JP2009520809A - ケモカイン受容体のモジュレーターとしての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents
ケモカイン受容体のモジュレーターとしての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009520809A JP2009520809A JP2008546684A JP2008546684A JP2009520809A JP 2009520809 A JP2009520809 A JP 2009520809A JP 2008546684 A JP2008546684 A JP 2008546684A JP 2008546684 A JP2008546684 A JP 2008546684A JP 2009520809 A JP2009520809 A JP 2009520809A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- trifluoromethyl
- haloalkyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 C=*C1C***C1 Chemical compound C=*C1C***C1 0.000 description 6
- IRFADAQNHJWEIN-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CCC1(OC)OC)CC1OC)=O Chemical compound CCOC(N(CCC1(OC)OC)CC1OC)=O IRFADAQNHJWEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
【化1】
Description
本発明は、特に、式Iの化合物
Vは、N、NO、またはCR5であり、
Xは、N、NO、またはCR2であり、
Yは、N、NO、またはCR3であり、
Zは、N、NO、またはCR4であり、V、X、Y、およびZのうちの複数がNOになることはなく、
Lは、C1〜4アルキレニル、C2〜4アルケニレニル、C2〜4アルキニレニル、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、またはS(O)2NR9であり、
RA、RA1、RB、およびRB1は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、−(C0〜6アルキル)−O−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−S−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10、またはCR10R11OCOR10であり、
R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R7は、H;またはハロ、C1〜10ハロアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、もしくは6個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、
またはR7は、H、C1〜8アルキルであり、C1〜8アルキルは、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−O−C1〜6アルキル、CN、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、フェニル、複素環(前記アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)、ならびに無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−O−C1〜6アルキル、CN、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、フェニル、および複素環(アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)から選択される1〜6個の置換基で置換されている−SO2C1〜6アルキルから選択される1〜6個の置換基で置換されており、
またはR7は、H;無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、および−O−C1〜3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルであり、
R8は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、−C(O)−Ra、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよく、
またはR8は、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−O−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、CN、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、−SO2R14a、複素環、=O(この酸素は二重結合を介して連結される)、フェノキシ、およびフェニル[アルキル、フェニル、フェノキシ、および複素環は、無置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−COR11a、−CN、−NR12aR12a、−SO2R14a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、および−CONR12aR12a(アルキルおよびアルコキシは、1〜5個のフルオロで置換されていてもよい)から選択される1〜3個の置換基で置換されている]から選択される1〜5個の置換基で置換されているC1〜10アルキル、−SO2C1〜10アルキル、ピリジル、またはフェニルから選択され、またはR8は、式
YおよびZは、−O−、−NR12b、−S−、−SO−、SO2−、−CR12bR12b−、−NSO2R14b−、−NCOR13b−、−CR12bCOR11b−、−CR12bOCOR13b−、−C−、および−CO−からそれぞれ独立に選択され、
R8aおよびR8a’は、水素;無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜3個のフルオロで置換されている−O−C1〜3アルキル;C3〜6シクロアルキル、−O−C3〜6シクロアルキル;ヒドロキシ;−COR11b;−OCOR13bからそれぞれ独立に選択され、
またはR7およびR8aは、全体として、5〜7員の環を形成するC2〜4アルキルまたはC0〜2アルキル−O−C1〜3アルキルであり、
R9aおよびR9a’は、水素;無置換、またはフルオロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;COR11b、ヒドロキシ、ならびに無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されている−O−C1〜6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
またはR8aおよびR9aは、全体として、3〜6員環を形成するC1〜4アルキルまたはC0〜3アルキル−O−C0〜3アルキルであり、
R10aは、水素;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されている−O−C3〜6シクロアルキルおよび−O−C1〜3アルキルから選択され、
またはR8aおよびR10aは、全体として、5〜6員環を形成するC2〜3アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
またはR8aおよびR10aは、全体として、6〜8員環を形成するO−C1〜2アルキル−O−C1〜2アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
またはR8aおよびR10aは、全体として、6〜7員環を形成する−O−C1〜2アルキル−O−であり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R11aおよびR11bは、ヒドロキシ、水素、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、およびC3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R12aおよびR12bは、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;またR12aおよびR12bは、無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1〜3アルキル;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;ヒドロキシ;無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されている−O−C1〜6アルキルから選択することができ、
R13aおよびR13bは、水素、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R14aおよびR14bは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
CyおよびCy’は、それぞれ独立に、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、およびS(O)2NRc”Rd”からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R9は、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R11は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1〜6アルキル)、およびCF3からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R12は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択され、
