JP2009526792A - 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009526792A JP2009526792A JP2008554652A JP2008554652A JP2009526792A JP 2009526792 A JP2009526792 A JP 2009526792A JP 2008554652 A JP2008554652 A JP 2008554652A JP 2008554652 A JP2008554652 A JP 2008554652A JP 2009526792 A JP2009526792 A JP 2009526792A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- independently
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*c1c(C)c(*)c(*)c(C)c1*C Chemical compound C*c1c(C)c(*)c(*)c(C)c1*C 0.000 description 32
- PLGXTTCSTPIBIS-OHJLWUBXSA-N CC(C)(C)NC(C(CC1)(CCN1C([C@@H](Cc(cc1)ccc1F)NC(C1[C@H](CC2)N(C)CC2(C)C1)=O)=O)C1CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)NC(C(CC1)(CCN1C([C@@H](Cc(cc1)ccc1F)NC(C1[C@H](CC2)N(C)CC2(C)C1)=O)=O)C1CCCCC1)=O PLGXTTCSTPIBIS-OHJLWUBXSA-N 0.000 description 1
- MTBITCRPQBGINA-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1c2[s]c(C3=C(C)OCC3)c1)N(C1(C)C=CC(N3CCN(C)CCC3)=CC1)C2=O Chemical compound CC(Nc1c2[s]c(C3=C(C)OCC3)c1)N(C1(C)C=CC(N3CCN(C)CCC3)=CC1)C2=O MTBITCRPQBGINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCCVNWIBUFMKA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(CC1)C2C1CN(C)C2 Chemical compound CN(C)C(CC1)C2C1CN(C)C2 YKCCVNWIBUFMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAQELJVODWLDD-GOSISDBHSA-N CN(C)C[C@H](CCc1c2)Cc1ccc2NC(c(cc1)ccc1-c(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CN(C)C[C@H](CCc1c2)Cc1ccc2NC(c(cc1)ccc1-c(cc1)ccc1F)=O GXAQELJVODWLDD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QNCKOOBIYAQWER-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1c(cccc2)c2nc(NC(CC2)CCC2NCc(cc2)cc(F)c2F)n1 Chemical compound CN(C)c1c(cccc2)c2nc(NC(CC2)CCC2NCc(cc2)cc(F)c2F)n1 QNCKOOBIYAQWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYIUYFDEQDOAD-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CC11CN(C)CCC1 Chemical compound CN(CC1)CC11CN(C)CCC1 YYYIUYFDEQDOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQCQOCBCABHU-UHFFFAOYSA-N CNC1(CN(C)C2)C2CCCC1 Chemical compound CNC1(CN(C)C2)C2CCCC1 GLDQCQOCBCABHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFURMJFTAJXRH-UHFFFAOYSA-N O=C(C(Oc1cc(F)ccc11)=CC1=O)NC1CCN(Cc(cc2)cc3c2OCO3)CC1 Chemical compound O=C(C(Oc1cc(F)ccc11)=CC1=O)NC1CCN(Cc(cc2)cc3c2OCO3)CC1 FVFURMJFTAJXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKMRPXQTLKWBJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C(c1c2)NC3CCN(Cc(cc4)cc5c4OCO5)CC3)Oc1ccc2Cl Chemical compound O=C(C=C(c1c2)NC3CCN(Cc(cc4)cc5c4OCO5)CC3)Oc1ccc2Cl FBKMRPXQTLKWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Abstract
Description
[式中、意味は、
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14);
好ましくはH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
ここで、好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''はHであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール;好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、好ましくは相互に独立してH;
R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール;好ましくは相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
xは、0、1、2、3、4、5、6;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26);
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル;
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特にきわめて好ましくはH;
R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R15及びR16、R17及びR18は、
相互に独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R20、R22、R23は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール;好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R24、R25は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール;好ましくはH、(C1-C6)-アルキル;
x'は、0、1、2、3、4、5、6;
R27は、H、(C1-C6)-アルキル、好ましくはH;
Xは、S、O、C(R30)=C(R30');好ましくはS、O;特に好ましくはS;
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルで置換されたアリール;
好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH;
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロアルキレン(好ましくはシクロプロピレン)、C≡Cからなる群より選ばれ;
好ましくは1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ;
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO又はCO-O基を含まず;
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
Qは、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここで構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここでQは全部で少なくとも2個のN原子を含み;
R44は、H、(C1-C8)-アルキル;
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル; 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル;特に好ましくはH;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3、4;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含む4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53は、好ましくは:
H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54は、好ましくは:
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル;
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53、R54は、きわめて好ましくは:
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環はさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1
-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及び COOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する]、
Bは非芳香族環であり、ここでBについてのさらなる意味はBについて上記された意味を有し;
そして
Qが1個の窒素原子を有し、そしてさらなるヘテロ原子を有しない単環式飽和5〜7員環構造、ここで環構造は置換基(C(R45)(R46))o-R47によって置換されており、
ここで
R47はN(R53)(R54)であり、そして
Qは、1個の窒素原子及びさらなる窒素原子を有する単環式飽和6〜7員環構造であり、ここで基Qは、基Qの環窒素原子を介して基
Bは、非芳香族環であり、ここでBについてのさらなる意味はBについて上記された意味を有し;
そして
Qは、1個の窒素原子を有し、そしてさらなるヘテロ原子を有しない単環式飽和5〜7員環構造であり、ここで環構造は置換基(C(R45)(R46))o-R47によって置換されており、
ここで
R47はN(R53)(R54)であり、そして
Bは、非置換フェニル環ではない。
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''はHである。
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特にきわめて好ましくはH。
R27はHである。
Xは、S、O; 特に好ましくはS;
Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ;
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO基を含まず;
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;ここでリンカーはO-CO 又はCO-O基を含まず;
特に格別好ましくはO、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH=CH、C(CH3)=CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、 CH2-O-CH2、O-CH=CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡Cからなる群より選ばれる結合又は要素;
特にきわめて好ましくはO、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH=CH、C(CH3)=CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH=CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡Cからなる群より選ばれる要素;ここで
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである。
Aは、1〜8員を有するリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロアルキレン(好ましくはシクロプロピレン)、C≡Cからなる群より選ばれ;
好ましくは1〜6員を有するリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;
特に好ましくは1〜5員を有するリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ;
きわめて好ましくは1〜5員を有するリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO基を含まず;
特に好ましくはO、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH=CH、C(CH3)=CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH=CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡Cからなる群より選ばれる結合又は要素;
ここにおいて基R31、R32、R33、R34及びR34'は上述の意味を有する。
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;ここで
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 は
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又は SO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38 及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成し;ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここで構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここでQは全部で少なくとも2個のN原子を含み;
R44は、H、(C1-C8)-アルキルであり;
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル; 特に好ましくはHであり;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4であり;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系であり、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり;
