JP2009529512A - 新規な化合物、それらの製造法、及び使用法 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それら化合物の医薬組成物としての使用、これら化合物を含む医薬組成物、及びこれら化合物及び組成物を使用した治療方法に関する。本発明の化合物はＰＰＡＲδの活性化物質であり、ＰＰＡＲδが媒介する症状の治療に役立つはずである。

Description

本発明は、新規な化合物、これら化合物の医薬組成物としての使用、これら化合物を含む医薬組成物、及びこれら化合物、及び組成物を用いた治療方法に関する。この化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−δの活性化物質である。

冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、２型糖尿病及び代謝症候群の患者（すなわち、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び／又は肥満症の「命にかかわるカルテット」の範囲内にある患者）の主要な死因である。

抗高脂質症フィブラート、及び抗糖尿病チオアゾリジンジオンは、別々にほどほどの有効なトリグリセリド降下活性を示すが、これらは２型糖尿病又は代謝症候群の患者でしばしば観察される異常脂質血症にとって最上の単一療法であるに足りる説得力のあるものではなく、また効き目のあるものでもない。チオアゾリジンジオンはまた、２型糖尿病の動物モデル、及びヒトの循環グルコースレベルを強く下げる。しかしフィブラート類化合物は、血糖症に対しては有益な効果がない。これら化合物の分子作用に関する研究は、チオアゾリジンジオン、及びフィブラートが、このペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の仲間の異なる転写因子を活性化し、特定の酵素、及びアポリポタンパク質（両方とも血漿トリグリセリド含量の調節において中心的存在である）の発現の各々増加、及び減少を引き起こすことによってそれらの作用を及ぼすことを示している。

最初、ＰＰＡＲδ活性化は、グルコース又はトリグリセリドレベルの調節には関与しないと報告された（Berger等の論文J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 6718-6725）。後にＰＰＡＲδ活性化は、ｄｂ／ｄｂマウスのＨＤＬコレステロールレベルの増加を引き起こすことが示された（Leibowitz等の論文FEBS letters 2000, 473, 333-336）。さらにＰＰＡＲδアゴニストは、インスリン抵抗性の肥満した中高年のアカゲザルに投与された場合、粒子サイズが小さく比重の重いＬＤＬ、空腹時トリグリセリド、及び空腹時インスリンのレベルを低下させたままの状態で、血清ＨＤＬコレステロールの用量依存性の劇的な上昇を引き起こした（Oliver等の論文PNAS 2001, 98, 5306-5311）。この同じ研究論文はまた、ＰＰＡＲδ活性化が逆コレステロール輸送体ＡＴＰ結合カセットＡ１を増加させ、かつアポリポタンパク質Ａ１特異的コレステロールの流出を誘発することを示した。筋肉中での脂肪酸酸化におけるＰＰＡＲδの関わり合いは、さらにＰＰＡＲδノックアウトマウスで実証された。Muoio等（J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097）は、骨格筋中の高レベルのＰＰＡＲδがＰＰＡＲαの欠乏を埋め合わせることができることを示した。これらの報告を全体として考えればＰＰＡＲδ活性化は、心疾患、ならびにアテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、及び異状脂質血症を含めた症状の治療及び予防に役立つことを示唆している（国際公開第０１／００６０３号）。

非常に多くのＰＰＡＲδ化合物が、高トリグリセリド血症、高脂質血症、及び高コレステロール血症の治療に有用であることが報告されている（国際公開第０２／５９０９８号、国際公開第０１／６０３号、国際公開第０１／２５１８１号、国際公開第０２／１４２９１号、国際公開第０１／７９１９７号、国際公開第９９／４８１５号、国際公開第９７／２８１４９号、国際公開第９８／２７９７４号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１３７号、国際公開第９７／２７８４７号、第２００４０９３８７９号、国際公開第２００４０９２１１７号、国際公開第２００４４０８０９４７、国際公開第２００４０８０９４３号、国際公開第２００４０７３６０６号、国際公開第２００４０６３１６６号、国際公開第２００４０６３１６５号、国際公開第２００３０７２１００号、国際公開第２００４０６０８７１号、国際公開第２００４００５２５３号、国際公開第２００３０９７６０７号、国際公開第２００３０３５６０３号、国際公開第２００４０００３１５号、国際公開第２００４０００７６２号、国際公開第２００３０７４４９５号、国際公開第２００２０７００１１号、国際公開第２００３０８４９１６号、米国特許第２００４０２０９９３６号、国際公開第２００３０７４０５０号、国際公開第２００３０７４０５１号、国際公開第２００３０７４０５２号、日本特許第２００３１７１２７５号、国際公開第２００３０３３４９３号、国際公開第２００３０１６２９１号、国際公開第２００２０７６９５７号、国際公開第２００２０４６１５４号、国際公開第２００２０１４２９１号、国際公開第２００１０７９１９７号、国際公開第２００３０２４３９５号、国際公開第２００２０５９０９８号、国際公開第２００２０６２７７４号、国際公開第２００２０５００４８号、国際公開第２００２０２８４３４号、国際公開第２００１０００６０３号、第２００１０６０８０７号、国際公開第９７２８１４９号、国際公開第２００１０３４２００号、国際公開第９９０４８１５号、国際公開第２００１２５２２６号、国際公開第２００５０９７０９８号、国際公開第２００５０９７７６２号、及び国際公開第２００５０９７７６３号）。

単純な取組み方法として、グルコース低下は、２型糖尿病及び代謝症候群に付随する大血管合併症を克服しない。したがって２型糖尿病及び代謝症候群の新規な治療法は、高血糖の軽減だけでなく、これら症候群に付随する表立ったトリグリセリド過剰血の低下の両方をねらうべきである。これは、様々な度合のＰＰＡＲδ活性化を示す化合物の研究が、２型糖尿病、異常脂質血症、症候群Ｘ（代謝症候群、すなわち耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び／又は肥満症を含めた）、心疾患（アテローム性動脈硬化を含めた）、及び高コレステロール血症などの疾患の治療において大きな可能性を有する効き目のあるトリグリセリド及び／又はコレステロール及び／又はグルコースの降下薬の発見にむすびつくべきであることを示している。

定義
本明細書中で述べるすべての参考文献について、本願明細書中にそれらの全体を引用することにより援用する。

「置換される」とは、１又は複数の水素原子が、指定された置換基によって置き換えられることを意味する。薬学的に安定な化合物のみが対象として含まれることを意図している。

定義の例が与えられる場合、その定義はそれら特定の例に限定されないことを意味する。

本発明には、本発明の化合物中に見いだされる原子のすべてのアイソトープが含まれる。アイソトープには、同一の原子番号だが異なる質量数を有するそれらの原子が含まれる。一般例として、非限定的に、水素のアイソトープには、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。炭素のアイソトープにはＣ−１３及びＣ−１４が含まれる。