Ra、Ra’、およびRa”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Rb、Rb’、およびRb”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRcおよびRdは、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc’およびRd’は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc”およびRd”は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc”およびRd”は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
mは、0、1、または2であり、
nは、0または1であり、
pは、0または1であり、
qは、0、1、2、または3である]。
Yは、−O−、−S−、−NR12b−、−CR12bR12b−であり、R8a、R8a’、R9a’、およびR9aは、水素、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロ、C3〜6シクロアルキル、CO2R10、OCOR10からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜6アルキルは、F、C1〜3アルコキシ、OH、またはCO2R10から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R8aおよびR8a’とR9a’およびR9aは両方とも、これらが結合している炭素原子と共に3〜7員スピロシクリル基を形成していない]以外の化合物である。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数のケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。用語「モジュレートする」とは、受容体の活性を増大または低下させる能力を指す意味である。したがって、本発明の化合物は、受容体と、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか1種または複数とを接触させることによりケモカイン受容体をモジュレートする方法において使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の阻害剤として働くことができる。別の実施形態では、モジュレート量の式Iの化合物を投与することによって、受容体のモジュレーションを必要とする個体において、本発明の化合物を使用してケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。
(1)疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害の素因があるかもしれないが、疾患の病態または総体的症状をまだ経験または示していない個体において疾患、状態、または障害を予防すること(非限定的な例は、敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植後の移植片対宿主病および/もしくは同種移植片拒絶反応の予防、またはアトピー性皮膚炎や季節性もしくは通年性アレルギー性鼻炎などのアレルギー反応の予防である)、
(2)疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を抑制すること(すなわち、病態および/または総体的症状のそれ以上の進展を阻止すること)、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を抑制すること、または腫瘍成長を抑制すること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を安定化すること、ならびに
(3)疾患を緩和させること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を緩和させること(すなわち、病態および/または総体的症状を逆転させること)、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を低下させる、癌に関連する腫瘍を縮小させること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を低減すること。
医薬品として使用するとき、式Iの化合物は、医薬組成物の形で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の技術でよく知られている方法で調製することができ、局所または全身のどちらの治療が所望されるか、また治療する区域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、(眼、ならびに鼻腔内、膣、および直腸を含む粘膜への送達を含めて)局所、経肺(例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によるもの;気管内、鼻腔内、表皮、および経皮)、経口、または非経口でよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入、または脳内、例えば、くも膜下腔内もしくは側脳室内投与が含まれる。非経口投与は、1回の大量瞬時投与量の形でもよいし、または例えば継続的な灌流ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、および粉末を含めることができる。従来の医薬担体;水性、粉末、または油性の基剤;増粘剤などが必要または望ましい場合もある。コーティングしたコンドーム、手袋などが有用な場合もある。
疾患修飾性薬剤(メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミド(leflunamide)、または生物製剤)で集中的に治療した関節リウマチ(RA)患者は、完全寛解を含む様々な程度の疾患コントロールを実現し得る。それらの臨床応答は、標準化された疾患活性スコア、詳細には、疼痛、機能、圧痛のある関節数、腫大した関節数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症の検査尺度(CRPおよびESR)、および関節の構造的損傷の放射線学的評価を含むACR判定基準における改善と関連付けられる。現在の疾患修飾性薬物(DMARD)では、最適な利益を維持するのに継続した投与が必要である。こうした薬剤の長期にわたる投薬には、著しい毒性および宿主の防御力の弱体化が伴う。さらに、患者はしばしば、特定の治療に対して抗療性になり、代替投与計画が必要である。これらの理由で、標準のDMARDの休薬を可能にする新規な有効な治療は、臨床上重要な前進となるはずである。
2型糖尿病は、西洋社会における罹患および死亡の主な原因の1つである。患者の大多数において、この疾患は、肝臓および末梢組織のインスリン抵抗性を伴う膵臓β細胞の機能不全を特徴とする。疾患と関連付けられる主要な機序に基づき、一般の2つのクラスの経口療法、すなわちインスリン分泌促進物質(グリブリドなどのスルホニル尿素)およびインスリン感受性改善薬(メトホルミン、およびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン)が、2型糖尿病の治療に利用可能である。両方の機序に対処する併用療法は、この疾患の代謝的な欠陥を管理することがわかっており、多くの場合では、外因性インスリン投与の必要性の改善を示し得る。しかし、時間と共に、インスリン抵抗性がしばしば進行し、それ以上のインスリン動員が必要となる。また、メタボリックシンドロームと呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と共に耐糖能障害を特徴とすることが示されている。2型糖尿病を発症した患者の大多数は、インスリン抵抗性になることによって始まり、こうした患者が、グルコース恒常性の喪失を防ぐのに必要な程度に高インスリン血症をもはや抑えることができなくなったときに高血糖が生じる。インスリン抵抗性構成要素の発症は、疾患発症を高度に予測するものであり、2型糖尿病、高血圧、および冠動脈心疾患にかかるリスクの増大と関連付けられる。
アテローム性動脈硬化は、動脈壁における脂肪性の物質の沈着を特徴とする状態である。プラークは、動脈の内層に蓄積する、脂肪性物質、コレステロール、細胞の老廃物、カルシウム、および他の物質の沈着物を含む。プラークは、動脈を通る血液の流動を著しく減少させるほど大きく成長する場合もある。しかし、プラークが不安定になり破裂すると、より重大な損傷が生じる。破裂したプラークは、血流を遮断することのある凝血塊を形成させ、または壊れて身体の他の部分に移動する。凝血塊は、心臓への供給を行う血管を遮断すれば、心臓発作を引き起こす。脳への供給を行う血管を遮断れば、脳卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化は、通常は小児期に始まり、しばしば加齢と共に進行する緩徐な複合疾患である。
本発明の別の態様は、画像診断だけでなく、in vitroおよびin vivoの両方のアッセイにおいて、ヒトを含む組織サンプル中のケモカイン受容体の場所を突き止め、定量化し、また標識化合物の阻害結合によってケモカイン受容体リガンドを特定するのに有用となる、式Iの蛍光色素、スピン標識、重金属または放射標識化合物に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含んでいるケモカイン受容体アッセイを含む。
本発明は、治療有効量の式Iの化合物を含んでなる医薬組成物を含んでいる1個または複数の容器を含む、例えばケモカイン関連疾患の治療または予防において有用な医薬品キットも含む。このようなキットはさらに、当業者には言うまでもないが、所望ならば、例えば1つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含む容器、追加の容器などの、様々な従来の薬剤キット構成要素の1種または複数を含んでよい。投与される成分の量、投与の指針、および/または成分の混合についての指針を示す挿入物またはラベルとしての説明書をキットの中に含めてもよい。
