JP2009526763A

JP2009526763A - Treatment of acute respiratory distress syndrome

Info

Publication number: JP2009526763A
Application number: JP2008552543A
Authority: JP
Inventors: エイイーガン，エドマンド; ホルム，ブルース
Original assignee: Pneuma Partners LLC
Current assignee: Pneuma Partners LLC
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2007-01-23
Publication date: 2009-07-23
Also published as: EP1976535A2; AU2007208145A1; WO2007087524A3; IL192121A0; CA2637644A1; BRPI0706723A2; WO2007087524A2; KR20080090442A

Abstract

検出可能なＳＰ−Ｂ依存性活性を生じさせるのに十分な、リン脂質濃度に対するＳＰ−Ｂ濃度で、ＳＰ−Ｂ及びリン脂質を含む、治療に有効な量のサーファクタントを患者に投与することにより、急性呼吸窮迫症候群または急性肺障害を患う患者を治療する。 By administering to the patient a therapeutically effective amount of a surfactant comprising SP-B and phospholipid at a SP-B concentration relative to the phospholipid concentration sufficient to produce a detectable SP-B dependent activity. Treat patients with acute respiratory distress syndrome or acute lung injury.

Description

関連出願の説明Explanation of related applications

本願は、２００６年１月２３日に出願の米国仮特許出願第６０／７６１，２５０号及び２００６年１月２３日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４２３号の優先権の利益を主張するものである。 This application claims the benefit of priority of US Provisional Patent Application No. 60 / 761,250 filed Jan. 23, 2006 and International Application No. PCT / US2006 / 02423 filed Jan. 23, 2006. Is.

本発明は、肺サーファクタント製剤を患者に投与することによる、急性肺障害（ＡＬＩ）及び／または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を患っている患者の治療に関する。 The present invention relates to the treatment of patients suffering from acute lung injury (ALI) and / or acute respiratory distress syndrome (ARDS) by administering to a patient a pulmonary surfactant formulation.

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）と臨床像が似ており、その両方が、剖検の際に硝子膜症を示したことから、当初は、成人呼吸窮迫症候群と称されていた（非特許文献１及び２）。Avery及びMead（非特許文献３）が、ＩＲＤＳを有する乳児の肺サーファクタントの量及び活性が異常であることを最初に報告し、その後、サーファクタント補充療法が、ＩＲＤＳの危険性のある、またはＩＲＤＳを有する早産児の標準的治療法となっている。Petty及びAshbaugh（非特許文献４）は、ＡＲＤＳについての彼らの最初の記述で、サーファクタントの質的及び量的欠乏について説明し、Notterによって最近検討された、その後の科学文献（非特許文献５）によって、ＡＲＤＳ及び重症度の低い急性肺障害（ＡＬＩ）の両方において、サーファクタントの機能不全の役割が裏付けられた（非特許文献６）。 Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is clinically similar to infant respiratory distress syndrome (IRDS), both of which showed hyaline at the time of necropsy and was initially referred to as adult respiratory distress syndrome (Non-patent Documents 1 and 2). Avery and Mead (Non-Patent Document 3) first reported that the amount and activity of lung surfactant in infants with IRDS was abnormal, after which surfactant replacement therapy was at risk for IRDS or IRDS Has become the standard treatment for preterm infants. Petty and Ashbaugh (Non-Patent Document 4) described their qualitative and quantitative deficiencies of surfactants in their first description of ARDS, and the later scientific literature recently reviewed by Notter (Non-Patent Document 5). Supported the role of surfactant dysfunction in both ARDS and less severe acute lung injury (ALI) (Non-Patent Document 6).

ヒトのＡＲＤＳ及びＡＬＩにおけるサーファクタント補充療法は、ほとんどが失敗に終わっている。ＡＲＤＳまたはＡＬＩを有する成人を、エアゾール化された合成のExosurf（Burroughs Wellcome社製、カナダ国ケベック州、カークランド所在）で治療し（非特許文献７）、半合成のSurvanta（Abbott Laboratories社製、米国イリノイ州アボットパーク所在）を投与し（非特許文献８）、組換えサーファクタント特異的タンパク質であるＣ系(C-based) Venticute（ALTANA Pharma社製、ドイツ国コンスタンツ所在）を投与する（非特許文献９）、３種類の大いに期待されたサーファクタント補充療法の無作為化比較臨床試験では、利益がほとんどないかあるいは全くないことが実証された。 Surfactant replacement therapy in human ARDS and ALI has largely failed. Adults with ARDS or ALI were treated with aerosolized synthetic Exosurf (Burroughs Wellcome, Kirkland, Quebec, Canada) (7), semisynthetic Survanta (Abbott Laboratories, USA Abbott Park, Illinois) (Non-patent Document 8) and C-based Venticute (manufactured by ALTANA Pharma, Konstanz, Germany), a recombinant surfactant-specific protein (Non-patent Document) 9) Randomized controlled clinical trials of three highly anticipated surfactant replacement therapies demonstrated little or no benefit.

サーファクタント製剤は、リン脂質、中性脂肪、及びタンパク質組成が異なっており、先の試験の失敗は、これらの差異に関連している可能性がある。疎水性のサーファクタント・アポ蛋白であるサーファクタント特異的タンパク質Ｂの重要性は、ごく最近になって認識されるようになった（非特許文献１０）。 Surfactant formulations differ in phospholipid, neutral fat, and protein composition, and previous test failures may be related to these differences. The importance of surfactant-specific protein B, which is a hydrophobic surfactant apoprotein, has only recently been recognized (Non-patent Document 10).

カルファクタントは、天然のウシのサーファクタントに含まれているのと同様の、アポ蛋白ＳＰ−Ｂに対するリン脂質の比を有する、改質された天然のサーファクタントである（非特許文献１１）。生物物理学的及び生物学的試験は、天然のサーファクタントと等しい活性（非特許文献１２）、ならびに、血漿及び肺障害に関連する他のタンパク質による、または細胞壁及びリゾリン脂質による抑制に対する耐性を、実証している（非特許文献１３）。 Calfactorants are modified natural surfactants that have a ratio of phospholipids to apoprotein SP-B similar to that contained in natural bovine surfactant (11). Biophysical and biological tests demonstrate activity equivalent to natural surfactant (12) and resistance to inhibition by plasma and other proteins associated with lung injury or by cell walls and lysophospholipids. (Non-Patent Document 13).