Ｏ又はＳが、各々、置換基オキソ及びスルホとして列挙されている場合、それは炭素原子がＯ又はＳのどちらかによって置き換えられることを意図している。例えば、アルキルがＯによって置換される場合、エーテルが形成されることになる。好ましくはＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｓ、及びＳ−Ｎなどのヘテロ原子−ヘテロ原子の結合は形成されない。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を表す。代表例には、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して連結した指定された数の炭素原子を有する上記定義の「Ｃ_1-6−アルキル」基を表す。代表例には、非限定的に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して連結した上記定義の「Ｃ_1-6−アルキル」基を含む一価の置換基を指す。代表例には、非限定的に、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルアミド」は、アミノ基を介して連結したアシル基を指す。代表例には、非限定的に、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_3-6−シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表す。代表例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_2-6−アルケニル」は、２個から指定された数までの炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有するオレフィン不飽和性分枝又は直鎖炭化水素基を表す。代表例には、非限定的に、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、アリル、イソ−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_2-6−アルキニル」は、２個から指定された数までの炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有する不飽和の分枝又は直鎖炭化水素基を表す。代表例には、非限定的に、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_4-6−アルケニニル」は、４個から指定された数までの炭素原子と、少なくとも１個の二重結合及び少なくとも１個の三重結合の両方とを有する不飽和の分枝又は直鎖炭化水素基を表す。代表例には、非限定的に、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−５−イニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_1-6−アルコキシ」は、エーテル酸素を介して連結し、エーテル酸素由来のその自由原子価結合を有する直鎖又は分岐立体配置を指す。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである。分枝アルコキシ基の例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_3-6−シクロアルコキシ」は、エーテル酸素を介して連結し、エーテル酸素由来のその自由原子価結合を有する指定された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルチオ」は、二価イオウ原子を介して連結し、イオウ原子由来のその自由原子価結合を有しかつ１〜６個の炭素原子を有する上記定義の「Ｃ_1-6−アルキル」基を含む直鎖又は分岐した一価の置換基を指す。代表例には、非限定的にメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ」は、二価イオウ原子を介して連結し、イオウ原子由来のその自由原子価結合を有する指定された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表す。シクロアルキルチオ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルアミノ」は、窒素原子由来の自由原子価結合を有するアミノを介して連結した上記定義の「Ｃ_1-6−アルキル」基を含む直鎖又は分岐した一価の置換基を指す。代表例には、非限定的にメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル」は、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、３−メチルブチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、及び２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニルなどのカルボニル基を介して連結したＣ_1-6−モノアルキルアミノ基を含む一価の置換基を指す。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_3-6−シクロアルキルアミノ」は、窒素原子由来の自由原子価結合を有するアミノを介して連結した指定された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表す。代表例には、非限定的に、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル」は、上記定義の「Ｃ_1-6−アルコキシ」基が結合している上記定義のＣ_1-6−アルキル基を指す。代表例には、非限定的に、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「アリール」は、単環式、二環式、又は多環式の炭素環式芳香環を含めることを意図している。代表例は、フェニル、ナフチル（例えばナフト−１−イル、ナフト−２−イル）、アントリル（例えば、アントラ−１−イル、アントラ−９−イル）、フェナントリル（例えばフェナントラ−１−イル、フェナントラ−９−イル）などである。アリールはまた、炭素環式芳香環で置換された単環式、二環式、又は多環式の炭素環式芳香環を含むことを意図している。代表例は、ビフェニル（例えばビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル）、フェニルナフチル（例えば１−フェニルナフト−２−イル、２−フェニルナフト−１−イル）などである。

アリールはまた、少なくとも一部の不飽和部分（例えばベンゾ部分）を部分的に飽和した二環式又は多環式炭素環を含むことを意図している。代表例は、インダニル（例えばインダン−１−イル、インダン−５−イル）、インデニル（例えばインデン−１−イル、インデン−５−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル）、１，２−ジヒドロナフチル（例えば１，２−ジヒドロナフト−１−イル、１，２−ジヒドロナフト−４−イル、１，２−ジヒドロナフト−６−イル）、フルオレニル（例えばフルオレン−１−イル、フルオレン−４−イル、フルオレン−９−イル）などである。

アリールはまた、１又は２個の架橋を含有する部分的に飽和した二環式又は多環式の炭素環式芳香環を含むことを意図している。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えばベンゾノルボルン−３−イル、ベンゾノルボルン−６−イル）、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１０−イル）などである。

アリールはまた、１又は複数のスピロ原子を含有する部分的に飽和した二環式又は多環式の炭素環式芳香環を含むことを意図している。代表例は、スピロ［シクロペンタン−１，１′−インダン］−４−イル、スピロ［シクロペンタン−１，１′−インデン］−４−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，２′−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，２′−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−インダン］−３′−イル、スピロ［ピロリジン−３，２′−インダン］−１−イル、スピロ［ピロリジン−３，１′−（３′，４′−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，１′−（３′，４′−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−（３′，４′−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［イミダゾリジン−４，２′−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−インデン］−１−イルなどである。「アリール」の他の例は、フェニル、ナルチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、及びペンタレニルである。

本明細書中で用いられる用語「アリーレン」は、二価芳香族単環式の、あるいは二価芳香族縮合二又は三環式の炭化水素基を指す。代表例には、非限定的に、フェニレン、ナフチレンなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「アリールカルボニル」は、遊離基アリール−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。代表例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、４−フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アズレニルカルボニルなどである。

本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリールカルボニル」は、遊離基ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。代表例は、ピリジニルカルボニル（例えばピリジン−２−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル）、キノリニルカルボニル｛例えば２−（キノリン−２−イル）カルボニル、１−（キノリン−２−イル）カルボニル｝、イミダゾリルカルボニル（例えばイミダゾル−２−イルカルボニル、イミダゾル−５−イルカルボニル）などである。

本明細書中で用いられる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して連結した上記定義の「アリール」基を指す。代表例には、非限定的に、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「アリールアミド」は、アミノ基を介して連結したアリールカルボニル基を指す。代表例には、非限定的に、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノなどが挙げられる。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

用語「ペルハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、又はトリヨードメチルを意味する。

用語「ペルハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ又はトリヨードメトキシを意味する。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ」は、２個の水素原子が独立に、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖で置換されるアミノ基を指す。代表例には、非限定的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ｛例えばＮ，Ｎ−（プロパ−１−イル）₂アミノ、Ｎ，Ｎ−（プロパ−２−イル）₂アミノ、Ｎ，Ｎ−（プロパ−３−イル）₂アミノ｝、Ｎ−（ブタ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ペンタ−１−イル）₂アミノなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「アシル」は、カルボニル基を介して連結した上記定義の「Ｃ_1-6−アルキル」基を含む一価の置換基を指す。代表例には、非限定的に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及びイオウから選択される１又は複数のヘテロ原子を含有する５-７員の単環式芳香族系又は８-１０員の二環式芳香族系を含む一価の置換基を指す。

「ヘテロアリール」の例は、ピロリル（例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル）、フラニル（例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例えばチエン−２−イル、チエン−３−イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−５−イル）、チアゾリル（例えばチアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、イミダゾル−５−イル）、ピラゾリル（例えばピラゾル−１−イル、ピラゾル−３−イル、ピラゾル−５−イル）、イソオキサゾリル（例えばイソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−４−イル、イソオキサゾル−５−イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル−５−イル）、１，２，３−チアゾリル（例えば１，２，３−チアゾル−１−イル、１，２，３−チアゾル−４−イル、１，２，３−チアゾル−５−イル）、１，２，４−チアゾリル（例えば１，２，４−チアゾル−１−イル、１，２，４−チアゾル−３−イル、１，２，４−チアゾル−５−イル）、１，２，３−オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、１，２，３−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（例えば１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２，５−オキサジアゾル−４−イル）、１，３，４−オキサジアゾリル（例えば１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，３−チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（例えば１，２，５−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾル−４−イル）、

１，３，４−チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−５−イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾル−１−イル、テトラゾル−５−イル）、ピラニル（例えばピラン−２−イル）、ピリジニル（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル、インドリル（例えばインドル−１−イル、インドル−２−イル、インドル−３−イル、インドル−５−イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−５−イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−５−イル）、インダゾリル（例えばインダゾル−１−イル、インダゾル−３−イル、インダゾル−５−イル）、インドリジニル（例えばインドリジン−１−イル、インドリジン−３−イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾル−１−イル、ベンズイミダゾル−２−イル、ベンズイミダゾル−５−イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−５−イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、

ナフチリジニル（例えば１，８−ナフチリジン−２−イル、１，７−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル）、フタラジニル（例えばフタラジン−１−イル、フタラジン−５−イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル、プリン−８−イル、プリン−９−イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−６−イル）、シンノリニル、キノリニル（例えばキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［３，４−ａ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル）、

チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２−ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）、トリゾロピリミジニル（例えば８−アザプリニル）、カルバゾリル（例えばカルバゾル−２−イル、カルバゾル−３−イル、カルバゾル−９−イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン−１０−イル）、フェナジニル（例えばフェナジン−５−イル）、アクリジニル（例えばアクリジン−９−イル、アクリジン−１０−イル）、フェノチアジニル（例えばフェノチアジン−１０−イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４−ｂ］インドル−１−イル、ピリド［３，４−ｂ］インドル−３−イル）、フェナントロリニル（例えばフェナントロリン−５−イル）、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、４，５−ジヒドロイミダゾル−１−イル）、インドリニル（例えば２，３−ジヒドロインドル−１−イル、２，３−ジヒドロインドル−５−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）、

ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、オキサゾリニル（例えば４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾル−５−イル）、イソオキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−６−イル）、テトラヒドロベンゾイミダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾル−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾル−５−イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−６−イル）、

テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル）、スピロ［イソキノリン−３，１′−シクロヘキサン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−ベンゾ［ｃ］チオフェン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１′−ベンゾ［ｃ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３′−ベンゾ［ｂ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３′−クマリン］−１−イルである。

「ヘテロアリール」の他の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾリル、カルバゾリル、プテリジニル、及びプリニルである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリーレン」は、窒素、酸素、及びイオウから選択される１又は複数のヘテロ原子を含有する二価の５-７員単環式芳香族系又は８-１０員二環式芳香族系をいい、例えばフリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、プテリジニレン、プリニレンなどである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に連結し、酸素原子由来のその自由原子価結合を有する本明細書で定義したヘテロアリールをいい、例えばピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシ、プリニルオキシなどである。

本明細書中で用いられる用語「アラリキル」は、芳香族炭化水素で置換された１〜６個の炭素を含有する直鎖又は分岐した飽和炭素鎖を指す。代表例には、非限定的に、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル−メチル、２−（１−ナフチル）エチルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「アリールオキシ」は、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどを指す。

本明細書中で用いられる用語「アラルコキシ」は、芳香族炭化水素で置換されたＣ_1-6−アルコキシ基をいい、例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、３−フェニルプロポキシ、１−ナフチル−メトキシ、２−（１−ナフチル）エトキシなどである。

本明細書中で用いられる用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換された１〜６個の炭素を含有する直鎖又は分岐した飽和炭素鎖をいい、例えば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチルなどである。

本明細書中で用いられる用語「ヘテロアラルコキシ」は、酸素原子に連結し、酸素原子由来のその自由原子価結合を有する本明細書で定義したヘテロアリールアルキルを指す。代表例には、非限定的に、酸素に連結した（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチルが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「アリールチオ」は、二価イオウ原子を介して連結し、イオウ原子由来のその自由原子価結合を有するアリール基を指し、このアリール基は場合によりＣ_1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＣ_1-6−アルコキシで一又は多置換される。代表例には、非限定的に、フェニルチオ、（４−メチルフェニル）−チオ、（２−クロロフェニル）チオなどが挙げられる。

用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、炭素原子と、１個から指定された最大数までの酸素、窒素、及びイオウから選択されるヘテロ原子とからなる単環、二環、又は三環を意味する。イオウが存在する場合、それはＳ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂であることができる。窒素が存在する場合、それはＮ、ＮＨ、置換されたＮ、又はＮ−オキシドであることができる。ヘテロ環は、飽和又は部分的に飽和した環である。ヘテロ環の０-２個のＣＨ₂基をＣ（Ｏ）で置き換えることができる。ヘテロ環は、炭素原子又は窒素原子（ただしその窒素原子の連結が第四級窒素をもたらす場合を除く）を介して結合することができる。ヘテロ環が二環式である場合、それら環の一方又は両方にヘテロ原子を存在させることができる。ヘテロ環が三環式である場合、それら環の１つ、２つ、又は３つ全部にヘテロ原子を存在させることができる。

「ヘテロ環」の例は、アジリジニル（例えばアジリジン−１−イル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル）、オキセタニル、ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル）、オキサゾリジニル（例えばオキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル）、チアゾリジニル（例えばチアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル）、イソチアゾリジニル、ピぺリジニル（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）、ホモピぺリジニル（例えばホモピぺリジン−１−イル、ホモピぺリジン−２−イル、ホモピぺリジン−３−イル、ホモピぺリジン−４−イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル）、モルホリニル（例えばモルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル）、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、

テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル（例えば２−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例えば２−テトラヒドロチオピラニル）、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、オクタヒドロインドリル（例えばオクタヒドロインドル−１−イル、オクタヒドロインドル−２−イル、オクタヒドロインドル−３−イル、オクタヒドロインドル−５−イル）、デカヒドロキノリニル（例えばデカヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロキノリン−２−イル、デカヒドロキノリン−３−イル、デカヒドロキノリン−４−イル、デカヒドロキノリン−６−イル）、デカヒドロキノキサリニル（例えばデカヒドロキノキサリン−１−イル、デカヒドロキノキサリン−２−イル、デカヒドロキノキサリン−６−イル）、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、

２−アザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル（例えば２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）である。

「ヘテロ環」の他の例は、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリン、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリン、チオオキサゾリジニル、チオオキサゾリン、イソチオオキサゾリジニル、イソチオオキサゾリン、トリアゾリジニル、トリアゾリニル、テトラゾリジニル、テトラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、及び１，１−ジオキソチオモルホリノである。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル」は、上記定義の「ヘテロシクリル」基が結合している上記定義のＣ_1-6−アルキル基をいう。代表例には、非限定的に、ピロリジニルメチル、イミダゾリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、イミダゾリニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、ピロリジニルプロピル、イミダゾリニルプロピル、ピペリジニルプロピル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「アリール−Ｃ_2-6−アルキニル」は、上記定義の「アリール」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルキニル基を指す。代表例には、非限定的に、フェニルプロピニル、ナフチルプロピニル、インデニルプロピニル、フェニルブチニル、ナフチルブチニル、インデニルブチニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル」は、上記定義の「ヘテロシクリル」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルキニル基をいう。代表例には、非限定的に、ピロリジニルプロピニル、イミダゾリニルプロピニル、ピペリジニルプロピニル、ピペラジニルプロピニル、モルホリニルプロピニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル」は、上記定義の「ヘテロアリール」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルキニル基をいう。代表例には、非限定的に、フリルプロピニル、チエニルプロピニル、ピロリルプロピニル、イミダゾリルプロピニル、ピラゾリルプロピニル、キノリルプロピニル、ベンゾフラニルプロピニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「アリール−Ｃ_2-6−アルケニル」は、上記定義の「アリール」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルケニル基をいう。代表例には、非限定的にフェニルビニル、ナフチルビニル、インデニルビニル、フェニルプロペニル、ナフチルプロペニル、インデニルプロペニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル」は、上記定義の「ヘテロアリール」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルケニル基をいう。代表例には、非限定的にフリルビニル、チエニルビニル、ピロリルビニル、イミダゾリルビニル、ピラゾリルビニル、キノリルビニル、ベンゾフラニルビニル、フリルプロペニル、チエニルプロペニル、ピロリルプロペニル、イミダゾリルプロペニル、ピラゾリルプロペニル、キノリルプロペニル、ベンゾフラニルプロペニルなどが挙げられる。

本明細書中で単独又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル」は、上記定義の「ヘテロシクリル」基が結合している上記定義のＣ_2-6−アルケニル基をいう。代表例には、非限定的に、ピロリジニルビニル、イミダゾリニルビニル、ピペリジニルビニル、ピペラジニルビニル、モルホリニルビニル、ピロリジニルプロペニル、イミダゾリニルプロペニル、ピペリジニルプロペニル、ピペラジニルプロペニル、モルホリニルプロペニルなどが挙げられる。

本明細書中で用いられる用語「５から８員環」は、３から６個の原子を有し、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と、その隣接する炭素原子とが５から８員環を形成する飽和又は不飽和、置換又は非置換の炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖をいう。

上記で定義した用語の幾つかは構造式中で２回以上現れることがあり、そのようなことが生じた場合、各々の用語はその他とは無関係に定義されるものとする。

本明細書中で用いられる用語「場合により置換される」とは、それら問題の基が置換されないか、又は指定された置換基の１個又は複数個で置換されることを意味する。それら問題の基が２個以上の置換基で置換される場合、それら置換基は同じでも異なってもよい。

本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」には、生体加水分解（biohydrolyzable）性アミド類及び生体加水分解性エステル類が含まれ、さらに、ａ）かかるプロドラッグ中の生体加水分解性官能基が本発明による化合物中に包含されている化合物、及びｂ）所与の官能基において生物学的に酸化又は還元されて本発明による原薬を生ずる化合物を包含する。このような官能基の例には、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。