R54は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり;
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53、R54は、きわめて好ましくは:
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-ア
ルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又は SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OHであり;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルであり;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環はさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOH;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
又は
R72 及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
Qは、一般式:
要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環;要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和6〜11員アザ二環又はスピロ環;
ここで基R45、R53、R54及びoは、上述の意味を有する。
Qが1個の窒素原子及びさらなる窒素原子を有する単環式飽和6〜7員環構造であり、ここで基Qは、基Qの環窒素原子を介して基
Bは、Bについて上記された意味を有する非芳香族環であり;
そして
Qが1個の窒素原子を有し、そしてさらなるヘテロ原子を有しない単環式飽和5〜7員環構造であり、ここで環構造は置換基(C(R45)(R46))o-R47によって置換されており、
ここで
R47はN(R53)(R54)であり、そして
基Qは、基Qの環窒素原子を介して基
Bは、非置換フェニル環ではない。
Qは一般式:
要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環;要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和6〜11員アザ二環又はスピロ環;
R45は、H、(C1-C6)-アルキル; 好ましくはH;
oは、0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2; 特に好ましくは0、1; きわめて好ましくは0;
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含む4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53は、好ましくは:
H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり;
R54は、好ましくは:
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり;
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53、R54は、きわめて好ましくは:
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69 及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)及び SO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
R2は、H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、好ましくはH、F、Cl、(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはHであり;そして
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38 及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成し;ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
ここで式Iaの化合物中のさらなる基は、上述の意味を有する。
式Iの化合物を生成させるに際し:
i) 一般式(II)の芳香族オルト-アミノカルボン酸エステルとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により対応する一般式(III)のアミナールを得:
iii) 適切な場合、さらに反応させて、式Iの化合物を生成させる:
(Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7;Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670 4;Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;Endocrinology 2003, 144, 4831-40;総説:G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11)。
1.肥満
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関する特定の側面は、
・高血糖、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管の障害の予防
である。
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に、以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに制限されない):
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
4.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば:
・血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の段階(動脈及び静脈)
・高血圧
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されない)の後に起こるような心不全
5.精神医学的な適応症、例えば
・うつ病
・不安状態
・概日リズムの障害
・感情障害(affection disorders)
・統合失調症
・嗜癖障害(addictive disorders)
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Iの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日当たり及び体重のキログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的に0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり及び分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入液は、例えばミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。単回投与剤は、例えば活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態を治療するには、式Iの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、しかし、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から許容しうるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物とともに製剤化するのが好ましく、それは活性成分0.05質量%〜95質量%を含むことができる。式Iの他の化合物を含む他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬学的方法の1つによって製造することができ、それは本質的に、成分を薬理学上許容しうる担体及び/又は添加剤と混合することからなる。
製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量%を含む。
本発明の化合物は、単独で又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに付随する障害において有益効果を有する1つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、以下の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症を治療する活性成分、
3.抗アテローム硬化性の薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍を治療するための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧を治療するための活性成分
9.心不全を治療するための活性成分及び
10.糖尿病によって惹き起こされる又は糖尿病と関連する合併症を治療及び/又は予防するための活性成分
11.神経変性状態を治療するための活性成分
12.中枢神経系の疾患を治療するための活性成分
13.薬剤、ニコチン又はアルコール嗜癖を治療するための活性成分
14.鎮痛剤
Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬;Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤/食欲抑制剤;Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)若しくはApidra (R)(HMR 1964)又はWO2005005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入可能なインスリン、例えば(例えばExubera(R)又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、ZealandのWO01/04156、Beaufour-IpsenのWO00/34331に記載されたもの、プラムリンチドアセテート(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
LDL受容体インデューサー(US 6,342,512参照)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたものと組み合わせて投与される。
又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 若しくは WO 05121110に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
NPY拮抗剤、例えばナフタレン-1-スルホン酸{4-[(4アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A);
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合するPYY3-36)、CJC-1643(インビボで血清アルブミンに接合するPYY3-36の誘導体)又はWO2005080424に記載されたもの;
カンナビノイド受容体1拮抗剤(例えばリモナバント、SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509若しくはWO2005077897に記載されたもの);
MC4作動剤(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド;(WO 01/91752))若しくはLB53280、LB53279、LB53278 若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、Pt-141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076若しくはWO2004072077に記載されたもの;
オレキシン受容体拮抗剤(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403若しくはWO2005075458に記載されたもの);
ヒスタミンH3受容体作動剤(例えばABT-834、ABT-239、3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、FR2870846 WO2005037810、Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627に記載されたもの);
CRF拮抗剤(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRF BP拮抗剤(例えばウロコルチン);
ウロコルチン作動剤;
β3作動剤(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451));
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動剤;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗剤(例えば、NGD-4715、AMG-076、NBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027若しくはFR2868780に記載されたような化合物);
CCK-A作動剤(例えば{2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180);
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
セロトニン受容体作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111);
5-HT2C受容体作動剤(例えばAPD-356、BVT-933又はWO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの);
例えばWO2005058858に記載されたような5-HT6受容体拮抗剤;
ボンベシン受容体作動剤(BRS-3作動剤);
ガラニン受容体拮抗剤;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604);
成長ホルモン放出化合物(tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695));
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗剤(グレリン拮抗剤)、例えばA-778193又はWO2005030734に記載されたもの;
TRH作動剤(例えば、EP 0 462 884参照);
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター;
レプチン作動剤(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照);
DA作動剤(ブロモクリプチン又はドプレキシン);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569に記載されたもののような);
