JP2009527471A - 分子インプリントポリマの改良した調製方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
MIP製剤の最初の例の1つは、色素を選択的に認識するためにシリカ(珪酸ナトリウム)の一種を使用して、早くも1949年(Dickey)に開示されている。しばらくした後に、ネットワークを構築するための他の種類の自己組織化システムが記載されており、ここで、特異的に標的/検体が結合することが可能となった(Ramstrom et al.,Schweitz et al.,およびVlatakis et al.)。
1970年代および1980年代において(Shea 1986、Shea 1990 および Wulff 1987参照)、プラットフォームを構築するために使用されるポリマに直接、テンプレート/標的分子を共有結合的に結合させるコンセプトが開示されている。これは、直接結合することによって、ポリマに亘り結合部位がより均等に分配されるようになったことを示唆する。しかしながら、これと同時に、重合化後にテンプレートを除去する問題が残った。テンプレートを除去するためには、ポリマのミクロ化および化学結合の切断の両方が必要である。
バルク形成重合化プロセスは、MIPを調製するために使用するとき、高程度のクロス結合は、テンプレート分子の抽出がなされる前に、ポリマを非常に小さい粒径にミクロ化する必要がある。ミクロ化の方法は、セメント業界(mmサイズの粒子を形成)から小型ボールミル業界(圧膜ペースト調製(電子回路用のμm粒径の粒子))にわたって、非常に異なる産業で使用されている。このようなミクロ化プロセスは、MIPの機能性(特異性および能力の両方)の重要な部分であるにも関わらず、選択される実際の方法は、ほとんどのMIP文献において詳細な記載はなく、MIPからのテンプレートの抽出の前に、得られたバルクポリマが研磨され、(分類される粒径で)篩にかけられると記載されているのみである。
ほとんどの文献において、テンプレート分子の除去は、このプロセスが最終的なMIPの機能性に重要であるにもかかわらず、十分に記載されていない。このプロセスは、1つまたはそれ以上の特別に命名された溶媒を用いて、非特異的な洗浄工程としてのみ記載されていることがほとんである。特に、MIPが、例えば、検体を予め濃縮するツールとして、固相抽出(SPE)用に開発された場合、テンプレートの残量でさえ、MIPの有用性を阻害するであろう。テンプレート除去に使用されるマトリックスからMIPを分類することは、多くの場合、ろ過または遠心分離によってなされる。
米国特許第4,111,863号は、「非膨潤性の三次元ポリマが、光学活性を有する化合物の残基である組成を有し、残基は、前記ポリマの物理構造を残すように、前記ポリマから化学的に除去可能であり、ボイドは、光学活性を有する化合物の前記残基の寸法および形状に対応し、前記ポリマのボイド内の特定の立体配置は、光学活性を有する化合物の前記残基の化学構造に対応し、「前記光学活性を有する化合物」は、MIPがその後結合可能であるテンプレートである」ことを開示している。
a)標的分子に結合する不溶性MIPの懸濁液を得るステップであって、当該不溶性MIPは、テンプレート分子としての標的分子またはその模倣体を用いて調製される、ステップと、
b)懸濁されたMIPを親和性精製工程にかけるステップであって、テンプレート分子、そのフラグメントまたはその模倣体が、捕捉剤として使用される、ステップと、
c)親和性精製工程において前記捕捉剤に結合するMIPを回収し、一方で、回収された生成物から捕捉剤、および、捕捉剤に結合していないMIPを実質的に排除する、ステップと、
d)回収されたMIPと任意選択のキャリア、ビークル、または希釈剤を組合せ、前記組成物を得るステップと、を具える。
1)MIPの平均直径が20μm未満であること;
2)平均標的分子結合能力が、MIPの10質量単位に対して少なくとも標的の1質量単位であること;
3)前記組成物中の実質的に全てのMIPが、同一の標的分子に結合し、選択的に、前記組成物が、標的分子に対する結合部位の全てを含まないこと。
上述のように、第1の態様における本発明は、標的分子に対する高い結合能力および特異性を有する分子インプリントポリマを具える組成物の調製方法に関し、この方法は、
a)標的分子に結合する不溶性MIPの懸濁液を得るステップであって、この不溶性MIPは、テンプレート分子として標的分子またはその模倣体を用いて調製される、ステップと、
b)懸濁されたMIPを親和性精製工程にかけるステップであって、テンプレート分子、そのフラグメントまたはその模倣体が、捕捉剤として使用される、ステップと、
c)アフィニティ精製工程において前記捕捉剤に結合するMIPを回収し、回収された生成物から捕捉剤に結合しない捕捉剤およびMIPを実質的に排除する、ステップと、