カルファクタントなどのＳＰ−Ｂを高濃度で含む天然のサーファクタントが、ＡＲＤＳまたはＡＬＩにおける有効性を証明するかもしれないという仮説が立てられた。ＡＬＩのために人工換気された２９名の子どもにおける非盲検試験では、カルファクタントの投与に対する陽性の急性期反応が１９９６年に報告され（非特許文献１４）、その後の４２名の患者の対照非盲検試験において、この急性期改善が再現され、人工換気及び集中治療室の治療の短縮が実証された（非特許文献１５）。これらの予備的研究における肯定的な結果から、ＡＤＲＳまたはＡＬＩによる呼吸不全を有する乳児、子ども、及び青年における、プラセボと比較したカルファクタントの多施設の盲検の対照臨床試験が導かれた。
Lancet. 1967;2:319-323 Chest. 1971; 60:233-239 Avery and Mead, Am. J. Dis. Child. 1959:97:517-523 Petty and Ashbaugh, Chest. 1971; 60:233-239 Notter, Lung Surfactants. New York, NY: Marcel Dekker, 2000 Am- J.Respir. Crit. Care Med. 1994; 149:818-824 N. Engl. J. Med. 1996;334: 1417-1421 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155:1309- 1315 N. Engl. J. Med. 2004;351 :884-892 Pediatr.Res. 1986;20:460-467 Expert Opin. Pharmacother. 2001 ;2: 1479-1493 Am.Rev Respir. Dis. 1992; 145:24-30 Am. J. Respir. Crit Care Med. 199R;1 58:28-35 Crit Care Med. 1996;24:1316-1322 Crit. Care Med. 1999;27:188-195 It was hypothesized that natural surfactants containing high concentrations of SP-B, such as calfactorant, may prove effective in ARDS or ALI. In an open-label study in 29 children ventilated for ALI, a positive acute phase response to calfactorant administration was reported in 1996 (Non-Patent Document 14), followed by 42 patients. In a controlled open-label study, this acute improvement was reproduced, demonstrating shortening of ventilation and intensive care unit treatment (Non-Patent Document 15). The positive results in these preliminary studies led to a multicenter, blinded, controlled clinical trial of calfactorant compared to placebo in infants, children and adolescents with respiratory failure due to ADRS or ALI.
Lancet. 1967; 2: 319-323 Chest. 1971; 60: 233-239 Avery and Mead, Am. J. Dis. Child. 1959: 97: 517-523 Petty and Ashbaugh, Chest. 1971; 60: 233-239 Notter, Lung Surfactants. New York, NY: Marcel Dekker, 2000 Am- J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 818-824 N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1417-1421 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1309-1315 N. Engl. J. Med. 2004; 351: 884-892 Pediatr.Res. 1986; 20: 460-467 Expert Opin. Pharmacother. 2001; 2: 1479-1493 Am. Rev Respir. Dis. 1992; 145: 24-30 Am. J. Respir. Crit Care Med. 199R; 1 58: 28-35 Crit Care Med. 1996; 24: 1316-1322 Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195

本発明は、呼吸を持続するために機械的人工換気の使用を必要とする、肺病を患う患者の治療方法に関する。本方法は、検出可能なＳＰ−Ｂ依存性活性を生じさせるのに十分な、リン脂質濃度に対するＳＰ−Ｂ濃度で、ＳＰ−Ｂ及びリン脂質を含むサーファクタントを治療に有効な量、患者に投与する工程を含む。 The present invention relates to a method for treating a patient suffering from lung disease that requires the use of mechanical ventilation to sustain breathing. The method administers to a patient a therapeutically effective amount of a surfactant comprising SP-B and phospholipid at a SP-B concentration relative to the phospholipid concentration sufficient to produce a detectable SP-B dependent activity. The process of carrying out is included.

サーファクタントは、カルファクタントであることが好ましい。 The surfactant is preferably a calfactorant.

本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または急性肺障害（ＡＬＩ）を患う患者、及び、呼吸を持続するために機械的人工換気の使用を必要とするが、ＡＲＤＳまたはＡＬＩのためのＸ線及び／または重症度の基準を満たさない肺病を患っている他の患者を治療する方法に関する。さらに具体的には、本発明は、（ａ）急性肺障害を患っている患者であって、胸部Ｘ線写真で両肺に重度の肺水腫／虚脱が認められ、かつ、吸入酸素濃度ＦｉＯ₂に対する動脈酸素分圧ＰａＯ₂の比が３００未満（ＰａＯ₂／ＦｉＯ₂＜３００）である、機械的人工換気を必要とする急性呼吸不全を有する患者；（ｂ）ＰａＯ₂／ＦｉＯ₂＜２００を示す、一部のＡＬＩ患者である、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を患う患者；及び、（ｃ）呼吸を持続するために機械的人工換気の使用を必要とするが、ＡＲＤＳまたはＡＬＩのためのＸ線及び／または重症度の基準を満たさない肺病を患っている患者、からなる群より選択される患者の治療を対象としている。 The present invention requires patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) or acute lung injury (ALI) and the use of mechanical ventilation to sustain breathing, but X-rays for ARDS or ALI And / or methods of treating other patients suffering from lung disease that do not meet severity criteria. More specifically, the present invention is, (a) a patient suffering from acute lung injury, both lungs in chest X-ray photograph from severe pulmonary edema / collapse is observed, and, inspired oxygen FiO ₂ A patient with acute respiratory failure requiring mechanical ventilation with a ratio of arterial oxygen partial pressure PaO ₂ to <300 (PaO ₂ / FiO ₂ <300); (b) PaO ₂ / FiO ₂ <200 Showing some ALI patients, patients suffering from acute respiratory distress syndrome (ARDS); and (c) requiring the use of mechanical ventilation to sustain respiration but for ARDS or ALI It is intended for the treatment of patients selected from the group consisting of patients suffering from pulmonary disease that do not meet X-ray and / or severity criteria.

本方法は、検出可能なＳＰ−Ｂ依存性活性を生じさせるのに十分な、リン脂質濃度に対するＳＰ−Ｂ濃度で、ＳＰ−Ｂ及びリン脂質を含むサーファクタントを治療に有効な量、患者に投与する工程を含み、それによって、プラセボ治療された同程度の患者と比較して、患者の生存の可能性が向上する。 The method administers to a patient a therapeutically effective amount of a surfactant comprising SP-B and phospholipid at a SP-B concentration relative to the phospholipid concentration sufficient to produce a detectable SP-B dependent activity. And thereby increasing the patient's chances of survival as compared to comparable patients treated with placebo.

本発明に関して、「ＳＰ−Ｂ」という用語は、「アポ蛋白ＳＰ−Ｂ」または「ＳＰ−Ｂ様の活性を示すタンパク質」のいずれかを称するものと理解されたい。 In the context of the present invention, the term “SP-B” should be understood to refer to either “apoprotein SP-B” or “protein exhibiting SP-B-like activity”.

本発明の好ましい実施の形態では、サーファクタントは気道内注入によって投与される。 In a preferred embodiment of the invention, the surfactant is administered by intratracheal infusion.

本発明の別の好ましい実施の形態では、治療的に有効な量は、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのリン脂質を含み、これは、約４００ｍｇ〜約８４００ｍｇリン脂質／ｍ²体表面積、または、約３５ｍｇ／ｍｌの濃度のリン脂質を含んでいる懸濁液約１１ｍｌ〜約２４０ｍｌ／ｍ²に相当する。 In another preferred embodiment of the invention, the therapeutically effective amount comprises about 10 mg to about 200 mg phospholipid per kg body weight, which is about 400 mg to about 8400 mg phospholipid / m ² body surface area, or Corresponding to about 11 ml to about 240 ml / m ² of a suspension containing phospholipids at a concentration of about 35 mg / ml.

本発明の別の好ましい実施の形態では、サーファクタントは、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌのリン脂質に加えて、リン脂質の重量を基準として約０．１重量％〜約４．０重量％の量のＳＰ−Ｂを含む生食懸濁液を含む。 In another preferred embodiment of the present invention, the surfactant is in addition to about 25 mg / ml to about 100 mg / ml phospholipid and about 0.1 wt% to about 4.0 wt% based on the weight of the phospholipid. A saline suspension containing the amount of SP-B.

本発明の別の好ましい実施の形態では、サーファクタントは、肺サーファクタントである。 In another preferred embodiment of the invention, the surfactant is a pulmonary surfactant.

本発明の特に好ましい実施の形態では、サーファクタントは、カルファクタントである。 In a particularly preferred embodiment of the invention, the surfactant is a calfactorant.

ＳＰ−Ｂの活性は、生物物理学的活性または生物活性として測定することができる。生物物理学的活性は、Wangら（Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L897）に記載されるように、２０サイクル／分で、Pulsating Bubble Surfactometer（Electronetics社製、米国ニューヨーク州アマースト所在）で振動させた場合に、対象とする懸濁液における逆流する気「泡」の表面張力が、５分以内に最小気泡容積で＜３ｍＮ／ｍに達することの観察によって決定される。生物活性は、Bermel（Lung 1984; 162:99- 113）またはMizuno（Pediatr Res 1995, 37:271 -276）の方法を用いて、切除された、またはその場（in situ）でのサーファクタント欠乏動物肺における標準の収縮内圧容量曲線の回復を観察することによって決定される。 The activity of SP-B can be measured as biophysical activity or biological activity. Biophysical activity was measured at 20 cycles / minute, as shown in Wang et al. (Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L897), Pulsating Bubble Surfactometer (Electronetics, Amherst, NY, USA) Is determined by observing that the surface tension of the backflowing “bubble” in the subject suspension reaches <3 mN / m with a minimum bubble volume within 5 minutes. Biological activity can be determined using the methods of Bermel (Lung 1984; 162: 99-113) or Mizuno (Pediatr Res 1995, 37: 271-276), or excised or in situ surfactant-deficient animals. Determined by observing the recovery of a standard intra-systolic pressure-volume curve in the lung.