例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492又はWO2005013907に記載されたジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277に記載されたもの;
オキシントモジュリン;
オレオイル-エストロン;
又は甲状腺ホルモン受容体作動剤、例えば:KB-2115又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
ema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
活性医薬成分としての本発明の化合物の適性は、種々の試験モデルによって試験することができる。以下の例によりこのような試験モデルを説明する。
ヒトMCH受容体のcDNAクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定をAudinot等(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)による記載と同様に行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するためのEDGE Biosystems (USA)からのプラスミドpEAK8の使用であった。トランスフェクションに使用する宿主は、「PEAK安定細胞(PEAK Stable Cells)」と称する形質転換されたHEK細胞系(同様にEDGE Biosystemsから)であった。Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を用いて装置製造者のプロトコールを使用して、本発明のリガンドの存在下で作動剤(MCH)を添加した後の細胞カルシウム流量の機能測定を行った。本発明の化合物は、100μM、好ましくは10μM、特に好ましくは1μM、きわめて特に好ましくは100nM、そしてさらにきわめて特に好ましくは10nMの濃度で作動剤によって誘発されるシグナルの有意な阻害(>30%)を示す。
雌NMRIマウスにおいて食欲抑制作用を試験した。飼料を24時間撤収した後、試験物質を腹腔内に又は好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。飲用水を自由に摂取できるようにして動物を単独で収容し、そして生成物を投与して30分後、コンデンスミルクを与えた。コンデンスミルク消費量を半時間毎に7時間測定し、そして動物の全身状態を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
ビヒクルそれ自体は、飼料摂取に対する影響を持たない。投与に好ましい許容しうるビヒクルは、例えばヒドロキシエチルセルロース(水中0.5%)又はSolutol HS15(水中0.5%のヒドロキシエチルセルロース中5%)である。
また、NMRIマウスに対する食欲抑制作用の試験の代わりとして、体重約220〜250gの雌ウィスターラットを同様に使用することができる。研究の開始前に動物を実験環境に慣らした。一実施態様において、実験開始まで動物を飼料及び水を自由に摂取させた。別の実施態様において、投与前24時間は、動物の飼料摂取を止めさせた。試験物質の研究のため、動物を単独で収容して飼料及び水を自由に摂取させた。コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を使用して、飼料摂取量及び水摂取量を22時間の期間にわたって30分毎に連続的に測定した。測定された飼料及び水消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
これらの研究のため、5週齢(離乳時期)の雄C57BL6Jマウスを標準維持食又は高脂肪、すなわち高エネルギー食のいずれかに慣らした。12週後、通常食のスリムなマウスは、典型的に体重約25gに達し、そして脂肪食のマウスは、約35gに達した。動物を単独で収容し、そして飼料摂取量及び水摂取量をそれぞれ測定した。実験中は飼料及び水を自由に摂取させた。
中0.5%)中5%)であった。スリムなマウスに対応する群を、食餌誘発性肥満マウスの各群について保持した。
与えた飼料及び水をそれぞれ再秤量することによって最初の週は毎日、次いで週に1回、飼料消費量及び水消費量を測定した。体重は毎日測定した。
中間代謝における変化についての情報を示す血清パラメーターを測定するために処置前及び終了時に血液試料を採取した。さらにインピーダンス測定(TOBEC法)により、生きている動物における体脂肪含量を測定することができる。
小核試験(インビトロ)の目的は、試験化合物が種々の細胞系又は一次培養中で、S9肝臓ホモジネートによる代謝活性化により又はなしで小核(小膜結合型DNAフラグメント(small membrane-bound DNA fragments))の形成を誘発する能力を有するかどうかを試験することである。試験系は、動原体の免疫化学的標識化によって又はFISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)方法によるDNAフラグメントの染色によって試験化合物の染色体構造異常誘発能(clastogenic potential)と異数性誘発能(aneugenic potential)との間の判別を可能にする。
簡単な説明:試験化合物を用いて96穴マイクロタイタープレート中で細胞を処理した。処理時間は、典型的に代謝活性化では3時間又は代謝活性化なしで24時間であった。処理終了後24時間で、細胞を単離し、固定し、そして染色した。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として示される相対的な細胞増殖に従って又は陰性対照と比較した集団倍化(population doubling)として倍化時間(doubling time)を考慮して評価した。最も高い試験濃度で、少なくとも30%の生存細胞を示さなければならず、又は試験化合物の沈殿が観察される濃度でなければならない。各試験濃度で二重測定を実施しなければならない。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders等(Mutation Res. 2003, 540, 153-163)に見出される。
評価:3種の分析可能な試験濃度で1000細胞の集合における小核を有する細胞数の増加として構造的又は数値的な染色体損傷を報告した。試験では、以下の場合に陽性とした:a) 小核を有する細胞数における増加が陰性対照(溶媒又は非処理)との比較により有意である、又は
b) 小核の数が、陰性対照との比較により生物学上妥当な程度まで濃度依存的に増加した。
陽性対照は、陰性対照との比較により明確な統計学的に有意な効果を示さなければならない。本発明の好ましい化合物は、小核試験では陰性である。
AMES II試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するかどうかを試験をすることである。
簡単な説明:フレームシフト変異を検出するための混合菌株(混合株、各場合にヒスチジンオペロン中のミスセンス点変異を有する6種の異なるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株)及びネズミチフス菌株TA98を、種々の濃度の試験物質の入った384-穴マイクロタイタープレート中で、S9肝臓ホモジネート(実験の正確な説明は、文献:P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 及び引用文献に見出される)の添加により代謝活性化して又はなしで処理した。
突然変異誘発性の試験化合物は、復帰突然変異を生じ、これにより内因性ヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異した細菌は、***して細菌コロニーに拡大することができる。
評価:細菌の突然変異のより細菌増殖が高められた場合、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のpHは下がり、加えた指示薬の色(ブロモクレゾールパープル)は、淡紫色から黄色へ変化する。濃度ごとに色の変化が観察される穴の数が対照との比較により有意に増加する場合、試験は陽性とした。
細胞毒性試験
a) LDH放出
LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)放出を試験する目的は、化合物が細胞壁の完全性に損傷を与えて細胞死をもたらしうるかどうかを試験することである。
簡単な説明:細胞損傷のためサイトゾルから細胞上清に入るLDH活性を比色法により測定した。細胞を試験化合物で処理した。製造者の情報に従って、培養上清50マイクロリットルを取出し、反応溶液(LDHキット, Roche, Mannheim)と混合した。LDHは、乳酸からピルビン酸への変換を触媒する。この間に、NAD+が、NADH/H+に還元される。後者は、さらにジアホラーゼの影響下で還元され、同様に加えた黄色のテトラゾリウム塩は、赤色のホルマザンになる。
評価:492nMでの吸収を測定することによってホルマザンを定量した(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でLDH活性における有意な増加を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で増加を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で増加を示さない。
b) 細胞内ATP含量
試験の目的は、エネルギーレベル、そしてさらに細胞の生命力の尺度である総細胞内ATP含量を測定することである。
簡単な説明:細胞培養培地100μLをマイクロタイタープレートのウェル中でCellTiter-Glo試薬100μLと混合した(製造者の使用説明書:Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assayに従って)。培養物を室温で2分間振盪し、次いで発光シグナルが安定するまで10分間インキュベートした。
評価:発光を記録し、1秒にわたって積分された(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でATPレベルにおける有意な減少を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で減少を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で減少を示さない。
c) ニュートラルレッド取り込み
試験の目的は、生細胞のリソソーム/エンドソーム及び小胞中へのニュートラルレッド(NR)の取り込みを測定することであり、それは細胞の数及び生命力の定量的尺度である。
簡単な説明:細胞を予熱したリン酸緩衝液(PBS)150μLで洗浄し、そしてNR培地100μLを用いて7.5%二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、NR培地を取り出し、そして細胞をPBS 150μLで洗浄した。PBSを除去した後、エタノール/氷酢酸溶液150μLを正確に添加した。10分間振盪した後、色素を細胞から抽出して均一な色素溶液を得た。試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)に見出される。
評価:色素溶液の吸収は、マイクロタイタープレート読取装置を使用してエタノール/氷酢酸溶液の吸収からの差分として540nMで測定した。
試験の目的は、試験化合物が心臓のhERGチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒト心臓におけるIkr電流の原因となるhERGチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈と関係がある。
hERGチャネルをコードするcDNAを発現させるため、それをpCDNA3ベクター(Invitrogen)にクローニングした。リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)をhERG cDNAと共に使用してチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)をトランスフェクションし、そしてG418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY;
500 ug/mL)の使用を選択した。95%空気/5%二酸化炭素の雰囲気中、10%天然ウシ血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mL G418で補充されたHAM F-12の培地でhERGチャネルを安定に発現するCHO細胞を培養した。
評価:hERGチャネルを発現する3〜5CHO細胞中、種々の濃度で試験化合物を試験した。非線形最小2乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)の使用によりIC50を得た。
望ましくない副作用の危険性を最小限にするため、活性医薬成分による生物学上重要な機能性ユニット(例えば受容体、イオンチャネル及び酵素;リストについては、例えばWhitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33及びRolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照)における非選択的作用をできるだけ小さく保つことが望ましい。多数のインビトロ試験系の中の一般的な選択性試験は、種々の専門的なサービス(例えばCerep, Panlabs)によって実施することができる。
本発明の式Iの化合物は、選択的MCH1R拮抗剤として、他のタンパク質への親和性と比べて少なくとも30、好ましくは100、より好ましくは300、そしてさらにより好ましくは1000の選択性係数(selectivity factors)を示す。このようなタンパク質の例は、セロトニン受容体サブタイプ(例えば5-HT2a受容体)、ムスカリン受容体サブタイプ(例えばM1受容体)、アドレナリン受容体サブタイプ(例えばArアルファ1a)、ナトリウム及びカルシウムチャネル(例えばL型カルシウムチャネル)である。
水性溶媒系中の物質の十分な溶解度は、(再現可能な)薬理効果にとって重要な必要条件である。水性系中の溶解度は、種々の方法で測定することができる。適切な例は、溶液沈殿法(「動力学的溶解度(kinetic solubility)」)及び平衡になるまで固体試料の溶解を研究する方法(「熱力学的溶解度」)である。
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を96穴マイクロタイタープレート中の水性試験溶液(例えばリン酸塩緩衝食塩水,10x,1M,Sigma,10mM(pH 7.4)に調整した)200μLにピペットで移し、そして比濁計(例えばNephelostar Galaxy, BMG Labtech)を使用して6.25μMの試験化合物について得られた理論濃度で濁度を測定した。次いで、さらなるDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を加えることによって水性試験溶液中の試験化合物の濃度を理論上12.5μMに高め、そして濁度測定を繰り返した。DMSO溶液(1μL,2.5mM;0.5μL,10mM;次いで9x 1μL,10mMから25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM及び500μMの理論濃度を得た)をさらに添加して、その間に濁度測定をして測定過程を完了した。
