JP2009526838A - 2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
b)シクロヘキセノンを添加するステップと;
c)蒸留及びクロマトグラフィーを介して、BTG−1675Aを単離及び精製するステップ。
i)酸化剤存在下で、下記式VのN−ヒドロキシモルフォリンを下記式IIIのシクロヘキセノンと反応し、下記式IVのイソキサゾリジンを得るステップと;
を有する。
N−ヒドロキシモルフォリンの調製
アセトン(350mL)中にモルフォリン(174mL、2モル)及びヘキサフルオロアセトン三水和物(3mL、21ミリモル)を含有し、三口の丸底フラスコ(還流冷却器上に載置)中に機械攪拌下で保持された溶液に、H2O2(30%の溶液200mL、3.6モル)を滴下で添加した。この添加の後、温度を漸次上昇させ、約50mLを添加した後、溶液の還流を激しく開始する;この添加は、一定の還流を保持するように、調節される。添加が終わった場合、溶液を1時間攪拌下に置き、その後、ロタベーパー(rotavapor)により減圧下で蒸留する一方、浴の温度を50℃に保持した。蒸留に係る赤みがかった黄色の残渣を、酢酸エチル(500mL)に懸濁し、この混合物を、塩化ナトリウムで飽和した;その後、この溶液の有機相(上層)を分離し、水相を、エチル二酢酸(250mL)で二回抽出した。採取した有機抽出物を、無水炭酸ナトリウム(20g)上で乾燥し、ロタベーパーにより減圧下で蒸留する一方、浴の温度を50℃に保持した。その後、原料であるN−ヒドロキシモルフォリンを得た(190g、収率92%、純度85%、残りは、主として、未反応のモルフォリンで構成される。)。その後、この原料であるN−ヒドロキシモルフォリンを、BTG−1675Aの調製に用いた。
このサンプルを、アセトン(10mL)に溶解した;このようにして得、且つ加熱した溶液において、p−トルエンスルホン酸を溶解した(1.9g、10ミリモル);4℃としたこの溶液から、白色の結晶性固体として、N−ヒドロキシモルフォリニウムのp−トルエンスルホン酸(1.9g、65%)を分離した:融点152〜154℃。1H−NMR(DMDO−d)2.27(3H,s),1.54(2H,m),3.54−3.69(4H,m),3.97(2H,m),7.14(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz)。13C−NMR(CDCl3):20.9,55.5,62.6,125.6,128.5,138.6,144.6。得た塩を、アセトン(20mL)の無水炭酸ナトリウム(1g、10ミリモル)の懸濁液に添加し、この混合物を、12時間、磁気的に攪拌した;その後、この固体を、濾過及び濾過物の蒸発により除去し、無色の油状物として、精製したN−ヒドロキシモルフォリン(0.65g、100%)を得た。1H−NMR(CDC13)2.54(2H,t,J=11Hz),3.04(2H,d,J=11Hz),3.49,(2H,t,J=11Hz),3.80(2H,d,J=11Hz),7.9(IH,bs)。13C−NMR(CDCl3):58.9,66.6。
2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノン(BTG−1675A)の調製
ステップi)N−ヒドロキシモルフォリンとシクロヘキセノンとの反応及び式IVのイソキサゾリジンの製造
酢酸エチル(500mL)中に、例1で得た原料であるN−ヒドロキシモルフォリン(190g)、2−シクロヘキセノン(120mL、1.25モル)及びアソジカルボキサミド(235g、2モル)を含有し、還流冷却器上に載置された丸底フラスコ中に機械攪拌下で保持された混合物を、反応が発熱性となるまで注意深く加熱し、この混合物を同時に還流させた;同時の加熱の終期において、その混合物を、加熱して4時間還流した。この時間において、鮮やかな黄色の固形物であるアゾジカルボキサミドは、白色の固体となった。丸底フラスコ内の暖かい内容物を、その後、多孔性の隔膜を設けたガラスカラムに移入し、上記の溶液を、圧力をかけて濾過した;カラム中の固形物を、熱酢酸エチル(400mL)で洗浄した。収集した濾物を、減圧下で蒸留して、半固形の残渣を得、これに、メタノール(200mL)を添加した;その混合物を、最初に加熱して、上記の半固形物を粉砕し且つ油状の画分を溶解し、その後、−20℃に冷却した;無色の結晶性固形物として、式IVのイソキサゾリジン(130g、シクロヘキセノンに対して54%)を収集した。融点101〜102℃。13C−NMR(CDCl3)17.8,28.1,39.2,50.4,53.2,64.6,65.6,66.1,76.0,210.9。
ステップi)で上記の通り得た式IVのイソキサゾリジン(500g、2.5モル)と、トリエチルアミン(100mL)と、メタノール(1L)とからなる混合物を加熱して、24時間還流し、減圧下で蒸留した。この残渣を、トルエン(1.3L)に懸濁し、溶媒の一部を、蒸留物が澄明となるまで、ロタベーパー(浴温度:70℃)において減圧下で蒸留した;トルエンを添加して、混合物の容量を、約800mLとし、この混合物を、水及び氷の浴中で冷却した。減圧下、濾過により沈殿物を収集し、冷トルエンで一回洗浄して、無色の結晶物として、式IVのイソキサゾリジン及びBTG−1675Aの混合物を得た(490g、98%)。この質量物を、70℃に前もって加熱したトルエン(1L)に懸濁し、この混合物を激しく攪拌しながら保持する一方、室温に再平衡化した;減圧下で濾過により収集した固形物を、上記に述べたように、熱トルエン中での粉砕と、その後の冷却及び濾過とのサイクルに付した;このようにして、氷白色(ice−white colour)の結晶性固形物として、純粋なBTG−1675Aを得た(230g、46%、上記のイソキサゾリジン及びBTG−1675Aの混合物の収集した混合物の量を基礎として90%、純度98%以上);融点127〜128℃。1H−NMR(CDCl3)1.96(2H,m),2.41(4H,m),2.83(1H,dt,J=3.5及び11.5Hz),3.06(1H,t,J=11.5Hz),3.20(1H,d,J=11Hz),3.54−3.90(4H,m),5.45(1H,bs),7.12(1H,t,4.3Hz)。13C−NMR(CDCl3):23.2,26.5,38.9,58.9,64.5,67.2,71.9,136.2,148.8,199.1。粉砕に由来する収集した濾過物を蒸留して、残渣を得、これから、冷エチルエーテル中で粉砕して、イソキサゾリジンとBTG−1675Aとが5:1の比率でなる混合物(245g、49%)を得た。