別の実施の形態では、本発明は、外因性のＳＰ−ＢまたはＳＰ−Ｃを単独でまたは組み合わせて含む本発明の組成物の補給、特に、外因性のＳＰ−Ｂの補給に関する。例えば、本発明の結果は、反直感的である。というのも、ＡＲＤＳ／ＡＬＩが、早産児の肺に蔓延する状態を説明するのに使用するのがもっともふさわしいであろう用語である、サーファクタント欠乏状態であるとは容易に特徴付けられないからである。その代わりに、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本願で得られた結果は、ＡＲＤＳ／ＡＬＩを、標準的なサーファクタント機能が例えば肺損傷に起因するタンパク質及び他の物質によって妨害されている、サーファクタント欠乏状態と称するのが最も適しているかもしれないことを示唆している。 In another embodiment, the present invention relates to supplementation of compositions of the invention comprising exogenous SP-B or SP-C, alone or in combination, in particular exogenous SP-B supplementation. For example, the results of the present invention are counter-intuitive. Because ARDS / ALI is not easily characterized as a surfactant-deficient condition, the most likely term to use to describe the prevalence of premature infant lung. is there. Instead, without being bound by any particular theory, the results obtained in this application show that ARDS / ALI is disturbed by standard surfactant functions such as proteins and other substances resulting from lung injury, It suggests that it may be most appropriate to refer to the surfactant deficiency state.

さらに、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本願で得られた結果は、このようなサーファクタント欠乏状態におけるサーファクタントの保護の態様を強く示唆しており、また、サーファクタントに加えられたＳＰ−Ｂ及び／またはＳＰ−Ｃの存在、特にＳＰ−Ｂが、ＡＲＤＳ／ＡＬＩを患っている患者に、特にこのようなＡＲＤＳ／ＡＬＩ患者の死亡率を低下させる点で、有利な効果を与えている可能性も強く示唆している。 Further, without being bound by any particular theory, the results obtained in this application strongly suggest a mode of protection of the surfactant in such surfactant-deficient states, and the SP-B added to the surfactant and The presence of SP-C, in particular SP-B, may have an advantageous effect on patients suffering from ARDS / ALI, especially in reducing the mortality of such ARDS / ALI patients Also strongly suggest.

よって上記の観点から、本発明の実施の形態は、限定はしないが、外因性のＳＰ−ＢまたはＳＰ−Ｃを加えた、ウシ肺を基本とする本発明のサーファクタントを含む、本発明のサーファクタントの補給に基づいている。例えば、本発明のサーファクタントに、参照することによりそのすべてを本願に援用する、米国特許第６，０２０，３０７号または同第６，４５８，７５９号の各明細書に記載のごとく得られたＳＰ−ＢまたはＳＰ−Ｃを補給する。このような組成物は、上記の、または上記に加えて、さらなる有利な特性を示す可能性がある。これらの特性のアッセイには、臨床研究、さらには本明細書の別の箇所に記載するような肺機能についての物理的及び生化学的アッセイが含まれる。アッセイには、サーファクタントの機能不全に陥るであろうＡＲＤＳ／ＡＬＩの事例の肺にさまざまな化合物が存在するモデルとなる、動物モデルも含まれ、それによって、体外から提供されたＳＰ−ＢまたはＳＰ−Ｃを単独で、または組み合わせて含むサーファクタントの保護効果をアッセイ可能にする。 Thus, in view of the above, embodiments of the present invention include, but are not limited to, surfactants of the present invention, including surfactants of the present invention based on bovine lung, with the addition of exogenous SP-B or SP-C. Based on replenishment. For example, the surfactants of the present invention obtained as described in US Pat. Nos. 6,020,307 or 6,458,759, all of which are incorporated herein by reference. -Supply B or SP-C. Such compositions may exhibit additional advantageous properties as described above or in addition to the above. Assays for these properties include physical and biochemical assays for pulmonary function as described elsewhere in this study. Assays also include animal models that serve as models for the presence of various compounds in the lungs of ARDS / ALI cases that will cause surfactant dysfunction, thereby providing SP-B or SP provided from outside the body. -Allows the protective effect of surfactants containing C alone or in combination to be assayed.

本発明の上記の実施の形態では、リン脂質の重量を基準として、サーファクタント中のＳＰ−Ｂの総量（すなわち、内因性と外因性を足した量）が約０．１重量％〜約４０重量％になるような量でＳＰ−Ｂを加えて差し支えなく、サーファクタント中のＳＰ−Ｂの総量が、約０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３．０重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、または４．０重量％になるような量がさらに好ましく、リン脂質の重量を基準として約０．７重量％を超える量がもっとも好ましい。ＳＰ−Ｃも同様の量で加えて構わない。 In the above embodiment of the present invention, the total amount of SP-B in the surfactant (ie, the amount of endogenous and exogenous) based on the weight of the phospholipid is about 0.1 wt% to about 40 wt%. %, And the total amount of SP-B in the surfactant is about 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0% by weight. 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1% 9.9 wt%, 2.0 wt%, 2.1 wt%, 2.2 wt%, 2.3 wt%, 2.4 wt%, 2.5 wt%, 2.6 wt%, 2.7 Wt%, 2.8wt%, 2.9wt%, 3.0wt%, 3.1wt%, 3.2wt%, 3.3wt%, 3.4wt%, 3.5wt% 3.6% by weight, More preferred is an amount of 0.7%, 3.8%, 3.9%, or 4.0% by weight, most preferably greater than about 0.7% by weight based on the weight of the phospholipid. preferable. SP-C may be added in the same amount.

以下の説明は、本発明の方法を例証するものである。当業者は、本発明の範囲が、本発明に記載される特定の実施例および治療のプロトコルによって制限されないことを認識するであろう。 The following description illustrates the method of the present invention. One skilled in the art will recognize that the scope of the invention is not limited by the specific examples and treatment protocols described in the invention.

患者
本発明に従って、治療が行なわれる患者は、零歳児、すなわち受胎後週数が４０週以降であり、生後１週間以上であることが好ましい。 Patient The patient to be treated according to the present invention is a zero-year-old child, that is, the number of weeks after conception is 40 weeks or more, and preferably 1 week or more after birth.

Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigatorネットワークを通じて、２１の小児集中治療室（ＰＩＣＵｓ）が、２０００年７月から２００３年７月までの３年間に亘って患者を登録した。各施設での施設内治験審査委員会が研究プロトコルを承認した。登録前に両親または保護者からインフォームド・コンセントを得た。与えられた人口統計学情報には、年齢、性別、及び人種／民族（白人、黒人、ヒスパニック系、またはその他）が含まれ、医療記録から判断された。 Through the Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigator network, 21 pediatric intensive care units (PICUs) enrolled patients for three years from July 2000 to July 2003. The institutional review board at each institution approved the study protocol. Obtained informed consent from parents or guardians before enrollment. The demographic information provided included age, gender, and race / ethnicity (white, black, Hispanic, or other) and was determined from medical records.