用語「治療する」又は「治療」は、哺乳動物、特にヒトの病態の治療を対象とし、（ａ）具体的にはそのような哺乳動物が病態を生じやすいが、まだその病態になっていると診断されていない場合に、その病態が哺乳動物において起こらないように予防すること、（ｂ）その病態を抑制すること、例えばその進行を阻み又は遅らせること、かつ／又は（ｃ）その病態を和らげること、例えばその病態自体又はその病態の幾つかの症状の回復をもたらすことが含まれる。

用語「薬学的に許容できる」とは、有害事象なしにヒトに投与するのに適していることと定義される。

用語「治療に有効な量」とは、単独又は併用して投与した場合にグルコキナーゼを活性化させるために有効な本発明の化合物の量を含むことを意図している。

発明の開示
本発明は、一般式（Ｉ）：

｛式中、
Ｘ₁は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は場合により、以下の
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は、
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、又はＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでこれらは、各々、場合により１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換されるか、あるいは
Ｘ₁は、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が、場合により、
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、又はＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここで、これら各々は、場合により、１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ｘ₂は、水素、若しくはハロゲンであるか；又は
Ｘ₂は、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、その各々は場合により以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により、１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ａｒはアリーレンであり、場合により、以下の：
ハロゲン、ヒドロキシ、若しくはシアノ；
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルチオ、ここでその各々は、場合により、１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５から８員環を形成することができる、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ｙ₁は、Ｏ又はＳであり、
Ｙ₂は、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、−（ＣＨ₂）_n−であって、ここでｎは１、２、若しくは３である；
Ｒは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_4-6−アルケニニル、若しくはアリールである｝
化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいはその薬学的に許容できる溶媒和化合物、あるいは任意の互換異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物又は結晶多形に関する。

一実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下；
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がフェニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、Ｃ_1-6−アルキル、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、又はＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、又はＣ_1-6−アルキルスルホニル（その各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される）
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロアラルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここではその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであり、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであて、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、又はＣ_1-6−アルキルスルホニル。ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₁が、ピペリジニルメチレン又はモルホリニルメチレンである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂が水素である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂がハロゲンである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂が臭素である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、又はヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下の：
（ａ）ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
（ｂ）Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、又はヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下の：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がフェニルエチニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであり、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、ピペリジニルプロピニル又はモルホリニルプロペニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、若しくはヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、若しくはヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、若しくはヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、若しくはヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、アラルキル、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＸ₂がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）において、Ｘ₂がヘテロアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがアリ−レンであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アリールオキシ、若しくはアラルコキシ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５員炭素環を形成する、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アリールオキシ、若しくはアラルコキシ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５員炭素環を形成する、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれがハロゲン若しくはＣ_1-6−アルキルから選択される１又は複数の置換基で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれがハロゲンで置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが１又は複数のＣ_1-6−アルキル（これは場合により１又は複数のハロゲンで置換される）で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが１又は複数のＣ_1-6−アルコキシ（これは場合により１又は複数のハロゲンで置換される）で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが１又は複数のアリールオキシ（これは場合により１又は複数のハロゲンで置換される）で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが１又は複数のアラルコキシ（これは場合により１又は複数のハロゲンで置換される）で置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンであり、場合によりそれがメチルで置換される化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＡｒがフェニレンである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＹ₁がＳである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＹ₁がＯである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＹ₂がＯである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＹ₂がＳである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＹ₂がＣＨ₂である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてｎが１である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてｎが２である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＲが水素又はＣ_1-6−アルキルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＲが水素である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてＲがメチル又はエチルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアルキルがメチル又はエチルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアルケニルがビニル又は１−プロペニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアルキニルが１−プロピニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアルケニニルが１−ペンテン−４−インである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアルコキシが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はシクロプロポキシである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアリールがフェニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアリーレンがフェニレンである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてハロゲンが、臭素、フッ素、又は塩素である化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてペルハロメチルがトリフルオロメチルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてペルハロメトキシがトリフルオロメトキシである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてヘテロアリールが、フリル又はチエニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてヘテロアリールが、ピラゾリル、ピロリル、又はピリジルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてヘテロアリールが、ベンゾフリル又はベンゾチエニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてヘテロシクリルが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてヘテロアリーレンがチエニレンである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアラルキルがベンジルである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアリールオキシがフェノキシである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、式（Ｉ）においてアラルコキシがベンジルオキシである化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、ＰＰＡＲδアゴニストである式（Ｉ）化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、選択的ＰＰＡＲδアゴニストである式（Ｉ）化合物に関するものである。

別の実施形態では本発明は、選択的、部分的ＰＰＡＲδアゴニストである式（Ｉ）化合物に関するものである。

本発明の化合物の例は、以下：
｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、あるいは
それらの薬学的に許容できる酸又は塩基による塩、あるいはラセミ混合物を含めた任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、あるいは任意の互換異性体である。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容できる酸付加塩と、薬学的に許容できる塩基付加塩と、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩とが含まれる。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グルセロリン酸塩、ケトグルタール酸塩などが挙げられる。

薬学的に許容できる無機又は有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中に列挙されている薬学的に許容できる塩類が挙げられ、引用することにより本願明細書中に援用する。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウムの塩などが挙げられる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グアニジンなどが挙げられる。カチオンアミノ酸の例には、リシン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。

薬学的に許容できるこれら塩は、式Ｉの化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどの１から４当量の塩基と、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で反応させることによって製造される。溶媒の混合物を使用することができる。リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン、及びこれらの誘導体などの有機塩基もまた使用することができる。

別法では適用可能であれば酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸により、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中で処理することによっても製造される。溶媒の混合物もまた使用することができる。

本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能であればその工程においてそれらの単一鏡像異性体の反応物を使用することによって、あるいは試薬又は触媒の存在下においてそれらの単一鏡像異性体の反応を行うことによって、あるいは立体異性体の混合物を通常の方法により分割することによって製造することができる。幾つかの好ましい方法には、微生物による分割、酵素による分割、適用可能であればマンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸などのキラル酸により形成される、あるいはブルシン、（Ｒ）−又は（Ｓ）−フェニルエチルアミン、シンコナアルカロイド、及びそれらの誘導体などのキラル塩基により形成されるジアステレオマー塩の分割が挙げられる。一般に用いられる方法は、「Enantiomers, Racemates and Resolution」(Wiley Interscience, 1981)中でJaques等によりまとめられている。より具体的には、式Ｉの化合物をキラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによってジアステレオマーアミドの１：１混合物に転化することができ、通常の反応条件を使用して酸をアミドに転化することができ、ジアステレオマーを分別晶出又はクロマトグラフィーによって分離することができ、また式Ｉの化合物の立体異性体を純粋なジアステレオマーアミドの加水分解によって製造することができる。

本発明の一部を形成する一般式Ｉの化合物の様々な結晶多形は、式Ｉの化合物を様々な条件下で、例えば一般に用いられる様々な溶媒又はそれらの混合物を再結晶化に使用して、また様々な温度を結晶化に使用して、また結晶化の間の非常に急速な冷却から非常に緩慢な冷却までの範囲にわたる様々な冷却様式を使用して結晶化させることによって製造することができる。結晶多形はまた、この化合物を加熱又は融解し、続いて徐々に又は急速に冷却することによって得ることもできる。結晶多形の存在は、固体ＮＭＲ分光法、赤外分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折、又はそのような他の技術によって測定することができる。

本発明の化合物は、標準的な低分子量溶媒による溶媒和化合物を、当業者によく知られている方法を用いて形成することができる。そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。溶媒和化合物の例は、本発明の化合物が形成しうる水和物である。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。これは投与されると代謝過程により化学的転化を受けてから活性な薬理学的物質になる。一般にこのようなプロドラッグは本発明の化合物の機能性誘導体であるはずであり、生体内で式（Ｉ）の必要とされる化合物に容易に転化可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の手順は、例えばH. Bundgaard編「Design of Prodrugs」Elsevier, 1985に記載されている。

本発明はまた、本発明の化合物の活性な代謝産物を包含する。

本発明はまた、活性成分として（式Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、あるいはそれらの任意の光学若しくは幾何異性体又は互換異性体（これらの混合物を含めた）、あるいはそれらの薬学的に許容できる塩と、１又は複数種の薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療に使用される（式Ｉ）の新規化合物を提供する。

