合物の保護基部分を順番に除去する場合、任意の順序で除去して式(XIII)の化合物を形成することができる。
合物は、式(XII)及び/又は(XIIp)の化合物の任意の保護基部分を除去し、式(XIII)の化合物に生じたヘミアセタールを還元的に開裂することにより合成することができる。但し、式(XIII)の化合物が式(XIII−1A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、R5は−C(=O)OR6(ここでR6はt−ブチルである)をと
り得ない。
)をとり得ない。一実施形態では、式(XIV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XIV)の化合物が式(XIV−1A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、R5は−C(=O)OR6(ここでR6は水素、メチル又はt−ブチルで
ある)をとり得ない。
のと同じであり得る。一実施形態では、R5がエステルである場合、適切な試薬で処理し
てラクトン化反応を誘導する前に、式(XIV)の化合物はまず、カルボン酸、活性酸(
例えば、酸ハロゲン化物)又は活性エステル(例えば、p−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステル等)に変換され得る。例えばR5がカ
ルボン酸の場合、式(XIV)の化合物は、適切な塩基で処理されラクトン化反応に影響を与え得る。幾つかの実施形態では、R5がアミドの場合、適切な塩基で処理してラクト
ン化反応を誘導する前に、式(XIV)の化合物はまず、本明細書中に記載されるようなカルボン酸、活性酸又は活性エステルに変換され得る。
の実施形態では、式(XIV−1A)の化合物のR5は、活性酸(例えば、酸塩化物)で
あり得る。或る特定の実施形態では、式(XIV−1A)の化合物のR5は、p−ニトロ
フェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステル等の活性エステルであり得る。一実施形態では、式(XIV−1B)の化合物のR5はカルボン酸であり
得る。幾つかの実施形態では、式(XIV−1B)の化合物のR5は、活性酸(例えば、
酸塩化物)であり得る。或る特定の実施形態では、式(XIV−1B)の化合物のR5は
、p−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステル等の活性エステルであり得る。
では、ラクトン化反応は、式(XIV)及び(XV)の化合物が式(XIV−1A)及び(XV−1A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、R6はメチル又はt−ブチル
をとり得ないというさらなる条件を含む。幾つかの実施形態では、式(XV)の化合物は、式(XIV)及び/又は(XIV−A)の化合物に対してラクトン化反応を行うことにより合成することができる。但し、R5が−C(=O)OR6(ここでR6は水素、メチル
又はt−ブチルである)である場合、R4はイソプロピルをとり得ない。一実施形態では
、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XV)の化合物が式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチルである場合、R4は2−シクロヘキセニルをとり得ない。幾つかの実施形態では、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、R3がメチルである場合、R4はイソプロピル、シクロヘキシル又はフェニルをとり得ない。一実施形態では、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XV)の化合物が式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチルである場合、R4はイソプロピルをとり得ない。
G1)は、以下より選択することができる。R1は水素、又は非置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R3はC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換又は非置換変異体であり、R4はC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘテロシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アル
キルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。
物に関して記載したものと同じであり、PG3は保護基部分であり得る。或る特定の実施
形態では、PG3は置換若しくは非置換アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、置
換若しくは非置換アルキルカルボニル(例えば、アセチル)、置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチル)、置換エチルエーテル、置換若しくは非置換ベンジルエーテル(例えば、ベンジル、4−メトキシベンジル)、テトラヒドロピラニルエーテル、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル又はt−ブチルジフェニルシリル)、炭酸塩(例えば、メトキシメチルカーボネート)及びスルホン酸塩(例えば、メシレート、トシレート)から成る群から選択され得る。一実施形態では、式(XXIVp)の化合物のR1、R3及びR4は、式(
X)の化合物に関して記載したものと同じであり、PG2及びPG3は保護基部分であり得る。幾つかの実施形態では、PG3はアルキルカルボニル(例えば、−C(=O)CH2CH3)をとり得ない。他の実施形態では、PG3はスルホン酸塩(例えば、メチレート)をとり得ない。
つかの実施形態では、式(XXVp)の化合物に関するR3及びR4、並びにPG2は、式
(X)の化合物に関して記載したものと同じであり、PG2及びPG3は保護基部分であり得る。
ることができる(それぞれスキーム7−3及び7−4を参照)。
工程(k)に記載したものと同じか又は同様の方法を用いて達成することができる。幾つかの実施形態では、式(XXVI)及び(XXVIp)の化合物のR3、R4及びR5は、
スキーム7−1及び/又は7−2の式(XII)又は(XIIp)の化合物に関して記載したものと同じであり、PG2及びPG3は保護基部分であり得る。
除去して、それぞれ式(XXVII)及び(XXVIIp)の化合物を形成することができる。スキーム7−5を参照されたい。次に、式(XXVII)及び(XXVIIp)の化合物のC−13第一級ヒドロキシを、同じか又は異なる保護基で再保護(reprotected
)することができる。例えば、一実施形態では、式(XXVI)又は(XXVIp)の化合物のC−13ヒドロキシを保護するベンゾイル基は、TBS又はTES保護基を用いて除去及び置換することができる。保護基を除去するための適切な方法は当業者にとって既知である。例えば、ベンゾイル保護基(PG3=Bz)をK2CO3等の適当な塩基を用い
て除去し、式(XXVII)又は(XXVIIp)の化合物を形成することができる。
する場合はPG2)は、式(XXVI)及び(XXVIp)の化合物に関して記載したも
のと同じであり、PG3は保護基部分であり得る。幾つかの実施形態では、式(XXVI
)又は(XXVIp)の化合物のR5は、カルボン酸であり得る。一実施形態では、式(
XXVI)又は(XXVIp)の化合物のR5は、活性酸(例えば、酸塩化物)であり得
る。或る特定の実施形態では、式(XXVI)又は(XXVIp)の化合物のR5は、p
−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステル等の活性エステルであり得る。
る)をとり得ない。他の実施形態では、ラクトン化反応は、式(XXVIII)及び(XXVI)の化合物が式(XXVIII−1A)及び(XXVI−1A)の化合物の構造及び立体化学を有するとき、R6はメチル又はt−ブチルをとり得ないというさらなる条件
を含む。一実施形態では、式(XXVIII)の化合物は、本明細書中に記載される構造を有し得る。但し、R4が2−シクロヘキセニルであり、R3がメチルである場合、PG3
は−C(=O)CH2CH3及び/又はメシレートをとり得ない。一実施形態では、式(XXVIII)の化合物が式(XXVIII−A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、並びにR4が2−シクロヘキセニルであり、R3がメチルである場合、PG3は−C(
=O)CH2CH3及び/又はメシレートをとり得ない。
XVI)又は(XXVIp)の化合物に関して記載したものと同じであり、PG3は保護
基部分であり得る。別の実施形態では、保護基PG2及びPG3を式(XXVIIIp)の化合物から段階的に除去して、式(XV)の化合物を形成することができる(保護基は任意の順序で除去可能である)。さらに別の実施形態では、保護基PG2及びPG3を同時に式(XXVIIIp)の化合物から除去して、式(XV)の化合物を形成することができる。一実施形態では、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XV)の化合物が式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチ
ルである場合、R4は2−シクロヘキセニルをとり得ない。
場合はPG2)は、式(XVII)又は(XVIIp)の化合物に関して記載したものと
同じであり得る。
他の実施形態では、ラクトン化反応は、式(XXVII)及び(XV)の化合物が式(XXVII−1A)及び(XV−1A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、R6は
メチル又はt−ブチルをとり得ないというさらなる条件を含む。幾つかの実施形態では、式(XV)の化合物は、式(XXVII)及び/又は(XXVII−A)の化合物に対してラクトン化反応を行うことにより合成することができる。但し、R5が−C(=O)O
R6(ここでR6は水素、メチル又はt−ブチルである)である場合、R4はイソプロピル
をとり得ない。一実施形態では、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し
得る。但し、式(XV)の化合物が式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチルである場合、R4は2−シクロヘキセニルをとり得ない。一実施形態では、式(XV)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XV)の化合物が式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチルである場合、R4はイソプロピルをとり得ない。一実施形態では、式(XVp)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、R3がメチルであり、R4がイソプロピルである場合、PG2はD
MIPS又はTBSをとり得ない。幾つかの実施形態では、式(XVp)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XVp)の化合物が式(XVp−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3がメチルであり、R4がイソプロピルである場合、PG2はDMIPS又はTBSをとり得ない。