登録基準として、１週から２１歳までの年齢；Ｘ線写真上明らかな両肺の実質性肺疾患による呼吸不全；機械的人工換気の開始から２４時間以内の登録（最初の５０パネル以降は４８時間に延長）；７よりも高い酸素飽和指数［酸素飽和指数＝（吸入酸素濃度）×（平均気道内圧）×１００／ＰａＯ₂］が挙げられる。 As registration criteria, age from 1 week to 21 years; respiratory failure due to parenchymal lung disease of both lungs evident on radiographs; registration within 24 hours from the start of mechanical ventilation (48 for the first 50 panels and beyond) Oxygen saturation index higher than 7 [oxygen saturation index = (inhaled oxygen concentration) × (average airway pressure) × 100 / PaO ₂ ].

排除基準には、未熟児（修正在胎期間＜３７週）；喘息重積状態；グラスゴー昏睡尺度で＜８の頭部損傷；家庭酸素または利尿剤の使用によって定義される慢性肺疾患；脳死、蘇生禁止指示、心肺蘇生術を行っている、または生命維持の制限；抜管を遅らせる可能性のある、重症の気道疾患；無関係の先天性心疾患、以前から存在する心筋機能障害、または心原性肺水腫が含まれる。 Exclusion criteria included premature babies (modified gestation <37 weeks); status asthma status; head injury <8 on the Glasgow Coma Scale; chronic lung disease as defined by home oxygen or diuretic use; brain death, Prohibition of resuscitation, cardiopulmonary resuscitation or limited life support; severe airway disease that may delay extubation; unrelated congenital heart disease, preexisting myocardial dysfunction, or cardiogenic Includes pulmonary edema.

無作為化は、研究登録時の各群の肺障害の重症度を階層化して、バランスを取った。階層化は、機械的人工換気の開始から６時間以内に、酸素飽和指数が７より大きく１３未満（緩徐登録(slow entry)）の患者と比較した、酸素飽和指数が１３以上（即時登録(fast entry)）の患者の死亡率の増加の証拠を基にした。 Randomization was balanced by stratifying the severity of lung injury in each group at study entry. Stratification is achieved within 6 hours of the start of mechanical ventilation, with an oxygen saturation index of 13 or more (fast registration compared to patients with an oxygen saturation index greater than 7 and less than 13 (slow entry)). entry)) based on evidence of increased patient mortality.

研究プロトコル
患者に、２回用量の８０ｍｌ／ｍ²カルファクタント（生理食塩水中の３５ｍｌ／ｍｌリン脂質懸濁液）または同一の空気容量のプラセボの気道内注入を、無作為に行った。１０ｋｇ未満の体重の乳児のための、等価のカルファクタントの新生児用量は３ｍｌ／ｋｇであった。治療は、小カテーテルを通じて、４等分にして気道内に注入した。等分の投与毎に患者***を変え（左側臥、頭部上向きの後、下向き；右側臥、頭部上向きの後、下向き）、処置用に鎮静及び神経筋遮断薬を与えた。ガス交換は、機械的人工換気で以前使用したのと同程度の圧力を用い、１００％酸素の用手人工換気によって維持された。プロトコルに従い、酸素飽和指数が依然として７を超えている場合には、平均（標準偏差）１２（２）時間後に、２回目の治療を行った。 Study Protocol Patients were randomized to receive an intratracheal infusion of two doses of 80 ml / m ² calfactorant (35 ml / ml phospholipid suspension in saline) or placebo with the same air volume. For infants weighing less than 10 kg, the equivalent neonatal dose of calfactorant was 3 ml / kg. The treatment was injected into the airway in four equal parts through a small catheter. At each equal dose, the patient's position was changed (left heel, head up, down; right heel, head up, down) and sedation and neuromuscular blockade were given for treatment. Gas exchange was maintained by manual ventilation with 100% oxygen using pressures similar to those used previously in mechanical ventilation. According to the protocol, if the oxygen saturation index was still above 7, a second treatment was given after a mean (standard deviation) of 12 (2) hours.

ブラインド試験を維持するため、あらかじめ中央で２および４のブロックに無作為化された、適切な即時登録または緩徐登録ファイルから、薬剤師が、次の（不透明な）封筒を取り出し、不透明な容器に入れたカルファクタントまたはプラセボの注射器をＰＴＣＵへ送った。患者のケアに関係しない呼吸療法士が、不透明のテープを気管内チューブに取り付けて、治療を行った。患者をケアする内科医、治験責任医師、及び看護士には、研究の間中、治療の割付が分からないままにした。 To maintain the blind test, the pharmacist removes the next (opaque) envelope from an appropriate immediate or slow registration file, previously randomized into blocks 2 and 4 in the middle, and places it in an opaque container. A calfactorant or placebo syringe was sent to the PTCU. A respiratory therapist unrelated to the patient's care provided treatment with an opaque tape attached to the endotracheal tube. Physicians, investigators, and nurses who care for patients were left unaware of treatment assignments throughout the study.

関係している内科医は、８ｍｌ／ｋｇ未満の１回換気量、０．６未満の吸入酸素濃度、４０ｍｍＨｇ未満の最大吸気圧、及び４０より大きく６０ｍｍＨｇ未満のＰａ_CO2に制限する人工換気のガイドラインに従うことに同意した。血液ガス及び人工換気の設定を、研究第１４日目に評価した。 The physician involved has guidelines for artificial ventilation that restricts tidal volume below 8 ml / kg, inhaled oxygen concentration below 0.6, maximum inspiratory pressure below 40 mmHg, and Pa _{CO2 above} 40 mm and below 60 mmHg. Agreed to follow. Blood gas and ventilation settings were evaluated on study day 14.

他のサーファクタントでの治療は禁止され、臨床ケアチームが患者のケアに関する他のすべての態様を決定した。あらかじめ、すべてのデータを回収した。 Treatment with other surfactants was prohibited, and the clinical care team determined all other aspects of patient care. All data was collected in advance.

治験薬
カルファクタント（米国ニューヨーク州アマースト所在のＯＮＹ社によって製造されたInfasurf）は、ＩＲＤＳ用として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認され、リン脂質、中性脂肪及び疎水性のアポ蛋白ＳＰ−Ｂ及びＳＰ−Ｃを、生まれたばかりの子牛の肺の生理食塩水による洗浄によって得られたウシの肺サーファクタントから抽出することによって生成した、改質された天然の肺サーファクタントである。 Investigational drug Calfactorant (Infasurf manufactured by ONY, Amherst, NY, USA) is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for IRDS and is a phospholipid, neutral fat and hydrophobic apoprotein SP- A modified natural lung surfactant produced by extracting B and SP-C from bovine lung surfactant obtained by lavage of freshborn calf lung with saline.

研究成果
有効性の第一義的転帰は、研究登録後２８日間のうち、人工換気しない日数によって判断する呼吸不全の継続時間であった。人工換気しない日とは、死亡率及び機械的人工換気の継続時間の両方を取り込んだ複合転帰である。分析では、死亡または膜型人工肺の必要性は、２８日間で未解決の呼吸不全に相当し、人工換気しない日には含めない。死亡は、最も重要な転帰としてあらかじめ認定され、安全対策上、注意深くモニターされた。予備的研究における死亡率の差異に基づいて、本研究では、死亡率の利益の認定は期待していなかった（Crit Care Med. 1996;24:1316-1322）。 Study Results The primary outcome of efficacy was the duration of respiratory failure as judged by the number of days without artificial ventilation within the 28 days after study entry. A day without artificial ventilation is a composite outcome that incorporates both mortality and duration of mechanical ventilation. In the analysis, the need for death or membrane oxygenation corresponds to unresolved respiratory failure in 28 days and is not included on days without artificial ventilation. Death was pre-recognized as the most important outcome and was carefully monitored for safety measures. Based on the difference in mortality in the preliminary study, this study did not expect mortality benefit recognition (Crit Care Med. 1996; 24: 1316-1322).