ある態様において本発明は、ＰＰＡＲ−δ活性化剤として有用な新規化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。

別の態様において本発明は、ミトコンドリアのエネルギー出力を向上させる新規化合物を提供する。

別の態様において本発明は、薬学的に許容できる担体と、少なくとも１種類の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の治療に有効な量とを含む新規な医薬組成物を提供する。

別の態様において本発明は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防の方法に関する。

さらなる態様において本発明は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造のための一般式Ｉの１種又は複数種の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用に関する。

さらなる態様において本発明の化合物は、ＩＧＴの治療及び／又は予防に有用である。

さらなる態様において本発明の化合物は、２型糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。

さらなる態様において本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせ又は防止するのに有用である。

さらなる態様において本発明の化合物は、インスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行を遅らせ又は防止するのに有用である。

別の態様において本発明の化合物は、血中グルコース及びトリグリセリドレベルを下げ、結果として糖尿病及び／又は肥満症などの不快及び障害を治療及び／又は予防するのに有用である。

さらに別の態様において本発明の化合物は、インスリン抵抗性（２型糖尿病）、耐糖能異常、異常脂質血症、症候群Ｘ、例えば高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高脂質血症、冠動脈疾患、心筋虚血、及び他の心臓血管疾患に関係する障害などの予防及び／又は治療に有用である。

さらに別の態様において本発明の化合物は、冠動脈疾患、冠状動脈性心臓病、心臓麻痺、冠状動脈の梗塞、心筋梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、又は卒中などのアテローム性動脈硬化症に関係する疾患又は合併症の治療及び／又は予防に有用である。

さらに別の態様において本発明の化合物は、ランゲルハンス島のベータ細胞などの哺乳動物細胞のアポトーシスの減少に有効である。

さらに別の態様において本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含めたある種の腎疾患の治療に有用である。

さらに別の態様において本発明の化合物はまた、痴呆における認知機能の改善や、糖尿病の合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療や、骨量の減少、例えば骨粗鬆症の予防及び治療に有用な可能性もある。

さらに別の態様において本発明はまた、投与後に、非限定的にｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＩＬ−６などのアテローム性動脈硬化のバイオマーカーを下げる本発明の化合物の使用法に関する。

本発明はまた、例えば抗肥満薬と、抗糖尿病薬と、血圧降下薬と、糖尿病から起こる又はこれと関連した合併症の治療及び／又は予防用の薬剤と、肥満症から起こる又はこれと関連した合併症及び障害の治療及び／又は予防用の薬剤とから選択される１又は複数種のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与することもできる。

したがって本発明のさらなる態様において本発明の化合物は、１又は複数種の抗肥満薬又は食欲調節薬と組み合わせて投与することができる。

かかる薬剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤、セロトニンとノルアドレナリンの混合化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、又はＴＲβアゴニストからなる群から選択することができる。

本発明の一実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。

別の実施形態では、抗肥満薬は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。

別の実施形態では、抗肥満薬は、フェンフルラミン又はデクスフェンフラミンである。

さらに別の実施形態では抗肥満薬はシブトラミンである。

さらなる実施形態では抗肥満薬はオルリスタットである。

別の実施形態では抗肥満薬は、マジンドール又はフェンターミンである。

適切な抗糖尿病薬は、インスリン、Novo Nordisk A/Sの国際公開第９８／０８８７１号（参照により本明細書中に援用される）中に開示されているものなどのＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）誘導体、及び経口で活性な血圧降下薬を含む。

経口で活性な血圧降下薬は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.の国際公開第９９／０１４２３号中に開示されているものなどのグルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、Novo Nordisk A/Sの国際公開第９７／２６２６５号及び国際公開第９９／０３８６１号（これらは参照により本明細書中に援用される）中に開示されているものなどのカリウムチャンネル開口薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂質血症薬及び脂質低下薬などの脂質代謝を調節する化合物（スタチン類）、摂食を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＲ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含む。

本発明の一実施形態では本発明の化合物は、インスリンと一緒に投与される。

さらなる実施形態では本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、又はグリカザイドと一緒に投与される。

別の実施形態では本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと一緒に投与される。

さらに別の実施形態では本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドと一緒に投与される。

さらなる実施形態では本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと一緒に投与される。

別の実施形態では本発明の化合物は、β細胞のＡＴＲ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリカザイド、又はレパグリニドと一緒に投与される。

さらに本発明の化合物は、ナテグリニドと一緒に投与される。

さらに別の実施形態では本発明の化合物は、抗高脂質血症薬又は脂質低下薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、ＥＭＬ−４１５６、ＬＹ−５１８６７４、ＬＹ−５１９８１８、ＭＫ−７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスチン、アシピモックス、エゼチミブプロブコール、デキストロチロキシン、又はニコチン酸と一緒に投与される。

さらに別の実施形態では本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンと一緒に投与される。

さらなる実施形態では本発明の化合物は、前述の化合物の２種類以上と一緒に、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチンなどと一緒に投与される。

さらに本発明の化合物は、１又は複数種の血圧降下薬と一緒に投与することができる。血圧降下薬の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロールと、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、及びラミプリルと、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、及びベラパミルと、α遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、及びテラゾシンである。さらにRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。

本発明による化合物と、１又は複数種の上記化合物及び場合により１又は複数種のさらなる薬理学的に活性な物質との任意の適切な組み合わせが本発明の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。

本発明はまた、前述の新規化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互換異性体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの薬学的に許容できる塩、又はそれらの薬学的に許容できる溶媒和化合物の製造方法に関する。

医薬組成物
本発明の化合物は、単独、もしくは薬学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせて、単回投与又は複数回投与のいずれかで投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第１９版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995中に開示されているものなどの通常の手法に従って、薬学的に許容できる担体又は希釈剤ならびに任意の他の既知の佐剤及び賦形剤と共に製剤化することができる。これら組成物は、通常の形態、例えばカプセル剤、錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁剤、又は局所適用の形態で市場に出ることができる。

典型的な組成物には、担体又は希釈剤であることも、また担体によって希釈することもできる薬学的に許容できる賦形剤を伴った、あるいはカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であることができる担体内に封入された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる酸付加塩が挙げられる。これら組成物の製造には医薬組成物の製造のための通常の手法を使用することができる。例えば、通常はこれら活性化合物は、担体と混合されるか、あるいは担体によって希釈されるか、あるいはアンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であることができる担体内に封入されることになる。担体が希釈剤として働く場合、それは活性化合物の増量剤、賦形剤、又は溶媒として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。活性化合物は、例えばサシェ中の顆粒状固体容器に吸着させることができる。

好適な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、セルロースのステアリン酸又は低アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。

同様に担体又は希釈剤には、当業界で周知の任意の持続放出材料、例えば単独又はワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを挙げることができる。これら製剤はまた、湿潤剤、乳化又は懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は着香料を含むことができる。本発明の製剤は、当業界でよく知られている手順を使用することにより患者に投与された後に、活性成分の急速、持続、又は遅延放出を可能にするように処方することができる。

これら医薬組成物は滅菌することができ、また所望によりその活性化合物と有害な反応を起こさない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、及び／又は着色材料などと混ぜ合わせることもできる。

投与の経路は、適切な又は所望の作用部位へその活性化合物を効果的に輸送する任意の経路、例えば経口、鼻、肺、経皮、又は非経口の経路、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼用の液剤又は軟膏剤であることができる。経口経路が好ましい。

経口投与のために固体担体を使用する場合、その調剤は錠剤にするか、粉末又はペレットの形態で硬質のゼラチンカプセルに入れることができ、あるいはトローチ剤又は菱形口内錠の形態であることもできる。液体担体を使用する場合、その調剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、又は滅菌注射液、例えば水性又は非水性の液状懸濁剤又は液剤の形態であることができる。

鼻への投与の場合、その調剤はエアロゾル用の液体担体、具体的には水性担体中に溶解又は懸濁させた（式Ｉ）の化合物を含有することができる。この担体は、添加剤、例えばプロピレングリコールなどの可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリンなどの吸収促進薬、あるいはパラベンなどの保存剤を含有することができる。

