JP2009520809A - ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
本発明は、ケモカイン受容体のモジュレーターである式（Ｉ）の化合物を対象とする。本発明の化合物およびその組成物は、ケモカイン受容体の発現および／または活性に関連する疾患の治療において有用である。
【化１】
【化１】
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２００５年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／７５２３２０号および２００５年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６０／７５２４７７号の利益を主張するものである。
本発明は、ＣＣＲ２やＣＣＲ５などの、ケモカイン受容体の活性をモジュレートする化合物に関する。一部の実施形態では、この化合物は、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方をモジュレートする。この化合物を使用して、例えば、ケモカイン受容体の発現または活性と関連付けられる疾患を治療することができる。
血管から患部組織への白血球の遊走および輸送は、通常の疾患と戦う炎症応答の開始に関与する。白血球動員現象としても知られているこの過程は、生命を脅かす炎症性疾患、ならびに消耗性の自己免疫疾患の開始および進行にも関連している。結果として生じるこれらの疾患の病態は、身体の免疫系の防御が正常組織を攻撃することによる。したがって、炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌において、ターゲット組織に対する白血球動員現象妨げ、ブロックすることは、治療処置への高度に有効な手法となるはずである。
細胞性免疫応答に関与する異なるクラスの白血球細胞には、単球、リンパ球、好中球、好酸球、および好塩基球が含まれる。ほとんどの場合では、リンパ球は、慢性の炎症応答を開始し、調整し、維持する白血球のクラスであり、これらの細胞が炎症部位に入らないようにブロックすることが望ましい。リンパ球は、単球を組織部位に誘引するが、単球は、リンパ球とまとまって、炎症性疾患に存在する実際の組織損傷の大部分の原因となる。リンパ球および／または単球の浸潤は、広範囲な慢性の自己免疫疾患だけでなく、臓器移植拒絶反応をもたらすことがわかっている。これらの疾患には、関節リウマチ、慢性接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺線維症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡および類似疾患（例えば、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、同種移植片拒絶反応、ならびに移植片対宿主病が含まれるがこの限りでない。
白血球が血流を出て、炎症部位で蓄積し、疾患を生じる過程は、少なくとも３ステップであると考えられており、（１）転回、（２）活性化／堅固な付着、および（３）血管内皮細胞間遊走であると述べられている［Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ第３４６巻：４２５〜４３３ページ（１９９０年）、ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＳｐｒｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ第６５巻：８５９〜８７３ページ（１９９１年）、Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｃ．、Ｃｅｌｌ第６７巻：１０３３〜１０３６ページ（１９９１年）］。２番目のステップは、分子レベルで化学誘引物質受容体によって媒介される。次いで、白血球表面上の化学誘引物質受容体が、損傷または感染部位の細胞によって分泌される化学誘引物質ケモカインを結合する。受容体結合によって、白血球が活性化され、血管内皮細胞間遊走を媒介する接着分子の付着性が増大し、化学誘引物質ケモカインの供給元への定方向の細胞遊走が容易になる。
インタークリンおよびＳＩＳケモカインとしても知られるケモカインとしても知られている走化性ケモカイン（白血球化学誘引物質／活性化因子）は、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、マスト細胞などの広範な種類の細胞マクロファージによって炎症部位で放出される、分子量６〜１５ｋＤａの一群の炎症／免疫調節性ポリペプチド因子である（Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．、第３３８巻、４３６〜４４５ページ（１９９８年）およびＲｏｌｌｉｎｓ、Ｂｌｏｏｄ、第９０巻、９０９〜９２８ページ（１９９７年）で総説されている）。ケモカインはまた、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第９巻：６１７〜６４８ページ（１９９１年）、ＳｃｈａｌｌおよびＢａｃｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第６巻：８６５〜８７３ページ（１９９４年）、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら．、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第５５巻：９７〜１７９ページ（１９９４年）にも記載されている。ケモカインは、ケモタキシスとして知られているプロセスである定方向の細胞遊走を刺激する能力を有する。各ケモカインは、４個のシステイン残基（Ｃ）および２個の内部ジスルフィド結合を含んでいる。ケモカインは、２個のアミノ終端のシステイン残基が隣接しているか（ＣＣファミリー）、１個のアミノ酸によって隔てられているか（ＣＸＣファミリー）に基づき、２個のサブファミリーに分類することができる。これらの相違は、２つのサブファミリーを別個の遺伝子群にする系統化と対応する。各遺伝子群内では、ケモカインは通常、２５〜６０％の間の配列類似性を示す。インターロイキン８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質２（ＮＡＰ−２）、黒色腫増殖刺激性活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球および胸腺由来リンパ球に対して走化性であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）、エオタキシン（−１および−２）などのＣＣケモカインは、他の細胞型の中でも、マクロファージ、胸腺由来リンパ球、好酸球、樹状細胞、好塩基性球に対して走化性である。リンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（両方ともＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）といった、主要なケモカインサブファミリーのどちらにも含まれないケモカインも存在する。
ＭＣＰ−１（ＭＣＡＦ（マクロファージ走化性および活性化因子の略語）またはＪＥとしても知られている）は、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、および血管内皮細胞によって産生されるＣＣケモカインであり、単球（例えば、Ｖａｌｅｎｔｅ，Ａ．Ｊ．ら．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、第２７巻、４１６２ページ；Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｋ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９８９年、第１６９巻、１４８５ページ；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．ら．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８９年、第１４２巻、１９５６ページ；Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｊ．ら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８８年、第８５巻、３７３８ページ；Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｊ．ら．、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年、第７８巻、１１１２ページ；Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９２年、第１４８巻、２４２３ページ；Ｖａｄｄｉ，Ｋ．ら．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９４年、第１５３巻、４７２１ページを参照されたい）、記憶胸腺由来リンパ球（例えば、Ｃａｒｒ，Ｍ．Ｗ．ら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、第９１巻、３６５２ページを参照されたい）、胸腺由来リンパ球（例えば、Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９４年、第８巻、１０５５年を参照されたい）、およびナチュラルキラー細胞（例えば、Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６年、第１５６巻、３２２ページ；Ａｌｌａｖｅｎａ，Ｐ．ら．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９４年、第２４巻、３２３３ページを参照されたい）の細胞遊走および細胞接着を引き起こすだけでなく、好塩基性球によるヒスタミン放出を媒介する（例えば Ａｌａｍ，Ｒ．ら．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９２年、第８９巻、７２３ページ；Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｓ．Ｃ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９２年、第１７５巻、１２７１ページ；Ｋｕｎａ、Ｐ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９２年、第１７５巻、４８９ページを参照されたい）。また、単球／マクロファージ、および／またはＴ細胞の蓄積が疾患の開始または進行において重要であると考えられている疾患、例えば、アテローム性動脈硬化（例えば、Ｈａｙｅｓ，Ｉ．Ｍ．ら．、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、第１８巻、３９７ページ；Ｔａｋｅｙａ，Ｍ．ら、Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９３年、第２４巻、５３４ページ；Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ，Ｓ．ら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、第８８巻、５２５２ページ；Ｎｅｌｋｅｎ，Ｎ．Ａ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１年、第８８巻、１１２１ページを参照されたい）、関節リウマチ（例えばＫｏｃｈ，Ａ．Ｅ．ら．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９２年、第９０巻、７７２ページ；Ａｋａｈｏｓｈｉ，Ｔ．ら．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、７６２ページ；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．ら．、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１０１巻、３９８ページを参照されたい）、腎炎（例えば、Ｎｏｒｉｓ，Ｍ．ら．、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、第７３巻、８０４ページ；Ｗａｄａ，Ｔ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、１９９６年、第４９巻、７６１ページ；Ｇｅｓｕａｌｄｏ，Ｌ．ら．、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、１９９７、第５１巻、１５５ページを参照されたい）、腎症（例えば、Ｓａｉｔｏｈ，Ａ．ら．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ａｎａｌ．、１９９８年、第１２巻、１ページ；Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ら．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、第６３巻、４９３ページを参照されたい）、肺線維症、肺サルコイドーシス（例えば、Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｙ．ら．、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第３６巻、８５６ページを参照されたい）、喘息（例えば、Ｋａｒｉｎａ，Ｍ．ら．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、第７巻、２５４ページ；Ｓｔｅｐｈｅｎｅ，Ｔ．Ｈ．、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１９９７年、第１５６巻、１３７７ページ；Ｓｏｕｓａ，Ａ．Ｒ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９４年、第１０巻、１４２ページを参照されたい）、多発性硬化症（例えば、ＭｃＭａｎｕｓ，Ｃ．ら．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９８年、第８６巻、２０ページを参照されたい）、乾癬（例えば、Ｇｉｌｌｉｔｚｅｒ，Ｒ．ら．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９３年、第１０１巻、１２７ページを参照されたい）、炎症性腸疾患（例えば、Ｇｒｉｍｍ，Ｍ．Ｃ．ら．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９６年、第５９巻、８０４ページ；Ｒｅｉｎｅｃｋｅｒ，Ｈ．Ｃ．ら．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９５年、第１０６巻、４０ページを参照されたい）、心筋炎（例えば、Ｓｅｉｎｏ，Ｙ．ら．、Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ、１９９５年、第７巻、３０１ページを参照されたい）、子宮内膜症（例えば、Ｊｏｌｉｃｏｅｕｒ，Ｃ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８年、第１５２巻、１２５ページを参照されたい）、腹腔内の付着（例えば、Ｚｅｙｎｅｌｏｇｌｕ，Ｈ．Ｂ．ら．、Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、１９９８年、第１３巻、１１９４ページを参照されたい）、うっ血性心不全（例えば、Ａｕｒｕｓｔ，Ｐ．ら．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９８年、第９７巻、１１３６ページを参照されたい）、慢性肝疾患（例えば、Ｍａｒｒａ，Ｆ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８年、第１５２巻、４２３ページを参照されたい）、ウイルス性髄膜炎（例えば、Ｌａｈｒｔｚ，Ｆ．ら．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、第２７巻、２４８４ページを参照されたい）、川崎病（例えば、Ｗｏｎｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１９９７年、第２４巻、１１７９ページを参照されたい）、敗血症（例えば、Ｓａｌｋｏｗｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９８年、第６６巻、３５６９ページを参照されたい）などで、ＭＣＰ−１の高い発現が報告されている。さらに、抗ＭＣＰ−１抗体は、関節リウマチ（例えば、Ｓｃｈｉｍｍｅｒ，Ｒ．Ｃ．ら．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９８年、第１６０巻、１４６６ページ；Ｓｃｈｒｉｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、第６３巻、３５９ページ；Ｏｇａｔａ，Ｈ．ら．、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７年、第１８２巻、１０６ページを参照されたい）、多発性硬化症（例えば、Ｋａｒｐｕｓ，Ｗ．Ｊ．ら．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年、第６２巻、６８１ページを参照されたい）、腎炎（例えば、Ｌｌｏｙｄ，Ｃ．Ｍ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９７年、第１８５巻、１３７１ページ；Ｗａｄａ，Ｔ．ら．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９６年、第１０巻、１４１８ページを参照されたい）、喘息（例えば、Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｊ．−Ａ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９８年、第１８８巻、１５７ページ；Ｌｕｋａｃｓ，Ｎ．Ｗ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、第１５８巻、４３９８ページを参照されたい）、アテローム性動脈硬化（例えば、Ｇｕｚｍａｎ，Ｌ．Ａ．ら．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９３年、第８８巻（増刊）、Ｉ−３７１を参照されたい）、遅延型の過敏症（例えば、Ｒａｎｄ，Ｍ．Ｌ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９６年、第１４８巻、８５５ページを参照されたい）、肺高血圧（例えば、Ｋｉｍｕｒａ，Ｈ．ら．、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９８年、第７８巻、５７１ページを参照されたい）、および腹腔内の付着（例えば、Ｚｅｙｎｅｌｏｇｌｕ，Ｈ．Ｂ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９９８年、第１７９巻、４３８ページを参照されたい）の動物モデルにおいて抑制効果または治療効果を示すことが報告されている。ＭＣＰ−１のペプチド拮抗薬であるＭＣＰ−１（９−７６）は、マウスモデル（Ｇｏｎｇ，Ｊ．−Ｈ．、Ｊ．Ｅｘｐ．第４版、１９９７年、第１８６巻、１３１ページを参照されたい）において関節炎を抑制することが報告されているだけでなく、ＭＣＰ−１−欠損マウスでの研究では、ＭＣＰ−１が単球動員現象にとって重要であることがｉｎ ｖｉｖｏで示されている（Ｌｕ，Ｂ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９８年、第１８７巻、６０１ページ；Ｇｕ，Ｌ．ら．、Ｍｏｌｌ．Ｃｅｌｌ、１９９８年、第２巻、２７５ページを参照されたい）。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、欧米社会で最も一般的な死因の中にランク付けされる。この疾患は、気管支拡張薬によってある程度しか可逆性にならない肺機能の進行性の低下によって定義される。ＣＯＰＤは、気道壁、肺胞区画、および脈管平滑筋における好中球、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞、および／またはマスト細胞数の増加を伴う、喘息で見られるものとは異なる慢性の気道または肺胞の炎症を特徴とする。ＣＯＰＤと関連付けられるサイトカインには、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＭＣＰ−１が含まれると考えられている。ＣＣＲ２は、ＭＣＰ−１の受容体であることがわかっており、最近のデータは、気道リモデリングおよび炎症における、直接またはマクロファージを介してのＭＣＰ−１およびＣＣＲ２の役割を裏付けている。したがって、ＣＣＲ２の拮抗薬は、ＣＯＰＤの治療処置への魅力的な手法である（Ｄｅ Ｂｏｅｒ，Ｗ．Ｉ．、Ｃｈｅｓｔ、２００２年、第１２１巻、２０９Ｓ〜２１８Ｓページ）。