調製例および実施例の化合物は、本明細書に記載の方法、および/またはごく普通の合成方法に従って調製することができる。実施例の方法は、例えば、両方とも2005年6月27日出願の米国出願第11/167329号および11/167816号、ならびにWO2005/067502で見ることができ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、実施例の化合物は、本明細書に記載し、または当業界で知られているアッセイのいずれか1つまたは複数に従って、CCR2または他のケモカインの阻害活性があるかどうか試験することができる。
4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−1−(5−ピリミジン−2−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサノール
4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸メチル
((1S,3R)−3−(3−オキサ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
(1R,3S)−N−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−[(1−ピリジン−3−イル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
(1R,3S)−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−(キノリン−6−イルメチル)−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
7−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン
(1R,3S)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1−ピリミジン−2−イルピペリジン−3−アミン
1−ブタ−2−イン−1−イル−5−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}アゼパン−2−オン
N−イソプロピル−3−(2−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}シクロペンチル)プロパンアミド
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]インダン−2−アミン
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン1,1−ジオキシド
(1R,3S)−N−シクロペンチル−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
3−(2−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}シクロペンチル)−N−プロピルプロパンアミド
6,8−ジフルオロ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
2,5−アンヒドロ−1,3,4−トリデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}ペンチトール
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−[1−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロフラン−3−アミン
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロフラン−3−アミン
(1R,3S)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
(1R,3S)−N−(1H−インドール−5−イルメチル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
4−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)フェノール
(1R,3S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
5−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−2−メトキシフェノール
6−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン
((1S,3R)−3−(ベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−クロロベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタn−2−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(2−(クロロメチル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(メチル(ネオペンチル)アミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(1−フェニルエチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(1−フェニルプロピルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(ジエチルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−((3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シクロペンチル)(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(1,2−ジフェニルエチルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(フェネチルアミノ)シクロペンチル)(4−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
3−フルオロ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
3−((1R,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(ベンジル(イソプロピル)アミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンズアミド
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(4−フェノキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
((1S,3R)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ネオペンチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
CCR2インビトロアッセイ
本発明の新規な化合物がケモカイン受容体(例えばCCR2)機能に拮抗作用を示す能力は、適切なスクリーン(例えば、高処理量アッセイ)を使用して判定することができる。例えば、薬剤は、細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイ、またはケモタキシスアッセイで試験することができる(例えば、Hesselgesserら、J Biol.Chem.第273巻(25):15687〜15692ページ(1998年)、WO00/05265、およびWO98/02151を参照されたい)。
結合アッセイ
ヒトPBMCを使用して、本発明の化合物を結合アッセイで試験する。例えば、未標識の競合相手(10nMのMCP−1)または様々な濃度の試験化合物を加えまたは加えずに、200000〜500000個の細胞を0.1〜0.2nMの125I標識したMCP−1と共にインキュベートする。125I標識したMCP−1は、適切な方法によって調製し、または民間の供給業者(Perkin Elmer、マサチューセッツ州ボストン)から購入する。結合反応は、1MのHEPES pH7.2および0.1%のBSA(ウシ血清アルブミン)からなる50〜250μLの結合緩衝液中にて室温で30分間実施する。結合反応は、0.3%ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝溶液(PBS)に予浸したガラス繊維フィルター(Perkin Elmer)での急速濾過によって膜を収集することによりして終わらせる。フィルターを、0.5M NaClまたはPBSを含有する約600μLの結合緩衝液ですすぎ、次いで乾燥させ、結合した放射能の量を、Gamma Counter(Perkin Elmer)でカウントして測定する。
ケモタキシスアッセイ
本発明の化合物がCCR2機能に拮抗作用を示す能力は、改変したBoyden Chamber(Neuro Probe)でヒト末梢血単核球を使用する白血球ケモタキシスアッセイで判定することができる。血清を含まないDMEM培地(In Vitrogen)中の500000細胞を、阻害剤を加えまたは加えずにインキュベートし、37℃に温めた。次いで、ケモタキシスチャンバー(Neuro Probe)も予熱する。温めた10nMのMCP−1400μLを、DMEMが加えられている陰性対照を除き、すべてのウェルの下部チャンバーに加える。8ミクロンの濾過膜(Neuro Probe)を上部に載せ、チャンバーのふたを閉じる。次いで、細胞を、フィルター膜より下のチャンバーウェルとつながっている、チャンバーのふたにある孔に加える。チャンバー全体を37℃の5%CO2中で30分間インキュベートする。次いで、細胞を吸い出し、チャンバーのふたを開き、フィルターを穏やかに取り外す。フィルターの上部をPBSで3回洗浄し、下部には触れずにおく。フィルターを風乾し、Wright Geimsa染色(Sigma)で染色する。フィルターを顕微鏡観察によってカウントする。陰性対照ウェルは、バックグラウンドとして使用し、すべての値から差し引く。拮抗薬効力は、拮抗薬を含んでいたウェルの下部チャンバーに移動する細胞数を、MCP−1対照ウェルで下部チャンバーに移動する細胞数と比較して判定する。