式(XXVIIp)の化合物は、本明細書中に示した構造を有し得る。但し、式(XXVIIp)の化合物が式(XXVIIp−A)の化合物の構造及び立体化学を有し、R3が
メチルであり、R5が−C(=O)OR6(ここでR6は水素又はメチルである)であり、
PG2がTBS又はDMIPSである場合、R4はイソプロピルをとり得ない。
記載される任意の合成工程において、R4は一回又は複数回保護及び/又は脱保護するこ
とができる。
びR4は式(X)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。必要に応じて、C−
5第二級ヒドロキシは、式(XV)の化合物のC−13第二級ヒドロキシ基を変換する前に保護又は酸化することができる。脱離基を付加した後、C−5中心をヒドロキシ基に脱保護及び/又は還元することができる。
アニオン、NR9aR9b -、N3 -、−CO2R9、R9OH及びR9SHが挙げられるが、これ
らに限定されない。ここでR9、R9a及びR9bはそれぞれ独立して、水素、又はC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル及びアルキルアシルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され得る。ここでR9a及びR9bは合わさって任意選択的に置換されたシクロアルキルを形成し得る。
(CH2)nOH及び−(CH2)nXであり、R’’は水素、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシの置換若しくは非置換変異体であり(2つ以上のR’’が存在する場合、これらは同じであっても又は異なっていてもよい)、Xはハロゲンであり、nは0、1、2、3又は4であり得る。適切な条件及び試薬は当業者に既知であり、トリフェニルホスホニウムイリド等のウィッティヒ試薬を含む)。一実施形態では、nは0であり得る。別の実施形態では、nは1であり得る。さらに別の実施形態では、nは2であり得る。またさらに別の実施形態では、nは3であり得る。一実施形態では、nは4であり得る。
が水素又は塩素である場合、R4はイソプロピル、シクロヘキシル又はフェニルをとり得
ない。
試薬を用いて式(XXXIV)の化合物を形成するのに使用することができる。適当な有機金属試薬は、有機リチウム化合物、有機スズ化合物、有機銅酸化物化合物、有機亜鉛及び有機パラジウム化合物、金属カルボニル、メタロセン、カルビン錯体並びに有機半金属(例えば、有機ボラン及び有機シラン)を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、有機金属部分は、R8−MgR7、R8−ZnR7、R8−Li、(R8)p−B(
R7)3-p及び(R8)q−Sn(R7)4-qから成る群から選択され得る。ここでR7はハロ
ゲン、又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボニルアルコキシの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され(ここで2つ以上のR7が存在する場合、R7基は任意選択的に合わさって任意選択的に置換されたシクロアルキル(例えば、9−BBN)、任意選択的に置換されたシクロアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたヘテロアルケニル環を形成し得る)、pは1〜3の整数であり、q
は1〜4の整数であり、R8はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。一実施形態では、有機金属部分は(R8)p−B(R7)3-pである。或る特定の実施形態では、有機金属部分は(R8)p−B(R7)3-pであり、ここでR8は−(CH2)aOHである。幾つかの実施形
態では、有機金属部分は(R8)p−B(R7)3-pである。ここでR8は−(CH2)aOH
であり、pは1であり、2つのR7基は合わさって任意選択的に置換されたシクロアルキ
ルを形成し得る。別の実施形態では、有機金属部分はR8−MgR7である。或る特定の実施形態では、有機金属部分はR8−MgR7であり、ここでR8は−(CH2)aOHである
。幾つかの実施形態では、有機金属部分はR8−MgR7である。ここでR8は−(CH2)aOHであり、R7はハロゲン(例えば、塩素)である。幾つかの実施形態では、式(XXXIV)の化合物のR3及びR4は、式(XXVI)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。一実施形態では、aは1であり得る。別の実施形態では、aは2であり得る。さらに別の実施形態では、aは3であり得る。またさらに別の実施形態では、aは4であり得る。一実施形態では、aは5であり得る。一実施形態では、aは6であり得る。さらに別の実施形態では、一実施形態では、aは7以上であり得る。
、6又は7から成る群から選択され得る。R8が−(CH2)aOHである場合の、式(X
XXIV−1B)の化合物の構造及び立体化学の例を以下に示す:
)の化合物をハロゲン化して式(XXXV)の化合物を形成することができる。ここでXはハロゲン(例えば、F、Cl、Br及びI)である。幾つかの実施形態では、式(XXXV)の化合物のR3及びR4は、式(XXVI)の化合物に関して記載したものと同じで
あり得る。一実施形態では、aは1であり得る。別の実施形態では、aは2であり得る。さらに別の実施形態では、aは3であり得る。またさらに別の実施形態では、aは4であり得る。一実施形態では、aは5であり得る。別の実施形態では、aは6であり得る。さらに別の実施形態では、aは6であり得る。またさらに別の実施形態では、aは7以上であり得る。
チルであり、Xがハロゲンである場合、R4は置換又は非置換シクロヘキセニル、非置換
シクロヘキサ−1,3−ジエニル、TMSO置換シクロヘキサ−1,3−ジエニル、非置換フェニル、TMSO置換フェニルをとり得ない。一実施形態では、式(XXII)の化合物が式(XXII−A)の化合物の構造及び立体化学を有する場合、R3がメチルであ
り、Xがハロゲンであるとき、R4は置換又は非置換シクロヘキセニル、非置換シクロヘ
キサ−1,3−ジエニル、TMSO置換シクロヘキサ−1,3−ジエニル、非置換フェニル、TMSO置換フェニルをとり得ない。次に、水素化ホウ素ナトリウム等の適当な化学試薬を用いて、式(XXII)の化合物を式(XVI−A)の化合物に還元することができる。幾つかの実施形態では、選択的酵素変換反応を経て還元を行うことができる。或る
特定の実施形態では、還元酵素はKRED−EXP−C1A及び/又はKRED−EXP−B1Y等のケト還元酵素である。
後、任意の時点で反転させることができる。例えば、C−5第二級ヒドロキシの立体化学は、式(X)、(Xp)、(XI)、(XIp)、(XII)、(XIIp)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXIII)、(XXIV)、(XXIVp)、(XXV)、(XXVp)、(XXVI)、(XXVIp)、(XXII)、(XXVIII)及び(XXVIIIp)の化合物において反転させることができる。一実施形態では、C−5第二級ヒドロキシの立体化学は、本明細書中に記載される一段階プロセス(例えば、光延変換反応により)反転させることができる。多段階プロセスでも反転を行うことができる。一実施形態では、C−5第二級ヒドロキシ基を、適切な酸化剤(例えば、Dess−Martinペルヨージナン、TPAP/NMO、スワーン酸化剤、PCC又はPDC)を用いてケト基へと酸化した後、水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤を用いてヒ
ドロキシ基に還元することができる。別の実施形態では、ケト基は選択的酵素変換反応を経て還元することができる。或る特定の実施形態では、還元酵素は、KRED−EXP−C1A及び/又はKRED−EXP−B1Y等のケト還元酵素である。
分を用いて式(VII)の化合物に付加し、式(XVII)の化合物を形成することができる。ここでR1は水素、又は非置換若しくは置換C1〜6アルキルであり、R2は水素、又はC1〜6アルキル、アリール若しくはアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、R3はC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロア
ルケニル、アリール又はアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体であり、PG1は
保護基部分であり、R4はC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニ
ル、C3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオ
アルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。幾つかの実施形態では、R4はC3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。適当な有機金属部分は本明細書中に記載されている。
thioates)(LiSMe、NaSMe、LiSC2H5等)による加水分解)を用いてカ
ルボン酸に変換し、適当な試薬(例えば、オキサリルクロリド、SOCl2等)を用いて
酸ハロゲン化物にさらに変換して、式(XXXVI)の化合物を形成することができる。一実施形態では、式(XXXVI)の化合物のR1、R3及びPG1は、式(VII)の化
合物に関して記載したものと同じであり得る。また、Xはハロゲンである。
合物に関して記載したものと同じであり、R’’’及びR’’’’はそれぞれ独立して、アルキル(例えば、メチル)、アルコキシ(例えば、メトキシ)から成る群から選択され得る。
適切な有機金属部分と反応させて、式(XVII)の化合物を形成することができる。一実施形態では、R1、R3及びPG1は、式(VII)の化合物に関して記載したものと同
じであり、R4はC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3
〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3
〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。幾つかの実施形態では、R4はC3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、アルキルボロン酸エステル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され得る。適当な有機金属部分は本明細書中に記載されている。
酸試薬(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はHCl)を用いて開裂し、式(XVIII)の化合物を形成することができる。幾つかの実施形態では、式(XVIII)の化合物のR1、R3、R4及びPG1は、式(XVII)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。
(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6及び−C(=O)Zから成る群から選択され得るR5に変換することができる。ここで各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、ア
リールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され、Zはハロゲンであり得る。ジョーンズ酸化等の適切な酸化条件を用いて、アルコール基をカルボン酸(R6=H)に変換することにより、第一級アル
コール基をR5に変換してもよい。代替的には、カルボン酸基は、式(XVIII)の化
合物の第一級アルコール基から、アルデヒドを経て生じさせることができる。式(XVIII)の化合物の第一級アルコール基をまず、Dess−Martinペルヨージナン、TPAP、スワーン酸化剤、PCC又はPDC等の適切な酸化剤を用いてアルデヒドに変換し、次に生じたアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウム/第二リン酸ナトリウム/2−メチル−2−ブテンの組み合わせ等の適切な酸化剤を用いて、カルボン酸へとさらに酸化することができる。必要に応じて、カルボン酸をその後、適切なアルコール、チオール(例えば、チオフェノール、シスチン)、カルボン酸(例えば、酢酸、安息香酸)又は無水物(例えば、無水酢酸)を用いて、エステル、チオエステル又は無水物に変換し、式(XIX)の化合物を形成することができる。幾つかの実施形態では、式(XIX)の化合物のR3及びR4は、式(XVIII)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。
保護基部分を除去し、生じたヘミアセタールを還元的に開環することにより合成することができる。一例としては、ヘミアセタールは、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて還元的に開環することができる。幾つかの実施形態では、式(XX)の化合物のR3、R4及びR5は、式(XIX)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。
例えば、BOPCl/ピリジン)を用いて、式(XX)の化合物からラクトン化反応を経て合成することができる。一実施形態では、式(XXI)の化合物のR3、R4及びR5は
、式(XX)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。
の化合物の第一級ヒドロキシを置換して、式(XXII)の化合物を形成することにより、さらに変換することができる。幾つかの実施形態では、式(XXII)の化合物のR3
及びR4は、式(XXI)の化合物に関して記載したものと同じであり、Xはハロゲンで
あり得る。
きる。
XIIp)の化合物に変換することができる。スキーム9−3に示すように、保護基部分(複数可)、Y−RA及びY−RBを、式(XXIIp)の化合物から適当な方法を用いて除去し、式(XXII)の化合物を得ることができる。各々の工程に関して、ケトン保護
化合物の置換基は、対応する非保護化合物に関して記載したものと同じ基から選択され得る。例えば、式(XIXp)の化合物のR3、R4、PG1及びR5は、式(XIX)の化合物と同じ基から選択され得る。幾つかの実施形態では、式(XVIIp)、(XVIIIp)、(XIXp)、(XXp)、(XXIp)及び(XXIIp)の化合物は、ケトカルボニル基が適当な保護基(複数可)で保護されている点を除いて、スキーム9−1の対応する非保護化合物と同じ構造及び/又は立体化学を有し得る。
な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)又は酵素を用いてヒドロキシ基に還元し、式(XVI−A)及び/又は(XVI−B)の化合物を含む式(XVI)の化合物を形成することができる。ここでR3、R4及びXは、式(XXII)の化合物に関して記載したものと同じであり得る。
、生じたヘミアセタールを上記のように還元的に開き、それぞれ式(XXXVIII)及び(XXXVIIIp)の化合物を形成することができる。式(XXXVIII)及び(XXXVIIIp)の化合物のアミナールを本明細書中に記載されるように開裂し、それぞれ式(XXXIX)及び(XXXIXp)の化合物を形成することができる。式(XXXIX)及び(XXXIXp)の化合物のC−15第一級アルコール基を、本明細書中に記載される方法を用いてR5に変換することができる。ここでR5は−C(=O)OR6、
−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6及び−C(=O)Zから成る群から選択され
、各R6は独立して、水素、ハロゲン又は以下の置換若しくは非置換変異体から成る群か
ら選択され、各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アル
キルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され、Zはハロゲンであり得る。R5の変換後、スキーム9−1及び9−3に関して上記したように、式(XV
I)の化合物を形成することができる。必要に応じて、式(XXXIX)及び(XXXIXp)の化合物のC−15ヒドロキシ基の酸化の間、C−13第一級ヒドロキシ基は保護することができ、その後必要に応じて除去することができる。
を上記のように還元的に開き、それぞれ式(XXXVIII)及び(XXXVIIIp)の化合物を形成することができる。式(XXXVIII)及び(XXXVIIIp)の化合物のアミナールを本明細書中に記載されるように開裂し、それぞれ式(XXXIX)及び(XXXIXp)の化合物を形成することができる。式(XXXIX)及び(XXXIXp)の化合物のC−15第一級アルコール基を、本明細書中に記載される方法を用いてR5に変換することができる。ここでR5は−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6及び−C(=O)Zから成る群から選択され、各R6は独立して、水素
、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリ
ール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され、Zはハロゲンであり得る。R5の変換後、スキーム
9−1、9−2、9−3及び9−4に関して上記したように、式(XVI)の化合物を形成することができる。本明細書中に記載されるスキーム7−6、7−7、7−8、7−9、7−10及び7−11に従って、スキーム9−7及び/又は9−8の方法により得た式(XV)の化合物を用いて、サリノスポラミドA又はその類縁体を形成することができる。
化合物及び方法のいずれにおいても、R4は2−シクロヘキセニルである。幾つかの実施
形態では、本明細書中に記載される化合物及び方法のいずれにおいても、R4はイソプロ
ピルをとり得ない。他の実施形態では、本明細書中に記載される化合物及び方法のいずれにおいても、R4はイソプロピルである。
用いた。1H NMR、13C NMR及び1H−1H COSYスペクトルはBruker分光器
により500MHzで記録し、化学シフトは、残留溶媒ピーククロロホルム(CDCl3
)を参照して、それぞれ7.24及び77.00のδ値(ppm)で与えられる。LC−MSデータは、Agilent PDA検出器(移動相はCH3CNとH2Oとの混合物である)とMSDシステムとを備えたAgilent HP1100 HPLCから得た。旋光度はAutopol−III自動旋光計から取得し、融点はMel−Temp装置から得た。
化合物(I−1)の合成
ean−Stark装置を用いて50℃で15時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトによって濾過し、このセライトケークをペンタン(2×40mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物である化合物I−1(24.5g、131mmol、81.5%収率)を透明な油分として得た。これはさらに精製することなく使用することができる。化合物I−1を1H−NMR(CDC
l3、500MHz)によって特性決定した。図2を参照。
化合物(II−1)のエステル前駆体の合成
t−ブチルアセトアセテート(30g、0.19mol)の乾燥THF(800mL)溶液(0℃)にt−BuOK(23.41g、95%w/w、0.21mol)を添加し、この溶液を約15分間攪拌した。臭化アリル(18.39g、0.152mol)を添
加し、この溶液を0℃でさらに15分間攪拌した。次に反応混合物を室温に温め、約5時間N2雰囲気下で攪拌した。上記の反応混合物をその後0℃に冷却し、H2O(300mL)で急冷し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、100%ヘキサン(1.5L)→1.5%EtOAc/ヘキサン(3L)→2.5%EtOAc/ヘキサン(1L)→4%EtOAc/ヘキサン(700mL)の溶媒グラジエントを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(5cmID×45cm)で精製し、純生成物(14.5g、0.073mol、38.5%収率)を得た。代替的には、粗生成物を高真空(12mmHg)下における分留(130℃油浴、90℃〜95℃ bp)によって精製し、生成物である化合物(II−1)のエステル前駆体(66%収率)を得た。
t−BuOK(50g、95%w/w、0.42mol)の乾燥THF(1.5L)溶液(0℃)にt−ブチルアセトアセテート(65g、0.41mol)を添加し、この溶液を約15分間N2雰囲気下で攪拌した。臭化アリル(47g、0.39mol)を徐々
に添加し、溶液を0℃で約20時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、さらに15時間攪拌した。反応混合物をその後0℃のH2O(1L)で急冷し、EtOAc(3×0.5
mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、高
真空(12mmHg)下における分留(130℃油浴、90℃〜95℃ bp)によって精製し、生成物である化合物(II−1)のエステル前駆体(54g、0.27mol、66%収率)を得た。1H−NMR(CDCl3、500MHz)(δ):5.68(m,1H)、5.03(br dd,J=1,17Hz,1H)、4.97(br dd,J=1.10Hz,1H)、3.35(t,J=7.5,1H)、2.48(br t,J=7.0,2H)、2.16(s,3H)、1.39(s,9H)。図3を参照。
化合物(II−1)の保護エステル前駆体の合成
3(m,1H)、2.29(m,1H)、1.42(s,9H)、1.38(s,3H)。図4を参照。
化合物(II−1)の合成
化合物(III−1)の合成
リド(5.89g、51.62mmol)を添加し、この溶液を約10分間攪拌した。次に化合物I−1(5.31g、28.4mmol)を添加し、この反応混合物を室温に徐々に温め、約15時間攪拌した。その後反応混合物をH2O(200mL)で急冷し、C
H2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2つのジアステレオマー(3:2)の混合物を得た。図6bを参照。粗生成物を、19:1(500mL)→9:1(500mL)→17:3(500mL)→4:1(1.5L)→3:1(1L)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(3cmID×30cm)で精製し、生成物である化合物III−1(6g、16.9mmol、65.5%収率)を得た。化合物III−1を1
H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図6を参照。MS(E
SI) m/z 356[M+H]。
化合物(IV−1)の合成