d)前記組成物を得るために、回収されたMIPと、選択的に、キャリア、ビークルまたは希釈剤と、を混合するステップと(キャリア、ビークルおよび希釈剤は、通常、小さな寸法の固体粒子を具えた薬剤組成の調製において、薬学的に許容され、当業者に周知なもののなから選択される。)、を具える。
コラム中に入れられたベッドを用いる従来のクロマトグラフィの方法は、通常、ベッドの定位にあるボイド内に非特異的に捕獲される粒子の性質により、特定の物質を単離するのに使用されない。
Dynal(Invitrogen)および他の会社は、通常タンパク質、ペプチドまたはDNAである可溶性分子を主に精製するために、常時性ビーズを用いる技術を開発し、例えば、常時性ビーズに固定した抗体に特異的に結合することによって、細胞および細胞小器官を単離することも実現した。より大きなビーズM450(450μm)は、細胞など特定の材料などの単離に推奨される。磁性ビーズが捕捉分子を保持した後、通常、細胞の膜タンパク、および、1つの細胞や他の特定材料などの標的に特異的な抗体を、適宜な時間長さで接触させ、この段階で、抗体を介して細胞に結合している常時性粒子を、磁場をサンプルコンテナにかけることによって、固定する。結合していない細胞は、常時性ビーズが固定され、磁場を常時性ビーズから除くと、洗い流される。これらのビーズは、例えば、トシル、エポキシ、カルボキシおよびアミンなど様々な種類の活性(因子)とともにDynalから商業的に入手可能であり、上記の様々な因子は、抗体、もしくは、MIP合成のテンプレート分子など、他の捕捉分子を結合するのに使用可能である。
凝集は、分子および粒子や細胞が、溶解度または懸濁特性の変化によるネットワーク形成とともに複数の相互作用が形成される場合に生じる事象であり、ネットワークの形成は、例えば、光学特性または顕微鏡観察における変化によって、検出可能である。凝集は、迅速なポイントオブケア(POCT)試験における診断目的で主に使用される。例えば赤血球間のクロスリンクを促進するように可溶性成分は、多くの場合、2つの(ジ−)抗体または複数の抗体(Pla et al.)、レクチン、または用途特異的な抗原である(Rogers et al)。
コレステロール特異的なMIPを調製するための先行技術として既に行われた試みにおいて、能力は、MIP1gあたり17mgのコレステロールに制限されるが、しかしながら、同様に調製された未インプリントMIPは、MIP1gあたり13mgのコレステロールに結合した(Sellergren 1998)。他の試みは、MIP1gあたり1mgのコレステロール未満の能力を得る(Whitcombe1995)。
下記の結果に示される以下の計算例は、球形ポリマ粒子のテンプレートコレステロールに関する。コレステロールは、分子直径16Å(1.6nm)を有すると仮定される。
AT=π×rT 2(rTは、標的分子の分子半径である)
によって与えられる。
AMIP=π×dMIP 2(dMIPは、MIP球面の直径である)
によって与えられる。
縮小され:
数学用語において、直感的に予想される結果を提供する。
・標的の寸法がより小さくなると、能力が増加する。
・MIP粒子がより小さくなくと、能力が増加する。
・MIP密度がより小さくなると、能力が増加する。
によって、粒子上の2つのサイト間の標準偏差sxが与えられる粒子のばらつきに影響を与えないであろう。ここで、Δrは、2つのサイトの実際の距離であり、
は、2つの結合部位の間の所定の中間距離であり、粒子中のテンプレート分子の配置によって決定される。nは、各粒子の結合部位の数を表す。
およびnの双方が、粒径の減少とともに増加すると、sxは、粒子のミクロ化によって変更されない。例えば10−8m未満(表1参照)など、粒子が極めて小さいときであって、粒子中に大きな相違性(dissimilarity)があれば、平均は粒子あたりの1テンプレート分子未満である。実際には、このような相違性は、おそらく、10−8mより大きな粒子を含むように「上方に」「拡張」され、また、この相違性は粒径が増大するにつれ減少し、多くの結合部位を有するより大きな粒子の場合、重要になる。
表1は、
・粒径の関数として、0.9nmの厚さの球状シェルにテンプレート分子数の計算、
・発見されることが予想される結合部位の総数の計算、
・予測される高親和性結合部位数の計算、
を示す。
従って、上記から明らかなように、本発明の第2の態様は、標的分子に対する高い結合能力および特異性を有するMIPを調製する方法を含む。前記方法は、標的分子またはその模倣体からなるテンプレート分子を具える未精製のMIP(すなわち、重合化クロスリンクMIPであり、ここで、テンプレートの実質的な抽出またはMIP構造のミクロ化は、まだ実施されていない)を、ミクロ化の第1段階にかけ、テンプレート分子を除去/抽出可能なほど十分小さいMIP粒子を得るステップと、実質的に全てのテンプレート分子を除去/抽出するステップと、得られたMIP粒子をミクロ化の選択的な第2段階にかけるステップと、を具え、ミクロ化の前記第1段階および選択的な第2段階は、ほとんど25μmのMIPの平均直径を与える。従って、この方法を使用することによって、体積と暴露される結合部位との間の優れた比率を有するMIPが得られる。テンプレート分子を除去可能であるので、所望の小さなMIP粒径を得るために、第1段階のミクロ化のみを使用するので十分である(最も単純)が、しかしながら、MIPからテンプレートの分離は、2つのミクロ化段階を有することによって推進される状況がイメージされ得る。