CCR5発現
リューコフォレーシス(Biological Specialty、米国ペンシルヴェニア州Colmar)は、正常な薬物未使用ドナーから得たものであり、末梢血単核球(PBMC)は、密度勾配遠心分離によって単離したものである。単球を、遠心溶出法によってさらに単離する。洗浄した後、単球は、10%FBS(Hyclone、米国ユタ州Logan)および10〜20ng/mLの組換え型ヒトIL−10(R&D systems、米国ミネソタ州ミネアポリス)を動員したRPMI(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)によって106細胞/mlで再懸濁し、37℃の5%CO2中にて同じ培地で24〜48時間インキュベートする。次いで、細胞をPE結合抗ヒトCCR5抗体((PharMingen、米国カリフォルニア州サンディエゴ)で染色した後、FACSCalibur(BD Biosciences、米国マサチューセッツ州Bedford)を使用してFACS分析することにより、IL−10で処理した単球上のCCR5発現を裏付ける。
CCR5結合アッセイ
96ウェルMultiScreen(商標)フィルタープレート(Millipore Systems、米国マサチューセッツ州ビルリカ)において、20mMのHEPES(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)および0.3%のBSA(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を含む150μLのRPMI(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)中に入れた3×105個のIL−10処理した単球を、0.2nMの125I−MIP−1β(Perkin Elmer、米国マサチューセッツ州ボストン)および一連の濃度の本発明の化合物と共に室温で1時間インキュベートする。非特異的結合は、細胞を0.3μMのMIP−1β(R&D Systems、米国ミネソタ州ミネアポリス)と共にインキュベートして測定する。結合反応は、真空マニホールド(Millipore Systems、米国マサチューセッツ州ビルリカ)に載ったプレートのフィルター上に細胞を収集して終わらせる。次いで、フィルターを、真空マニホールド上で、20mMのHEPES(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)、0.3%のBSA(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)、および0.4MのNaClを動員したRPMI(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)で5回洗浄し、風乾し、プレートからはがす。フィルタープレート中の、サンプルウェルに対応するフィルターディッシュを、Millipore Punch System(Millipore Systems、米国マサチューセッツ州ビルリカ)を使用して打ち抜く。各フィルターディッシュ上の結合した放射能の量を、ガンマカウンターでカウントして測定する。特異的結合は、全結合量から非特異的結合を引いたものであると定義される。結合データをPrism(GraphPad Software、米国カリフォルニア州サンディエゴ)で評価する。活性化合物は、このアッセイによる結合親和性が約1μM以下である。
HIV−1侵入アッセイ
複製欠損性HIV−1リポーターウイルス粒子は、NL4−3系統のHIV−1をコードしているプラスミド(外被遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼリポータープラスミドの導入によって改変してある)と、いくつかのHIV−1外被遺伝子の1つをコードしているプラスミドとを、例えば、Connorら、Virology、第206巻(1995年)、935〜944ページに記載のとおりに同時導入することによって作製する。リン酸カルシウム沈殿によって2種のプラスミドを形質移入した後、3日目にウイルス上清を収集し、機能的なウイルス力価を求める。次いでこれらの保存物を使用して、試験化合物と共にまたは試験化合物なしでプレインキュベートしておいた、CD4およびケモカイン受容体CCR5を安定に発現させるU87細胞を感染させる。37℃で2時間かけて感染させ、細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新鮮な培地と交換する。細胞を3日間インキュベートし、溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。結果は、対照培養物のルシフェラーゼ活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度として報告する。
MT−4細胞でのHIV−1複製アッセイ
HIV−1 NL4.3(またはIIIB)複製阻害アッセイは、以前に記載されているとおりに(Bridgerら.、J.Med.Chem.第42巻:3971〜3981ページ(1999年)、De Clercqら.、Proc.Natl.Acad.Sci.第89巻:5286〜5290ページ(1992年)、De Clercqら.、Antimicrob.Agents Chemother.第38巻:668〜674ページ(1994年)、Bridgerら.J.Med.Chem.第38巻:366〜378ページ(1995年))実施することができる。要約すると、抗HIV活性と細胞傷害性の測定は、並行して実施し、様々な濃度の試験化合物の存在下でHIVに感染させたMT−4細胞の生存能に基づくものである。MT−4細胞を5日間増殖させた後、96ウェルマイクロトレーでのテトラゾリウム系臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)熱量測定手順によって、生存細胞数を定量化する。結果を数量化すると(quanitited)、ウイルスに感染した細胞の50%をウイルス性細胞壊死から守るのに必要な濃度を表すEC50値を得ることができる。
Claims (57)
- 式Iの化合物
破線は、任意選択の結合を示し、
Wは、
Vは、N、NO、またはCR5であり、
Xは、N、NO、またはCR2であり、
Yは、N、NO、またはCR3であり、
Zは、N、NO、またはCR4であり、V、X、Y、およびZのうちの複数がNOになることはなく、
Lは、C1〜4アルキレニル、C2〜4アルケニレニル、C2〜4アルキニレニル、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、またはS(O)2NR9であり、
RA、RA1、RB、およびRB1は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、−(C0〜6アルキル)−O−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−S−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10、またはCR10R11OCOR10であり、
R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R7は、H;またはハロ、C1〜10ハロアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2NRcRdからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、もしくは6個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキルであり;またはR7は、H、C1〜8アルキルであり、C1〜8アルキルは、無置換、またはヒドロキシ、−O−C1〜6アルキル、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、フェニル、複素環(アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)、ならびに無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−O−C1〜6アルキル、CN、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、フェニル、および複素環(アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている)から選択される1〜6個の置換基で置換されている−SO2C1〜6アルキルから選択される1〜6個の置換基で置換されており;またはR7は、H;無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、および−O−C1〜3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルであり、
R8は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、−C(O)−Ra、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよく;またはR8は、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−O−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、CN、−NR12aR12a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、−COR11a、−CONR12aR12a、−SO2R14a、複素環、=O(この酸素は、二重結合を介して連結される)、フェノキシ、およびフェニル[アルキル、フェニル、フェノキシ、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−COR11a、−CN、−NR12aR12a、−SO2R14a、−NR12aCOR13a、−NR12aSO2R14a、および−CONR12aR12a(アルキルおよびアルコキシは、1〜5個のフルオロで置換されていてもよい)から選択される1〜3個の置換基で置換されている]から選択される1〜5個の置換基で置換されているC1〜10アルキル、−SO2C1〜10アルキル、ピリジル、またはフェニルから選択され;またはR8は、式