文献では、ＭＣＰ−１やＭＩＰ−１αなどのケモカインが、単球およびリンパ球を疾患部位に誘引し、その活性化を媒介し、したがって、アテローム性動脈硬化、再狭窄、関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパチー、川崎病、敗血症などの、単球およびリンパ球が深く関与する疾患の開始、進行、および維持に密接に関与していると考えられることが示されている（例えば、Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．ら．、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ．Ｄｉｓ．、１９９８年、第３１巻、１０６５ページ；Ｌｌｏｙｄ，Ｃ．ら．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９８年、第７巻、２８１ページ；Ｃｏｎｔｉ，Ｐ．ら．、Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、１９９８年、第１９巻、１２１ページ；Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，Ｒ．Ｍ．ら．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、第２１巻、１５４ページ；ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．ら．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９９８年、第４巻、５４ページを参照されたい）。
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク質結合７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第１５巻、１５９〜１６５ページ（１９９４年）で総説されている）。ケモカイン受容体は、その同族のリガンドを結合すると、付属の三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の急激な増大、細胞形態の変化、細胞接着分子の発現増加、脱顆粒、および細胞遊走の促進がもたらされる。
特定のケモカインの受容体をコードする遺伝子は、クローン化されており、これらの受容体は、様々な白血球集団上に存在するＧタンパク質結合７回膜貫通受容体であることがわかっている。これまでに、少なくとも５種のＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１〜ＣＸＣＲ５）および８種のＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ１〜ＣＣＲ１０）が同定されている。例えば、ＩＬ−８はＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のリガンドであり、ＭＩＰ−１αはＣＣＲ１およびＣＣＲ５のリガンドであり、ＭＣＰ−１はＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂのリガンドである（参考文献については、例えば、Ｈｏｌｍｅｓ，Ｗ．Ｅ．ら．、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１年、第２５３巻、１２７８〜１２８０ページ；Ｍｕｒｐｈｙ Ｐ．Ｍ．ら．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２５３巻、１２８０〜１２８３ページ；Ｎｅｏｔｅ，Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９３年、第７２巻、４１５〜４２５ページ；Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．ら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、第９１巻、２７５２〜２７５６ページ；Ｙａｍａｇａｍｉ，Ｓ．ら．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４年、第２０２巻、１１５６〜１１６２ページ；Ｃｏｍｂａｄｉｅｒ，Ｃ．ら．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、第２７０巻、１６４９１〜１６４９４ページ；Ｐｏｗｅｒ，Ｃ．Ａ．ら．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第２７０巻、１９４９５〜１９５００ページ；Ｓａｍｓｏｎ，Ｍ．ら．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、第３５巻、３３６２〜３３６７ページ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｍ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、第１２巻、５９２〜６３３ページを参照されたい）。ＣＣＲ１欠損マウスにおいて肺の炎症および肉芽腫形成が抑制されること（Ｇａｏ，Ｊ．−Ｌ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９７年、第１８５巻、１９５９ページ；Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．ら．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、第１００巻、２０２２年を参照されたい）、ならびにＣＣＲ２欠損マウスにおいてマクロファージの動員現象および動脈硬化病巣の形成が減少したこと（Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．ら．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９４巻、８９４ページ；Ｋｕｚｉｅｌ，Ｗ．Ａ．ら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９９７年、第９４巻、１２０５３ページ；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．ら．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９７年、第１８６巻、１７５７ページ；Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．ら．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、第１００巻、２５５２ページを参照されたい）が報告されている。
ケモカイン受容体は、例えばＨＩＶ感染などのウイルス感染をもたらす、ウイルス侵入のための補助受容体としても知られている。逆転写およびタンパク質プロセシングは、ウイルス生活環の古典的なステップであり、抗レトロウイルス治療薬は、それをブロックするように設計される。ウイルス侵入をブロックすると考えられている多くの新薬に見込みがあるとしても、ＨＩＶ−１が耐性を獲得し得なかった薬剤は現在のところ存在しない。ウイルス複製が多数回繰り返されることは、耐性の基盤となる遺伝的多様性を生じるのに必要である。複製が最大限に抑制される併用療法が、他の薬剤と同様、侵入阻害剤による治療の基礎であることに変わりはない。ウイルス侵入過程内の多数のステップをターゲットにすることは、相乗作用が得られる可能性を秘めていると考えられている（Ｓｔａｒｒ−Ｓｐｉｒｅｓら、Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．、２００２年、第２２巻（３）、６８１ページ）。
ＨＩＶ−１のＣＤ４（＋）細胞への侵入には、ウイルスのエンベロープ糖タンパク質と、ＣＤ４、さらにケモカイン受容体ＣＣＲ５やＣＸＣＲ４などの補助受容体との連続した相互作用が必要である。この過程をブロックするための妥当と思われる手法は、補助受容体機能の小分子拮抗薬を使用することである。ＴＡＫ−７７９分子は、ＨＩＶ−１感染を防ぐ働きをするＣＣＲ５拮抗薬の１つである。ＴＡＫ−７７９ＨＩＶ−１は、ウイルス表面糖タンパク質ｇｐ１２０とＣＣＲ５との相互作用をブロックすることによって、膜融合の段階で複製を阻害する。ＣＣＲ５上でのＴＡＫ−７７９の結合部位は、膜貫通へリックス１、２、３、および７の間に形成される腔内の、受容体の細胞外表面付近に位置する（Ｄｒａｇｉｃら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０００年、第９７巻（１０）、５６３９ページ）。
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５は、それぞれＴ細胞指向（Ｘ４）およびマクロファージ指向（Ｒ５）のＨＩＶ−１系統によって、その宿主細胞に入るための補助受容体として使用されると考えられている。ＣＤ４リンパ球およびマクロファージ上でＨＩＶ−１のＲ５系統が増殖するには、細胞表面上にＣＣＲ５補助受容体が発現されていることが必要である。ＣＣＲ５を欠いている個体（ＣＣＲ５δ３２ホモ接合遺伝子型）は、表現型的には正常であり、ＨＩＶ−１感染に抵抗性である。ウイルス侵入は、ＣＸＣＲ４の天然リガンド（ＣＸＣケモカインＳＤＦ−１）およびＣＣＲ５の天然リガンド（ＣＣケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＩＰ−１β）によって阻害され得る。ＣＣＲ５と相互に作用するが、ＣＸＣＲ４とは作用しない最初の非ペプチド化合物が、ＴＡＫ−７７９と呼ばれる四級アンモニウム誘導体であり、これも抗ＨＩＶ活性が強力ではあるが一定でない（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００１年、第１２巻増刊１、１９ページ）。
ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）は、ＣＣＲ５補助受容体を介するＨＩＶ−１侵入の別の小分子阻害剤である。オキシム−ピペリジン化合物であるＳＣＨ−Ｃは、多数の受容体結合アッセイおよびシグナル伝達アッセイで断定される特異的なＣＣＲ５拮抗薬である。この化合物は、Ｕ−８７アストログリオーマ細胞中でＣＣＲ５によって媒介されるＨＩＶ−１感染を特異的に阻害するが、ＣＸＣＲ４発現細胞の感染に対しては効果を示さない（Ｓｔｒｉｚｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、第９８巻（２２）、１２７１８ページ、またはＴｒｅｍｂｌａｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００２年、第４６巻（５）、１３３６ページ）。
化学的にＳＣＨ−Ｃと同類のＡＤ１０１も、ヒトＣＣＲ５を介するヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）の侵入を阻害する。ＡＤ１０１は、アカゲザルＣＣＲ５を介するＨＩＶ−１の侵入も阻害するが、ＳＣＨ−Ｃはこれを阻害しないことがわかっている。補助受容体のヒト版とマカクザル版とで異なる８個の残基の中でも、たった１個のメチオニン−１９８によって、ＳＣＨ−Ｃによる阻害に対するマカクザルＣＣＲ５の非感受性の説明がつく。１９８位は、ＣＣＲ５膜貫通（ＴＭ）ヘリックス５の中にあり、ＴＭへリックス１、２、３、および７中の残基が含まれる以前から画定されているＡＤ１０１およびＳＣＨ−Ｃの結合部位内に位置していない。ＣＣＲ５におけるアミノ酸置換研究に基づき、残基１９８付近のＣＣＲ５領域が、この受容体の高次構造的な状態に影響を及ぼしている可能性があることが示唆されている（Ｂｉｌｌｉｃｋら、２００４年、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、第７８巻（８）、４１３４ページ）。
ケモカイン受容体の活性をモジュレートする化合物の同定は、ケモカイン受容体活性と関連付けられる疾患の治療に求められる薬剤開発への望ましいドラッグデザインの手法である。本発明の化合物は、これらおよび他のニーズを満たすのに役立つ。
本発明は、式Ｉの化合物
本発明はさらに、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物を提供する。
本発明はさらに、ケモカイン受容体の活性をモジュレートする方法であって、ケモカイン受容体を式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者においてケモカイン受容体の発現または活性と関連付けられる疾患を治療する方法であって、その患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、前記患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明はさらに、治療で使用する医薬を調製するための本発明の化合物を提供する。
化合物
本発明は、特に、式Ｉの化合物
本発明は、特に、式Ｉの化合物
破線は、任意選択の結合を示し、
Ｗは、
Ｖは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ５であり、
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ３であり、
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ４であり、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの複数がＮＯになることはなく、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ２〜４アルケニレニル、Ｃ２〜４アルキニレニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９であり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ＯＨ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１２、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯ２Ｒ１０、またはＣＲ１０Ｒ１１ＯＣＯＲ１０であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ；またはハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃｙ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、もしくは６個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであり、
またはＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｃ１〜８アルキルは、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、フェニル、複素環（前記アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、ならびに無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、フェニル、および複素環（アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）から選択される１〜６個の置換基で置換されている−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜６個の置換基で置換されており、
またはＲ７は、Ｈ；無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ８は、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１４ａ、複素環、＝Ｏ（この酸素は二重結合を介して連結される）、フェノキシ、およびフェニル［アルキル、フェニル、フェノキシ、および複素環は、無置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、および−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ（アルキルおよびアルコキシは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されている］から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜１０アルキル、ピリジル、またはフェニルから選択され、またはＲ８は、式
ＹおよびＺは、−Ｏ−、−ＮＲ１２ｂ、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＲ１２ｂＲ１２ｂ−、−ＮＳＯ２Ｒ１４ｂ−、−ＮＣＯＲ１３ｂ−、−ＣＲ１２ｂＣＯＲ１１ｂ−、−ＣＲ１２ｂＯＣＯＲ１３ｂ−、−Ｃ−、および−ＣＯ−からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ａ’は、水素；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシ；−ＣＯＲ１１ｂ；−ＯＣＯＲ１３ｂからそれぞれ独立に選択され、
またはＲ７およびＲ８ａは、全体として、５〜７員の環を形成するＣ２〜４アルキルまたはＣ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ａ’は、水素；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；ＣＯＲ１１ｂ、ヒドロキシ、ならびに無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