評価:比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットした。理論濃度で、有意な濁度が検出されると(例えば、水性試験溶液の対照値より5倍上)、これより下の濃度レベルを、試験溶液中の試験化合物の溶解限度であるという。従って、可能な最大測定範囲は、<6.25μM、6.25〜500μM及び>500μMの値となる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM;より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM,100μM,50μM,10μM及び1μM)によるHPLC UV測定からの積分UV吸収は、検量線において濃度と直線相関を示す。試験化合物(500μg)を、密閉容器(容量:1.5mL)中で水性試験溶液(250μL)と共に16時間振盪した(Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm,25℃,光から保護するため覆った)。次いで、試料を最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的に濾過した。濾過した上清の試料をHPLC UV測定によって直接分析した(上記参照)。希釈(上清1容量部、試験溶液39容量部)後、さらなる試料を分析した。
評価:作成された検量線に基づいて得られた上清試料の積分UV吸収から希釈してない上清中の試験化合物の濃度を算出し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として記載した。
水性試験溶液の例は、種々のpH値(例えばpH 1.2;pH 4.0;pH 6.8;pH 7.4;pH 9.0)を有する脱イオン水又は水性リン酸緩衝液であり、これは、市販溶液(リン酸緩衝生理食塩水,10x,Sigma)から標準的な方法によってリン酸又は水酸化ナトリウム溶液で希釈及び調整することによって調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM;より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の溶解度を示す。
Becton Dickinsonフィルタ(24穴,未コーティング)上で21日間培養していた(高グルコース含量のDMEM/Glutamax I/Gibco,25mM HEPES,1%NEAA,10%FBS,40μg/mLゲンタマイシン;周囲温度37℃;湿度95%及びCO2含量10%)CACO-2/TC7細胞において浸透性試験を実施した。試験化合物(HBSS中1%DMSO)について20μMの濃度でpH勾配(先端:pH 6.5及び0.5%BSA;基底:pH 7.4及び5%BSA)をかけて浸透性を試験した。LCMS/MSによって分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出される。
製造者(Website http://www.bdbiosciences.com参照)によって推奨されるようにして、組換え型酵素(Becton Dickinsonから入手)及び蛍光基質(BD/Gentest)でCYP酵素の阻害を測定した。試験システムのさらなる説明及び実験的手法の参照は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出される。
試験化合物(5μM)をミクロソームの肝臓画分(0.1%w/v BSA入りの1mg/mlタンパク質;1mM NADPH,0.5%DMSO)と共に37℃でインキュベートすることによって代謝安定性を測定した。LCMS/MSによって0及び20分のインキュベーション時間で分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出される。
以下に詳述した実施例及び製造方法は、本発明を説明するのに資するものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例1中の方法A1、B、C及びD;
実施例2中の方法A2、E、F及びG;
表1の方法H、I、J、K、L、M、N;
実施例19中の方法O;
実施例21中の方法P;
実施例24中の方法Q;
実施例66中の方法R;
実施例69中の方法S、T及びU
実施例74中の方法V及びW;
実施例75中の方法X;
実施例76中の方法Y;
実施例79中の方法Z;
実施例85中の方法AA;
実施例93中の方法BA。
a)構造式を記述する様式
明確にするため所定の実施例の構造式で非水素原子のみを示した。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは、塩基であり、適切な強酸と塩を形成することができる。化合物は、特に、トリフルオロ酢酸を含む移動相を用いたHPLCクロマトグラフィによる精製後、ヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態であることができる。これらは、例えば炭酸ナトリウム溶液を用いる塩の溶液の単純な処理によって、示される遊離塩基に変換することができる。
c) 特性データの単位
示した分子量の単位は、「g/mol」である。質量スペクトルで観察したピークは、モル分子イオン質量及び分子イオン電荷の整商(m/z)として記載した。
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2-メチルフェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg)、[1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミン(68mg)及びフェノール(29mg)の混合物を80℃で2時間加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製した。
(また、代りの可能性としては、反応混合物を少量の酢酸エチルで希釈して濾過により結晶性生成物を単離することである)。このようにして分子量465.02(C25H25ClN4OS)の生成物を得た;MS(ESI):465(M+H+)
方法B
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF(30mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.0g)の溶液をジメトキシメチルジメチルアミン(5mL)と混合して36時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量322.82(C15H15ClN2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):323(M+H+)。
方法C
[1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
メタノール(10mL)中のジメチル−[1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(200mg)及びパラジウム(炭素上10%,10mg)の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で5時間激しく撹拌した。次いで、触媒を吸引濾去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量219.33(C13H21N3)の生成物を得た;MS(ESI):220(M+H+)。
方法D
ジメチル−[1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン(13.6g)、ジメチルピロリジン-3-イルアミン(10.0g)、炭酸カリウム(12g)及びDMF(100mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量249.32(C13H19N3O2)の生成物を得た;MS(ESI):250(M+H+)。
7-ブトキシ-3-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2-メチルフェニル]-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸(70mg)、[(R)-1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(73.4mg)、イッテルビウム(III)トリフレート(2.1mg)及びオルトギ酸エチル(49.6mg)の混合物を100℃で7時間加熱した。粗生成物を分取HPLCによって直接精製した。このようにして分子量420.56(C25H32N4O2)の生成物を得た;MS(ESI):421(M+H+)。
4-ブトキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)安息香酸メチルエステル
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸メチルエステルを方法Bによってジメトキシメチルジメチル-アミンと反応させた。このようにして分子量278.35(C15H22N2O3)の生成物を得た;MS(ESI):279(M+H+)。
方法E
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸メチルエステル
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸(2.0g)、塩化チオニル(1.2g)及びメタノール(33mL)の混合物を還流下で24時間沸騰させた。反応溶液をMTBEで希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量223.27(C12H17NO3)の生成物を得た;MS(ESI):224(M+H+)。
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸
4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸を方法C1によって水素化した。このようにして分子量209.25(C11H15NO3)の生成物を得た;MS(ESI):210(M+H+)。
方法F
4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸
過マンガン酸カリウム(9.8g)を100℃で4-ブトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン(13.0g)、ピリジン(100mL)及び水(100mL)の混合物に少しずつ加えた。同量の過マンガン酸カリウムをさらに4回、各場合1.5時間後に加えた。冷却した反応混合物を吸引濾過して固形物を除去し、そして濾液を水とMTBEとの間で分配した。水相を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量239.23(C11H13NO5)の生成物を得た;MS(ESI):240(M+H+)。
方法G
4-ブトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン
4-メチル-3-ニトロフェノール(10.0g)、ブチルブロミド(9.4g)、炭酸ナトリウム(6.9g)及びDMF(50mL)の混合物を80℃で7時間加熱した。冷却した反応溶液をMTBEで希釈し、そして水及び水酸化ナトリウム溶液でそれぞれ2回洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量209.25(C11H15NO3)の生成物を得た;MS(ESI):210(M+H+)。
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル;
2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メトキシ安息香酸メチルエステル;
5-ブトキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-安息香酸メチルエステル;
4'-クロロ-4-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル;
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(8.98g)、3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロピオニトリル(5.0g)、グリコール酸エチルエステル(4.06g)、トリフェニルホスフィン(10.2g)及びTHF(100mL)の混合物に加えた。15時間後、水素化ナトリウム(油中55%;3.4g)を加えた。5時間後、水を用いて反応混合物を注意深く加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。メタノール中のナトリウムメタノラートで処理することによってメチルエステルを製造した。251.67(C12H10ClNO3)の分子量で生成物は、このように得た;MS(ESI):252(M+H+)。
2-アミノ-5-ブトキシ安息香酸メチルエステル
5-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸メチルエステルを方法Cによって還元した。このようにして分子量223.27(C12H17NO3)の生成物を得た;MS(ESI):224(M+H+)。
5-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸メチルエステル
水素化ナトリウム(302.4mg)をDMF(15mL)中の1-ブタノール(0.634mL)の溶液に加えた。さらにCO2が発生しなくなるまで反応混合物を撹拌し、次いで5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸メチルエステル(1.15g)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応液を酢酸エチルと混合し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量253.26(C12H15NO5)の生成物を得た;MS(ESI):254(M+H+)。
5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸メチルエステル
5-フルオロ2-ニトロ安息香酸を方法Eによってエステル化した。このようにして分子量199.14(C8H6FNO4)の生成物を得た;MS(ESI):200(M+H+)。
3-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを、予めメタノールですすいだ5-ブトキシ-2-[2-メチルプロパ(Z)-イリデンアミノ]安息香酸メチルエステルと方法A1によって反応させた。メタノール残留物をトランスエーテル化して生成物を得た。
4-アミノ-4'-クロロビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル
脱気トルエン中の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチルエステル(460.1mg)の溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.4mg)と混合し、そして室温で10分間撹拌した。次いで、エタノール(0.76mL)中の4-クロロフェニルボロン酸(344mg)及び2M炭酸ナトリウム溶液(1.34mL)を加え、そして反応混合物を100℃で一夜加熱した。次いで、反応を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量261.71(C14H12ClNO2)の生成物を得た;MS(ESI):262(M+H+)。