非経口用の場合、注射用液剤又は懸濁剤、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した水性溶液が特に適している。

経口用には、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤が特に適している。錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤にとって好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプン、及び／又はバレイショデンプンが挙げられる。甘味のある増量剤を利用することができる場合にはシロップ剤又はエリキシル剤を用いることができる。

通常の錠剤化技術によって製造することができる一般的な錠剤は下記を含有することができる。

コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として） ５ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素（エアロゾル） １．５ｍｇ
微晶質セルロース、（アビセル） ７０ｍｇ
変性セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 適量
コーティング：
ＨＰＭＣ 約９ｍｇ
^*Mywacett 9-40T 約０．９ｍｇ
（^*フィルムコーティング用可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド）

望むなら本発明の医薬組成物は、（式Ｉ）の化合物を、前述のものなど薬理学的に活性なさらなる物質と組み合わせて含むことができる。

本発明の化合物は、血糖の調節と関係のある上記疾患の治療、予防、除去、緩和、又は軽減を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することができる。

かかる哺乳動物にはまた、家畜、例えば家庭用ペットと、非家畜、例えば野生動物の両方の動物が含まれる。

本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。典型的な経口用量は、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０５から約１０ｍｇの範囲であり、これは１日につき１又は複数回の投薬、例えば１から３回の投薬で投与される。その正確な用量は、投与の頻度又は方式、性別、年齢、体重、及び治療すべき対象の全般的状態、治療される状態の性質及び重症度、治療すべき任意の合併症、ならびに当業者には明らかな他の要因によって決まることになる。

これら製剤は、当業者に知られている方法による単位投与形態で存在すると便利である。１日当たり１又は複数回、例えば１日当たり１から３回の経口投与用の一般的な単位投与形態は、本発明の化合物を０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇ含有することができる。

本明細書中で述べたどの新規な特徴又は特徴の組合せも本発明にとって本質的なものであると考えられる。

下記の実施例及び一般手順は、本明細書においてまた合成スキームにおいて特定される中間化合物及び最終製品を指す。本発明の化合物の製造は、下記実施例を用いて詳細に記述される。時にはその反応が、開示された本発明の範囲内に含まれる各化合物に対して記述どおりに適用できない場合もある。このようなことが起こる化合物を当業者は容易に見分けるはずである。このような場合、その反応は当業者に知られている通常の修正によって、すなわち妨害基の適切な保護によって、又は他の通常の試薬に変えることによって、又は反応条件の日常的な修正によって成功裡に行うことができる。別法では本明細書中で開示される他の反応、さもなければ通常の反応を、本発明の当該化合物の製造に適用できるはずである。すべての準備段階の方法においてすべての出発材料は既知であるか、又は既知の出発材料から容易に製造することができる。化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）により確認される。ＮＭＲシフト（δ）は、百万部当たりの部数（ｐｐｍ）で与えられる。ｍｐは融点であり、℃で与えられる。

実施例中で使用される略語は、下記の意味を有する。
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ₃： 重水素化クロロホルム
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｍｉｎ： 分間
ｈ： 時間

一般手順（Ａ）
ステップＡ：
式（ＩＩ）：

｛式中、ｈｌｇはハロゲンである｝
の化合物を、Sonogashiraの反応条件を用いて、式（ＩＩＩ）：

｛式中、Ａｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、及びＲは上記の定義と同様である｝
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：

｛式中、ただしｈｌｇ、Ａｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である｝
の化合物を得る。

ステップＢ
式（ＩＶ）であって、｛式中、ｈｌｇ、Ａｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である｝の化合物を、Sonogashiraの反応条件を用いて、式（Ｖ）：

｛式中、Ｘ₁は上記の定義と同様である｝
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）：

｛式中、ｈｌｇ、Ａｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、Ｘ₁、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である｝
の化合物を得る。

ステップＣ
式（ＶＩ）、｛式中、ｈｌｇ、Ａｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、Ｘ₁、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である｝の化合物を、適切なカップリング条件を用いてＸ₂（ただしＸ₂は上記の定義と同様である）と反応させて、式（Ｉ）（ただしＡｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である）の化合物を得る。

ステップＤ
式Ｉ（ただしＡｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である）の化合物を、化学的又は酵素の働きにより鹸化することによって、式（ただしＡｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＲは、Ｒが水素でないことを除いて上記の定義と同様である）の化合物を得る。

一般手順（Ｂ）
式（ＩＩ）が式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、及びＸ₂の化合物と反応する順序、すなわち一般手順ＡにおけるステップＡ-Ｃは変えることができる。

中間体１
（２−メチル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル

アセトン（８５ｍｌ）中の（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（５．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌミリモル）の溶液に、臭化プロパギル（３．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を６．０ｇ（１００％）の収量で得た。

中間体２
｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸

トリエチルアミン（２００ｍｌ）中の１，３，５−トリブロモフェニル（４．１２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体１）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣｕｌ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６５℃で３０分間加熱した。残渣を、溶離液として塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを１．１８ｇ（５２％）の収量で得た。

エタノール（５０ｍｌ）中の｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（２０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）の溶液を、７５℃で３０分間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３×１０ｍｌ）。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を１８７ｍｇ（９３％）の収量で得た。

中間体３
１，３−ジブロモ−５−フェニルエチニル−ベンゼン

ジイソプロピルアミン（４２ｍｌ）中の１，３，５−トリブロモフェニル（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＣｕｌ（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２１ｍｌ）中のフェニルアセチレン（１．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で一滴ずつ加えた。この反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、濾過助剤で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を溶離液としてヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を１．５ｇ（５２％）の収量で得た。

実施例１
｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸

１，３−ジブロモ−５−フェニルエチニル−ベンゼン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、中間体３）、（４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＣｕｌ（１６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で７０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを２７ｍｇ（２０％）の収量で得た。

ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とメタノール（０．３ｍｌ）とからなる溶液に、ＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×５ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を６４ｍｇ（１００％）の収量で得た。

実施例２
｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸

トリエチルアミン（１０ｍｌ）中のフェニルアセチレン（０．２０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｕｌ（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６５℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／水を使用するＨＰＬＣにより精製して｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを１５０ｍｇ（４６％）の収量で得た。

ＴＨＦ（５．６ｍｌ）中の｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とメタノール（１．１ｍｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、５．６ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、水（３７ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、７．５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×２５ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を２４０ｍｇ（９６％）の収量で得た。

実施例３
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

１−プロパ−２−イニル−ピペリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（２０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体２）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを１０５ｍｇ（４７％）の収量で得た。

エタノール（５ｍｌ）中の（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０８８ミリモル）と１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）とからなる溶液を７５℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出（３×１５ｍｌ）した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を３６ｍｇ（８８％）の収量で得た。

実施例４
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸

１−エチニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例３）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で５０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを３０ｍｇ（２６％）の収量で得た。

エタノール（１ｍｌ）中の（２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）と１Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）の溶液を７５℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出（２×１０ｍｌ）した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を２５ｍｇ（８６％）の収量で得た。

実施例５
（４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

１−プロパ−２−イニル−ピペリジン（３２２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例３）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（２３ｍｇ、０．１２２ミリモル）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを１３８ｍｇ（５７％）の収量で得た。

エタノール（５ｍｌ）中の（４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１２６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）とからなる溶液を７５℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出（３×１５ｍｌ）した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を１１５ｍｇ（９３％）の収量で得た。

実施例６
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

４−プロパ−２−イニル−モルホリン（３３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（２０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体２）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（２３ｍｇ、０．１２３ミリモル）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／ＴＨＦ混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを１３０ｍｇ（５８％）の収量で得た。

エタノール（５ｍｌ）に溶かした（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）とからなる溶液を７５℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出（３×１５ｍｌ）した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を４４ｍｇ（９９％）の収量で得た。

実施例７
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸

１−エチニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１５９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例６）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で１時間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを１８ｍｇ（１０％）の収量で得た。

ＴＨＦ（５．３ｍｌ）に溶かした（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（０．２６ｇ、０．５１ミリモル）とメタノール（１ｍｌ）の溶液にＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、５．３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、７．４ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×８０ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を２７２ｍｇ（９４％）の収量で得た。

実施例８
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸

フェニルアセチレン（１６９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、実施例６）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で１時間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／ＴＨＦ混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを７０ｍｇ（６７％）の収量で得た。

ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）に溶かした（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とメタノール（０．２５ｍｌ）の溶液にＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、１．２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４６０分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．７５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×１０ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を６８ｍｇ（１００％）の収量で得た。

実施例９
（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

１−クロロ−４−エチニル−ベンゼン（２４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１０６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、実施例６）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６０℃で１２０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／ＴＨＦ混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを６３ｍｇ（５４％）の収量で得た。

ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）に溶かした（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメタノール（０．２５ｍｌ）の溶液にＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、１．２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４６０分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．７５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×１０ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を２９ｍｇ（４８％）の収量で得た。

実施例１０
（４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（３４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例６）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で６５℃で１時間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／ＴＨＦ混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを５０ｍｇ（３４％）の収量で得た。

ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）に溶かした（４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とメタノール（０．２５ｍｌ）の溶液にＬｉＯＨの氷で冷やした溶液（１Ｍ、１．２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４６０分間攪拌した後、水（１０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．７５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（２×１０ｍｌ）し、一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を１５ｍｇ（３１％）の収量で得た。

実施例１１
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸

１−エチニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１４９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、｛４−［３−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（４１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、中間体２）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１０１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣｕｌ（４６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、電子オーブンの中で密閉チューブ中で７５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をDecaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／ヘプタン類の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを９４ｍｇ（１９％）の収量で得た。

エタノール（５ｍｌ）に溶かした（４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（９４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）の溶液を７５℃で３０分間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出（３×１５ｍｌ）した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて標題の化合物を７９ｍｇ（８６％）の収量で得た。

薬理学的方法
インビトロＰＰＡＲδ活性化活性：
ＰＰＡＲ一過性トランス活性化アッセイは、キメラ試験タンパク質及びレポータータンパク質を各々コードする２種類のプラスミドのヒトＨＥＫ２９３細胞への一過性トランスフェクションに基づいている。キメラ試験タンパク質は、酵母ＧＡＬ４転写因子由来ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）の、ヒトＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との融合物である。ＰＰＡＲ−ＬＢＤ部分は、リガンド結合部位に加えて、融合タンパク質をＰＰＡＲリガンド依存性転写因子として働かせる天然の活性化ドメイン（活性化機能２＝ＡＦ２）もまた持っていた。ＧＡＬ４ ＤＢＤは、キメラタンパク質がＧａｌ４エンハンサー（ＨＥＫ２９３細胞中には何も存在していなかった）にのみ結合するように導くことになる。レポータープラスミドは、ホタルのルシフェラーゼタンパク質の発現を推進するＧＡＬ４エンハンサーを含有していた。トランスフェクションの後、ＨＥＫ２９３細胞は、ＧＡＬ４−ＤＢＤ−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。この融合タンパク質は、続いてルシフェラーゼの発現を制御するＧＡＬ４エンハンサーと結合し、リガンドの不在下では何もしないことになる。ＰＰＡＲリガンドを細胞へ加えると、ルシフェラーゼタンパク質が、そのＰＰＡＲタンパク質の活性化に相当する量で産生されることになる。このルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質を添加した後の発光によって測定される。

細胞の培養及びトランスフェクション
ＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で成長させた。トランスフェクションの前日に細胞を９６ウェルプレートに播種してトランスフェクションで５０-８０％の密集度を得た。０．６４μｇのｐＭ１α／γＬＢＤ、０．１μｇのｐＣＭＶβＧａｌ、０．０８μｇのｐＧＬ２（Ｇａｌ４）₅、及び０．０２μｇのpADVANTAGEを含有する０．８μｇのＤＮＡ全体を、製造業者の使用説明書に従ってFuGeneトランスフェクション試薬（Roche）を用いてウェルごとにトランスフェクトした。細胞に４８時間タンパク質を発現させ、続いて化合物を加えた。

プラスミド：ヒトＰＰＡＲ−δは、各々ヒトの肝臓、脂肪組織、及び胎盤由来のｍＲＮＡの逆転写によって合成されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲ増幅によって得られた。増幅されたｃＤＮＡをｐＣＲ２．１中にクローン化し、配列決定した。各ＰＰＡＲアイソフォームのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をＰＣＲにより生成（ＰＰＡＲδ：各々同数の１２８個のＣ末端）し、そのままフラグメントをベクターｐＭ１（プラスミドｐＭ１αＬＢＤ、ｐＭ１γＬＢＤ、及びｐＭ１δを産生する）中にサブクローン化することによって酵母転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合させた（Sadowski等の論文 (1992)、Gene 118, 137）。次いで起こる融合を配列決定によって検証した。レポーターは、ベクターｐＧＬ２プロモーター（プラスミドｐＧＬ２（ＧＡＬ４）₅を産生する）（Promega）中へＧａｌ４認識配列の５反復（５×ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧ（ＡＧ））をコードするオリゴヌクレオチドを挿入することによって構築した（Webster等の論文 (1988)、Nucleic Acids Res. 16, 8192）。ｐＣＭＶβＧａｌはClontechから購入し、またpADVANTAGEはPromegaから購入した。

インビトロトランス活性化アッセイ
化合物：すべての化合物はＤＭＳＯ中に溶解し、細胞への添加時に１：１０００に希釈した。化合物は、０．００１から３００μＭの範囲の４段階の濃度で試験された。細胞は化合物で２４時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくとも２回の別途の実験で試験された。

ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む媒質を吸引し、１ｍＭのＭｇ⁺⁺及びＣａ⁺⁺を含む１００μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。ルシフェラーゼアッセイは、製造業者の使用説明書に従ってLucLiteキット（Packard Instruments）を用いて行った。発光は、Packard LumiCounter上で計数することにより定量化した。β−ガラクトシダーゼ活性を測定するために各トランスフェクション溶解物からの上澄み２５μｌを新しいマイクロプレートに移した。β−ガラクトシダーゼアッセイは、Promegaから得たキットを用いてマイクロウェルプレート中で行い、Labsystems Ascent Multiscan readerで読み取った。β−ガラクトシダーゼのデータを用いてルシフェラーゼのデータを正規化（トランスフェクション効率、細胞成長など）した。

統計的方法
化合物の活性は、非処理試料と比較した発光量比（fold induction）として計算される。各化合物についてその効力（最大活性）は、ＰＰＡＲαに対するＷｙ１４，６４３、ＰＰＡＲγに対するロシグリタゾン（Rosiglitazone）、及びＰＰＡＲδに対するカルバサイクリン（Carbacyclin）と比較した相対活性として与えられる。ＥＣ５０は、最大観測活性の５０％を示す濃度である。ＥＣ５０の値は、GraphPad PRISM 3.02（GraphPad Software, SanDiego, Ca）を用いた非線形回帰により計算した。結果は、平均値±ＳＤとして表わした。

本発明をその幾つかの好ましい実施形態に関して記述し、例示してきたが、当業者はその中で様々な変更、修正、及び置換を本発明の本質及び範囲から逸脱することなく行うことができることを理解するはずである。例えば本明細書中で述べた好ましい用量以外の有効な用量を、ＰＰＡＲ−δが介在する疾患に関して治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として適用できる場合がある。同様に、観測される特異的薬理学的応答は、選択されるその特定の活性化合物、あるいは薬学的担体が存在するかどうか、並びに製剤の種類及び使用される投与方式によって又はそれらに応じて変わる場合があり、そのような予想される結果の変動又は差異については、本発明の目的及び実際に応じて検討される。したがって本発明は、別添の特許請求の範囲による場合と同様に限定されるべきでない。

前述の説明及び／又は特許請求の範囲に開示した特徴は、それらを個々にまた任意に組み合わせて本発明をその多様な形で実現するための材料であることができる。

本発明の好ましい特徴は、次のとおりである。
１、一般式（Ｉ）：

｛式中、
Ｘ₁は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下の：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでこれらは、各々、場合により、１又は複数の水酸基又はハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換されるか、あるいは
Ｘ₁は、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が、場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここで、これら各々は、場合により、１又は複数の水酸基又はハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ｘ₂は、水素、若しくはハロゲンであるか；又は
Ｘ₂は、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、又はヘテロアリールであって、その各々が場合により以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数の水酸基又はハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ａｒはアリーレンであり、場合により、以下の：
ハロゲン、ヒドロキシ、若しくはシアノ；
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、又はＣ_3-6−シクロアルキルチオ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５から８員環を形成することができる、
から選択される１又は複数の置換基で置換され、
Ｙ₁は、Ｏ又はＳであり、
Ｙ₂は、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、−（ＣＨ₂）_n−であって、ここでｎは１、２、若しくは３である；
Ｒは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_4-6−アルケニニル、若しくはアリールである｝
の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、あるいはその薬学的に許容できる溶媒和化合物、あるいは任意の互換異性体、又は立体異性体、又はラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物、又は結晶多形。