MIP用のポリマの選択
2つの物質間で優れた接着を得るために、ぬれ張力は、低くなければならない。すなわち、いかなる反発力もポリマ面のリガンド吸収に対して作用してはならない。MIPに対して正しい物質を選択するために、適宜なポリマに対するモノマを選択しなければならない場合、ハンセン溶解パラメータ(HSP)(Hansen CM参照)を考慮する。
MIPからのテンプレート除去は、小型化プロセス後で精製段階前に行わなければならない。小型化プロセス中に冷却が必要な場合、テンプレートを十分に溶解する溶媒は、冷媒として優れた選択である。
本願の発明者達は、高能力を有するMIPを調製するために、MIP調製、ミクロ化、テンプレートの除去、および利用可能なMIPの選択は、ミクロ化および選択技術に特に集中して、使用される。
本発明の手段によって得られるMIP組成物の少なくともいくつかは、新規な組成物であると考えられる。従って、本発明は、以下の特性の少なくとも1つを有するMIP組成物に関連する。
1)MIPの平均直径が20μm未満である;
2)標的結合の平均が、MIPの10質量単位に対して少なくとも標的の1質量単位である;
3)組成物中の実質的に全てのMIPは同一標的分子に結合し、組成物は標的分子に対する結合部位の全てを含まない。
実施例のプレアンブル
MIPの調製は、官能基を有するモノマを、適宜な溶媒中でプリント分子および架橋性モノマと混合する一般的な反応方法の後に続く。モノマの選択は、プリント分子が配列されるようにモノマの能力に従ってなされるが、これは、当業者にとってはルーチンである。重合化は、適宜な濃度のイニシエータ(開始剤)を添加することによって始まり、例えば、UV光(UVイニシエータ)または熱(熱分解性イニシエータ)などで撹拌される。
テンプレートとしてのフルオレセインを有するMIP
100mlフラスコに、1.4mlのモノマメタクリル酸(MAA)、9.5mlのエチレングリコールジメタクリル酸(EGDMA)、50mgのフルオレセイン、および、10mlのテトラヒドロフラン(THF)を高温浴(約40℃)で30分間混合する。2gの1,1−アゾビス(シクロヘキサン−カルボニトリル)(ACHCN)をゆっくり添加する。溶解後、溶液をAr(THF飽和)で15分間パージする。48時間、連続的にUV光(365nm、9W)をあてることによって重合化を開始する。得られたポリマは、黄色のクリスプ(crisp)であり、手を使って乳鉢で10〜25μmの粒径にミクロ化した。粉末を、THF中で30分間還流し、エタノール/THF(75:25)で数回洗浄してろ過する。白色粉末が残り、空気乾燥する。
テンプレートとしてのコール酸を有するMIP
100mlフラスコに、1.4mlのモノマーメタクリル酸(MAA)、9.5mlのエチレングリコールジメタクリル酸(EGDMA)、2gのコール酸および12mlのテトラヒドロフラン(THF)を高温浴で30分間混合する。0.2gの2,2’−アゾビスイソブチロニトリル/2,2’アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)をゆっくり添加する。溶解後、溶液をArで15分間パージする。氷浴で24時間連続的にUV光をあてることによって重合を開始する。得られたポリマは、黄色で固く、手を使って乳鉢で25〜50μmの粒径にミクロ化する。粉末をTHF中で30分間(1回)還流し、エタノール/THF(75:25)で4回洗浄してろ過した。オフホワイトの粉末が残り、一晩空気乾燥する。
テンプレートとしてのコール酸を有するMIP
100mlのフラスコに、2.8mlのモノマ2−(ジメチルアミノ)−エチルメタアクリル酸(DMA−EMAA)、9.5mlのエチレングリコールジメタンアクリル酸(EGDMA)、2gのコール酸および12mlのテトラヒドロフラン(THF)は、高温浴で30分間混合する。0.8gの2,2’−アゾビスイソブチロニトリル/2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)をゆっくり添加する。溶解後、溶液を15分間Arでパージする。氷浴で24時間連続的にUV光(365nm、9W)を当てることによって重合化を開始する。得られたポリマはオフホワイトのクリスプで、手で乳鉢において10〜25μmの粒径にミクロ化する。粉末を30〜60分間THF中で2回還流し、エタノール/THF(75:25)で3回洗浄してろ過する。白色粉末が残り、一晩空気乾燥する。
各MIP粒子の結合能力
粉末状のMIP粒子間の結合能力/特性の違いを評価するために、結合試験を最も単純な形態で行った。実施例1からのMIPは、フルオレセインに対する結合能力に関して試験した。