またはＲ８ａおよびＲ９ａは、全体として、３〜６員環を形成するＣ１〜４アルキルまたはＣ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、５〜６員環を形成するＣ２〜３アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、６〜８員環を形成するＯ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、６〜７員環を形成する−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；またＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシ；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択することができ、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ＣｙおよびＣｙ’は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ”、ＳＲａ”、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ”、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ”Ｒｄ”からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒａ、Ｒａ’、およびＲａ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｂ、Ｒｂ’、およびＲｂ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ’およびＲｄ’は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ”およびＲｄ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ”およびＲｄ”は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０、１、２、または３である］。
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、式
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２ｂ−、−ＣＲ１２ｂＲ１２ｂ−であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ’、およびＲ９ａは、水素、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣＯＲ１０からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｆ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、またはＣＯ２Ｒ１０から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８ａおよびＲ８ａ’とＲ９ａ’およびＲ９ａは両方とも、これらが結合している炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成していない］以外の化合物である。
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、
一部の実施形態では、Ｒ８は、
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、式
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、式
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ８は、置換または無置換のテトラヒドロピラン−４−イル以外のものである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、置換または無置換のテトラヒドロチオピラン−４−イル以外のものである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、置換または無置換の４−ピペリジニル以外のものである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、置換または無置換の４−シクロヘキサニル以外のものである。
一部の実施形態では、Ｒ８は
一部の実施形態では、Ｒ８は
一部の実施形態では、ｍは０である。
一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｍは２である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｗは、
一部の実施形態では、Ｗは、
一部の実施形態では、ＶはＣＲ５である。
一部の実施形態では、ＸはＣＲ２である。
一部の実施形態では、ＹはＣＲ３である。
一部の実施形態では、ＺはＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３であり、ＺはＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＶはＣＲ５であり、ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３であり、ＺはＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルコキシである。
一部の実施形態では、ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、ＨまたはＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、またはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１はプロパ−２−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の一方がＨ以外のものである。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の一方がＣ１〜４ハロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４ハロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ７はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜８アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル；−ＣＯＲ１１で置換されているＣ１〜６アルキル；無置換、またはヒドロキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、−ＣＯＲ１１、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル；無置換、またはヒドロキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−ピリジルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８ａは、水素、無置換または１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、およびヒドロキシルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８ａはハロである。
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＨである。
一部の実施形態では、Ｒ９ａはＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１０ａはＨである。
一部の実施形態では、ＹはＯである。
一部の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ８は、ＯＨ、ハロ、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜８アルキルである。
一部の実施形態では、ｎは１であり、ＬはＣ１〜４アルキレニルであり、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲａ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’から選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、ＬはＣ１〜４アルキレニルである。
一部の実施形態では、Ｌはメチレンである。
一部の実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式Ｉａ
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式ＩｅまたはＩｆを有する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式Ｉｇを有する。
本発明の化合物の置換基は、本明細書の様々な場所において群または範囲で開示する。詳細には、本発明は、そのような群および範囲のメンバーの個々のあらゆる下位組合せを含むものとする。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、詳細には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示するものとする。
ある可変基が１回より多く出現する本発明の化合物では、各可変基は、その可変基を規定するマーカッシュ群から選択される異なる部分になる場合がある。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載される場合、その２個のＲ基は、Ｒについて規定したマーカッシュ群から選択される異なる部分を表す場合がある。
さらに、明瞭にするために別個の実施形態に関して記載した本発明の特定の特徴を、単一の実施形態で合わせて提供する場合もあることは理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関して記載した本発明の様々な特徴を、別々に、または適切な任意の下位組合せにして提供する場合もある。
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を指す意味である。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。アルキル基は、１個〜約２０個、２個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個の炭素原子を含んでいてよい。用語「アルキレニル」は、二価の連結性アルキル基を指す。
本明細書では、「アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。用語「アルケニレニル」とは、二価の連結性アルケニル基を指す。
本明細書では、「アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニルなどが含まれる。用語「アルキニレニル」は、二価の連結性アルキニル基を指す。
本明細書では、「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。
本明細書では、「カルボシクリル」基は、飽和（すなわち二重結合または三重結合を含んでいない）または不飽和（すなわち１個または複数の二重結合または三重結合を含んでいる）の環状炭化水素部分である。カルボシクリル基は、単環式、多環式（例えば、２、３、または４縮合環）でよい。カルボシクリル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニルなどが含まれる。カルボシクリル基は、芳香族（例えば「アリール」）でも、非芳香族（例えば「シクロアルキル」）でもよい。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、約３個〜約３０個の炭素原子、約３個〜約２０個、約３個〜約１０個、または約３個〜約７個の環形成炭素原子を有するものでよい。
本明細書では、「アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどの、単環式または（例えば、２、３、または４縮合環を有する）多環式の芳香族化合物を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６個〜約２０個の炭素原子を有する。
本明細書では、「シクロアルキル」とは、環化したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含めて、非芳香族の炭素環を指す。シクロアルキル基には、単環式または（例えば、２、３、または４縮合環を有する）多環式の環系、ならびにスピロ環系を含めることができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共同で結合を有する）１個または複数の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体も含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、約３個〜約１０個、約３個〜約１０個、または約３個〜約７個の環形成炭素原子を有するものでよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、０、１、２、３、４、または５個の二重結合または三重結合を有するものでよい。さらに別の実施形態では、シクロアルキル基の１個または複数の環形成炭素原子は、オキソ基またはスルフィド基で置換されていてよい。
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環形成原子の１個または複数が、Ｏ、Ｓ、Ｎなどのヘテロ原子である、飽和または不飽和の環状炭化水素を指す。ヘテロシクリル基は、芳香族（例えば「ヘテロアリール」）でも、非芳香族（例えば「ヘテロシクロアルキル」）でもよい。ヘテロシクリル基は、水素化されたヘテロアリール基および部分的に水素化されたヘテロアリール基に相当するものでもよい。ヘテロシクリル基には、単環式、または（例えば、２、３、または４縮合環を有する）多環式の環系を含めることができる。ヘテロシクリル基は、３〜１４個または３〜７個の環形成原子を有するとして特徴付けることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加え、約１個〜約１３個、約２個〜約１０個、または約２個〜約７個の炭素原子を含んでいてよく、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。別の実施形態では、任意の環形成炭素原子またはヘテロ原子が酸化されていてもよく（例えば、オキソ基またはスルフィド置換基をもたなくてもよい）、または窒素原子が四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなど、ならびに「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」について以下で挙げる基のいずれかが含まれる。複素環の別の例には、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３，６−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チア−ジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ−チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ−ヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが含まれる。複素環の別の例には、アゼチジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ピペリンジン−１イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イソキノール−２−イル、ピリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３，４，９−テトラヒドロカルボリン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル、１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−３−イル、ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−３−イル、ジアゼパン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル、および２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、アゼパン−１−イルが含まれる。
本明細書では、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する芳香族の複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環式および（例えば、２、３、または４縮合環を有する）多環式の系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、別の実施形態では、約３個〜約２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３個〜約１４個、３個〜約７個、または５〜６個の環形成の原子を含んでいる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個〜約４個、１個〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」とは、環形成炭素原子の１個または複数が、Ｏ、Ｎ、Ｓ原子などのヘテロ原子によって置換されている環化したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含めて、非芳香族の複素環を指す。「ヘテロシクロアルキル」基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの定義には、この非芳香族複素環に縮合した（すなわち、非芳香族複素環と共同で結合を有する）１個または複数の芳香環を有する部分、例えば、インドレン基やイソインドレン基などの複素環のフタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体も含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、別の実施形態では、約３個〜約２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３個〜約１４個、３個〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含んでいる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個〜約４個、１個〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含んでいる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合または三重結合を含んでいる。
本明細書では、「スピロシクリル」とは、それが結合している別のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と１個の原子を分かつ３〜１４員のシクロアルキル基または３〜１４員のヘテロシクロアルキル基を指す。
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書では、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
本明細書では、「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を指す。
本明細書では、「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。
本明細書では、「カルボシクリルオキシ」とは、−Ｏ−カルボシクリルを指す。
本明細書では、「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