さらなる有効性転帰の評価として、ＰＩＣＵ及び病院の在院日数、入院費、酸素補給療法の継続期間、及び従来の機械的人工換気の不発生（高頻度振動人工換気、一酸化窒素、または膜型人工肺の使用によって先験的に定義された）が挙げられる。 Additional efficacy outcomes include PICU and hospital stays, hospitalization costs, duration of supplemental oxygen therapy, and the absence of conventional mechanical ventilation (high frequency vibration ventilation, nitric oxide, or membrane type) Defined a priori by the use of an oxygenator).

治療後２４時間に亘って、治療群およびプラセボ群における酸素飽和指数を比較することにより、サーファクタント治療の急性効果を評価した。バイタルサインおよび酸素測定を継続的にモニターし、治療後、５分間隔で３０分間記録した。研究治療時の合併症には、バイタルサイン（例えば、徐脈、低血圧）または８０％未満の酸素飽和度の持続（＞３０秒）における、任意の顕著な変化が含まれた。安全性の転帰には、死亡率、肺合併症（空気漏れ、肺出血、及び院内肺炎）、及び任意の予期せぬ有害事象が含まれた。 The acute effect of surfactant treatment was evaluated by comparing the oxygen saturation index in the treatment and placebo groups over 24 hours after treatment. Vital signs and oxygen measurements were continuously monitored and recorded for 30 minutes at 5-minute intervals after treatment. Complications at study treatment included any significant change in vital signs (eg bradycardia, hypotension) or duration of oxygen saturation below 80% (> 30 seconds). Safety outcomes included mortality, pulmonary complications (air leaks, pulmonary hemorrhage, and nosocomial pneumonia), and any unexpected adverse events.

研究の管理
最初の研究設計では、３００名の患者の登録及び２年間での完了を提唱した。小児呼吸不全の１３日の標準的人工換気治療において２５％の軽減を示した予備的研究データ(Crit. Care Med. 1999;27: 188-195)に基づいたサンプルサイズ計算には、０．０５のαレベル及び０．１０のβレベルを有する、２７４名の患者が必要と思われた。最初の１年の経過後、参加施設に登録されている患者数が期待したよりも少ないことが明らかとなった。データ及び安全性のモニタリング委員会は、１年の研究期間の延長、及び登録者数に関わらず、その年の終わりの時点での研究終了を承認した。データ及び安全性のモニタリング委員会は、１００名の患者が登録された際に、安全性の中間解析を行った。有害事象または死亡に顕著な差異は見られなかった。しかしながら、死亡率は、委員会によってすべての死亡についてのブラインド・レビューが行なわれた、先の２つの研究におけるより高かった(Crit. Care Med. 1996;24:1316-1322, Crit. Care Med. 1999;27: 188-195)。委員会は、死亡者数の増加が、現在の研究に免疫不全の子どもを含めたことによるものと結論付けた。米国食品医薬品局の指示で、委員会はさらに各１０例の死亡について研究結果のレビューを続けた。研究は、所定の３年の期限の時点で停止したのであって、死亡率の差異を理由として停止したのではない。我々が見出した死亡率の差異は、研究が打ち切られるまで、判明していなかった。 Study Management The initial study design proposed enrollment of 300 patients and completion in two years. Sample size calculations based on preliminary study data (Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195) that showed a 25% reduction in 13-day standard ventilation treatment for pediatric respiratory failure include 0.05 274 patients with an alpha level of 0.10 and a beta level of 0.10 were deemed necessary. After the first year, it became clear that the number of patients registered at participating institutions was less than expected. The Data and Safety Monitoring Committee approved a one-year study period extension and the end of the study at the end of the year, regardless of the number of registrants. The Data and Safety Monitoring Committee conducted an interim safety analysis when 100 patients were enrolled. There were no significant differences in adverse events or death. However, the mortality rate was higher than in the previous two studies, where a blind review of all deaths was conducted by the committee (Crit. Care Med. 1996; 24: 1316-1322, Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195). The committee concluded that the increase in deaths was due to the inclusion of immunocompromised children in the current study. At the direction of the US Food and Drug Administration, the committee continued to review the study results for 10 additional deaths. The study was stopped at a predetermined three-year deadline, not because of mortality differences. The mortality differences we found were not known until the study was discontinued.

統計分析
カテゴリー別の結果についての各群の比較には、ｘ²試験が用いられた。各群と定量結果の比較には、ウイルコクソンの順位和検定が用いられた。時間と改善による抜管との比較には、治癒率モデルが用いられた(Lung 1984; 162:99-1)。経時による被験者内の酸素飽和指数の比較には、反復測定モデルが用いられた。事後解析では、即時登録または緩徐登録の層別因子、研究施設（患者の登録が＜１０の場所は、１箇所として扱った）、年齢別（＜１年、１〜５年、６〜１３年、１３年＞）、及び免疫状態（免疫不全と非免疫不全との対比）で補正された、死亡率における治療効果の評価に、ロジスティック回帰が用いられた。次に、すべての変数及び重要と認められた一部の変数について、治療群を含めた多変量モデルで試験した。我々は、治癒率モデルの適合には統計ソフトウェア（GAUSS（米国ワシントン州ケント所在のAptech Systems社製））を用い、他の解析には米国ノースカロライナ州カリー所在のSAS Institute 社製SAS version 8.2を用いた。統計的有意性は、Ｐ＜０．０５とした。 The comparison of each group of Results by statistical analysis categories, x ² test was used. Wilcoxon rank sum test was used to compare the quantitative results with each group. A healing rate model was used to compare extubation with time and improvement (Lung 1984; 162: 99-1). A repeated measures model was used to compare the oxygen saturation index within a subject over time. Post-mortem analysis included stratification factors for immediate or slow registration, research facilities (patient registration <10 treated as one location), by age (<1 year, 1-5 years, 6-13 years) , 13>), and logistic regression was used to assess the therapeutic effect on mortality, corrected for immune status (contrast between immunodeficiency and non-immune deficiency). Next, all variables and some variables found to be important were tested in a multivariate model including treatment groups. We used statistical software (GAUSS (Aptech Systems, Kent, Washington, USA)) to fit the cure rate model, and SAS version 8.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA) for other analyses. It was. Statistical significance was P <0.05.

結果
総数１５３名の患者が同意したが、１組の両親が治療前に同意を撤回した。７７名の患者をカルファクタント群に割付し、７５名の患者をプラセボ群に割付した（図１）。すべてのデータをＩＴＴ解析(intention-to-treat analysis)に含めた。 Results A total of 153 patients agreed, but one set of parents withdrew consent before treatment. 77 patients were assigned to the calfactorant group, and 75 patients were assigned to the placebo group (FIG. 1). All data was included in the intention-to-treat analysis.

研究登録時、患者の９１％がＡＲＤＳの基準を満たしており、すべての患者がＡＬＩの基準を満たしていた（Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 818-824）。人口統計学的特性(demographic profile)、無作為化時の病気の重症度、あるいは合併診断または共存疾患について、両群間に有意差は認められなかった（表１）。統計的に有意ではないが、プラセボ群には５名の追加の骨髄移植（手術）患者、サーファクタント治療群には３名の追加の溺水患者がそれぞれ存在し、両群は死亡率のベースラインが高かった。８名のプロトコル違反が認められた：６名の患者（プラセボ３名、カルファクタント３名）は、最初の酸素飽和指数が７未満であったが、他のすべての登録基準を満たしており、２名の患者（プラセボ１名、カルファクタント１名）は研究治療後にプロトコルにないサーファクタント投与を受けた。人工換気のガイドラインの順守は、両群間で同程度であった。吸入酸素濃度及びピーク圧力は、９０％を超える確率でガイドラインの範囲内であり、Ｐａ_co2は、当時で８０％を超える確率で、４０ｍｍＨｇよりも高かった。 At study entry, 91% of patients met ARDS criteria and all patients met ALI criteria (Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 818-824). There were no significant differences between the two groups regarding demographic profiles, disease severity at randomization, or comorbid diagnoses or comorbidities (Table 1). Although not statistically significant, there were 5 additional bone marrow transplantation (surgery) patients in the placebo group and 3 additional drowning patients in the surfactant treatment group, and both groups had a mortality baseline. it was high. Eight protocol violations were observed: 6 patients (3 placebos, 3 calfants) had an initial oxygen saturation index of less than 7 but met all other registration criteria Two patients (one placebo, one calfactorant) received a non-protocold surfactant after study treatment. Adherence to the guidelines for artificial ventilation was comparable between the two groups. The inhaled oxygen concentration and peak pressure were within the guidelines with a probability of over 90%, and Pa _co2 was higher than 40 mmHg with a probability of over 80% at that time.