YおよびZは、−O−、−NR12b、−S−、−SO−、SO2−、−CR12bR12b−、−NSO2R14b−、−NCOR13b−、−CR12bCOR11b−、−CR12bOCOR13b−、−C−、および−CO−からそれぞれ独立に選択され、
R8aは、水素;無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜3個のフルオロで置換されている−O−C1〜3アルキル;C3〜6シクロアルキル、−O−C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ、−COR11b、−OCOR13bから選択され、
またはR7およびR8aは、全体として、5〜7員環を形成するC2〜4アルキルまたはC0〜2アルキル−O−C1〜3アルキルであり、
R9aは、水素;無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;COR11b;ヒドロキシ;ならびに無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されている−O−C1〜6アルキルから選択され、
またはR8aおよびR9aは、全体として、3〜6員環を形成するC1〜4アルキルまたはC0〜3アルキル−O−C0〜3アルキルであり、
R10aは、水素、ヒドロキシ;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されている−O−C3〜6シクロアルキルおよび−O−C1〜3アルキルから選択され、
またはR8aおよびR10aは、全体として、5〜6員環を形成するC2〜3アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
またはR8aおよびR10aは、全体として、6〜8員環を形成するO−C1〜2アルキル−O−C1〜2アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
またはR8aおよびR10aは、全体として、6〜7員環を形成する−O−C1〜2アルキル−O−であり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−COR11b、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R11aおよびR11bは、ヒドロキシ、水素、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、およびC3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R12aおよびR12bは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;またはR12aおよびR12bは、無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;フルオロ;無置換、または1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1〜3アルキル;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;ヒドロキシ;無置換、またはフルオロ、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、および−COR11bから選択される1〜6個の置換基で置換されている−O−C1〜6アルキルから選択することができ、
R13aおよびR13bは、水素、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R14aおよびR14bは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、C3〜6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−CO2H、−CO2−C1〜6アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
CyおよびCy’は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、およびS(O)2NRc”Rd”、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキルもしくヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基でそれぞれが置換されていてもよく、
R9は、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R11は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1〜6アルキル)、およびCF3からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R12は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Ra’、およびRa”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Rb、Rb’、およびRb”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRcおよびRdは、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc’およびRd’は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc”およびRd”は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc”およびRd”は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
mは、0、1、または2であり、
nは、0または1であり、
pは、0または1であり、
qは、0、1、2、または3である]。 - 式Iの化合物
破線は、任意選択の結合を示し、
Wは、
Xは、N、NO、またはCR2であり、
Yは、N、NO、またはCR3であり、
Zは、N、NO、またはCR4であり、V、X、Y、およびZの複数がNOになることはなく、
Lは、C1〜4アルキレニル、C2〜4アルケニレニル、C2〜4アルキニレニル、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、またはS(O)2NR9であり、
RA、RA1、RB、およびRB1は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、−(C0〜6アルキル)−O−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−S−(C1〜6アルキル)、−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10、またはCR10R11OCOR10であり、
R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、またはSO2−NR10R12であり、
R7は、H;またはハロ、C1〜10ハロアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、
R8は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよく、
CyおよびCy’は、それぞれ独立に、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、およびS(O)2NRc”Rd”からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R9は、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R11は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルオキシは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1〜6アルキル)、およびCF3からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R12は、H、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルであり、前記C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC3〜6シクロアルキルは、ハロ、OH、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、CO2H、およびCO2−(C1〜6アルキル)からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Ra’、およびRa”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Rb、Rb’およびRb”は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRcおよびRdは、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc’およびRd’は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Rc”およびRd”は、それぞれ独立に、H、C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、前記C1〜10アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはRc”およびRd”は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
nは、0または1であり、
pは、0または1であり、
qは、0、1、2、または3であり、
nが0であるとき、R8は、置換または無置換のテトラヒドロピラン−4−イル以外のものである]。 - VがCR5である、請求項1に記載の化合物。
- XがCR2である、請求項1に記載の化合物。
- YがCR3である、請求項1に記載の化合物。