本明細書では、「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
本明細書では、「カルボシクリルアルキル」とは、カルボシクリルで置換されたアルキルを指す。
本明細書では、「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書では、「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書では、「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロカルボシクリル基で置換されたアルキル部分を指す。ヘテロシクリルアルキル基の例には、「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールで置換されたアルキル）および「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル）が含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルアルキル基は、少なくとも１個の環形成ヘテロ原子に加え、３〜２４個の炭素原子を有する。
本明細書では、「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書では、「シアノアルキル」とは、シアノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書では、「アミノ」とはＮＨ２を指す。
本明細書では、「オキソ」とは＝Ｏを指す。
本明細書に記載の化合物は、不斉である（例えば、１個または複数の立体中心を有する）場合もある。別段の指摘がない限り、鏡像異性体やジアステレオ異性体などのすべての立体異性体を企図する。不斉置換された炭素原子を含んでいる本発明の化合物は、光学活性のある形態またはラセミの形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割によるものや立体選択性合成によるものなど、光学活性のある出発材料から光学活性のある形態を調製する方法が当業界で知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が本明細書に記載の化合物中に存在する場合もあり、本発明ではそのようなすべての安定な異性体を企図する。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記述があり、異性体の混合物または分離した異性体形態として単離することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当業界で知られている数多くの方法のいずれかによって実施することができる。方法の例には、塩を形成する光学活性のある有機酸である「分割用のキラルな酸」を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に適する分割剤は、例えば、Ｄ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または光学活性のある様々なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などの、光学活性のある酸である。分別再結晶法に適する他の分割剤には、立体異性体として純粋な形のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオ異性体として純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性のある分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって実施することができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体形態が含まれる。
本発明の化合物には、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体も含めることができる。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。
「薬学的に許容できる」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩を含む。本明細書では、「薬学的に許容できる塩」とは、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変されたものである、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるがこの限りでない。本発明の薬学的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成した親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含んでいる親化合物から、従来の化学的な方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸とを、水もしくは有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で反応させて調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルヴェニア州イーストン、１９８５年、１４１８ページ、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第６６巻、２ページ（１９７７年）で見られ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。本明細書では、「プロドラッグ」とは、哺乳類対象に投与されたとき活性のある親薬物を放出する、共有結合によって結合している任意の担体を指す。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、その変更形態が常法どおりの操作またはｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物になるような方法で変更することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基が、哺乳類対象に投与されたとき、切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を生成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が含まれるがこの限りでない。プロドラッグの調製および使用は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会およびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で論述されており、これらの文献は両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
合成
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の技術者によって容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲をとり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応性でないものでよい。所与の反応は、１種の溶媒中または複数種の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、その特定の反応ステップに適する溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴う場合がある。保護および脱保護が必要かどうか、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク（１９９９年）で見ることができる。
反応は、当業界で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、（例えば紫外可視の）分光光度法、質量分析などの分光学的な手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニターすることができる。
本発明の化合物の好例となる合成経路を以下のスキーム１〜１３に示すが、示される式の構成メンバーは、本明細書で規定している。
式１−５の３−アミノペンタンカルボン酸は、スキーム１に記載のプロトコルを使用して調製することができる。市販のカルボン酸１−１は、ＤＭＦ中にてヨードメタン／炭酸カリウムで処理して、メチルエステルなどのエステルに変換することができる。得られるエステル１−２を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）などの塩基を使用して、ヨウ化物（Ｒ１Ｉ）などのハロゲン化物を用いるアルキル化にかけると、アルキル化された生成物１−３を、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物（４：１の比）として得ることができる。少ない方のトランスジアステレオ異性体は、エステルを酸に加水分解した後に結晶化して除去することができる。得られる高光学純度の酸１−４を、Ｐｄ−Ｃなどの触媒を使用する水素化にかけると、飽和したカルボン酸１−５を得ることができる。
式２−５のシクロペンタンカルボン酸は、スキーム２で概略を述べる手順を使用して調製することができる。市販の３−オキソシクロペンタンカルボン酸２−１は、メチルエステルなどのエステルに変換することができる。得られるエステル２−２のケトンは、パラトルエンスルホン酸などの酸性触媒の存在下でオルトギ酸トリメチル処理して保護することができる。得られるケタール２−３のヨウ化アルキル（Ｒ１Ｉ）でのアルキル化は、ＬＨＭＤＳなどの塩基を使用して実現することができる。アルキル化されたエステル２−４をＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの塩基を使用して加水分解すると、式２−５のカルボン酸が得られる。
ピペラジン誘導体は、スキーム３に示す手順を使用して調製することができる。式３−２のピペラジン誘導体を、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウムを使用して式３−１のヨードベンゼン誘導体とカップリングさせると、中間体３−３が生じる。ジオキサンまたはＴＦＡ中でＨＣｌなどの酸を使用してＢｏｃ基を除去すると、式３−４のピペラジン誘導体が得られる。
別法として、ピペラジン誘導体（式４−３）は、式４−１の２−クロロピリジンまたは２−クロロピリミジン誘導体を式４−２のピペラジン誘導体で置換して調製することができる。
別法として、ピペラジン誘導体は、スキーム５で例示する順序を使用して調製することができる。市販の３，５−ジブロモピリジン５−１は、臭化イソプロピルマグネシウムおよびヨウ素で処理して、３−ブロモ−５−ヨードピリジン５−２に変換することができる。得られるヨードと式３−２のピペラジン誘導体のカップリングは、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウムを使用して実現することができる。得られる中間体５−３のブロモを、臭化イソプロピルマグネシウムおよびヨウ素を使用してヨードに変換した後、そのヨードをＭｅ３ＳｉＣＦ３／ＣｕＩ／ＫＦ／ＤＭＦでの処理によってトリフルオロメチルで置換して、式５−５のトリフルオロメチルピリジン誘導体を得ることができる。ジオキサンまたはＴＦＡ中でＨＣｌなどの酸を使用してＢｏｃを除去すると、式５−６のピペラジン誘導体が得られる。
ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体は、スキーム６に示すとおりに合成することができる。式６−１のブロモベンゼンまたはヨードベンゼン誘導体を、ｎ−ブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでリチオ化した後、式６−２のケトン誘導体で反応停止させると、式６−３の第三級アルコールが得られる。塩化チオニル／ピリジンなどの脱水剤を使用して脱水した後、得られるオレフィン６−４を、Ｐｄ担持炭素などの触媒を使用する水素化によって還元することができる。ジオキサンまたはＴＦＡ中にて６−３、６−４、および６−５をＨＣｌなどの酸で処理すると、式６−６、６−７、および６−８の化合物が得られる。
別法として、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体は、スキーム７で例示するように合成することができる。式４−１の市販の２−クロロピリジンまたは２−クロロピリリジン誘導体は、ＢｒＳｉＭｅ３で処理して式７−１の２−ブロモピリジン誘導体に変換することができる。スキーム６に記載の同様の手順を使用して、７−１から式７−５および７−６のピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体を得ることができる。
別法として、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体は、スキーム８で概略を述べるように合成することができる。市販の５−トリフルオロメチルピリジン−２−オール（８−１）をニトロ化すると、３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−オールを得ることができる。８−２のヒドロキシ基をクロロに変換した後、得られるクロロ化合物８−３を、Ｐｄ担持炭素などの触媒を使用する水素化にかけて、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン８−４を得る。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒの存在下、ＮａＮＯ２／ＨＢｒを使用して８−４をジアゾ化すると、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン８−５が得られる。スキーム６に記載の手順に従い、８−５を式８−９および８−１０のピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体に変換することができる。
式９−３の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（ＡｒＸ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）を、ｎ−ブチルリチウムを使用してリチオ化した後、シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（９−１）を加えると、アルコール中間体９−２が生じる。ケタール９−２を酸水溶液で処理すると、ケトン生成物９−３が得られる。
最終の式Ｉの化合物は、スキーム１０に記載の方法を使用して組み立てることができる。式１−５のカルボン酸は、ＢＯＰやＰｙＢｒｏｐなどの標準のアミド生成剤（カップリング剤）を使用して、式１０−１のアミンと縮合させることができる。ＨＣｌやＴＦＡなどの酸を使用してＢｏｃを除去した後、得られるアミン１０−３をアルキル化、還元アミノ化、またはアシル化などにかけると、最終の式１０−４の化合物を得ることができる。
別法として、本発明の化合物は、スキーム１１に従って組み立てることができる。式２−５のカルボン酸を、標準のアミド生成法を使用して式１０−１のアミンとカップリングさせると、式１１−１のアミドを生成することができる。酸水溶液を使用してケタールをケトンに変換した後、得られるケトン１１−２を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用するアミンとの還元的アミノ化にかけると、式１１−３の化合物が得られる。
方法
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数のケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。用語「モジュレートする」とは、受容体の活性を増大または低下させる能力を指す意味である。したがって、本発明の化合物は、受容体と、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか１種または複数とを接触させることによりケモカイン受容体をモジュレートする方法において使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の阻害剤として働くことができる。別の実施形態では、モジュレート量の式Ｉの化合物を投与することによって、受容体のモジュレーションを必要とする個体において、本発明の化合物を使用してケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数のケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。用語「モジュレートする」とは、受容体の活性を増大または低下させる能力を指す意味である。したがって、本発明の化合物は、受容体と、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか１種または複数とを接触させることによりケモカイン受容体をモジュレートする方法において使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の阻害剤として働くことができる。別の実施形態では、モジュレート量の式Ｉの化合物を投与することによって、受容体のモジュレーションを必要とする個体において、本発明の化合物を使用してケモカイン受容体の活性をモジュレートすることができる。
本発明の化合物が結合および／またはモジュレートするケモカイン受容体には、どんなケモカイン受容体も含まれる。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、およびＣＣＲ１０を含むＣＣファミリーのケモカイン受容体に属する。一部の実施形態では、ケモカイン受容体はＣＣＲ２である。一部の実施形態では、ケモカイン受容体はＣＣＲ５である。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５を両方とも結合および／またはモジュレートする。
本発明の化合物は、選択的であり得る。「選択的」とは、化合物が、他の少なくとも１種のケモカイン受容体と比べてそれぞれより強い親和性または効力でケモカイン受容体に結合しまたはそれを阻害することを意味する。
本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０などの他のケモカイン受容体に対してよりもそれぞれ強い親和性または効力で、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方に結合しまたはこれらを阻害することができるという意味で、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の二重の阻害剤または結合剤となり得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、他の任意のケモカイン受容体よりもＣＣＲ２およびＣＣＲ５に対して結合または阻害選択性を有する。選択性は、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍になり得る。結合親和性および阻害剤効力は、本明細書で示すアッセイに従うなど、当業界のごく普通の方法に従って測定することができる。
本発明はさらに、その治療を必要とする個体（例えば患者）に治療上有効な量または投与量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、個体におけるケモカイン受容体関連疾患または障害の治療方法を提供する。ケモカイン受容体関連疾患には、ケモカイン受容体の発現または活性と直接または間接的に結び付けられる任意の疾患、障害、または状態を含めることができる。ケモカイン受容体関連疾患には、ケモカイン受容体活性をモジュレートすることによって予防し、緩和し、または治癒させることのできる任意の疾患、障害、または状態を含めることもできる。ケモカイン受容体関連疾患には、ウイルスまたはウイルスタンパク質などの感染性病原体のケモカイン受容体との結合を特徴とする任意の疾患、障害、または状態をさらに含めることができる。一部の実施形態では、ケモカイン受容体関連疾患は、ＨＩＶ感染などのＣＣＲ５関連疾患である。