液に、ヨウ化ナトリウム(3.3g、21.97mmol)及び塩化セリウム(III)七水和物(9.45g、25.35mmol)を添加し、この反応混合物を60℃〜65℃で4時間攪拌した(反応の進行はLC−MSによってモニタリングすることができる)。上記反応混合物を次に水で急冷し(200mL)、EtOAc(3×150mL)で抽出した。この合わせた有機層(混濁)を減圧下で濃縮し、CH3CN/EtOAcを全て
除去すると、約20mLのH2O(CH3CN可溶分)が後に残り、これをEtOAc(100mL)でさらに抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物である化合物IV−1(4.4g、14.2mmol、83.5%収率)を2つのジアステレオマーの混合物(3:2)として得た。図7eを参照。所望であれば、生成物は精製することなく次の工程で使用することができる。化合物IV−1を1H−NMR(CDC
l3、500MHz)及びNOESY(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図7a及び図7bを参照。MS(ESI) m/z 312[M+H]。生成物の一部を、C−18カラム(150mm×21mm)及びH2O中40%アセトニトリルの定組
成溶媒系を14.5mL/分の流速で用いた逆相HPLCによってさらに精製し、個々のジアステレオマーIV−1A及びジアステレオマーIV−1Bを純試料として得た。ジアステレオマーIV−1A及びジアステレオマーIV−1Bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図7c及び図7dを参照。
れた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、19:1(50mL)→9:1(100mL)→4:1(100mL)→3:1(100mL)→7:3(100mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカゲルプラグカラム(2.5cmID×6cm)で精製し、生成物である化合物IV−1(97mg、0.312mmol、63.3%収率)を得た。
1.5時間〜2時間攪拌した(反応の進行はLC−MSによってモニタリングすることができる)。次に上記反応混合物を0℃に急速に冷却し、シリカショートプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を、19:1(50mL)→9:1(50mL)→4:1(50mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ(1.25cmID×5cm)で精製し、精製された生成物である化合物IV−1(260mg、0.84mmol、60%収率)を得た。
化合物(V−1A)の合成
、母液をデカントすることによって分離した。この結晶をエーテル(2×10mL)及びヘキサン(2×10mL)で洗浄した。母液と洗浄液とを合わせたものを減圧下で濃縮し、1:1エーテル:ヘキサン(各50mL)中に再溶解し、結晶化プロセスを上記のように繰り返した。結晶(第2の産出物)を、母液をデカントすることによって分離した。結晶をエーテル(2×10mL)及びヘキサン(2×10mL)で洗浄した。2つの結晶産出物を併せて、化合物V−1A(13.5g、43.4mmol、結晶化による51.9%収率)を得た。この母液を、19:1(500mL)→9:1(1L)→17:3(500mL)EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントを用いてシリカゲルフラッシュカラム(30×4cm)でクロマトグラフィにかけ、化合物XXIX−1(2.47g)、化合物V−1A(3.05g)、化合物V−1B(混合物として250mg)及び化合物V−1C(1.81g)を得た。2つの結晶産出物を併せて、総収率63.6%で化合物V−1Aを得た。化合物V−1Aを無色結晶質として得た。化合物V−1B、化合物V−1C及び化合物XXIX−1の構造を以下に示す。
5MHz)(δ):177.9、171.8、136.7、116.6、96.7、80.4、79.2、68.0、53.3、52.6、36.5、27.9、25.0(3×CH3)、23.0。M.P.113℃〜114℃(1:1;ジエチルエーテル:ヘキサ
ンから得られる結晶)。[α]22 D 8.4(c 0.96、CH3CN)。MS(ESI) m/z 312(M+H)。図8を参照。
SY NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図9及び図10を参
照。化合物V−1Aの構造を、図11に示されるようにx線結晶構造解析によって確認した。
2.68(m,1H)、2.51(t,J=7Hz,1H)、2.45(m,1H)、1.29(s,3H)、0.89(s,9H)。図25を参照。MS(ESI) m/z 312[M+H]+。構造をx線結晶構造解析によって確認した(図26)。
Hz)(δ):175.8、171.5、135.8、116.9、96.2、80.9、78.3、68.8、53.3、52.6、36.5、28.8、25.0、20.2。図28を参照。MS(ESI) m/z 312[M+H]+。相対立体化学をNOE
SYによって求めた(図29)。
32.8、116.1、96.9、78.0、70.5、52.9、35.2、27.6、24.7、12.1。図31を参照。MS(ESI) m/z 294[M+H]+。
化合物(VI−1)の合成
)溶液に、NMO(50%w/w水溶液、750μL、3.4mmol)及びOsO4(
2−メチル−2−プロパノール中2.5%重量%、1.1mL、0.085mmol)を添加した。得られた混合物を室温で17時間攪拌した。次にNaIO4(250mg、1
.16mmol)を上記反応混合物に添加し、さらに3時間25℃で攪拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3(10mL)及び飽和NaHCO3(10mL)で急冷し、CH2C
l2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。粗生成物を、19:1(50mL)→9:1(50mL)→4:1(50mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(
1.25cmID×5cm)で精製し、化合物VI−1(170mg、0.54mmol、94%)をジアステレオマーの混合物として得た。化合物VI−1を1H−NMR(C
DCl3、500MHz)によって特性決定した。図12を参照。MS(ESI) m/
z 314[M+H]。
化合物(VII−1)の合成
(100μl、0.7mmol)を上記反応混合物に添加し、直ちに濃縮した後、19:1(50mL)→9:1(50mL)→4:1(50mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いたシリカフラッシュカラム(1.25cmID×5cm)クロマトグラフィにかけ、化合物VII−1a(83mg、0.21mmol)及び化合物VII−
1b(104mg、0.26mmol)を得た。化合物VII−1a及び化合物VII−1bの総収率は86%であった。
,5H)、5.24(dd,J=4.4,6.3Hz,1H)、4.77(s,1H)、4.72(d,J=12.0Hz,1H)、4.64(d,J=8.5Hz,1H)、4.45(d,J=11.7Hz,1H)、4.17(d,J=8.5Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.36(d,J=8.5Hz,1H)、2.81(ddd,J=1.0,6.3,14.2Hz,1H)、2.13(m,1H)、1.37(s,3H)、0.86(s,9H)、図13を参照。
,5H)、5.19(d,J=5.0Hz,1H)、4.65(d,J=11.4Hz,1H)、4.65(d,J=8.5Hz,1H)、4.60(s,1H),4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.21(d,J=8.5Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.17(d,J=8.5Hz,1H)、2.60(d,J=13.2Hz,1H)、2.13(m,1H)、1.23(s,3H)、0.82(s,9H)。MS(ESI) m/z 404[M+H]。図14を参照。
化合物(VIII−1b)の合成
0℃)にLiAlH4(2.0M、75μl、0.15mmol)を添加した。この反応
混合物を10分間のうちに−5℃に温め、さらに20分間攪拌した。次に反応混合物を飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(5mL)で急冷し、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを
、19:1(50mL)→9:1(100mL)→4:1(200mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム1.25cmID×10cm)によって精製し、生成物である化合物VIII−1b(19mg、
0.051mmol、50%収率)を得た。化合物VIII−1bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図16を参照。MS(ESI) m/z
376[M+H]。
化合物(VIII−1a)の合成
素化ホウ素リチウム(THF溶液(2M)、558uL、1.1mmol)を添加し、室温で攪拌した。15分の攪拌後、メタノール(100uL)を反応混合物に室温で添加した(室温は反応混合物を水浴で冷却することによって維持した)。さらに3時間の攪拌後
、反応混合物をH2O(20mL)で急冷し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物である化合物VIII−1aを透明な油分(75mg、0.2mmol、90
.9%収率)として得た。これは如何なるカラムクロマトグラフィも用いることなく次の工程で使用することができる。化合物VIII−1aを1H−NMR(CDCl3、500
MHz)によって特性決定した。図17を参照。MS(ESI) m/z 376[M+H]及び398[M+Na]。
化合物(IX−1b)の合成
液に、NMO(28mg、0.24mmol)及びTPAP(3.0mg、0.008mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次にこの反応混合物を濃縮し、19:1(50mL)→9:1(100mL)→17:3(200mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム1.25cmID×10cm)で精製し、生成物である化合物IX−1bを透明な油分(
27mg、0.072mmol、90%収率)として得た。化合物IX−1bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図18を参照。MS(ESI)
m/z 374[M+H]。
化合物(IX−1a)の合成
.78mg、0.01mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。次に上記反応混合物を濃縮し、19:1(50mL)→9:1(100mL)→17:3(200mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム2.5cmID×6cm)で精製し、生成物である化合物IX−1aを白色固体(34mg、0.091mmol、85.5%収率)として得た。化合物