意外なことに、すべての死亡を考慮した場合、死亡率は、カルファクタントの群に比べてプラセボの群が非常に高く（２７／７５対１５／７７；オッズ比［ＯＲ］、２．３２［９５％信頼区間｛ＣＩ｝、１．１５〜４．８５］）、呼吸不全が回復していない死亡について考慮した場合でもなお、有意であった（表２）。呼吸不全は、患者の４０％における死亡を引き起こす原因であり、患者の４３％における死亡の主要原因であった。カルファクタントの患者では、人工換気しなかった日数が２８日間で平均（標準偏差）１３．２（１０）日であったのに対し、プラセボ患者では、平均１１．５（１０．５）日であった（Ｐ＝０．２１）。最初の２８日間に亘る各群の抜管された患者の累積率を図２に示す。 Surprisingly, when all deaths are considered, the mortality rate is much higher in the placebo group compared to the calfactorant group (27/75 vs. 15/77; odds ratio [OR], 2.32 [95% confidence interval {CI}, 1.15 to 4.85]), which was still significant when considering deaths for which respiratory failure has not recovered (Table 2). Respiratory failure was the cause of death in 40% of patients and was the leading cause of death in 43% of patients. In calfactorant patients, the mean number of days without artificial ventilation was 28 days (standard deviation) 13.2 (10) days, whereas in placebo patients an average of 11.5 (10.5) days (P = 0.21). The cumulative rate of extubated patients in each group over the first 28 days is shown in FIG.

酸素飽和指数によって判断される酸化は、カルファクタント投与の両方において、非常に改善された（図を参照）。最初の治療後の改善は、ほとんどの患者において再治療を不要にするほどの効果はなく、ほとんどのカルファクタント患者（７０％）及びプラセボ患者（７９％）の酸素飽和指数が依然として７よりも大きかったため、研究プロトコルに従って、２回目の治療を施した。 Oxidation as judged by the oxygen saturation index was greatly improved in both calfactorant administrations (see figure). Improvements after the first treatment were not effective enough to eliminate retreatment in most patients, and the oxygen saturation index for most calfactorant patients (70%) and placebo patients (79%) was still above 7. Due to the large size, a second treatment was given according to the study protocol.

１２ヶ月未満の乳児は母集団の２６％を構成した。プラセボ患者のこの下位群における死亡率は、カルファクタント治療患者の死亡率の３倍よりも高かった（９／１９対３／２１；Ｐ＝０．０２）。人工換気をしなかった日数もまた、プラセボ患者では有意に少なかった（平均［ＳＤ］：５７．０［９．９］に対して、１５．２［１０．３］；Ｐ＝０．０１）。 Infants younger than 12 months made up 26% of the population. Mortality in this subgroup of placebo patients was higher than three times that of calfactorant treated patients (9/19 vs 3/21; P = 0.02). The number of days without artificial ventilation was also significantly less in placebo patients (mean [SD]: 57.0 [9.9] versus 15.2 [10.3]; P = 0.01). .

表２は他の臨床転帰を報告している。比較的多くのプラセボ患者が、研究治療後の従来の機械的人工換気に反応しなかった。酸素療法の継続期間、病院及びＰＩＣＵの在院日数、及び入院費の比較では、両群で統計的な差異は示されなかった。 Table 2 reports other clinical outcomes. A relatively large number of placebo patients did not respond to conventional mechanical ventilation after study treatment. Comparison of duration of oxygen therapy, hospital and PICU length of stay, and hospitalization costs showed no statistical differences between the two groups.

注入に関連する直接の合併症は、カルファクタント患者で比較的頻繁に起こり、サーファクタントの注入に対する新生児の急性期反応(Pediatrics. 1997;100:31-38)と似ていた。プラセボ注入の１％と比較して、カルファクタント注入の９％に、低血圧が見られた（Ｐ＝０．００５）。低血圧のすべての患者が、大量注入の影響を受けた。プラセボ注入の３％と比較してカルファクタント注入の１２％に、一時的な低酸素状態が起こった（Ｐ＝０．００８）が、カルファクタントの注入速度を緩めるか、及び／または陽圧換気を一時的に増加させることで解消した。治療の合併症の理由から、いずれの患者も本研究から除外されなかった。空気漏れの発生率は、カルファクタント群で１３％、プラセボ群で１６％であった（Ｐ＝０．６５）。カルファクタント患者の６％及びプラセボ患者の１１％に院内肺炎がみられた（Ｐ＝０．４０）。両群において治療が原因とされる全身性の合併症はみられなかった。先天性（即時登録と緩徐登録の対比、施設）または後天性（年齢、免疫状態、登録番号）を確認する因子を補正した死亡率における治療効果のオッズ比（ＯＲｓ）および関連する９５％信頼区間（ＣＩｓ）を図３に示す。治療群は、モデルのすべてで有意というわけではなく、特に、免疫不全状態を補正したモデルでは有意ではないが、表３に連ねたすべてのモデルで、治療に関係するオッズ比が、少なくとも２．１であった。 Direct complications related to infusion occurred relatively frequently in calfactorant patients and were similar to the neonatal acute phase response to surfactant infusion (Pediatrics. 1997; 100: 31-38). Hypotension was seen in 9% of calfactorant infusions compared to 1% of placebo infusions (P = 0.005). All patients with hypotension were affected by massive infusions. Temporary hypoxia occurred in 12% of calfactorant infusions compared to 3% of placebo infusions (P = 0.008) but slowed the rate of calfactorant infusion and / or positive It was solved by increasing pressure ventilation temporarily. No patient was excluded from the study because of treatment complications. The incidence of air leakage was 13% in the calfactorant group and 16% in the placebo group (P = 0.65). Nosocomial pneumonia occurred in 6% of calfactorant patients and 11% of placebo patients (P = 0.40). There were no systemic complications due to treatment in either group. Odds ratio of therapeutic effects (ORs) and associated 95% confidence intervals in mortality adjusted for factors confirming congenital (immediate versus slow registration, facility) or acquired (age, immune status, registration number) (CIs) is shown in FIG. The treatment group is not significant in all of the models, especially not in the model corrected for the immunodeficiency state, but in all the models linked to Table 3, the odds ratio related to treatment is at least 2. 1

この多施設共同研究で、カルファクタントで治療されたＡＬＩを患う乳児、子ども、及び青年は、死亡率が低下し、酸素飽和指数の改善が比較的早くなり、従来の機械式人工換気に反応する傾向が強くなった。最初の結果因子である人工換気しなかった日数には、両群に有意な差異はなかった。一時的な低酸素状態及び低血圧がカルファクタント治療で比較的頻発したが、これらの影響は穏やかであり、研究から除外する必要はなかった。この試験での人工換気におけるカルファクタントの好ましい急性効果は、子供についてのカルファクタントの過去の研究と一致している（Crit. Care Med. 1996; 24: 1316-l322, Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195）。 In this multicenter study, infants, children, and adolescents with ALI who were treated with calfactorants had lower mortality, improved oxygen saturation index relatively quickly, and responded to conventional mechanical ventilation. The tendency to do became strong. There was no significant difference between the two groups in the number of days without artificial ventilation, the first outcome factor. Although transient hypoxia and hypotension occurred relatively frequently with calfactorant treatment, these effects were mild and did not need to be excluded from the study. The favorable acute effects of calfactorants on artificial ventilation in this study are consistent with previous studies of calfactorants on children (Crit. Care Med. 1996; 24: 1316-l322, Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195).