Claims (27)
- 下記式I
の2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノンの調製方法であって:
i)酸化剤の存在下、式VのN−ヒドロキシモルフォリン
を、式IIのシクロヘキセノン
と反応して、式IVのイソキサゾリジン
を得るステップと;
ii)式IVのイソキサゾリジンを、2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノンに変換するステップと;
を有することを特徴とする方法。 - 前記酸化剤は、金属酸化物、並びにアゾジカルボン酸のエステル及びアミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記酸化剤は、酸化水銀、二酸化鉛、活性化した二酸化マンガン、酸化銀、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びアゾジカルボキサミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記酸化剤は、酸化水銀又は活性化した二酸化マンガンであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記酸化剤は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- ステップi)で得た反応産物であるヒドラゾジカルボキサミドの分離とこれのアゾジカルボキサミドへの変換とを介した、酸化剤であるアゾジカルボキサミドをリサイクルするステップをさらに有することを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記ステップi)は、1時間未満の時間、及び40〜100℃の温度、好ましくは約70℃の温度で行うことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法。
- 式IVのイソキサゾリジンの収率は、少なくとも50%よりも大きいことを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の方法。
- イソキサゾリジンの収率は、約75%であることを特徴とする請求項1、4、5及び8のいずれか一項に記載の方法。
- ステップii)の変換は、熱的、又は塩基触媒的に行われることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変換は、メタノール中のトリエチルアミン及びメタノール中のNaOHから選択される塩基触媒を用いた塩基触媒により行われることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノンは、芳香族炭化水素中の粉砕により、純粋に得られることを特徴とする請求項10又は11に記載の方法。
- 前記芳香族炭化水素は、トルエン又はベンゼンであることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記芳香族炭化水素は、トルエンであることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記2−(4−ヒドロキシ−3−モルフォリニル)−2−シクロヘキセノンは、約45%の収率で得られることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 触媒量の特に求電子的なケトンの存在下、二級アミンを、過剰量の酸化剤と反応するステップを有することを特徴とするヒドロキシルアミンの調製方法。
- 前記二級アミンは、モルフォリンであることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記ヒドロキシルアミンは、N−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項16又は17に記載の方法。
- 前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素、又は過酸化水素−尿素複合体であることを特徴とする請求項16乃至18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素であることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物又はニニドリン(ninidrine)であることを特徴とする請求項16乃至20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物であることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- ステップi)のN−ヒドロキシモルフォリンは、請求項18に記載の方法により得たN−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項1乃至15のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化剤としてのアゾジカルボン酸のエステル又はアミドの使用。
- ヒドロキシルアミンの酸化用であることを特徴とする請求項24に記載の使用。
- 前記ヒドロキシルアミンは、N−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項25に記載の使用。
- 前記のアゾジカルボン酸のアミド誘導体は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項24乃至26のいずれか一項に記載の使用。
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