IX−1aを1H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図19を
参照。MS(ESI) m/z 374[M+H]及び396[M+Na]。
9−シクロヘキス−2−エニル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
化合物(X−1bB)の合成
78℃)に9−シクロヘキス−2−エニル−9−BBN(実施例12を参照)のTHF(0.5M、320μl、0.16mmol)溶液を添加した。この反応混合物を1.5時間かけて室温に温め、さらに10時間室温で攪拌した。次にエチルアミン(16μl、0
.265mmol)を上記反応混合物に添加し、攪拌をさらに16時間室温で続けた。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、19:1(50mL)→9:1(100mL)→17:3(200mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム1.25cmID×10cm)で精製し、生成物である化合物X−1bBを、ヘキサン/エチルエーテル(1:1)から結晶化され
た白色固体(17.0mg、0.037mmol、70.4%)として得た。化合物X−1bBを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)によって特性決定した。図20及び図21を参照。化合物X−1bBの構造をX
線結晶構造によって確認した。図22を参照。MS(ESI) m/z 456[M+H]及び478[M+Na]。
化合物(X−1aB)の合成
0mL)溶液(−78℃)に9−シクロヘキス−2−エニル−9−BBNのTHF(0.5M、0.96mL、0.48mmol)溶液を添加し、この反応混合物を1.5時間かけて室温に温め、さらに10時間室温で攪拌した。次にエチルアミン(50μl、0.81mmol)を上記反応混合物に添加し、攪拌をさらに16時間室温で続けた。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、19:1(50mL)→9:1(200mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム1.25cmID×10cm)で精製し、純生成物である化合物X−1aB
(52.0mg、0.114mmol、70.9%)を得た。化合物X−1aBを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)によって特性決定した。図23及び図24を参照。MS(ESI) m/z 456[M+H]及び478[M+Na]。
化合物(XXII−1)の合成
MSO−d6、500MHz)δ1.54(s,3H)、1.59(m,2H)、1.6
6〜1.70(m,1H)、1.73〜1.80(m,1H)、1.96(m,2H)、2.0〜2.11(m,2H)、3.09(t,1H,J=7.0Hz)、3.63(brs,1H)、3.83〜3.88(m,1H)、3.89〜3.93(m,1H)、5.50(dd,1H,J=2,10Hz)、5.92(dd,1H,J=2.5,10Hz)、9.70(s,1H、NH);MS(ESI)、m/z 312(M+H)+及び
334(M+Na)+。
化学還元を介した化合物(XVI−1A)の合成
酵素による還元を介した化合物(XXII−1)からの化合物(XVI−1A)の合成
化合物(X−1bB)を介した化合物(XXIII−1B)の合成
液に水性HCl(0.5M、2mL)を添加した。この反応混合物を60℃に温め、10時間この温度で攪拌した。上記反応混合物をH2O(20mL)で希釈した後、EtOA
c(2×20mL)及びCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をTHF/H2O((2:1;22.5mL)中に再溶解した後、NaBH4(100mg、2.63mmol)を添加し、25℃で
30分間攪拌した。この反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×2
0mL)及びCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、減
圧下で濃縮して化合物XXIII−1Bを粗白色固体(260mg、81%)として得た。これは精製することなく次の工程で使用することができる。化合物XXIII−1Bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz
)によって特性決定した。図32及び図33を参照。MS(ESI) m/z 368.3[M+H]+。
L)(−78℃)中に溶解し、得られた暗青色混合物を5分間攪拌した。化合物X−1b
B(30mg、0.066mmol)の乾燥THF(0.5ml)溶液を上記反応混合物に徐々に添加し、−78℃でさらに2時間攪拌した。固体塩化アンモニウム(NH4Cl
、40mg)を反応混合物に徐々に添加した後、(ドライアイス−アセトン冷浴を取り除くことによって)これを室温に温めた。アンモニアは温めている間に蒸発した。白色残渣をブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。この有機相を濃縮して粗ヘミアセタールを得た。これは精製することなく次の工程でそのまま使用することができる。
リカフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中EtOAc、10%〜30%)で精製してトリオールXXIII−1Bを透明な油分(18mg、0.049mmol、二段階を通じて74.2%収率)として得た。化合物XXIII−1Bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)によって特性決定した。
図32及び図33を参照。MS(ESI) m/z 368.3[M+H]+。
化合物(X−1aB)を介した化合物(XXIII−1B)の合成
mg、0.044mmol)の乾燥THF(0.5ml)溶液を上記反応混合物に徐々に添加し、−78℃でさらに2時間攪拌した。固体塩化アンモニウム(NH4Cl、30m
g)を反応混合物に徐々に添加した後、(ドライアイス−アセトン冷浴を取り除くことによって)これを室温に温めた。アンモニアは温めている間に蒸発した。白色残渣をブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。この有機相を減圧下で濃縮して粗ヘミアセタールを得た。これは精製することなく次の工程でそのまま使用することができる。
リカフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中EtOAc、10%〜30%)で精製してトリオールXXIII−1Bを透明な油分(11.3mg、0.031mmol、二段階
を通じて70%収率)として得た。1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)スペクトルはそれぞれ、図32及び図33に示され
るものと同様であった。MS(ESI) m/z 368.3[M+H]。
化合物(XXIII−1B−Bz)を介した化合物(XXIV−1B)の合成
μl、0.52mmol)を添加した。この反応混合物を25℃で10時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で直ちに濃縮し、得られた生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中EtOAc、10%〜30%)で精製して化合物XXIV−1B−Bz(136mg、0.29mmol、87%)を得た。化合物XXIV−1B−Bzを1H
−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図34を参照。MS(E
SI) m/z 472.3[M+H]+。
化合物(XXIV−1B−Bz)を介した化合物(XXV−1B−Bz)の合成
mL)溶液に、1,3−プロパンジチオール(200μl、2mmol)及び触媒量の水性HCl(12N、10μL)を添加した。この反応混合物を60℃で3時間〜4時間攪拌し、減圧下で濃縮した後、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中EtOAc、20%〜80%)で精製して化合物XXV−1B−Bz(110mg、0.27mmol、94%)を得た。化合物XXV−1B−Bzを1H−NMR(C
DCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)によって特性決定した。図35及び図36を参照。MS(ESI) m/z 404.3[M+H]+。
化合物(XXV−1B−Bz)を介した化合物(XXVp−1B−Bz−TMS)の合成
4mmol)を添加し、この溶液を25℃で12時間攪拌した。反応物を飽和水性NaHCO3(5mL)で急冷し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をM
gSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、シリカフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサ
ン中EtOAc、20%〜80%)で精製して化合物XXVp−1B−Bz−TMS(44mg、0.093mmol、53%収率)を得た。化合物XXVp−1B−Bz−TMSを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125M
Hz)によって特性決定した。図37及び図38を参照。MS(ESI) m/z 476.3[M+H]+。
化合物(XXVp−1B−Bz−TMS)を介した化合物(XXVI−1B−Bz)の合成
白色粉末として得た。これは精製することなく次の工程で使用することができる。
液にNaH2PO4(400mg、3.33mmol)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。その後2−メチル−2−ブテン(THF中2M、3.70mL、7.57mmol)及びNaClO2(175mg、1.93mmol)を順次添加し、0℃で1.5
時間攪拌した。次に反応混合物をブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。水性相をHCl(0.5M)でpH3.0に酸性化し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固
体残渣を得た。これを、ACE 5μ C18カラム(150×21mmID)及び22分間にわたる10%→100%CH3CN/H2O/0.05%TFAの溶媒グラジエントを用い、100%CH3CN/0.05%TFAを3分間維持して、14.5mL/分の
流速で逆相HPLCによって精製し、カルボン酸XXVI−1B−Bz(66mg、0.16mmol、二段階を通じて62.6%収率)を得た。カルボン酸XXVI−1B−Bzを1H−NMR(CD3OD、500MHz)及び13C−NMR(CD3OD、125M
Hz)によって特性決定した。図39及び図40を参照。MS(ESI) m/z 418.2[M+H]+。
化合物(XXVI−1B−Bz)を介した化合物(XV−1B)の合成
40ml)及びBOPCl(17mg、0.066mmol)を添加し、この反応混合物
を25℃で16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、この生成物を、EtOAc/ヘキサングラジエント(20%→80%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物XXVIII−1B−TBS(5.0mg;1H−NMR(CD