乳児呼吸窮迫症候群は、進行性の肺拡張不全から呼吸不全に至る、サーファクタントの量的欠乏に起因する。サーファクタントは、ＡＲＤＳおよびＡＬＩにおいても欠乏しているが、気腔内に溶出する炎症性メディエータ、血漿タンパク、及び細胞残屑によっても抑制されている。その結果として、ＡＲＤＳおよびＡＬＩにおけるサーファクタント補充療法の成功への挑戦は、ＩＲＤＳに関するよりさらに複雑である（Biometrics. 2001; 57: 282-286）。ＩＲＤＳにおける２種類のサーファクタントの効果は、ＡＲＤＳ及びＡＬＩにおける大規模臨床試験では、不本意な結果となった（N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1417-1421, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1309-1315）。 Infant respiratory distress syndrome results from a quantitative deficiency of surfactant, ranging from progressive pulmonary diastolic failure to respiratory failure. Surfactants are also deficient in ARDS and ALI, but are also suppressed by inflammatory mediators, plasma proteins, and cell debris that elute into the airspace. Consequently, the challenge of successful surfactant replacement therapy in ARDS and ALI is even more complex than for IRDS (Biometrics. 2001; 57: 282-286). The effects of the two surfactants in IRDS have been disappointing in large clinical trials in ARDS and ALI (N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1417-1421, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1309-1315).

以前に観察された、肺機能についてのカルファクタントの急性利益は、本研究でも再現された（Crit. Care Med. 1996; 24: 1316-1322, Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195）。カルファクタント投与の両方で酸化が改善され、損傷した肺に機能性の膜を形成可能であることが実証された。しかしながら、カルファクタントは、肺機能を正常に至るまで回復するわけではなく、また、すべての患者に陽性の反応を示すわけではなかった。カルファクタント患者の５５％にしか（対３３％プラセボ患者）、最初の治療後１２時間の酸素飽和指数に２５％以上の改善が得られなかった。 The previously observed acute benefit of calfactorant on lung function was also reproduced in this study (Crit. Care Med. 1996; 24: 1316-1322, Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195 ). Both calfactorant administrations demonstrated improved oxidation and demonstrated the ability to form a functional membrane in the damaged lung. However, calfactorants did not restore lung function to normal and did not respond positively to all patients. Only 55% of calfactorant patients (vs. 33% placebo patients) achieved more than 25% improvement in the oxygen saturation index 12 hours after the first treatment.

呼吸不全の継続期間は、予備的試験で見られたようにはカルファクタントで改善されなかった（Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195）。カルファクタント患者における人工換気の平均継続期間は、在院日数及び入院費と同じように、プラセボ患者のものと同等であった（１１．３対１０．８日）。これらの因子について利益がなかったのは、カルファクタントで治療された患者の、予期しない不均衡な生存と因果関係があるかもしれない。早産児にサーファクタント療法を導入して観察されたように、生存の増加が、実際は、対症療法を長引かせる必要を増大させている可能性がある（J. Clin. Invest. 1991; 88: 1976-1981）。 The duration of respiratory failure was not improved with calfactorants as seen in preliminary studies (Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195). The average duration of artificial ventilation in calfactorant patients was similar to that of placebo patients (11.3 vs. 10.8 days), as was hospital stay and hospitalization costs. The lack of benefit for these factors may be related to the unexpected and unbalanced survival of patients treated with calfactorants. As observed with the introduction of surfactant therapy in preterm infants, increased survival may actually increase the need to prolong symptomatic therapy (J. Clin. Invest. 1991; 88: 1976- 1981).

最初の肺障害の重症度が、生存に影響することが予想された。死亡率は、緩徐登録（２０％）と比較して、即時登録（３７％）の下位群で確かに高かった。死亡率は、カルファクタント患者の両方の階層で低かった（即時登録ではカルファクタント２６％対プラセボ４６％、緩徐登録ではカルファクタント１４％対プラセボ２６％）。呼吸不全が解消されなかったことが、死亡の８３％を引き起こす根本原因または主要原因として挙げられ、治療後に酸化が改善されなかったことは死亡率と強い相関があった。呼吸不全がこの試験における死亡の重大な原因であることから、肺機能の改善が、妥当と思われる作用を与え、それによって、カルファクタントの治療が生存期間を延長させる可能性がある。 The severity of the first lung injury was expected to affect survival. Mortality was certainly higher in the subgroup of immediate enrollment (37%) compared to slow enrollment (20%). Mortality was low in both tiers of calfactorant patients (26% calfactorant versus 46% placebo for immediate enrollment, 14% calfactorant versus 26% placebo for slow enrollment). The failure to resolve respiratory failure was cited as the root or major cause of 83% of deaths, and the lack of improved oxidation after treatment was strongly correlated with mortality. Since respiratory failure is a significant cause of death in this study, improved lung function may have a plausible effect, whereby calfactorant treatment may prolong survival.

死亡率（５６％）が免疫正常患者（１３％）の４倍である、以前は排除した免疫不全症の患者を含めたことにより、本研究における全死亡率は予備的研究時よりも高かった（Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195）（予備的研究１４％に対し、本研究２８％）。免疫不全症（５０％に対し６０％）及び免疫正常患者（７％に対し２０％）の下位群の両方で、カルファクタント患者の死亡率が低かった。プラセボ群で免疫不全症の患者の数が数的に大きい（プラセボ群３０に対しカルファクタント群２２；Ｐ＝０．１７）ことは、観察された両群の全死亡率の差異に影響を与えた。プラセボ治療での死亡率のオッズ比を試みたが、免疫状態の事後の補正後では統計的有意には至らなかった（Ｐ＝０．０８）（表３）。この研究は、特定の患者の下位群で効果を見出すのに十分な動力源ではなかった。 The inclusion of previously excluded immunodeficient patients, whose mortality rate (56%) was four times that of immunocompetent patients (13%), resulted in higher overall mortality in this study than in the preliminary study. (Crit. Care Med. 1999; 27: 188-195) (28% of this study versus 14% of preliminary studies). Both the immunodeficiency (60% vs. 50%) and the subgroup of immunocompetent patients (7% vs. 20%) had low mortality in calfactorant patients. The number of immunocompromised patients in the placebo group is numerically large (the calfactorant group 22; P = 0.17 versus the placebo group 30), which affects the observed difference in overall mortality between the two groups. Gave. An odds ratio of mortality with placebo treatment was attempted, but did not reach statistical significance (P = 0.08) after post hoc correction of immune status (Table 3). This study was not a sufficient source of power to find an effect in a particular patient subgroup.