1)Yu Cong、博士論文:“インプリンティング技術に基づいた分子認識研究”、純正および応用生化学学部、ルンド大学、スウェーデン 1998。
2)Leif Schweitz、博士論文:“電気クロマトグラフィ用分子インプリントマトリックス”、Technical Analytical Chemistry、ルンド大学、スウェーデン 2001。
3)Ioana Warnmark−Surugiu、博士論文:“結合アッセイにおける抗体および光源模倣体”純正および応用生化学学部、ルンド大学、スウェーデン 2002
4)Dickey FH“The preparation of specific absorbent”Proc.Natl.Acad.Sci.35(1949)227−229
5)Ramstrom O et al J. Mol. Recog.9(1996)691−696
6)Schweitz L et al J Chromatog.A792(1997)401−409
7)Vlatakis G et al“Drug Assay Using Antibody Mimics Made by Molecular Imprinting”Nature 361(1993)645−647
8)Funke,W.et al、Adv.Polym.Sci.136(1998)139−243
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13)Pla et al Biochem.Biophys.Res.Commun.277(2000)381−5
14)Rodgers et al Ann.NY.Acad.Sci.849(1998)282−92
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Claims (30)
- 標的分子に対する高い結合能力および高い特異性を有する分子インプリントポリマ(MIP)を具える組成物の調製方法であって、この方法が、
a)前記標的分子に結合する不溶性MIPの懸濁液を得るステップであって、前記不溶性MIPは、テンプレート分子として標的分子またはその模倣体を用いて調製される、ステップと、
b)前記懸濁されたMIPを親和性精製工程にかけるステップであって、前記テンプレート分子、そのフラグメントまたはその模倣体は捕捉剤として使用される、ステップと、
c)前記親和性精製工程において前記捕捉剤に結合するMIPを回収し、回収された生成物から前記捕捉剤および前記捕捉剤に結合しないMIPを実質的に排除するステップと、
d)回収されたMIPと、選択的に、キャリア、ビークルまたは希釈剤を混合し、前記組成物を得るステップと、
を具えることを特徴とする方法。 - 前記捕捉剤が固相に共有結合的にまたは非共有結合的に結合することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記固相が、クロスバインドされた炭化水素のマトリックス、合成ポリマまたはこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記捕捉剤が、可溶性化学成分からなるか、または、可溶性化学成分の一部であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記捕捉剤が、可溶性化学成分あたり複数の捕捉剤に暴露されるために、デンドリマ、実質的な炭化水素ならびにポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールなどの置換基を有する可溶性ポリマから選択される部分に対して、共有結合的または非共有結合的に結合されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記捕捉剤のみが、前記テンプレート分子に結合する、ステップa)のMIPの結合部位のフラクションに結合することを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉剤が、前記テンプレート分子のフラグメントであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉剤が、前記捕捉剤の一部のMIPに暴露されるのを実質的に避けるために、特定の配位性において、必要に応じて前記固相表面またはその部分に結合したテンプレート分子、その模倣体またはそのフラグメントを具えることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉剤は、前記捕捉剤の全ての部分がMIPに暴露されるように非特異的な配位性において、必要に応じて前記固相表面またはその部分に結合したテンプレート分子、その模倣体またはそのフラグメントを具えることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記親和性精製工程が、膨張ベッド吸収(EBA)、常時性ビーズ分離、中空ファイバ精製、および、凝集からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 標的分子に対して高い結合能力を有するMIPの調製方法であって、前記方法が、