ケモカイン受容体関連の疾患、障害、および状態の例には、炎症および炎症性疾患、疼痛、骨関節炎に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、神経因性疼痛、心血管疾患、肥満、免疫不全、癌、肝線維症、およびウイルス感染が含まれる。炎症性疾患の例には、炎症性の構成要素を有する疾患、例えば、喘息、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢黄斑変性、食事性アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、肝硬変、心疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腎炎、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経因性疼痛、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）、眼障害（例えば、網膜神経変性、脈絡膜新生血管など）などが含まれる。免疫不全の例には、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む臓器移植拒絶反応が含まれる。癌の例には、マクロファージ（例えば、腫瘍関連マクロファージＴＡＭ）の腫瘍または患部組織への浸潤を特徴とする、乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫などの癌が含まれる。ウイルス感染の例には、ヘルペス感染、インフルエンザ、ＨＩＶ感染、またはＡＩＤＳが含まれる。
本発明の化合物の投与によって治療可能な別の疾患には、例えば、自己免疫性の腎炎、ループス腎炎、グッドパウチャー症候群腎炎およびヴエグナー肉芽腫症腎炎、エリテマトーデス、グッドパウチャー症候群およびヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
本明細書では、用語「接触させる」とは、指摘した各部分をｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系で一緒にすることを指す。例えば、ケモカイン受容体を本発明の化合物と「接触させる」ことには、ヒトなどのケモカイン受容体を有する個体または患者に本発明の化合物を投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ケモカイン受容体を含有する細胞調製物または精製調製物を含有するサンプルに導入することが含まれる。
本明細書では、用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指すのに区別なく使用する。
本明細書では、表現「治療有効量」とは、以下のものの１つまたは複数を含む、組織、系統、動物、個体、またはヒトにおいて研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が調べようとする生物学的応答または薬効応答を誘発する活性化合物または医薬の量を指す。
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害の素因があるかもしれないが、疾患の病態または総体的症状をまだ経験または示していない個体において疾患、状態、または障害を予防すること（非限定的な例は、敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植後の移植片対宿主病および／もしくは同種移植片拒絶反応の予防、またはアトピー性皮膚炎や季節性もしくは通年性アレルギー性鼻炎などのアレルギー反応の予防である）、
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を抑制すること（すなわち、病態および／または総体的症状のそれ以上の進展を阻止すること）、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を抑制すること、または腫瘍成長を抑制すること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を安定化すること、ならびに
（３）疾患を緩和させること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を緩和させること（すなわち、病態および／または総体的症状を逆転させること）、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を低下させる、癌に関連する腫瘍を縮小させること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を低減すること。
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害の素因があるかもしれないが、疾患の病態または総体的症状をまだ経験または示していない個体において疾患、状態、または障害を予防すること（非限定的な例は、敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植後の移植片対宿主病および／もしくは同種移植片拒絶反応の予防、またはアトピー性皮膚炎や季節性もしくは通年性アレルギー性鼻炎などのアレルギー反応の予防である）、
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を抑制すること（すなわち、病態および／または総体的症状のそれ以上の進展を阻止すること）、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を抑制すること、または腫瘍成長を抑制すること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を安定化すること、ならびに
（３）疾患を緩和させること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験または示している個体において疾患、状態、または障害を緩和させること（すなわち、病態および／または総体的症状を逆転させること）、例えば、過敏性肺疾患、薬物性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、ループス、もしくは乾癬において自己免疫応答を低下させる、癌に関連する腫瘍を縮小させること、またはウイルス感染の場合ではウイルス負荷を低減すること。
例えば抗体、抗炎症薬、免疫抑制薬、化学療法薬などの１種または複数の追加の医薬は、ケモカイン受容体関連の疾患、障害、または状態を治療するために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。こうした薬剤は、単一剤形にして本発明の化合物と組み合わせてもよいし、または別々の剤形として同時にもしくは逐次投与してもよい。
例えば抗ウイルス薬、抗体、抗炎症薬、インスリン分泌促進物質、インスリン増感剤、血清脂質および脂質担体調節薬、および／または免疫抑制薬などの１種または複数の追加の医薬は、ケモカイン受容体関連の疾患、障害、または状態を治療するために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。こうした薬剤は、単一または連続的な剤形にして本発明の化合物と組み合わせてもよいし、または別々の剤形として同時にもしくは逐次投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせての使用が企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ウイルス剤を含むものでよい。
本発明の化合物と組み合わせての使用が企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、および他の抗ウイルス剤を含むものでよい。
適切なＮＲＴＩの例には、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）、ＤＡＰＤ（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）、およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。
典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが含まれる。
典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、およびＡＧ−１５４９が含まれる。
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、エンフビルチド、Ｃ−３４、シクロトリアザジスルホンアミドＣＡＤＡ、ＰＡ−４５７、およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせての使用が企図される抗炎症薬または鎮痛薬は、例えば、オピエート作動薬；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；インターロイキン１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなどのＴＮＦ阻害剤；ＮＮＭＡ拮抗薬；一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトドラク（ｋｅｔｏｄｏｌａｃ）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなど；ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどを含むものでよい。同様に、本化合物は、疼痛緩和剤；カフェインなどの増強剤；Ｈ２拮抗薬、シメチコン、アルミニウム、または水酸化マグネシウム；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｆｉｎｅ）、またはＬ−デソキシエフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせての使用が企図される医薬は、その限りでないが、（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ＵＳ５５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６１、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８、ＷＯ９７／０３０９４１、ＷＯ９７／０２２８９７、ＷＯ９８／４２６５６７、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８５、ＷＯ９８／５４２０７、およびＷＯ９８／５８９０２に記載のもの、（ｂ）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルピ−エドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｉ−ｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン、（ｃ）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、および他のＦＫ５０６型免疫抑制薬、（ｄ）抗ヒスタミン剤（ＨＩ−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メタジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デセアルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｅａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）など、（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン（ｉｓｏｅｔｈａｉｉｎｅ）、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジロートン、ＢＡＹ−１００５）、（ｆ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５の他の拮抗薬、（ｊ）コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シリバスタチン、シリバスタチン（ｓｉｒｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、プロブコール、（ｋ）抗炎症性の生物薬剤、例えば、抗ＴＮＦ療法薬、抗ＩＬ−１受容体、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＣＤ２０、および抗ＶＬＡ４抗体、（ｌ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、Ｕ．−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびまたはリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）、（ｍ）インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−ｌｏ．、インターフェロンβ−１Ｐ）、（ｎ）他の化合物例えば、アミノサリチル酸、アザチオプリンや６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗薬、および細胞傷害性の癌化学療法剤を含むものでよい。本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は様々でよく、各成分の有効量に応じて決まる。
例えば、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５拮抗薬は、炎症、代謝性疾患、自己免疫疾患、癌、またはウイルス感染の治療において抗炎症性医薬と組み合わせて使用すると、その毒性の影響を激化させることなく、単独での治療薬に対する応答と比べて治療応答を改善することができる。相加効果または相乗効果は、本発明のＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５拮抗薬を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい成果である。さらに、デキサメタゾンなどの薬剤に対する癌細胞の耐性は、本発明のＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５拮抗薬で治療すると可逆的となり得る。
医薬製剤および剤形
医薬品として使用するとき、式Ｉの化合物は、医薬組成物の形で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の技術でよく知られている方法で調製することができ、局所または全身のどちらの治療が所望されるか、また治療する区域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、（眼、ならびに鼻腔内、膣、および直腸を含む粘膜への送達を含めて）局所、経肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によるもの；気管内、鼻腔内、表皮、および経皮）、経口、または非経口でよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入、または脳内、例えば、くも膜下腔内もしくは側脳室内投与が含まれる。非経口投与は、１回の大量瞬時投与量の形でもよいし、または例えば継続的な灌流ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、および粉末を含めることができる。従来の医薬担体；水性、粉末、または油性の基剤；増粘剤などが必要または望ましい場合もある。コーティングしたコンドーム、手袋などが有用な場合もある。
医薬品として使用するとき、式Ｉの化合物は、医薬組成物の形で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の技術でよく知られている方法で調製することができ、局所または全身のどちらの治療が所望されるか、また治療する区域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、（眼、ならびに鼻腔内、膣、および直腸を含む粘膜への送達を含めて）局所、経肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によるもの；気管内、鼻腔内、表皮、および経皮）、経口、または非経口でよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入、または脳内、例えば、くも膜下腔内もしくは側脳室内投与が含まれる。非経口投与は、１回の大量瞬時投与量の形でもよいし、または例えば継続的な灌流ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、および粉末を含めることができる。従来の医薬担体；水性、粉末、または油性の基剤；増粘剤などが必要または望ましい場合もある。コーティングしたコンドーム、手袋などが有用な場合もある。
本発明は、１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて上記式Ｉの化合物の１種または複数を活性成分として含有する医薬組成物も含む。本発明の組成物を製造する際、活性成分は通常、賦形剤と混合する、賦形剤で希釈する、または例えばカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態の担体に封入する。賦形剤は、希釈剤として使われるとき、活性成分の媒体、担体、または媒質として働く固体、半固体、または液体材料でよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、（固体としてまたは液体媒質中の）エアロゾル、例えば活性化合物１０重量％までを含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、ならびに包装された無菌粉末の形でよい。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と合わせる前に粉砕して、適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって、製剤中に十分に均一な分布がもたらされるように、例えば約４０メッシュに調整することができる。
適切な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤をさらに含んでもよい。本発明の組成物は、当業界で知られている手順を用いて、患者に投与された後、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように製剤することができる。
組成物は、各剤形が約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より普通には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形にして製剤することができる。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物の単位投与量として適する物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように算出された所定の量の活性材料を適切な医薬品賦形剤と合同で含有する。