２、第１箇条に記載の化合物において、Ｘ₁が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

３、第２箇条に記載の化合物において、Ｘ₁が、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

４、第３箇条に記載の化合物において、Ｘ₁が、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、アリール、若しくはＣ_1-6−アルキルスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

５、第２箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

６、第５箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がアリールであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

７、第１箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がアラルキル、ヘテロアラルキル、若しくはヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりその各々が、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、又はＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

８、第７箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がアラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりその各々が、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

９、第７箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１０、第９箇条に記載の化合物において、Ｘ₁がヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１１、Ｘ₂がハロゲンである、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

１２、第１〜１０箇条に記載の化合物において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、場合によりその各々が、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される、上記化合物。

１３、第１２箇条に記載の化合物において、Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１４、第１２箇条に記載の化合物において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１５、第１４箇条に記載の化合物において、Ｘ₂がアリール−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１６、第１２箇条に記載の化合物において、Ｘ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、若しくはカルボキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１７、第１６箇条に記載の化合物においてＸ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであり、場合によりそれが、以下：
ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１８、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物においてＡｒがアリ−レンであって、場合によりそれが、以下：
ハロゲン；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アリールオキシ、若しくはアラルコキシ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５員炭素環を形成する、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

１９、第１８箇条に記載の化合物において、Ａｒがフェニレンであり、場合によりそれが、以下：
ハロゲン；又は
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アリールオキシ、若しくはアラルコキシ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５員炭素環を形成する、
から選択される１又は複数の置換基で置換される化合物。

２０、第１９箇条に記載の化合物においてＡｒがフェニレンであって、場合によりそれが１又は複数のＣ_1-6−アルキルで置換される化合物。

２１、前記Ｙ₁がＯである、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２２、Ｙ₂がＯである、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２３、ｎが１である、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２４、Ｒが水素又はＣ_1-6−アルキルである、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２５、Ｒが水素である、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２６、以下：
｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、あるいは
薬学的に許容できる酸又は塩基によるこれらの塩、あるいはラセミ混合物を含めた任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、あるいは任意の互換異性体である、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２７、ＰＰＡＲδアゴニストである、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物。

２８、選択的ＰＰＡＲδアゴニストである、第２７箇条に記載の化合物。

２９、上記箇条のいずれか一箇条に記載の化合物の医薬組成物としての使用。

３０、活性成分として第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の少なくとも１種類の化合物を、１又は複数種類の薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。

３１、第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物を１日につき約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む、単位投与形態の第３０箇条に記載の医薬組成物。

３２、第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物と１又は複数の薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを共に含む、核内受容体、特にＰＰＡＲδが媒介する症状の治療及び／又は予防用の医薬組成物。

３３、第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物と１又は複数の薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを共に含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満症の治療及び／又は予防用の医薬組成物。

３４、経口、鼻、経皮、肺、又は非経口投与用の第３０〜３３箇条のいずれか一箇条に記載の医薬組成物。

３５、核内受容体、特にＰＰＡＲδが媒介する症状の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造のための第１-２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物の使用。

３６、１型糖尿病、２型糖尿病、異常脂質血症、症候群Ｘ（代謝症候群、すなわち耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び／又は肥満症を含む）、心疾患（アテローム性動脈硬化を含む）、及び高コレステロール血症の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造のための第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物の使用。

３７、第１-２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物又はその化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、核内受容体、具体的にはＰＰＡＲδが媒介する症状の治療及び／又は予防方法。

３８、第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物又はその化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満症の治療及び／又は予防方法。

３９、第１〜２８箇条のいずれか一箇条に記載の化合物又はその化合物を含むその医薬組成物の有効量が、１日当たり約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇである、第３７又は３８箇条に記載の方法。

Claims (15)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ｛式中、
   Ｘ₁は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、その各々は、場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでこれらは、各々場合により、１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換されるか；あるいは
   Ｘ₁は、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が、場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここで、これら各々は場合により、１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換され、
   Ｘ₂は、水素、若しくはハロゲンである；又は
   Ｘ₂は、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであって、その各々は場合により以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、若しくはカルボキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_3-6−シクロアルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ_1-6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、Ｃ_1-6−ジアルキルアミノ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルアミノ、ここでその各々は、場合により、１又は複数の水酸基若しくはハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換され、
   Ａｒは、アリーレンであり、場合により、以下の：
   ハロゲン、ヒドロキシ、若しくはシアノ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、アリールチオ、若しくはＣ_3-6−シクロアルキルチオ、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される；又は
   置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５から８員環を形成することができる、
   から選択される１又は複数の置換基で置換され、
   Ｙ₁は、Ｏ又はＳであり；
   Ｙ₂は、Ｏ又はＳであり、
   Ｚは、−（ＣＨ₂）_n−であって、ここでｎは１、２、若しくは３であり；
   Ｒは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_4-6−アルケニニル、若しくはアリールである｝
   の化合物、その薬学的に許容できる塩、あるいはその薬学的に許容できる溶媒和化合物、あるいは任意の互換異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物又は結晶多形体。
2. Ｘ₁が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、その各々が場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニル、ここでその各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ₁が、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキルであって、その各々が場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、ここで、その各々は、場合により１又は複数のハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
4. Ｘ₂がハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｘ₂が、アリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニル、アリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルケニル、アリール、又はヘテロアリールであって、その各々が場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルであって、その各々が、場合により、１又は複数のハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１-３のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｘ₂がヘテロシクリル−Ｃ_2-6−アルキニルであって、それが場合により、以下：
   ハロゲン、ペルハロメチル、若しくはヒドロキシ；又は
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、若しくはアリールスルホニルであって、その各々は、場合により、１又は複数のハロゲンで置換される、
   から選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項５に記載の化合物。
7. Ａｒがフェニレンであり、場合によりそれが、以下：
   ハロゲン；
   Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アリールオキシ、若しくはアラルコキシであって、その各々は、場合により、１又は複数のハロゲンで置換される；又は
   置換基のうちの２個が隣接した位置に置かれた場合、それらが結合する原子と一緒に５員炭素環を形成する、
   から選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. ｛４−［３−（３−ブロモ−５−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−［３−（３，５−ビス−フェニルエチニル−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
   （４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
   （２−メチル−４−｛３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
   （４−｛３−［３，５−ビス−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
   （４−｛３−［３−ブロモ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
   （２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
   （２−メチル−４−｛３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−フェニルエチニル−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
   （４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
   （４−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
   （４−｛３−［３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−プロパ−２−イニルオキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、あるいは、
   薬学的に許容できる酸又は塩基によるこれらの塩、あるいはラセミ混合物を含めた任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、あるいは任意の互換異性体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. ＰＰＡＲδアゴニストである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 医薬組成物としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
11. 活性成分として、請求項１-９のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物を、１又は複数の薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤と共に含む、医薬組成物。
12. 請求項１-９のいずれか１項に記載の化合物を、１又は複数の薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤と共に含む、核内受容体、具体的にはＰＰＡＲδが媒介する症状の治療、及び／又は予防のための医薬組成物。
13. 請求項１-９のいずれか１項に記載の化合物を、１又は複数の薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤と共に含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、若しくは肥満症の治療、及び／又は予防のための医薬組成物。
14. 核内受容体、具体的にはＰＰＡＲδが媒介する症状の治療、及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１-９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
15. １型糖尿病、２型糖尿病、異常脂質血症、症候群Ｘ（代謝症候群、すなわち耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び／又は肥満症を含む）、心疾患（アテローム性動脈硬化を含む）、及び高コレステロール血症の治療、並びに／又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１-９のいずれか１項に記載の化合物の使用。