前記標的分子またはその模倣体からなるテンプレート分子を具える未精製のMIPを、テンプレート分子を除去できるほど十分に小さいMIPの粒径を得るように第一段階のミクロ化にかけるステップと、
実質的に全てのテンプレート分子を除去し、このようにして得られたMIPをミクロ化の第2段階にかけるステップと、を具え、
ミクロ化の前記第1段階および選択的な第2段階によって、50μm未満のMIP平均直径が得られることを特徴とする方法。 - ミクロ化の前記第1段階のみを行うことを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記ミクロ化が、グリンディング、ミリング、破裂、ハンマリング、ボールミリング、クリオグリンディング、または、衝突均質化処理によってなされることを特徴とする請求項11または12に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項の方法に得られたMIPを適用することを具える請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、ヒト胃腸管など、胃腸管にみられる分子であることを特徴とする請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、病理学的に関連のある分子であることを特徴とする請求項15に記載された方法。
- 前記標的分子が、コレステロール、胆汁酸または胆汁酸塩から選択されることを特徴とする請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 不溶性MIPの組成物であって、
1)MIPの平均直径が20μm未満であること、
2)標的分子の平均結合能が、MIPの10質量単位に対して少なくとも標的分子の1質量単位であること、
3)前記組成物中の実質的に全てのMIPが、同一の標的分子に結合し、選択的に、前記組成物が、標的分子に対する結合部位の全てを含まないこと、
の少なくとも1つの特性を有することを特徴とする不溶性MIPの組成物。 - 特性1)を有することを特徴とする請求項18に記載の組成物。
- 特性2)を有することを特徴とする請求項18または19に記載の組成物。
- 特性3)を有することを特徴とする請求項18〜20に記載の組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法に従って調製される請求項18〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記MIPが、コレステロール、胆汁酸または胆汁酸塩に結合することを特徴とする請求項18〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 製剤として利用する目的の請求項18〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 循環器疾患、高血圧、アステローム硬化症、胆石症、胆汁うっ滞性肝疾患、高コレステロール血漿、肥満症、寄生虫、ウィルスあるいは例えばバクテリアおよび真菌など微生物由来の感染症、経口由来の毒による中毒、の治療、予防または回復用の薬学的製剤の調製において、請求項18〜23のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記薬学的製剤の調製が、経口投与用であることを特徴とする請求項25に記載の使用。
- 循環器疾患、高血圧、アステローム硬化症、胆石症、胆汁うっ滞性肝疾患、高コレステロール血漿、肥満症、寄生虫、ウィルスあるいは例えばバクテリアおよび真菌など微生物由来の感染症、経口由来の毒による中毒、からなる群から選択される疾患の治療、予防またはリスクを低減する方法であって、請求項18〜23のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 前記有効量は、1日あたり40g未満であることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記有効量が、経口投与されることを特徴とする請求項27または28に記載の方法。
- サンプル中の標的分子の量的または定性的な決定方法であって、この方法が、請求項18〜24のいずれか一項に記載の組成物または請求項1〜17のいずれか一項に記載に従って調製された組成物と、サンプルを接触させるステップを具え、組成物中のMIPは、前記標的分子に特異的に結合し、続いて、前記組成物に結合する標的分子の量的または定性的評価を行うことを特徴とする方法。
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