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者ならば、これによって、化合物または組成物が、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含有することになるとわかるであろう。
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者ならば、これによって、化合物または組成物が、約５０〜約７５、約７５〜約１００、約１００〜約１２５、約１２５〜約１５０、約１５０〜約１７５、約１７５〜約２００、約２００〜約２２５、約２２５〜約２５０、約２５０〜約２７５、約２７５〜約３００、約３００〜約３２５、約３２５〜約３５０、約３５０〜約３７５、約３７５〜約４００、約４００〜約４２５、約４２５〜約４５０、約４５０〜約４７５、または約４７５〜約５００ｍｇの活性成分を含有することになるとわかるであろう。
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者ならば、これによって、化合物または組成物が、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含有することになるとわかるであろう。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効となり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は通常、医師によって、治療する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って決定されることは理解される。
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を生成する。これらの予備製剤組成物が均質であるというとき、活性成分は通常、組成物中のいたるところに均等に分散して、組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分できるようになっている。次いで、この固体予備製剤を、例えば０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述の型の単位剤形に細分する。
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしてもよいし、または別な形で配合して、作用の延長という利点をもたらす剤形としてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側の剤形成分および外側の剤形成分を含み、後者が前者を覆う外被の形になっていてもよい。２つの成分は、腸溶性の層によって隔てることができるが、この層は、胃での分解に抵抗するのに役立ち、内側の成分が無傷のまま十二指腸に移り、またはその放出が遅延するのを可能にする。様々な材料をそのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、そのような材料には、いくつかの重合体の酸、および重合体の酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料の混合物が含まれる。
経口的または注射による投与のために本発明の化合物および組成物を混ぜることのできる液体形態には、水溶液、適切に味付けしたシロップ、水性または綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油などの食用油との油性の懸濁液および味付けした乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の医薬品媒体が含まれる。
吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはこれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。こうした液体または固体の組成物は、上述のような薬学的に許容できる適切な賦形剤を含有していてよい。一部の実施形態では、組成物は、局所作用または全身作用のための経口または経鼻の呼吸器経路によって投与する。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接に吸い込んでもよいし、または噴霧装置を、顔面マスク、フェイステント、または断続的な陽圧呼吸用の機器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から経口または経鼻投与することができる。
患者に投与する化合物または組成物の量は、何を投与するか、予防や治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて様々となる。治療への適用では、組成物は、疾患に既に罹患している患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒させ、または少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で投与することができる。有効量は、治療する疾患状態に応じて、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身の状態などの要素に応じた診療する臨床家の判断によって決まる。
患者に投与する組成物は、上述の医薬組成物の形にすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって無菌化することができ、または滅菌濾過してもよい。水溶液は、包装してそのまま使用し、または凍結乾燥し、凍結乾燥した製剤を投与前に無菌の水性担体と混ぜ合わせてもよい。化合物製剤のｐＨは通常、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８となる。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのいくつかを使用すると、医薬としての塩が生成されることは理解されよう。
本発明の化合物の治療用の投与量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に応じて様々となり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要素に応じて様々となり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与では約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的水性緩衝液中に提供することができる。ある種の典型的な投与量範囲は、１日約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態では、投与量範囲は、１日約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路といった変動要素に応じて決まると思われる。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルでの試験系から導かれる用量反応曲線から外挿することができる。
本発明の化合物は、１種または複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤することができ、追加の活性成分には、抗体、免疫抑制薬、抗炎症薬、化学療法薬、脂質低下薬、ＨＤＬ上昇薬、インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤、関節リウマチの治療に使用される薬物などの任意の医薬を含めることができる。
関節リウマチ（ＲＡ）治療投与計画
疾患修飾性薬剤（メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）、または生物製剤）で集中的に治療した関節リウマチ（ＲＡ）患者は、完全寛解を含む様々な程度の疾患コントロールを実現し得る。それらの臨床応答は、標準化された疾患活性スコア、詳細には、疼痛、機能、圧痛のある関節数、腫大した関節数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症の検査尺度（ＣＲＰおよびＥＳＲ）、および関節の構造的損傷の放射線学的評価を含むＡＣＲ判定基準における改善と関連付けられる。現在の疾患修飾性薬物（ＤＭＡＲＤ）では、最適な利益を維持するのに継続した投与が必要である。こうした薬剤の長期にわたる投薬には、著しい毒性および宿主の防御力の弱体化が伴う。さらに、患者はしばしば、特定の治療に対して抗療性になり、代替投与計画が必要である。これらの理由で、標準のＤＭＡＲＤの休薬を可能にする新規な有効な治療は、臨床上重要な前進となるはずである。
疾患修飾性薬剤（メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）、または生物製剤）で集中的に治療した関節リウマチ（ＲＡ）患者は、完全寛解を含む様々な程度の疾患コントロールを実現し得る。それらの臨床応答は、標準化された疾患活性スコア、詳細には、疼痛、機能、圧痛のある関節数、腫大した関節数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症の検査尺度（ＣＲＰおよびＥＳＲ）、および関節の構造的損傷の放射線学的評価を含むＡＣＲ判定基準における改善と関連付けられる。現在の疾患修飾性薬物（ＤＭＡＲＤ）では、最適な利益を維持するのに継続した投与が必要である。こうした薬剤の長期にわたる投薬には、著しい毒性および宿主の防御力の弱体化が伴う。さらに、患者はしばしば、特定の治療に対して抗療性になり、代替投与計画が必要である。これらの理由で、標準のＤＭＡＲＤの休薬を可能にする新規な有効な治療は、臨床上重要な前進となるはずである。
抗ＴＮＦ療法（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、抗ＩＬ−１療法（キナレット（ｋｉｎａｒｅｔ））、またはメトトレキサート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア薬、ペニシラミン、もしくはレフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）を含むがこの限りでない、他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）に対して顕著な応答を有する、疾患の臨床的寛解を実現したことのある患者は、例えば、核酸（例えばアンチセンス分子またはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書で開示する化合物および当業界で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を含む、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療することができる。
一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、小分子ＣＣＲ２阻害剤（または拮抗薬）である。ＣＣＲ２拮抗薬は、１日約５００ｍｇを上回らない用量で１日４回または１日２回、経口投与することができる。患者は、その現在の療法を中止し、またはその療法の投与量を減らすことができ、ＣＣＲ２拮抗薬による治療で維持されることになる。ＤＭＡＲＤを中止し、またはその用量を減らし、ＣＣＲ２拮抗薬を続ける前に、ＣＣＲ２拮抗薬と患者の現在の療法の組合せによる患者の治療を、例えば約１日〜約２日間実施することができる。
伝統的なＤＭＡＲＤＳの代わりにＣＣＲ２拮抗薬を用いることの利点は数多い。伝統的なＤＭＡＲＤは、重篤な累積的な用量制限的な副作用を伴い、最も一般的なものは、肝臓の損傷ならびに免疫抑制作用である。ＣＣＲ２拮抗作用は、改良された長期的な安全性プロフィールを有することが想定され、伝統的なＤＭＡＲＤに付きものの同様の免疫抑制の負担を伴わない。さらに、生物製剤の半減期は通常数日または数週間であるが、これは副作用に対処するとき問題となる。経口的に生物利用可能なＣＣＲ２拮抗薬の半減期は、数時間のオーダであると想定されるので、有害事象後に薬物に継続してさらされるリスクは生物薬剤と比べて極めて小さい。また、現在の生物薬剤（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キネラット（ｋｉｎａｒｅｔ））は通常、医師による投与または患者による自己注射が必要となる静脈内または皮下の投与がなされる。これによって、注入反応または注射部位反応の可能性が生じる。これらは、経口的投与されるＣＣＲ２拮抗薬を使用して回避することができる。
糖尿病およびインスリン抵抗性治療投与計画
２型糖尿病は、西洋社会における罹患および死亡の主な原因の１つである。患者の大多数において、この疾患は、肝臓および末梢組織のインスリン抵抗性を伴う膵臓β細胞の機能不全を特徴とする。疾患と関連付けられる主要な機序に基づき、一般の２つのクラスの経口療法、すなわちインスリン分泌促進物質（グリブリドなどのスルホニル尿素）およびインスリン感受性改善薬（メトホルミン、およびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）が、２型糖尿病の治療に利用可能である。両方の機序に対処する併用療法は、この疾患の代謝的な欠陥を管理することがわかっており、多くの場合では、外因性インスリン投与の必要性の改善を示し得る。しかし、時間と共に、インスリン抵抗性がしばしば進行し、それ以上のインスリン動員が必要となる。また、メタボリックシンドロームと呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と共に耐糖能障害を特徴とすることが示されている。２型糖尿病を発症した患者の大多数は、インスリン抵抗性になることによって始まり、こうした患者が、グルコース恒常性の喪失を防ぐのに必要な程度に高インスリン血症をもはや抑えることができなくなったときに高血糖が生じる。インスリン抵抗性構成要素の発症は、疾患発症を高度に予測するものであり、２型糖尿病、高血圧、および冠動脈心疾患にかかるリスクの増大と関連付けられる。
２型糖尿病は、西洋社会における罹患および死亡の主な原因の１つである。患者の大多数において、この疾患は、肝臓および末梢組織のインスリン抵抗性を伴う膵臓β細胞の機能不全を特徴とする。疾患と関連付けられる主要な機序に基づき、一般の２つのクラスの経口療法、すなわちインスリン分泌促進物質（グリブリドなどのスルホニル尿素）およびインスリン感受性改善薬（メトホルミン、およびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）が、２型糖尿病の治療に利用可能である。両方の機序に対処する併用療法は、この疾患の代謝的な欠陥を管理することがわかっており、多くの場合では、外因性インスリン投与の必要性の改善を示し得る。しかし、時間と共に、インスリン抵抗性がしばしば進行し、それ以上のインスリン動員が必要となる。また、メタボリックシンドロームと呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と共に耐糖能障害を特徴とすることが示されている。２型糖尿病を発症した患者の大多数は、インスリン抵抗性になることによって始まり、こうした患者が、グルコース恒常性の喪失を防ぐのに必要な程度に高インスリン血症をもはや抑えることができなくなったときに高血糖が生じる。インスリン抵抗性構成要素の発症は、疾患発症を高度に予測するものであり、２型糖尿病、高血圧、および冠動脈心疾患にかかるリスクの増大と関連付けられる。
耐糖能障害と、インスリン抵抗性状態から２型糖尿病への進行との最も強い相関現象の１つは、中心性肥満の存在である。大部分の２型糖尿病患者は肥満であり、肥満それ自体もインスリン抵抗性と関連付けられる。中心性の体脂肪蓄積が、２型糖尿病をもたらすインスリン抵抗性発生の主要なリスクファクターであることは明らかであり、内臓脂肪からのシグナルがインスリン抵抗性の発生および疾患への進行の一因となることが示唆される。分泌タンパク質要素に加え、肥満は、細胞性の炎症応答を誘発するが、そこでは骨髄由来のマクロファージが貯蔵脂肪中に蓄積し、脂肪組織マクロファージになる。脂肪組織マクロファージは、体脂肪蓄積の程度に比例して脂肪組織中に蓄積する。組織浸潤性マクロファージは、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性を誘発することが示されている炎症性サイトカインの多くを供給するものである。
脂肪組織は、体脂肪蓄積に比例してＭＣＰ−１を産生し、このことは、ＣＣＲ２を介するシグナル伝達によるその活性が、脂肪組織でのマクロファージの蓄積においても重要な役割を果たしているかもしれないことを示唆している。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用が脂肪組織への単球動員現象の直接の原因であるかどうか、ヒトにおける脂肪組織へのマクロファージ動員現象の減少が炎症促進性分子の産生を直接に低下させるかどうか、および炎症促進性分子の産生がインスリン抵抗性と直接に結び付くかどうかは不明である。
前糖尿病（正常血糖）性または糖尿病（高血糖）性のいずれかのインスリン抵抗性を示す患者は、例えば、核酸（例えばアンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書で開示する化合物および当業界で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を含めて、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療できるはずである。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、小分子ＣＣＲ２阻害剤（または拮抗薬）である。ＣＣＲ２拮抗薬は、１日約５００ｍｇを上回る用量で１日４回または１日２回経口投与することができる。患者は、その現在の療法を中止し、またはその療法の投与量を減らすことができ、ＣＣＲ２拮抗薬による治療で維持されることになる。別法として、ＣＣＲ２拮抗薬治療は、患者の現在の療法を補って、その有効性を強化し、またはさらなるインスリン依存症への進行を防ぐのに使用してもよい。
伝統的な薬剤をＣＣＲ２拮抗薬で置き換え、または動員することの利点は数多い。この種の薬剤は、例えば、前糖尿病性のインスリン抵抗性状態から糖尿病状態への進行を妨げるのに有用となり得る。この種の薬剤は、インスリン感受性改善薬の使用の必要をそれに伴う毒性と共に減らし、またはそれに取って変わるものとなり得る。この種の薬剤は、外からのインスリン動員の必要を減らし、またはそれが必要となるまでの期間を延長することもできる。
アテローム性動脈硬化治療投与計画
アテローム性動脈硬化は、動脈壁における脂肪性の物質の沈着を特徴とする状態である。プラークは、動脈の内層に蓄積する、脂肪性物質、コレステロール、細胞の老廃物、カルシウム、および他の物質の沈着物を含む。プラークは、動脈を通る血液の流動を著しく減少させるほど大きく成長する場合もある。しかし、プラークが不安定になり破裂すると、より重大な損傷が生じる。破裂したプラークは、血流を遮断することのある凝血塊を形成させ、または壊れて身体の他の部分に移動する。凝血塊は、心臓への供給を行う血管を遮断すれば、心臓発作を引き起こす。脳への供給を行う血管を遮断れば、脳卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化は、通常は小児期に始まり、しばしば加齢と共に進行する緩徐な複合疾患である。
アテローム性動脈硬化は、動脈壁における脂肪性の物質の沈着を特徴とする状態である。プラークは、動脈の内層に蓄積する、脂肪性物質、コレステロール、細胞の老廃物、カルシウム、および他の物質の沈着物を含む。プラークは、動脈を通る血液の流動を著しく減少させるほど大きく成長する場合もある。しかし、プラークが不安定になり破裂すると、より重大な損傷が生じる。破裂したプラークは、血流を遮断することのある凝血塊を形成させ、または壊れて身体の他の部分に移動する。凝血塊は、心臓への供給を行う血管を遮断すれば、心臓発作を引き起こす。脳への供給を行う血管を遮断れば、脳卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化は、通常は小児期に始まり、しばしば加齢と共に進行する緩徐な複合疾患である。