- ZがCR4である、請求項1に記載の化合物。
- XがCR2であり、YがCR3であり、ZがCR4である、請求項1に記載の化合物。
- VがCR5であり、XがCR2であり、YがCR3であり、ZがCR4である、請求項1に記載の化合物。
- RA、RA1、RB、およびRB1が、それぞれ独立にH、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- RA、RA1、RB、およびRB1が、それぞれ独立にH、OH、またはC1〜6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- RA、RA1、RB、およびRB1が、それぞれ独立にHまたはOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、−(C0〜6アルキル)−O−(C1〜6アルキル)、またはヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がプロパ−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6の1つがH以外のものである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6の1つがC1〜4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がC1〜4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1に記載の化合物。
- R7がC1〜8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいC1〜10アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよいC1〜10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4シアノアルキル、Cy’、−(C1〜4アルキル)−Cy’、CN、NO2、−(CH2)q−ORa’、−(CH2)q−SRa’、−(CH2)q−C(O)Rb’、−(CH2)q−C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−C(O)ORa’、−(CH2)q−OC(O)Rb’、−(CH2)q−OC(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)Rb’、−(CH2)q−NRc’C(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−NRc’C(O)ORa’、−(CH2)q−S(O)Rb’、−(CH2)q−S(O)NRc’Rd’、−(CH2)q−S(O)2Rb’、−(CH2)q−NRc’S(O)2Rb’、および−(CH2)q−S(O)2NRc’Rd’からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、5、または6個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- nが0であり、R8が、OH、ハロ、および−(CH2)q−C(O)Rb’からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているC1〜8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1であり、LがC1〜4アルキレニルであり、R8が、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ORa’、および−(CH2)q−C(O)Rb’から選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- LがC1〜4アルキレニルである、請求項1に記載の化合物。
- Lがメチレンである、請求項1に記載の化合物。
- LがC(O)またはS(O)2である、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- 4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−1−(5−ピリミジン−2−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサノール、
4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル、
4−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸メチル、
((1S,3R)−3−(3−オキサ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(1R,3S)−N−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−[(1−ピリジン−3−イル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
(1R,3S)−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−(キノリン−6−イルメチル)−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
7−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン、
(1R,3S)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1−ピリミジン−2−イルピペリジン−3−アミン、
1−ブタ−2−イン−1−イル−5−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}アゼパン−2−オン、
N−イソプロピル−3−(2−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}シクロペンチル)プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]インダン−2−アミン、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン1,1−ジオキシド、
(1R,3S)−N−シクロペンチル−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
3−(2−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}シクロペンチル)−N−プロピルプロパンアミド、
6,8−ジフルオロ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
2,5−アンヒドロ−1,3,4−トリデオキシ−3−{[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}ペンチトール、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−[1−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロフラン−3−アミン、
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロフラン−3−アミン、
(1R,3S)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
(1R,3S)−N−(1H−インドール−5−イルメチル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
4−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)フェノール、
(1R,3S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
5−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−2−メトキシフェノール、
6−({[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]アミノ}メチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
(1R,3S)−3−イソプロピル−N−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンタンアミン、
((1S,3R)−3−(ベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−クロロベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタn−2−イルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(2−(クロロメチル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(メチル(ネオペンチル)アミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(1−フェニルエチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(1−フェニルプロピルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(ジエチルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−((3−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シクロペンチル)(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(1,2−ジフェニルエチルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(フェネチルアミノ)シクロペンチル)(4−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