3-アミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(1.35mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.15mL)と混合し、そして室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして再び残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で2回、そして水で1回洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量252.27(C11H9FN2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):253(M+H+)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)(20mg)をジオキサン/水(6mL/1.5mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(300mg)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(235.5mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(462.2mg)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(77.64mg)及び炭酸セシウム(871.9mg)の溶液に加えた。溶液を90℃で3時間加熱した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量352.39(C16H17FN2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):353(M+H+)。
5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(7.4mL)中n-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中-78℃でTHF(18mL)中ジイソプロピルアミン(1.27g)の溶液に加えた。溶液を0℃に加温し、この温度で10分間撹拌した。次いで、反応溶液を再び-78℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.93g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、反応溶液に1,2-ジブロモテトラフルオロエタン(5.61g)を加え、それを-78℃でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、溶液を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで2回抽出し、次いで合わせた有機相は、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量336.21(C11H14BrNO4S)の生成物を得た;MS(ESI):335, 337(M+H+)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジ-tert-ブチルジカーボネート(41.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.77g)をジクロロメタン(350mL)中のメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(20g)の混合物に加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、10%濃度のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):158(M-Boc+H+)。
[(R)-1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン;
[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン;
[(R)-1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びジメチル−(R)-ピロリジン-3-イルアミンから);
[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン;
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミン;
4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニルアミン;
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン;
[1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
(2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びジメチルピロリジン-3-イル-アミンから);
4-((3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール1-イル)フェニルアミン;
[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン;
4-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イル)-2-メチルフェニルアミン;
(3aS,6aS)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル)フェニルアミン
(3R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メチルフェニルアミン。
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]−(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミンを脱塩素化し、そしてニトロ基を方法C1の条件下で、アミンに還元した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量297.42(C14H23N3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):298(M+H+)。
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]−(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミン
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミン(384mg)、メタンスルホニルエタン(318mg)及びメタノール(5mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を蒸発除去し、そして残留物を分取HPLCによって精製した。このようにして分子量361.85(C14H20ClN3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):362(M+H+)。
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミン
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Kによって脱保護した。
このようにして分子量255.71(C11H14ClN3O2)の生成物を得た;MS(ESI):256(M+H+)。
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルは、方法Dによって2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びメチル−(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから得た。
(R)-[1,3']ビピロリジニル
メタンスルホニルクロリドを0℃でジクロロメタン(400mL)中の(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40g)及びピリジン(17.4g)の混合物に加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで50℃で8時間加熱した。続いて、反応混合物を酢酸エチル及び水と混合し、そして酢酸エチル相を希HCl溶液で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして得た(R)-3-メタンスルホニルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをピロリジン(18.2mL)に溶解し、そして反応混合物を100℃に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水と混合した。酢酸エチル相を水で数回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。
(R)-[1,3']ビピロリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Kによって脱保護した。このようにして分子量140.13(C8H16N2)の生成物を得た;MS(ESI):141(M+H+)。
7-ブトキシ-3-[2-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3H-キナゾリン-4-オン
{(R)-1-[4-(7-ブトキシ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-3-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
2-アミノ-4-ブトキシ安息香酸を方法A2によって[(R)-1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量510.61(C28H35FN4O4)の生成物を得た;MS(ESI):511(M+H+)。
[(R)-1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
[(R)-1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
方法C1の条件下で水素化した。このようにして分子量309.39(C16H24FN3O2)の生成物を得た;MS(ESI):310(M+H+)。
方法O
[(R)-1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.6g)をDMF(10mL)中の[(R)-1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.09g)の溶液に少しずつ加えた。気体発生が終わった後、ヨードメタン(2.37mL)を滴加した。12時間後、混合物を、水と酢酸エチル/ヘキサン(1:1)との間で分配し、有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量339.37(C16H22FN3O4)の生成物を得た;MS(ESI):340(M+H+)。
[(R)-1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルは、1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルから方法Dによって得た。
6-(4-クロロフェニル)-3-((3aS,6aS)-3-フルオロ-4-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール1-イルフェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(3-ヒドロキシブタ-1-イニル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコに6-ブロモ-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(33.6mg)、パラジウムビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)(4.1mg)、ヨウ化銅(1.5mg)を入れ、そしてジオキサン/水(0.47mL/0.011mL)中の3-メチル-1-ブチン(28.0mg)、モルホリン(0.469mL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を再び酢酸エチル及び水中に溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量408.52(C22H24N4OS)の生成物を得た;MS(ESI):409(M+H+)。
表2の化合物は、同様に合成した。
6-ブロモ-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
方法A1によってさらにイソプロパノールを添加して5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量419.34(C18H19BrN4OS)の生成物を得た;MS(ESI):419,421(M+H+)。
6-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコ中のNMP(1.5mL)に6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(50.3mg)、トリフェニルホスフィン(6.3mg)、1-エチニルシクロペンタノール(66.1mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.2mg)を入れ、そしてヨウ化銅(4.6mg)を加えた。反応混合物を85℃で4時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を再び酢酸エチルと水中に溶解した。水相を凍結乾燥した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量448.59(C25H28N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):449(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-シクロプロピルエチニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-シクロプロピルエチニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによって反応させた。このようにして分子量276.35(C14H16N2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):277(M+H+)。
3-アミノ-5-シクロプロピルエチニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
塩化スズ(11.8g)をエタノール(250ml)中の5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(6.26g)の溶液に加え、そして反応混合物を還流下4時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を再び酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ロッシェル塩溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量221.27(C11H11NO2S)の生成物を得た;MS(ESI):222(M+H+)。
5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Qによってエチニル-シクロプロパンと反応させた。このようにして分子量251.26(C11H9NO4S)の生成物を得た
;MS(ESI):252(M+H+)。
3-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(3-ヒドロキシブタ-1-イニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法A1によって[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量418.05(C18H19BrN4OS)の生成物を得た;MS(ESI):419(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-{4-[4-(2-メタンスルホニルエチル)−[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