高い血中コレステロールレベルは、冠動脈心疾患の主要なリスクファクターである。コレステロールがプラークの主な組成物であることから、プラーク生成の進行は、循環コレステロールを減少させ、またはコレステロールを運搬する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させることによって管理されている。循環コレステロールは、例えば、肝臓でのその合成を抑制し、または食物からの取り込みを減らすことによって減少させることができる。これらの機序で働く医薬には、高いコレステロールレベルを低下させるのに使用する医薬、すなわち、胆汁酸吸収剤、リポタンパク質合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤、およびフィブル酸誘導体を含めることができる。循環ＨＤＬは、例えばプロブコールまたは高用量のナイアシンの投与によってさらに増加させることができる。複数の機序に対処する療法は、疾患の進行およびプラーク破綻への進行を緩徐にすることがわかっている。
アテローム性動脈硬化は通常、骨髄由来のマクロファージが血管壁に沿って脂肪線条に蓄積して泡沫細胞になる、細胞性の炎症応答を伴う。泡沫細胞は、プラークの進行を誘発することが示されている炎症性サイトカイン、およびプラークの不安定化を促進する酵素の多くを供給するものである。アテローム硬化性の組織もＭＣＰ−１を産生するが、ＣＣＲ２を介するシグナル伝達によるその活性が、プラーク中でのマクロファージの泡沫細胞としての蓄積においても重要な役割を果たしているかもしれないことを示唆している。ＣＣＲ２−／−マウスでは、高脂肪食または脂質代謝の遺伝的変更の結果として生成した脂肪線条中のマクロファージが有意に減少していることが示されている。
高い循環コレステロール、低いＨＤＬ、もしくは循環ＣＲＰの増加を示し、または画像処理による血管壁プラーク、もしくはアテローム性動脈硬化が存在するという他の任意の証拠を示す患者は、例えば、核酸（例えばアンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書で開示する化合物および当業界で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を含めて、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療できるはずである。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、本発明の化合物などの小分子ＣＣＲ２阻害剤（または拮抗薬）である。ＣＣＲ２拮抗薬は、１日約５００ｍｇを上回らない用量で１日４回または１日２回経口投与することができる。患者は、その現在の療法を中止し、またはその投与量を減らすことができ、ＣＣＲ２拮抗薬での治療で維持されることになる。別法として、ＣＣＲ２拮抗薬治療は、患者の現在の療法を補って、例えば、プラークの進行を予防する、既に生成したプラークを安定化する、またはプラークの退縮を誘発することにおいてその有効性を強化するのに使用してもよい。
伝統的な薬剤をＣＣＲ２拮抗薬で置き換え、または動員することの利点は数多い。この種の薬剤は、例えば、プラークが、プラーク破綻というリスクを伴う不安定性の段階に進行するのを妨げるのに有用となり得る。この種の薬剤は、潮紅、肝障害、およびミオパチーなどの筋肉損傷を含むがその限りでない毒性を伴うコレステロールを修正する薬物またはＨＤＬを増加させる薬物を使用する必要を減らし、またはそれに取って代わるものとなり得る。この種の薬剤は、血管壁を開く手術または潜在的なプラーク破綻による損傷を限定する抗凝固剤の使用の必要を減らし、これらが必要となるまでの期間を延長することもできる。
標識化合物および試験法
本発明の別の態様は、画像診断だけでなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいて、ヒトを含む組織サンプル中のケモカイン受容体の場所を突き止め、定量化し、また標識化合物の阻害結合によってケモカイン受容体リガンドを特定するのに有用となる、式Ｉの蛍光色素、スピン標識、重金属または放射標識化合物に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含んでいるケモカイン受容体アッセイを含む。
本発明の別の態様は、画像診断だけでなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいて、ヒトを含む組織サンプル中のケモカイン受容体の場所を突き止め、定量化し、また標識化合物の阻害結合によってケモカイン受容体リガンドを特定するのに有用となる、式Ｉの蛍光色素、スピン標識、重金属または放射標識化合物に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含んでいるケモカイン受容体アッセイを含む。
本発明はさらに、同位体標識された式Ｉの化合物を含む。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物とは、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、自然に存在する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と交換され、またはそうした原子で置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことのできる適切な放射性核種には、２Ｈ（ジュウテリウムのＤとも記述される）、３Ｈ（トリチウムのＴとも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるがこの限りでない。本発明の放射標識化合物に組み込む放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に応じて決まる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏのケモカイン受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓが組み込まれている化合物が一般に最も有用となる。放射線画像診断の用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用となる。
「放射標識された」または「標識化合物」とは、少なくとも１種の放射性核種が組み込まれている化合物であると理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
放射性同位体を有機化合物に組み込む合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当業界でよく知られている。本発明の放射標識化合物は、化合物を同定／評価するスクリーニングアッセイで使用することができる。一般的に述べれば、新たに合成または同定された化合物（すなわち試験化合物）は、本発明の放射標識化合物のケモカイン受容体への結合を減少させる能力があるかどうかで評価することができる。したがって、試験化合物がケモカイン受容体への結合をめぐって放射標識化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接に相関する。
キット
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を含んでいる１個または複数の容器を含む、例えばケモカイン関連疾患の治療または予防において有用な医薬品キットも含む。このようなキットはさらに、当業者には言うまでもないが、所望ならば、例えば１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含む容器、追加の容器などの、様々な従来の薬剤キット構成要素の１種または複数を含んでよい。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分の混合についての指針を示す挿入物またはラベルとしての説明書をキットの中に含めてもよい。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を含んでいる１個または複数の容器を含む、例えばケモカイン関連疾患の治療または予防において有用な医薬品キットも含む。このようなキットはさらに、当業者には言うまでもないが、所望ならば、例えば１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含む容器、追加の容器などの、様々な従来の薬剤キット構成要素の１種または複数を含んでよい。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分の混合についての指針を示す挿入物またはラベルとしての説明書をキットの中に含めてもよい。
本発明について具体例を挙げてより詳細に述べる。以下の実施例は、例示目的で提供し、本発明をいかようにも限定するものではない。当業者ならば、変更または修正しても本質的に同じ結果をもたらし得る様々な重大でないパラメータを容易に識別されよう。
調製例および実施例
調製例および実施例の化合物は、本明細書に記載の方法、および／またはごく普通の合成方法に従って調製することができる。実施例の方法は、例えば、両方とも２００５年６月２７日出願の米国出願第１１／１６７３２９号および１１／１６７８１６号、ならびにＷＯ２００５／０６７５０２で見ることができ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、実施例の化合物は、本明細書に記載し、または当業界で知られているアッセイのいずれか１つまたは複数に従って、ＣＣＲ２または他のケモカインの阻害活性があるかどうか試験することができる。
調製例および実施例の化合物は、本明細書に記載の方法、および／またはごく普通の合成方法に従って調製することができる。実施例の方法は、例えば、両方とも２００５年６月２７日出願の米国出願第１１／１６７３２９号および１１／１６７８１６号、ならびにＷＯ２００５／０６７５０２で見ることができ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、実施例の化合物は、本明細書に記載し、または当業界で知られているアッセイのいずれか１つまたは複数に従って、ＣＣＲ２または他のケモカインの阻害活性があるかどうか試験することができる。
調製例１：（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタノン
ステップＢ：
調製例１Ａ：（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタノン
（実施例１）
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（５−ピリミジン−２−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（５−ピリミジン−２−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
（実施例２）
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
Ｂ．３，４，４−トリメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
Ｃ．３，４，４−トリメトキシピペリジンの調製
Ｄ．３，４，４−トリメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルの調製
Ｅ．３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルの調製
Ｆ．４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルの調製
Ｇ．４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（５−ピリミジン−２−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサノールの調製
（実施例３）
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸メチル
（実施例４）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例６）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例７）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例８）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例９）
７−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
７−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
（実施例１０）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−３−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−３−アミン
（実施例１２）
１−ブタ−２−イン−１−イル−５−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝アゼパン−２−オン
１−ブタ−２−イン−１−イル−５−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝アゼパン−２−オン
（実施例１３）
Ｎ−イソプロピル−３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）プロパンアミド
Ｎ−イソプロピル−３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）プロパンアミド
（実施例１４）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］インダン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］インダン−２−アミン
（実施例１５）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１,１−ジオキシド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１,１−ジオキシド
（実施例１６）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例１７）
３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−プロピルプロパンアミド
３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−プロピルプロパンアミド
（実施例１８）
６，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
６，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（実施例１９）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（実施例２０）
２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝ペンチトール
２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝ペンチトール
（実施例２１）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３,５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３,５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
（実施例２２）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例２３）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロフラン−３−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロフラン−３−アミン
（実施例２４）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン
（実施例２５）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例２６）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例２７）
４−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール
４−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール
（実施例２８）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例２９）
５−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２−メトキシフェノール
５−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２−メトキシフェノール
（実施例３０）
６−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（実施例３１）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
（実施例３２）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例３３）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例３４）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例３５）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例３６）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタｎ−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタｎ−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（実施例３７）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（クロロメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（クロロメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（実施例３８）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（実施例３９）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（メチル（ネオペンチル）アミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（メチル（ネオペンチル）アミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４０）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例４１）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルエチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルエチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４２）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルプロピルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルプロピルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４３）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４５）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４６）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４７）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（フェネチルアミノ）シクロペンチル）（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（フェネチルアミノ）シクロペンチル）（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例４８）