3−フルオロ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−((1R,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(ベンジル(イソプロピル)アミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)ベンズアミド、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(4−フェノキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
((1S,3R)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1−イソプロピルシクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−4−カルボニル)シクロペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、または
((1S,3R)−1−イソプロピル−3−(ネオペンチルアミノ)シクロペンチル)(4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- ケモカイン受容体の活性をモジュレートする方法であって、前記ケモカイン受容体を請求項1の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む方法。
- 前記ケモカイン受容体がCCR2またはCCR5である、請求項41に記載の方法。
- 前記モジュレートが抑制である、請求項41に記載の方法。
- 患者においてケモカイン受容体の発現または活性と関連付けられる疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項1の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 前記ケモカイン受容体がCCR2またはCCR5である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性疾患である、請求項44に記載の方法。
- 抗炎症薬を投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 前記抗炎症薬が抗体である、請求項47に記載の方法。
- 前記疾患が免疫不全である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、ループス、多発性硬化症、疼痛、神経因性疼痛、移植片拒絶、糖尿病、または肥満である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項44に記載の方法。
- 前記癌が腫瘍関連マクロファージを特徴とする、請求項51に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、または多発性骨髄腫である、請求項51に記載の方法。
- 前記疾患または状態がウイルス感染である、請求項44に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がHIV感染である、請求項54に記載の方法。
- 患者におけるHIV感染の治療方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項1の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 少なくとも1種の抗ウイルス薬の同時または逐次の投与をさらに含む、請求項56に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75247705P | 2005-12-21 | 2005-12-21 | |
US75232005P | 2005-12-21 | 2005-12-21 | |
PCT/IB2006/003739 WO2007072201A2 (en) | 2005-12-21 | 2006-12-18 | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009520809A true JP2009520809A (ja) | 2009-05-28 |
Family
ID=38126410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008546684A Withdrawn JP2009520809A (ja) | 2005-12-21 | 2006-12-18 | ケモカイン受容体のモジュレーターとしての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7700624B2 (ja) |
EP (1) | EP1971576A2 (ja) |
JP (1) | JP2009520809A (ja) |
KR (1) | KR20080070868A (ja) |
AP (1) | AP2008004487A0 (ja) |
AR (1) | AR058402A1 (ja) |
AU (1) | AU2006327823A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0620073A2 (ja) |
CA (1) | CA2634636A1 (ja) |
CR (1) | CR10060A (ja) |
EA (1) | EA200801220A1 (ja) |
EC (1) | ECSP088527A (ja) |
IL (1) | IL191602A0 (ja) |
MA (1) | MA30077B1 (ja) |
ME (1) | MEP1008A (ja) |
NL (1) | NL2000380C2 (ja) |
NO (1) | NO20082285L (ja) |
RS (1) | RS20080246A (ja) |
TW (1) | TW200734323A (ja) |
UY (1) | UY30052A1 (ja) |
WO (1) | WO2007072201A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014520116A (ja) * | 2011-06-16 | 2014-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の選択的ccr2拮抗薬 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GEP20115290B (en) * | 2002-11-27 | 2011-09-26 | Incyte Corp | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
RU2369604C2 (ru) * | 2004-04-13 | 2009-10-10 | Инсайт Корпорейшн | Производные пиперазинилпиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора |
GEP20094843B (en) * | 2004-06-28 | 2009-11-25 | Incyte Corp | 3-aminocyclopentane carboxamides as modulators of chemokine receptors |
US8067415B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US8067457B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
MEP1008A (xx) * | 2005-12-21 | 2010-02-10 | Incyte Corp | 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina |
US7910108B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
GEP20146064B (en) | 2008-11-26 | 2014-03-25 | Pfizer | 3-minocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
NZ729137A (en) | 2014-08-04 | 2022-07-29 | Nuevolution As | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
WO2021124277A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
AU2021249530A1 (en) | 2020-03-31 | 2022-12-01 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811310A (en) | 1986-09-30 | 1998-09-22 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ. | The Alz-50 monoclonal antibody and diagnostic assay for alzheimer's disease |
AU693143B2 (en) | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5510332A (en) | 1994-07-07 | 1996-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor |
CA2193508A1 (en) | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Eugene D. Thorsett | Inhibitors of leukocyte adhesion |
GB9524630D0 (en) | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1996031206A2 (en) | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Warner-Lambert Company | Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis |
EP1001764A4 (en) | 1997-05-29 | 2005-08-24 | Merck & Co Inc | Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors |
DE69833654T2 (de) | 1997-05-29 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
EP0984981B1 (en) | 1997-05-30 | 2003-12-17 | Celltech Therapeutics Limited | Anti-inflammatory tyrosine derivatives |
WO2004076411A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity |
CN1871012A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-11-29 | 麦克公司 | 趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂 |
CN1897941A (zh) | 2004-01-02 | 2007-01-17 | 默克公司 | 趋化因子受体活性的烷基氨基、芳基氨基以及氨磺酰基环戊基酰胺调节剂 |
CN1972913A (zh) * | 2004-04-26 | 2007-05-30 | 默克公司 | 四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶趋化因子受体活性调节剂 |
CN1950085A (zh) * | 2004-05-11 | 2007-04-18 | 因赛特公司 | 作为趋化因子受体调节剂的3-(4-杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺 |
GEP20094843B (en) * | 2004-06-28 | 2009-11-25 | Incyte Corp | 3-aminocyclopentane carboxamides as modulators of chemokine receptors |
UA83311C2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-06-25 | Инсайт Корпорейшн | 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
MEP1008A (xx) * | 2005-12-21 | 2010-02-10 | Incyte Corp | 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina |
-
2006
- 2006-12-11 ME MEP-10/08A patent/MEP1008A/xx unknown
- 2006-12-18 EP EP06831787A patent/EP1971576A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-18 JP JP2008546684A patent/JP2009520809A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-18 BR BRPI0620073-7A patent/BRPI0620073A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 RS RSP-2008/0246A patent/RS20080246A/sr unknown
- 2006-12-18 KR KR1020087014972A patent/KR20080070868A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 AU AU2006327823A patent/AU2006327823A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 WO PCT/IB2006/003739 patent/WO2007072201A2/en active Application Filing
- 2006-12-18 EA EA200801220A patent/EA200801220A1/ru unknown
- 2006-12-18 AP AP2008004487A patent/AP2008004487A0/xx unknown
- 2006-12-18 CA CA002634636A patent/CA2634636A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 NL NL2000380A patent/NL2000380C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-12-20 TW TW095147946A patent/TW200734323A/zh unknown
- 2006-12-20 US US11/613,330 patent/US7700624B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-21 AR ARP060105716A patent/AR058402A1/es unknown
- 2006-12-21 UY UY30052A patent/UY30052A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-19 NO NO20082285A patent/NO20082285L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-05-21 IL IL191602A patent/IL191602A0/en unknown
- 2008-06-10 CR CR10060A patent/CR10060A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-12 EC EC2008008527A patent/ECSP088527A/es unknown
- 2008-06-20 MA MA31061A patent/MA30077B1/fr unknown
-
2010
- 2010-04-16 US US12/761,675 patent/US20100203039A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014520116A (ja) * | 2011-06-16 | 2014-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の選択的ccr2拮抗薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CR10060A (es) | 2008-07-17 |
EA200801220A1 (ru) | 2008-12-30 |
AU2006327823A1 (en) | 2007-06-28 |
WO2007072201A3 (en) | 2007-10-04 |
NL2000380C2 (nl) | 2007-11-28 |
UY30052A1 (es) | 2007-07-31 |
MEP1008A (xx) | 2010-02-10 |
US20070149532A1 (en) | 2007-06-28 |
TW200734323A (en) | 2007-09-16 |
AP2008004487A0 (en) | 2008-06-30 |
RS20080246A (en) | 2009-07-15 |
MA30077B1 (fr) | 2008-12-01 |
NO20082285L (no) | 2008-06-18 |
KR20080070868A (ko) | 2008-07-31 |
US20100203039A1 (en) | 2010-08-12 |
WO2007072201A2 (en) | 2007-06-28 |
EP1971576A2 (en) | 2008-09-24 |
US7700624B2 (en) | 2010-04-20 |
IL191602A0 (en) | 2009-02-11 |
ECSP088527A (es) | 2008-07-30 |
CA2634636A1 (en) | 2007-06-28 |
NL2000380A1 (nl) | 2007-06-25 |
AR058402A1 (es) | 2008-01-30 |
BRPI0620073A2 (pt) | 2011-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4116671B2 (ja) | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド | |
US7700624B2 (en) | 3-aminocyclopentanecrboxamides as modulators of chemokine receptors | |
JP4116670B2 (ja) | ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド | |
US7307086B2 (en) | 3-(4-heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091207 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20091207 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100226 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100226 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100903 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120502 |