Cl3、500MHz)図41を参照)及び化合物XV−1B(3.0mg)を白色固体
として得た。
gSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサングラジエント(20%→8
0%)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して化合物XV−1B(4.0mg、0.013mmol)を得た。全収率=73%であった。化合物XV−1Bを1H−NMR(アセトン−d6、500MHz)及び13C−NMR(アセトン−d6、12
5MHz)によって特性決定した。図42及び図43を参照。MS(ESI) m/z 296[M+H]+。
Cl;4)ピリジンHF 28%
ml)及びBOPCl(290mg、1.15mmol)を添加し、この反応混合物を25℃で18時間攪拌した。次に反応混合物を、シリカショートプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、高真空によって乾燥させて、TES−β−ラクトンXXVIII−1B−TESを白色残渣として得た。これはさらに精製することなく次の工程でそのまま使用することができる。
出した。この有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマ
トグラフィ(ヘキサン中EtOAc、10%→80%)で精製してβ−ラクトンXV−1B(47.0mg、0.16mmol)を得た。全収率=28%であった。
化合物(XV−1B)を介した化合物(XVI−1B)の合成
CN(250μl)溶液に、ピリジン(250μl)及びPh3PCl2(80mg、0.24mmol)を添加し、この反応混合物を室温で18時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサングラジエント(5%→20%)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して化合物XVI−1B(21mg、57%収率)を得た。化合物XVI−1Bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)によって特性決定した。図44及び図45を参照。MS
(ESI) m/z 314[M+H]+。MS(ESI) m/z 314[M+H]+。HRMS(ESI) m/z 314.1151[M+H]+(C15H21ClNO4に関する算出値、314.1159、Δ=−2.4ppm)。
化合物(XVI−1B)を介した化合物(XXII−1)の合成
l)で急冷した後、CH2Cl2(2×5ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その後、得られた粗生成物を、19:1(5mL)→9:1(5mL)→17:3(5mL)→4:1(10mL)ヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュカラム(0.4cmID×3cm)クロマトグラフィで精製して化合物XXII−1(6mg、19.3μmol、60.3%収率)を得た。化合物XXII−1を1H NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図46を参照。MS(ESI)、m/z 312[M+H]+及び334[M+Na]+。
酵素を用いた還元による化合物(XXII−1)を介した化合物(XVI−1A)の合成
照。1H NMRスペクトルは化合物XVI−1Aの基準試料のスペクトルと完全に一致
した(それぞれ図48及び図50)。MS(ESI) m/z 314[M+H]+。H
RESIMS m/z 314.1173[M+H]+(C15H21ClNO4に関する算出値、314.1159、Δ=4.5ppm)。
サリノスポラ属の発酵産物の半合成誘導体として得られる)化合物(XVI−1B)を介
した化合物(XXII−1)の合成
−1Aの半合成誘導体として得られる)化合物XVI−1B(75mg、0.24mmol)のCH2Cl2(35mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(202.5mg;0.48mmol)及び磁気攪拌棒を添加した。この反応混合物を室温で約3時間攪拌し、この間、反応の進行を分析HPLCによってモニタリングした。次に反応混合物を飽和水性Na2S2O3(40ml)及び飽和水性NaHCO3(40ml)で急冷し、CH2Cl2(2×40ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮して化合物XXII−1(70mg、0.22mmol、94%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6、500MHz)δ1.54(s,3H)、1.59(m,2H)、1.66〜1.70(m,1H)、1.73〜1.80(m,1H)、1.96(m、2H)、2.0〜2.11(m,2H)、3.09(t,1H,J=7.0Hz)、3.63(brs,1H)、3.83〜3.88(m,1H)、3.89〜3.93(m,1H)、5.50(dd,1H,J=2,10Hz)、5.92(dd,1H,J=2.5,10Hz)、9.70(s,1H,NH);MS(ESI)、m/z 312[M+H]+及び334[M+Na]+。
酵素を用いた還元による化合物(XXII−1)を介した化合物(XVI−1A)の合成
H−NMR及び13C−NMRスペクトルを基準試料のものと比較することによって確認した。
2−シクロヘキセニル亜鉛クロリドの合成
8、1.06mL)を室温で滴下し、15分間攪拌した。溶媒を留去し、生成物を、10:0(100mL)→19:1(100mL)→9:1(100mL)のヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム1.5cmID×20cm)で精製してシクロヘキセニルトリブチルスズ(3.5g、9.4mmol、78.6%収率)を透明な液体として得た。シクロヘキセニルトリブチルスズを1
H−NMR(CDCl3、500MHz)によって特性決定した。図51を参照。
mmol)を添加した。さらに30分間攪拌した後、ZnCl2(340mg、2.5m
mol、2mlのTHF中に溶解)を添加し、攪拌を30分間−78℃で続けて2−シクロヘキセニル亜鉛クロリドを得た。
化合物X−1aの合成
)に、1mLのシクロヘキセニル亜鉛クロリド(新たに調製;実施例32)を添加し、−78℃で約3時間攪拌した。この反応物をH2O(15mL)で急冷し、EtOAc(2
×15mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、19:1(50mL)→9:1(50mL)→17:3(50mL)→8:2(50mL)→7:3(50mL)のヘキサン/EtOAcの溶媒グラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィ(カラム2.5cmID×6cm)で精製し、純シクロヘキセン誘導体X−1a(26mg、0.057mmol、71.4
%収率)を得た。化合物X−1aを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−
NMR(CDCl3、125MHz)で特性決定した。図52及び図53を参照。MS(
ESI) m/z 456.3[MH]+及び478.3[M+Na]+。
化合物X−1bの合成
℃)に、1.2mLのシクロヘキセニル亜鉛クロリド(新たに調製;実施例32)を添加し、−78℃で約3時間攪拌した。この反応物をH2O(15mL)で急冷し、EtOA
c(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して液体残渣を得た。この残渣を5mLのヘキサン中に溶解し、1時間静置した。白色固体を残渣から沈降させ、これを、溶媒をデカントすることによって分離した。さらにこの固形物をヘキサン(2×2mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて純化合物X−1b(
32mg、0.066mmol、75%収率)を得た。化合物X−1bを1H−NMR(CDCl3、500MHz)及び13C−NMR(CDCl3、125MHz)で特性決定した。図54及び図55を参照。MS(ESI) m/z 456.3[M+H]+及び47
8.3[M+Na]+。立体化学をX線結晶構造解析によって求めた(図56を参照)。
合成源及び発酵源から得られた化合物XVI−1Aによる20Sプロテアソーム活性のin vitro阻害
化合物XVI−1Aを、本明細書中に記載の方法を用いた合成によって、また米国特許第7,144,723号(その全体が参照により本明細書に援用される)に記載の発酵によって得た。合成化合物XVI−1A及び発酵化合物XVI−1Aを共にDMSO中の20mM原液として調製し、−80℃において少量ずつ貯蔵した。精製されたウサギ筋由来20SプロテアソームをBoston Biochem(Cambridge, MA)から入手した。プロテアソー
ムのキモトリプシン様活性を高めるために、アッセイバッファ(20mM HEPES、pH7.3、0.5mM EDTA、及び0.05%Triton X100)をSDSで補充し、最終SDS濃度を0.035%とした。用いた基質は、suc−LLVY−AMC、即ちプロテアソームのキモトリプシン様活性によって特異的に開裂される蛍光原ペプチド基質であった。アッセイは、96ウェルCostarマイクロタイタープレートにおいて最終容積を200μlとし、1μg/mlのプロテアソーム濃度で実施した。合成化合物XVI−1A及び発酵化合物XVI−1Aは共に、最終濃度が500nM〜158pMの範囲をとる8点用量−応答曲線として試験した。試験化合物をウサギ由来20Sプロテアソームに添加した後、温度制御されたFluoroskan Ascent96ウェルマイクロプレートリーダー(Thermo Electron, Waltham, MA)において試料を37℃で5分間プレインキュベートした。このプレインキュベート工程の間、基質をSDS含有アッセイバッファ中で25倍に希釈させた。プレインキュベート期間後、10μlの希釈基質を添加することによって反応を開始させ、プレートをプレートリーダーへと戻した。反応物中の基質の最終濃度は20μMであった。開裂されたペプチド基質の蛍光を、(ex
=390nm及び(em=460nmで測定した。全データは5分毎に2時間回収したもの
であり、多重データ点の平均値としてプロットした。IC50値(50%の最大相対蛍光が阻害される薬剤濃度)を、S字状用量−応答の可変勾配モデルを用いてPrism(GraphPad Software)によって算出した。20Sプロテアソームのカスパーゼ様活性に対する
化合物の活性を評価するために、Z−LLE−AMCをペプチド基質として用いた以外は、上記のように反応を実施した。合成化合物XVI−1A及び発酵化合物XVI−1Aを5μM〜1.6nMの範囲の濃度で試験した。20Sプロテアソームのトリプシン様活性に対するこれらの化合物の評価では、SDSをアッセイバッファから排除して、Boc−LRR−AMCをペプチド基質として使用した。これらのアッセイに使用した試験化合物の濃度は500nM〜158pMの範囲であった。
合成及び発酵により得られる化合物XVI−1Aによる、RPMI8226細胞中のプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する影響