4-[4-(2-メタンスルホニルエチル)−[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニルアミン
1-(2-メタンスルホニルエチル)-4-(4-ニトロフェニル)−[1,4]ジアゼパンを方法C1によって還元した。このようにして分子量297.42(C14H23N3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):298(M+H+)。
1-(2-メタンスルホニルエチル)-4-(4-ニトロフェニル)−[1,4]ジアゼパン
1-(4-ニトロフェニル)−[1,4]ジアゼパン(4.90 g)、メタンスルホニル-エテン(2.35 g)及びメタノール(50mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。このようにして分子量327.40(C14H21N3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):328(M+H+)。
1-(4-ニトロフェニル)−[1,4]ジアゼパン
4-(4-ニトロフェニル)−[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Kによって反応させた。このようにして分子量221.26(C11H15N3O2)の生成物を得た;MS(ESI):222(M+H+)。
4-(4-ニトロ-フェニル)−[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Dによって60℃で1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量321.38(C16H23N3O4)の生成物を得た;MS(ESI):322(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(2-シクロプロピルエチル)-3-(4-{(R)-3-[(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル}フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-(2-シクロプロピルエチル)-3-ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによって反応させた。このようにして分子量280.39(C14H20N2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):281(M+H+)。
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法C3
メタノール(50mL)中の5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.0g)及びパラジウム(炭素上5%)(170mg)の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で5時間激しく撹拌した。次いで、珪藻土を通して触媒を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量225.31(C11H15NO2S)の生成物を得た;MS(ESI):226(M+H+)。
3-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-ピペリジン-1-イル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン(100mg)、炭酸セシウム(116.6mg)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(0.25mg)の混合物をグローブボックス中の加熱乾燥容器に入れた。ジオキサン(2.5mL)中の2-ピロリドン(24.4mg)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.27mg)をそれに加えた。反応液を100℃で22時間撹拌した。次いで、生成した沈殿を濾過した。このようにして分子量423.53(C22H25N5O2S)の生成物を得た;MS(ESI):424(M+H+)。
1-エチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オンを方法C1によって水素化した。このようにして分子量114.15(C5H10N2O)の生成物を得た;MS(ESI):115(M+H+)。
1-エチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オンは、文献:O. Wong et al., Heterocycles
1987, 26(12), 3153-8に従って得た。
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
HATU(39.9mg)、HOAt(13.6mg)及びトリエチルアミン(0.028mL)をNMP(1mL)中の3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-ピリミジン-6-カルボン酸(38.5mg)及びピロリジン(7.2mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量437.56(C23H27N5O2S)の生成物を得た;MS(ESI):438(M+H+)。
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-ピリミジン-6-カルボン酸
方法T
2M LiOH溶液(1.2mL)をTHF(5mL)及び水(5mL)中の3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル(477.8mg)の溶液に加え、そして混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量384.45(C19H20N4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):385(M+H+)。
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
方法U
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(84.2mg)及びトリエチルアミン(0.25mL)をメタノール(15mL)及びアセトニトリル(15mL)中の6-ブロモ-3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(503.2mg)の混合物に加えた。反応混合物を圧力5バールのCO下、60℃で24時間撹拌した。次いでセライト(celite)を通して反応混合物を濾過し、そして溶媒は真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量398.48(C20H22N4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):399(M+H+)。
6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
n-ヘプタン(2mL)中のエトキシエチン(85mg)及びトリブチルスズヒドリド(236mg)の溶液を80℃で5時間撹拌した。溶液を濃縮した。6-ブロモ-3-[4-(4-メチル[1,4]-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(85mg)、テトラキス(トリフェニル-ホスホン)パラジウム(0)(12mg)及びDMF(1mL)を加え、そして混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量410.54(C22H26N4O2S.C2HF3O2)の生成物を得た;MS(ESI):411(M+H+)。
6-(2-エトキシエチル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-シクロペンタンカルボニル-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
5-シクロペンタンカルボニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量308.40(C15H20N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):309(M+H+)。
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法X
炭酸カリウム(2.275g)をメタノール(17mL)中の5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.150g)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量253.32(C12H15NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):254(M+H+)。
5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びシクロペンタンカルボン酸メトキシメチルアミドを方法Mによって反応させた。このようにして分子量349.33(C14H14F3NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):350(M+H+)。
6-(シクロペンチルヒドロキシメチル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
水素化ホウ素ナトリウム(100mg)をメタノール(30mL)中の6-シクロペンタンカルボニル-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン(180mg)の溶液に少しずつ加えた。1時間後、メタノール(150mL)を加え、そして溶媒を真空で除去した。炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量438.60(C24H30N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):439(M+H+)。
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量324.40(C15H20N2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):325(M+H+)。
3-アミノ-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法Xによって反応させた。このようにして分子量269.32(C12H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):270(M+H+)。
5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メトキシメチルアミドを方法Mによって反応させた。このようにして分子量365.33(C14H14F3NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):366(M+H+)。
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-ビニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
DMF(2mL)中の6-ブロモ-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン(300mg)、ビニルトリブチルスズ(339mg)及びテトラキス(トリフェニルホスホン)パラジウム(0)(41mg)の溶液を80℃で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量366.49(C20H22N4OS)の生成物を得た;MS(ESI):367(M+H+)。
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量312.39(C14H20N2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):313(M+H+)。
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法Xによって反応させた。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):258(M+H+)。
5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びテトラヒドロピラノンを方法Mによって反応させた。このようにして分子量353.32(C13H14F3NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):354(M+H+)。
6-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量312.39(C14H20N2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):313(M+H+)。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法Xによって反応させた。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):258(M+H+)。
5-(3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-メチルジヒドロフラン-3-オンを方法Mによって反応させた。このようにして分子量353.32(C13H14F3NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):354(M+H+)。
6-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-イソブチリル-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-イソブチリルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-イソブチリルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量382.36(C13H18N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):383(M+H+)。
3-アミノ-5-イソブチリルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-イソブチリル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法Xによって反応させた。このようにして分子量227.28(C10H13NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):228(M+H+)。
5-イソブチリル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びN-メトキシ-N-メチルイソブチルアミドを方法Mによって反応させた。このようにして分子量323.29(C12H12F3NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):324(M+H+)。
6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