３つの大規模なＡＲＤＳ試験（N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1417-1421, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1309-1315, V. Engl. J. Med. 2004; 351: 884-892）における他のサーファクタントでの失敗には複数の理由が存在するであろうが、これらの試験のいずれも、ＳＰ−Ｂを十分な量で含む肺サーファクタント製剤を使用しておらず、このＳＰ−Ｂは、十分なサーファクタント活性、ならびに、ＡＲＤＳ／ＡＬＩの肺胞に存在する、血液及び炎症性タンパク質分子による抑制に対するサーファクタントの耐性にとって必須要素である（J. Clin. Invest. 1991; 88: 1976-1981, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 176-184）。ヒトにおけるＳＰ−Ｂの先天的欠損は、致死的な新生児性呼吸促迫症候群を引き起こし（J. Clin. Invest. 1994; 93: 1860- 1863）、ＳＰ−Ｂが不足して生まれたマウスは、呼吸不全で死産となる（Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 7794-7798）。ＳＰ−Ｂタンパク質は単独で、サーファクタントのリン脂質上に完全な生物物理学的活性及び生物活性を与える（J Lipid. Res. 1996; 37: 1749-1760）。本研究に使用したサーファクタントは、リン脂質に対するＳＰ−Ｂの比率が高いことから、インビトロ及びインビボ実験によって決定されたように、不活性化に対して最高水準の耐性を有している（Expert Opin. Pharmacother. 2001; 2: 1479-1493, Am. Rev Respir. Dis. 1992; 145: 24-30, Eur. Respir J. 1993: 6: 971-977）。それは、以前に成人のＡＲＤＳの治療に用いられた２種類のサーファクタントである、ExosurfまたはSurvantaよりも強い表面活性及び生理作用を有している（Chem. Phys. Lipids, 2002; 114: 21-34）。さらには、この試験で投与されたカルファクタントの量は、推定正常肺サーファクタント含有量の２０ｍｇ／ｋｇの３倍を超えた（Lung Surfactants, New York, NY: Marcel Dekker, 2000）。 Three large ARDS trials (N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1417-1421, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1309-1315, V. Engl. J. Med 2004; 351: 884-892), there may be multiple reasons for failure with other surfactants, but all of these studies use pulmonary surfactant formulations containing sufficient amounts of SP-B. This SP-B is essential for adequate surfactant activity and the resistance of surfactants to inhibition by blood and inflammatory protein molecules present in the alveoli of ARDS / ALI (J. Clin. Invest. 1991; 88: 1976-1981, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 176-184). Congenital deficiency of SP-B in humans causes fatal neonatal respiratory distress syndrome (J. Clin. Invest. 1994; 93: 1860-1863), and mice born deficient in SP-B It becomes stillbirth by failure (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 7794-7798). The SP-B protein alone provides complete biophysical and biological activity on surfactant phospholipids (J Lipid. Res. 1996; 37: 1749-1760). The surfactant used in this study has the highest level of resistance to inactivation as determined by in vitro and in vivo experiments due to the high ratio of SP-B to phospholipid (Expert Opin Pharmacother. 2001; 2: 1479-1493, Am. Rev Respir. Dis. 1992; 145: 24-30, Eur. Respir J. 1993: 6: 971-977). It has stronger surface activity and physiological effects than Exosurf or Survanta, two surfactants previously used to treat adult ARDS (Chem. Phys. Lipids, 2002; 114: 21-34 ). Furthermore, the amount of calfactorant administered in this study exceeded 3 times the estimated normal lung surfactant content of 20 mg / kg (Lung Surfactants, New York, NY: Marcel Dekker, 2000).

この多施設共同無作為化盲検試験では、小児急性呼吸不全の過程の初期におけるカルファクタントの投与は、酸化が急性改善される結果となり、また、意外にも死亡率を低下させた。治療の副作用はごくわずかであった。 In this multicenter, randomized, blinded trial, administration of calfactorant early in the course of pediatric acute respiratory failure resulted in an acute improvement in oxidation and unexpectedly reduced mortality. The side effects of treatment were negligible.

カルファクタント及びプラセボの群に無作為に割り付けられた、患者の登録を表すチャート。Chart representing patient enrollment, randomly assigned to the calfactorant and placebo groups. 研究の間にカルファクタント及びプラセボ群における改善による抜管を比較したグラフ。Graph comparing extubation due to improvements in calfactorant and placebo groups during the study. カルファクタントとプラセボの患者群における、経過時間に対する酸素飽和指数に関する２つのグラフ。Two graphs of oxygen saturation index versus elapsed time in calfactorant and placebo patient groups. 「発明を実施するための最良の形態」の項で述べた表１。Table 1 described in the section “Best Mode for Carrying Out the Invention”. 「発明を実施するための最良の形態」の項で述べた表２及び３。Tables 2 and 3 mentioned in the section “Best Mode for Carrying Out the Invention”.

Claims

呼吸を持続するために機械的人工換気の使用を必要とする、肺病を患う患者を治療する方法であって、
検出可能なＳＰ−Ｂ依存性活性を生じさせるのに十分な、リン脂質濃度に対するＳＰ−Ｂ濃度で、ＳＰ−Ｂおよびリン脂質を含むサーファクタントを治療的に有効な量、前記患者に投与する工程を有してなる方法。 A method of treating a patient suffering from pulmonary disease that requires the use of mechanical ventilation to sustain breathing, comprising:
Administering to said patient a therapeutically effective amount of a surfactant comprising SP-B and a phospholipid at a SP-B concentration relative to the phospholipid concentration sufficient to produce a detectable SP-B dependent activity. A method comprising:

前記患者が、（ａ）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を患う患者、（ｂ）急性肺障害（ＡＬＩ）を患う患者、及び（ｃ）Ｘ線及び／または、ＡＲＤＳまたはＡＬＩの重症度の基準を満たさない他の患者、からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。 Said patient is (a) a patient suffering from acute respiratory distress syndrome (ARDS), (b) a patient suffering from acute lung injury (ALI), and (c) a criterion for the severity of X-ray and / or ARDS or ALI 2. The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of other patients who do not meet.

前記サーファクタントが肺サーファクタントであることを特徴とする請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the surfactant is a pulmonary surfactant.

前記肺サーファクタントがカルファクタントであることを特徴とする請求項３記載の方法。 4. The method of claim 3, wherein the pulmonary surfactant is a calfactorant.

前記投与する工程が、前記サーファクタントを気道内注入によって投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the administering further comprises administering the surfactant by intra-airway infusion.

前記患者が少なくとも約１週齢であることを特徴とする請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the patient is at least about 1 week old.

前記患者が零歳児であることを特徴とする請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the patient is a zero year old.

前記治療的に有効な量が、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのリン脂質を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the therapeutically effective amount comprises from about 10 mg to about 200 mg phospholipid per kg body weight.

前記サーファクタントが、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌのリン脂質に加えて、リン脂質の重量を基準として、約０．１重量％〜約４．０重量％の量のＳＰ−Ｂを含んでいる生食懸濁液を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。 The surfactant comprises SP-B in an amount of about 0.1 wt% to about 4.0 wt%, based on the weight of the phospholipid, in addition to about 25 mg / ml to about 100 mg / ml phospholipid. A method according to claim 1, characterized in that it comprises a saline suspension.

前記ＳＰ−Ｂが外因性のＳＰ−Ｂを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。 10. The method of claim 9, wherein the SP-B comprises exogenous SP-B.

前記外因性のＳＰ−Ｂが、前記サーファクタント中のＳＰ−Ｂの総量が少なくとも約０．７重量％になるように加えられることを特徴とする請求項１０記載の方法。 11. The method of claim 10, wherein the exogenous SP-B is added such that the total amount of SP-B in the surfactant is at least about 0.7% by weight.

呼吸を持続するために機械的人工換気の使用を必要とする、肺病を患う患者を治療する方法であって、
検出可能なＳＰ−Ｂ依存性活性を生じさせるのに十分な、リン脂質濃度に対するＳＰ−Ｂの濃度で、ＳＰ−Ｂおよびリン脂質を含むサーファクタントを治療的に有効な量、前記患者に投与する工程を有し、
前記サーファクタントがカルファクタントであり、前記ＳＰ−Ｂが、サーファクタントにおけるＳＰ−Ｂの総量が少なくとも約０．７重量％になるように加えられた外因性のＳＰ−Ｂを含むことを特徴とする方法。 A method of treating a patient suffering from pulmonary disease that requires the use of mechanical ventilation to sustain breathing, comprising:
A therapeutically effective amount of a surfactant comprising SP-B and phospholipid is administered to the patient at a concentration of SP-B relative to the phospholipid concentration sufficient to produce a detectable SP-B dependent activity. Having a process,
The surfactant is calfactorant and the SP-B comprises exogenous SP-B added such that the total amount of SP-B in the surfactant is at least about 0.7 wt%. Method.