RPMI8226(ATCC、CCL−155)であるヒト多発性骨髄腫細胞株を、37℃、5% CO2及び95%加湿空気において、2mM L−グルタミン、1%ペニシ
リン/ストレプトマイシン、10mM HEPES及び10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地中で培養した。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する阻害効果を評価するために、DMSO中に調製した試験化合物を培養液中で適宜希釈し、1×106/ml RMPI8226細胞に最終濃度が1nM、5nM又は10nMと
なるように添加した。DMSOをビヒクル対照群として最終濃度0.1%で用いた。1時間の化合物によるRMPI8226細胞のインキュベーション後に、細胞を室温で10秒間2000rpmの遠心分離によってペレット状にし、氷冷1×Dubachリン酸緩衝食塩水(DPBS、Mediatech, Herndon, VA)で3回洗浄した。DPBSで洗浄した細胞を氷上で15分間、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を
補充した溶解バッファ(20mM HEPES、0.5mM EDTA、0.05% Triton X−100、pH7.3)中に溶解した。細胞片を、4℃で10分間14000rpmの遠心分離によってペレット状にし、上澄み液(=細胞可溶化物)を新しいチューブに移した。タンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)によって求めた。RPMI8226細胞可溶化物中の20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を、最終濃度が0.035%SDSであるプロテアソームアッセイバッファ(20mM HEPES、0.5mM EDTA、pH8.0)中で、Suc−LLVY−AMC蛍光原ペプチド基質によって測定した。10μLの0.4mM Suc−LLVY−AMC(ペプチドのDMSO(1:25)10mM溶液をアッセイバッファで希釈することによって調製)を190μLの細胞可溶化物に添加することによって、96ウェルCostarマイクロタイタープレートで反応を開始させ、Thermo Lab Systems Fluoroskanプレートリーダーにおいて37℃でインキュベートした。開裂されたペプチド基質の蛍光を、(ex=390nm及び(em=460nmで測定した。全データは5分毎に2時間回収したものである。各アッセイに用いたタンパク質は合わせて20μgであった。Suc−LLVY−AMC及びDMSOの最終濃度はそれぞれ20μM及び0.2%であった。バックグラウンド(細胞可溶化物を含まない、バッファと基質とを含有するウェルからの値)の減算補正後、DMSO処理された対照細胞中で観測されるプロテアソーム活性を基準にして、試験化合物の活性を阻害%として表した。
Claims (185)
- 化学合成方法であって、
(a)式(I):
(b)前記式(III)の化合物を脱保護し、式(IV):
(c)前記式(IV)の化合物上で分子内アルドール反応を実施し、式(V):
(d)前記式(V)の化合物の炭素−炭素二重結合を開裂させると共に、開裂された該二重結合を第三級ヒドロキシ基で環化させ、式(VI):
(e)前記式(VI)の化合物のヘミアセタールを保護し、式(VII):
(f)前記式(VII)の化合物のCOOR2基をアルコールに還元し、式(VIII
):
(g)前記式(VIII)の化合物のアルコールを酸化させ、式(IX):
(h)前記式(IX)の化合物を少なくとも1つのR4を含有する有機金属部分と反応
させることによって、R4を該式(IX)の化合物に付加し、式(X):
(i)前記式(X)の化合物上のPG1を除去すると共に、該式(X)の化合物のヘミ
アセタールを還元的に開環し、式(XXIII):
(j)前記式(XXIII)の化合物の第一級ヒドロキシ基を保護し、式(XXIV):
(k)前記式(XXIV)の化合物のアミナール基を開裂させ、式(XXV):
(l)前記式(XXV)の化合物の第二級アルコールを保護し、式(XXVp):
(m)第一級アルコール基を変換すると共に、前記式(XXVp)の化合物の第二級アルコール上のPG2保護基部分を除去し、式(XXVI):
(n)前記式(XXVI)の化合物の第一級アルコール上のPG3保護基部分を除去し
、式(XXVII):
(o)前記式(XXVII)の化合物の第一級アルコールを、前記PG3保護基部分で
保護し、式(XXVI):
(p)前記式(XXVI)の化合物の上でラクトン化反応を実施し、式(XXVIII):
(q)前記式(XXVIII)の化合物上のPG3保護基部分を除去し、式(XV)
:
(式中、
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R2は、水素、又はC1〜6アルキル、アリール及びアリールアルキルの置換若しくは非置
換変異体から成る群から選択され、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、ア
ジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して、任意選択的に置換された5、6、7又は8員へテロシクリルを形成することができ、
Yは酸素又は硫黄であり、
Zはハロゲンであり、且つ
PG1及びPG3はそれぞれ保護基部分である) - PG1及びPG2がそれぞれ独立して、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリルエーテル、エステル及びカーボネートから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機金属部分が、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物、有機スズ化合物、有機銅酸化物化合物、有機亜鉛化合物、有機ボロン化合物、及び有機パラジウム化合物、金属カルボニル、メタロセン、カルビン錯体、及び有機半金属から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機金属部分が、R4−MgR7、R4−ZnR7、−Li、(R4)p−B(R7)3-p、及び(R4)q−Sn(R7)4-qから成る群から選択され、
R7が、ハロゲン、又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、イソピノカンフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボニルアルコキシの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択され、2つ以上のR7が存在する場合、該
R7基は任意選択的に互いに結合して、任意選択的に置換されたシクロアルキル、シクロ
アルケニル、ヘテロアルキル又はヘテロアルケニル環を形成することができ、
pが1〜3の整数であり、且つ
qが1〜4の整数である、請求項1に記載の方法。 - R4が2−シクロヘキセニルである、請求項1に記載の方法。
- R3がメチルである、請求項1に記載の方法。
- R5が−C(=O)OR6であり、R6が水素、又は置換若しくは非置換C1〜C24アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R5が−C(=O)Zであり、Zがハロゲンである、請求項1に記載の方法。
- 式(V)の化合物から式(X)の化合物を製造する方法であって、前記式(V)の化合物の炭素−炭素二重結合を開裂させると共に、開裂された該二重結合を第三級ヒドロキシ基で環化させる工程と、
−COOR2をアルデヒドに変換させる工程であって、R2が水素、又はC1〜6アルキル、アリール及びアリールアルキルの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択される工程と、
少なくとも1つのR4を含有する有機金属部分を用いてR4を前記アルデヒドに付加する工程であって、R4が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル
、C3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロア
リールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択される工程とを含む方法。 - アミナール基を開裂させる工程と、
PG1を除去すると共に、ヘミアセタールを還元的に開環する工程であって、PG1が保護基部分である、除去すると共に開環する工程と、
4員ラクトン環を形成する工程と、
を含む、式(X)の化合物から式(XV)の化合物を製造する方法。 - 前記アミナール基の開裂が、前記PG1の除去及び前記ヘミアセタールの還元的な開環
の前、且つ前記4員ラクトン環の形成前である、請求項14に記載の方法。 - 前記アミナール基の開裂が、前記PG1の除去及び前記ヘミアセタールの還元的な開環
の後であるが、前記4員環の形成前である、請求項14に記載の方法。 - 式(V)の化合物から式(XVII)の化合物を製造する方法であって、前記式(V)の化合物の炭素−炭素二重結合を開裂させると共に、開裂された該二重結合を第三級ヒドロキシ基で環化させる工程と、
前記第三級ヒドロキシ基による環化後に、少なくとも1つのR4を含有する有機金属部
分を用いてR4を付加する工程であって、R4が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアル
キル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択される工程とを含む方法。 - アミナール基を開裂させる工程と、
PG1を除去すると共に、ヘミアセタールを還元的に開環する工程であって、PG1が保護基部分である工程と、
ラクトン化反応を介して4員環を形成する工程と、
ケトン上の任意の保護基を除去する工程と、
を含む、式(XVII)の化合物から式(XXII)の化合物を製造する方法。 - 前記アミナール基の開環が、前記PG1の除去及び前記ヘミアセタールの還元的な開環
の前、且つ前記ラクトン化反応を介した4員環の形成前である、請求項18に記載の方法。 - 前記アルミナール基の開裂が、前記PG1の除去及び前記ヘミアセタールの還元的な開
環の後であるが、前記ラクトン化反応を介した4員環の形成前である、請求項18に記載の方法。 - 式(I):
(式中、
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R2は、水素、又はC1〜6アルキル、アリール及びアリールアルキルの置換若しくは非置
換変異体から成る群から選択され、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
Yは酸素又は硫黄であり、且つ
RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して、任意選択的に置換された5、6、7又は8員へテロシクリルを形成し得る)
- 式(III)の化合物を脱保護し、式(IV)の化合物を形成することを含む、式(IV)の化合物を製造する方法。
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R2は、水素、又はC1〜6アルキル、アリール及びアリールアルキルの置換若しくは非置
換変異体から成る群から選択され、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
Yは酸素又は硫黄であり、且つ
RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して、任意選択的に置換された5、6、7又は8員へテロシクリルを形成し得る) - 式(IX)の化合物を少なくとも1つのR4を含有する有機金属部分と反応させること
によって、R4を該式(IX)の化合物に付加し、式(X)の化合物を製造することを含
む、式(X)の化合物を製造する方法。
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG1は保護基部分である) - 前記有機金属部分が、9−シクロヘキス−2−エニル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンである、請求項44に記載の方法。
- 式(X)の化合物上の保護基部分を除去すると共に、ヘミアセタールを還元的に開環し、式(XXIII)の化合物を形成することを含む、式(XXIII)の化合物を製造する方法。
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG1は保護基部分である) - 式(XXIII)の化合物の第一級ヒドロキシ基を保護し、式(XXIV)の化合物を形成することを含む、式(XXIV)の化合物を製造する方法。
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホ
アルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つPG3は保護基部分である) - 式(XXIV)の化合物のアミナール基を開裂させ、式(XXV)の化合物を形成することを含む、式(XXV)の化合物を製造する方法。
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG3は保護基部分である) - 式(XXV)の化合物の第二級アルコールを保護し、式(XXVp)の化合物を形成することを含む、式(XXVp)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシ
アルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG2及びPG3は保護基部分である) - 第一級アルコール基を変換すると共に、式(XXVp)の化合物の第二級アルコール上のPG2保護基部分を除去し、式(XXVI)の化合物を形成することを含む、式(XX
VI)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよく、且つ
PG2及びPG3は保護基部分である) - 式(XXVI)の化合物の第一級アルコール上のPG3保護基部分を除去し、式(XX
VII)の化合物を形成することを含む、式(XXVII)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル
、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよく、且つ
PG3は保護基部分である) - 式(XXVII)の化合物の第一級アルコールを、請求項57における前記PG3と同
じであっても又は異なっていてもよいPG3保護基部分で保護し、式(XXVI)の化合
物を形成することを含む、式(XXVI)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよく、且つ
PG3は保護基部分である) - 式(XXVI)の化合物上でラクトン化反応を実施し、式(XXVIII)の化合物を形成することを含む、式(XXVIII)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよく、且つ
PG3は保護基部分である) - 式(XXVII)の化合物上でラクトン化反応を実施し、式(XV)の化合物を形成することを含む、式(XV)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル
、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよいが、
但し、前記式(XXVII)の化合物及び前記式(XV)の化合物は、下記構造及び立体化学:
ある)
を有することができない) - 式(XXVIII)の化合物上のPG3保護基部分を除去し、式(XV)の化合物を形
成することを含む、式(XV)の化合物を製造する方法。
クロアルケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル
、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG3は保護基部分である)。 - 式(XV)の化合物の第一級ヒドロキシ基を置換し、式(XVI)の化合物を形成することを含む、式(XVI)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができるが、
但し、前記式(XV)の化合物及び前記式(XVI)の化合物は、下記構造及び立体化学:
を有することができない) - 式(XVI)の化合物のR4に隣接するC−5炭素に結合するアルコール基をケトンへ
と酸化させ、式(XXII)の化合物を形成することを含む、式(XXII)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシ
アルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
Xはハロゲンである) - 式(XXII)の化合物のR4に隣接する炭素に付随するケトンをアルコールへと還元
し、式(XVI)の化合物を形成することを含む、式(XVI)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
Xはハロゲンである) - 前記還元することが、酵素又はNaBH4を還元剤として使用することを含む、請求項
109に記載の方法。 - 前記酵素が、KRED−EXP−B1Y及びKRED−EXP−C1Aから成る群から選択される、請求項110に記載の方法。
- 式(XVI−B)の化合物の第二級ヒドロキシ基の立体化学を反転させ、式(XVI−A)の複素環式化合物を形成することを含む、式(XVI−A)の化合物を製造する方法。
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
Xはハロゲンである) - 式(III):
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R2は、水素、又はC1〜6アルキル、アリール及びアリールアルキルの置換若しくは非置
換変異体から成る群から選択され、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
Yは酸素又は硫黄であり、且つ
RA及びRBはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、RA及びRBは任意選択的に互いに結合して、任意選択的に置換された5、6、7又は8員へテロシクリルを形成し得る)
の化合物。 - 式(X):
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル
、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG1は保護基部分である)
の化合物。 - 式(XXIII):
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG1は保護基部分である)
の化合物。 - 式(XXIV):
R1は、水素又は置換若しくは非置換C1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG3は保護基部分である)
の化合物。 - 式(XXV):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG3は保護基部分である)
の化合物。 - 式(XXVp):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、且つ
PG2及びPG3は保護基部分である)
の化合物。 - 式(XXVI):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよく、且つ
PG3は保護基部分である)
の化合物。 - 前記PG3保護基部分が、ベンゾイル、TBS及びTESから成る群から選択される、
請求項166に記載の化合物。 - 式(XXVII):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
R5は、−C(=O)OR6、−C(=O)SR6、−C(=O)NR6R6、及び−C(=
O)Zから成る群から選択され、
各R6は独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜C24アルキル、アシル、アルキルアシル、アリールアシル、アリール、アリールアルキル、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、及びヘテロアリールの置換若しくは非置換変異体から成る群から選択することができ、
Zはハロゲンであってもよいが、
但し、前記式(XXVII)の化合物は、式(XXVII−A)の化合物の構造及び立体化学:
OR6、且つR6は水素、メチル又はt−ブチルである)
を有することができない)
の化合物。 - 式(XXVIII):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキ
ル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができ、
PG3は保護基部分であるが、
但し、前記式(XXVIII)の化合物は、式(XXVIII−A)の化合物の構造及び立体化学:
)CH2CH3又はメシレートである)
を有することができない)
の化合物。 - 式(XV):
R3は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアル
ケニル、アリール及びアリールアルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択され、
R4は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シ
クロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルキニル、C3〜C12ヘ
テロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、フェニル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニルアルキル、アルカンスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキ
ル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、(アルキルホスホオキシ)アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、(アルキルホスホリル)アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの置換又は非置換変異体から成る群から選択することができるが、
但し、前記式(XV)の化合物は、式(XV−A)の化合物の構造及び立体化学:
を有することができず、また
前記式(XV)は構造:
を有することができない)
の化合物。
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