p-トルエンスルホン酸(200mg)をトルエン(5mL)中の6-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(114mg)の懸濁液に加え、そして混合物を還流下30時間加熱した。冷却した後、1N NaOH(50mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量436.58(C24H28N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):437(M+H+)。
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(2-メチル-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(2-メチルプロペニル)-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
6-イソブチル-3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-6-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-6-ピペリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(143.8mg)を塩化メチレン(5mL)中の3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド(50mg)及びピペリジン(11.6mg)混合物に加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。次いで、水を加えた。水相を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量437.22(C24H31N5OS)の生成物を得た;MS(ESI):438(M+H+)。
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-ピリミジン-6-カルバルデヒド
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法A1によって4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量368.46(C19H20N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):369(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量308.40(C15H20N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):309(M+H+)。
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Xによって脱保護した。このようにして分子量185.01(C7H7NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):186(M+H+)。
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(12mL)中の1.6M n-BuLi溶液を-78℃でTHF(30mL)中のジイソプロピルアミン(2.9mL)の溶液に滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、そしてTHF(15mL)中の3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで1-ホルミルピペリジン(4g)を加え、そして混合物をこの温度で1.5時間再び撹拌した。続いて、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして反応混合物を室温に到達させた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量281.0(C9H6F3NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):282(M+H+)。
また、反応は、boc保護された化合物を使用することができる。
3-[4-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)フェニル]-6-ピロリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-プロポキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
THF(20.0mL)中の6-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(1.4 g)及びTHF(2.7mL)中のテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量370.47(C19H22N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):371(M+H+)。
6-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法A1によって[1-(4-アミノフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量608.87(C35H40N4O2SSi)の生成物を得た;MS(ESI):609(M+H+)。
5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによって反応させた。このようにして分子量480.70(C26H32N2O3SSi)の生成物を得た;MS(ESI):481(M+H+)。
3-アミノ-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Kによって脱保護した。このようにして分子量425.62(C23H27NO3SSi)の生成物を得た;MS(ESI):426(M+H+)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン(5mL)中tert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.66 g)の溶液を3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.42 g)、DIPEA(1.26mL)、DMAP(30.21 mg)及び塩化メチレン(25mL)の混合物に10分の過程間に加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。塩化メチレンを加え、そして飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量525.74(C28H35NO5SSi)の生成物を得た;MS(ESI):426(M-BOC+H+)。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-チオフェン-2カルボン酸メチルエステル
エタノール/水(95mL/95mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.49 g)の懸濁液にナトリウムボロヒドリド(105.8 mg)を0℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量287.33(C12H17NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):288(M+H+)。
6-シクロプロピルメトキシメチル-3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-シクロブチルメトキシメチル-3-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
Claims (37)
- 式I
式中、
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14);
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール;
xは、0、1、2、3、4、5、6;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26);
R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R15及びR16、R17及びR18は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
R20、R22、R23は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R24、R25は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール;
x'は、0、1、2、3、4、5、6;
R27は、H、(C1-C6)-アルキル;
Xは、S、O、C(R30)=C(R30');
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルで置換されたアリール;
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここでこれらの員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ;
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく; 又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここでQは、全部で少なくとも2個のN原子を含み;
R44は、H、(C1-C8)-アルキル;
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、またN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル; 又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12 員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し、
Qが1個の窒素原子及びさらなる窒素原子を有する単環式飽和6〜7員環構造であり、ここで基Qは、基Qの環窒素原子を介して基
Bは非芳香族環であり、ここでBについてのさらなる意味はBについて上記された意味を有し;
そして
Qが1個の窒素原子を有し、そしてさらなるヘテロ原子を有しない単環式飽和5〜7員環構造であり、ここで環構造が置換基(C(R45)(R46))o-R47によって置換されており、ここでR47は、N(R53)(R54)であり、そして
基Qは、基Qの環窒素原子を介して基
Bは、非置換フェニル環ではない。 - Bが以下の意味:
BはH、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Bが以下の意味:
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Bが以下の意味:
Bは、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Bが以下の意味:
Bは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル;
又は
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - R53、R54は、相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及び SO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここでこれらの員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ、
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - R2はH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルである請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- XはS 又はOである請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- XがSである請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、OH、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル:
R2は、H;
R27は、H、(C1-C6)-アルキル;
Xは、S、O、C(R30)=C(R30');
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
Aは、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここでこれらの員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;ここでリンカーはO-CO 又はCO-O基を含まず;
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜7員単環式非芳香族環、これは酸素及び窒素の群から選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよく;
R37は、H、(C1-C8)-アルキル;
Qは、
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル;又は R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、 窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、 そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又は SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R67は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
q、rは、相互に独立して0、1、2;
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、 そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルである、
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。 - R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、O-メチル、メチル;
R2は、H;
R27は、H;
Xは、S、O、C(R30)=C(R30');
R30、R30'は、H;
Aは、O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH=CH、C(CH3)=CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、 CH2-O-CH2、O-CH=CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡Cからなる群より選ばれる結合又は要素;
Bは、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、群:
である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。 - XがSである、請求項19又は20に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む薬剤。
- 代謝障害又はそれに関連する障害に有益効果を有する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の活性成分を含む薬剤。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む薬剤。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む薬剤。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗肥満剤を含む薬剤。
- 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 脂質異常症及びその続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 代謝症候群と関連する状態を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 肥満及びそれに関連する続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び/又は予防するため、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載した通り製造される、化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び/又は予防するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載した通り製造される、化合物の使用。
- 肥満を治療及び/又は予防するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載した通り製造される、化合物の使用。
- 活性成分を医薬上適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態に変換することを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の、又は請求項22に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006007046 | 2006-02-15 | ||
PCT/EP2007/001211 WO2007093363A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-02-13 | Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009526792A true JP2009526792A (ja) | 2009-07-23 |
JP2009526792A5 JP2009526792A5 (ja) | 2010-04-02 |
Family
ID=38024410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008554652A Pending JP2009526792A (ja) | 2006-02-15 | 2007-02-13 | 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8828991B2 (ja) |
EP (1) | EP1986646A1 (ja) |
JP (1) | JP2009526792A (ja) |
KR (1) | KR20080095879A (ja) |
CN (1) | CN101370501A (ja) |
AR (1) | AR059521A1 (ja) |
AU (1) | AU2007214708A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0707869A2 (ja) |
CA (1) | CA2636605A1 (ja) |
IL (1) | IL193341A0 (ja) |
TW (1) | TW200800920A (ja) |
UY (1) | UY30163A1 (ja) |
WO (1) | WO2007093363A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7728031B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
CA2691782A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides |
WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
AU2010212794A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-08-11 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases |
WO2010147234A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Diarylamide-spirodiamine derivative |
US8450350B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase |
EP2566853B1 (en) | 2010-05-05 | 2017-01-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
HUP1100241A3 (en) | 2011-05-06 | 2013-12-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxetane substituted pyrimidones |
US8933079B2 (en) * | 2012-03-07 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024702A1 (de) * | 2002-08-24 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2004052371A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 7Tm Pharma A/S | Cyclic quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
WO2004072025A2 (de) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JP2005510487A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-04-21 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1としてのピリミジノン類 |
WO2005042541A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Glaxo Group Limited | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as mch r1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety |
JP2005519875A (ja) * | 2001-11-13 | 2005-07-07 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するためのフェノキシアミン化合物および組成物 |
WO2005103039A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists |
-
2007
- 2007-02-13 WO PCT/EP2007/001211 patent/WO2007093363A1/en active Application Filing
- 2007-02-13 KR KR1020087020096A patent/KR20080095879A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-13 AU AU2007214708A patent/AU2007214708A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-13 CN CNA2007800029667A patent/CN101370501A/zh active Pending
- 2007-02-13 TW TW096105358A patent/TW200800920A/zh unknown
- 2007-02-13 CA CA002636605A patent/CA2636605A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-13 EP EP07722801A patent/EP1986646A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-13 BR BRPI0707869-2A patent/BRPI0707869A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-13 JP JP2008554652A patent/JP2009526792A/ja active Pending
- 2007-02-15 UY UY30163A patent/UY30163A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 AR ARP070100660A patent/AR059521A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-10 IL IL193341A patent/IL193341A0/en unknown
- 2008-08-14 US US12/191,630 patent/US8828991B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005510487A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-04-21 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1としてのピリミジノン類 |
JP2005519875A (ja) * | 2001-11-13 | 2005-07-07 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するためのフェノキシアミン化合物および組成物 |
WO2004024702A1 (de) * | 2002-08-24 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2004052371A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 7Tm Pharma A/S | Cyclic quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
WO2004072025A2 (de) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
WO2005042541A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Glaxo Group Limited | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as mch r1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety |
WO2005103039A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL193341A0 (en) | 2009-05-04 |
TW200800920A (en) | 2008-01-01 |
AR059521A1 (es) | 2008-04-09 |
CA2636605A1 (en) | 2007-08-23 |
CN101370501A (zh) | 2009-02-18 |
UY30163A1 (es) | 2007-09-28 |
EP1986646A1 (en) | 2008-11-05 |
BRPI0707869A2 (pt) | 2011-05-10 |
US20090082339A1 (en) | 2009-03-26 |
AU2007214708A1 (en) | 2007-08-23 |
US8828991B2 (en) | 2014-09-09 |
KR20080095879A (ko) | 2008-10-29 |
WO2007093363A1 (en) | 2007-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5175228B2 (ja) | 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 | |
US8828991B2 (en) | Azacyclyl-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments | |
EP1987042B1 (en) | Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments | |
EP1987006B1 (en) | Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments | |
US8673917B2 (en) | 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors | |
EP1940838B1 (de) | Triazolopyridin-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen | |
US20110245263A1 (en) | 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and their use as scd | |
EP2144885A1 (de) | Imidazolidin-carbonsäureamid-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen | |
EP2144891B1 (de) | 5-oxo-isoxazole als inhibitoren von lipasen und phospholipasen | |
EP2025674A1 (de) | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
MX2008010119A (en) | Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments | |
MX2008010064A (en) | Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments | |
MX2008010121A (en) | Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120821 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120821 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121129 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130423 |