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例４９）
３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例５０）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５１）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５２）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５３）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンズアミド
（実施例５４）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（実施例５５）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
（実施例５６）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５７）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５８）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェノキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェノキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例５９）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例６０）
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（実施例６１）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
（実施例６２）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例６３）
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ネオペンチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ネオペンチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
実施例Ａ
ＣＣＲ２インビトロアッセイ
本発明の新規な化合物がケモカイン受容体（例えばＣＣＲ２）機能に拮抗作用を示す能力は、適切なスクリーン（例えば、高処理量アッセイ）を使用して判定することができる。例えば、薬剤は、細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイ、またはケモタキシスアッセイで試験することができる（例えば、Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻（２５）：１５６８７〜１５６９２ページ（１９９８年）、ＷＯ００／０５２６５、およびＷＯ９８／０２１５１を参照されたい）。
ＣＣＲ２インビトロアッセイ
本発明の新規な化合物がケモカイン受容体（例えばＣＣＲ２）機能に拮抗作用を示す能力は、適切なスクリーン（例えば、高処理量アッセイ）を使用して判定することができる。例えば、薬剤は、細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイ、またはケモタキシスアッセイで試験することができる（例えば、Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻（２５）：１５６８７〜１５６９２ページ（１９９８年）、ＷＯ００／０５２６５、およびＷＯ９８／０２１５１を参照されたい）。
適切なアッセイでは、哺乳類ＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１つの性質、活性、または機能的な特性を有するＣＣＲ２タンパク質を使用するが、このタンパク質は、単離し、または組換えによって得ることができる。特定の性質は、（例えばリガンドまたは阻害剤に）結合する性質、シグナル伝達活性（例えば、哺乳類Ｇタンパク質の活性化、サイトゾル遊離カルシウム［Ｃａ＋＋］ｉ濃度の急速かつ一過性の増大の誘発、細胞性応答機能（例えば、白血球によるケモタキシスの刺激または炎症メディエーター放出）などでよい。
実施例の結合アッセイでは、ＣＣＲ２タンパク質またはその変異体を含有する組成物は、結合に適する条件下で維持する。ＣＣＲ２受容体を試験する化合物と接触させ、結合を検出または測定する。
実施例の細胞系アッセイでは、ＣＣＲ２受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを安定にまたは一過性に形質移入した細胞を使用する。細胞を、受容体の発現に相応しい条件下で維持し、結合が起こるのに相応しい条件下で薬剤と接触させる。結合は、標準の技術を使用して検出することができる。例えば、結合の程度は、適切な対照を基準として求めることができる。また、受容体を含んでいる膜画分などの細胞画分を細胞全体の代わりに使用することもできる。
アッセイにおける結合または複合体形成の検出は、直接または間接的に行うことができる。例えば、薬剤を適切な標識（例えば、蛍光標識、標識、同位体標識、酵素標識など）で標識し、標識を検出して結合を測定することができる。特異的および／または競合的な結合は、未標識の薬剤またはリガンドを競合相手として使用する競合研究または置換研究によって評価することができる。
本発明の化合物のＣＣＲ２拮抗薬活性は、リガンドとしての１２５Ｉ標識したＭＣＰ−１、および正常なヒト全血から密度勾配遠心分離によって調製した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用する受容体結合アッセイにおいて特異的結合の５０％の阻害に必要となる阻害剤濃度（ＩＣ５０値）として報告することができる。特異的結合は、好ましくは、全結合量（例えば、フィルター上の合計ｃｐｍ）から非特異的結合を引いたものであると定義される。非特異的結合は、過剰の未標識の競争相手（例えばＭＣＰ−１）の存在下でも検出されるｃｐｍの量であると定義される。
実施例Ｂ
結合アッセイ
ヒトＰＢＭＣを使用して、本発明の化合物を結合アッセイで試験する。例えば、未標識の競合相手（１０ｎＭのＭＣＰ−１）または様々な濃度の試験化合物を加えまたは加えずに、２０００００〜５０００００個の細胞を０．１〜０．２ｎＭの１２５Ｉ標識したＭＣＰ−１と共にインキュベートする。１２５Ｉ標識したＭＣＰ−１は、適切な方法によって調製し、または民間の供給業者（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）から購入する。結合反応は、１ＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２および０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる５０〜２５０μＬの結合緩衝液中にて室温で３０分間実施する。結合反応は、０．３％ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に予浸したガラス繊維フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）での急速濾過によって膜を収集することによりして終わらせる。フィルターを、０．５Ｍ ＮａＣｌまたはＰＢＳを含有する約６００μＬの結合緩衝液ですすぎ、次いで乾燥させ、結合した放射能の量を、Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントして測定する。
結合アッセイ
ヒトＰＢＭＣを使用して、本発明の化合物を結合アッセイで試験する。例えば、未標識の競合相手（１０ｎＭのＭＣＰ−１）または様々な濃度の試験化合物を加えまたは加えずに、２０００００〜５０００００個の細胞を０．１〜０．２ｎＭの１２５Ｉ標識したＭＣＰ−１と共にインキュベートする。１２５Ｉ標識したＭＣＰ−１は、適切な方法によって調製し、または民間の供給業者（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）から購入する。結合反応は、１ＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２および０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる５０〜２５０μＬの結合緩衝液中にて室温で３０分間実施する。結合反応は、０．３％ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に予浸したガラス繊維フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）での急速濾過によって膜を収集することによりして終わらせる。フィルターを、０．５Ｍ ＮａＣｌまたはＰＢＳを含有する約６００μＬの結合緩衝液ですすぎ、次いで乾燥させ、結合した放射能の量を、Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントして測定する。
本発明の活性化合物は、ＩＣ５０値が約３０００ｎＭ未満である。
実施例Ｃ
ケモタキシスアッセイ
本発明の化合物がＣＣＲ２機能に拮抗作用を示す能力は、改変したＢｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍｂｅｒ（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）でヒト末梢血単核球を使用する白血球ケモタキシスアッセイで判定することができる。血清を含まないＤＭＥＭ培地（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の５０００００細胞を、阻害剤を加えまたは加えずにインキュベートし、３７℃に温めた。次いで、ケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）も予熱する。温めた１０ｎＭのＭＣＰ−１４００μＬを、ＤＭＥＭが加えられている陰性対照を除き、すべてのウェルの下部チャンバーに加える。８ミクロンの濾過膜（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）を上部に載せ、チャンバーのふたを閉じる。次いで、細胞を、フィルター膜より下のチャンバーウェルとつながっている、チャンバーのふたにある孔に加える。チャンバー全体を３７℃の５％ＣＯ２中で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を吸い出し、チャンバーのふたを開き、フィルターを穏やかに取り外す。フィルターの上部をＰＢＳで３回洗浄し、下部には触れずにおく。フィルターを風乾し、Ｗｒｉｇｈｔ Ｇｅｉｍｓａ染色（Ｓｉｇｍａ）で染色する。フィルターを顕微鏡観察によってカウントする。陰性対照ウェルは、バックグラウンドとして使用し、すべての値から差し引く。拮抗薬効力は、拮抗薬を含んでいたウェルの下部チャンバーに移動する細胞数を、ＭＣＰ−１対照ウェルで下部チャンバーに移動する細胞数と比較して判定する。
ケモタキシスアッセイ
本発明の化合物がＣＣＲ２機能に拮抗作用を示す能力は、改変したＢｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍｂｅｒ（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）でヒト末梢血単核球を使用する白血球ケモタキシスアッセイで判定することができる。血清を含まないＤＭＥＭ培地（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の５０００００細胞を、阻害剤を加えまたは加えずにインキュベートし、３７℃に温めた。次いで、ケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）も予熱する。温めた１０ｎＭのＭＣＰ−１４００μＬを、ＤＭＥＭが加えられている陰性対照を除き、すべてのウェルの下部チャンバーに加える。８ミクロンの濾過膜（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）を上部に載せ、チャンバーのふたを閉じる。次いで、細胞を、フィルター膜より下のチャンバーウェルとつながっている、チャンバーのふたにある孔に加える。チャンバー全体を３７℃の５％ＣＯ２中で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を吸い出し、チャンバーのふたを開き、フィルターを穏やかに取り外す。フィルターの上部をＰＢＳで３回洗浄し、下部には触れずにおく。フィルターを風乾し、Ｗｒｉｇｈｔ Ｇｅｉｍｓａ染色（Ｓｉｇｍａ）で染色する。フィルターを顕微鏡観察によってカウントする。陰性対照ウェルは、バックグラウンドとして使用し、すべての値から差し引く。拮抗薬効力は、拮抗薬を含んでいたウェルの下部チャンバーに移動する細胞数を、ＭＣＰ−１対照ウェルで下部チャンバーに移動する細胞数と比較して判定する。
本発明の活性化合物は、ＩＣ５０値が約３０００ｎＭ未満である。
実施例Ｄ
ＣＣＲ５発現
リューコフォレーシス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｃｏｌｍａｒ）は、正常な薬物未使用ドナーから得たものであり、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、密度勾配遠心分離によって単離したものである。単球を、遠心溶出法によってさらに単離する。洗浄した後、単球は、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国ユタ州Ｌｏｇａｎ）および１０〜２０ｎｇ／ｍＬの組換え型ヒトＩＬ−１０（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）を動員したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）によって１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、３７℃の５％ＣＯ２中にて同じ培地で２４〜４８時間インキュベートする。次いで、細胞をＰＥ結合抗ヒトＣＣＲ５抗体（（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で染色した後、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）を使用してＦＡＣＳ分析することにより、ＩＬ−１０で処理した単球上のＣＣＲ５発現を裏付ける。
ＣＣＲ５発現
リューコフォレーシス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｃｏｌｍａｒ）は、正常な薬物未使用ドナーから得たものであり、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、密度勾配遠心分離によって単離したものである。単球を、遠心溶出法によってさらに単離する。洗浄した後、単球は、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国ユタ州Ｌｏｇａｎ）および１０〜２０ｎｇ／ｍＬの組換え型ヒトＩＬ−１０（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）を動員したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）によって１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、３７℃の５％ＣＯ２中にて同じ培地で２４〜４８時間インキュベートする。次いで、細胞をＰＥ結合抗ヒトＣＣＲ５抗体（（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で染色した後、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）を使用してＦＡＣＳ分析することにより、ＩＬ−１０で処理した単球上のＣＣＲ５発現を裏付ける。
実施例Ｅ
ＣＣＲ５結合アッセイ
９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（商標）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）において、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）および０．３％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を含む１５０μＬのＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）中に入れた３×１０５個のＩＬ−１０処理した単球を、０．２ｎＭの１２５Ｉ−ＭＩＰ−１β（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ボストン）および一連の濃度の本発明の化合物と共に室温で１時間インキュベートする。非特異的結合は、細胞を０．３μＭのＭＩＰ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）と共にインキュベートして測定する。結合反応は、真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）に載ったプレートのフィルター上に細胞を収集して終わらせる。次いで、フィルターを、真空マニホールド上で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）、０．３％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）、および０．４ＭのＮａＣｌを動員したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）で５回洗浄し、風乾し、プレートからはがす。フィルタープレート中の、サンプルウェルに対応するフィルターディッシュを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｕｎｃｈ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）を使用して打ち抜く。各フィルターディッシュ上の結合した放射能の量を、ガンマカウンターでカウントして測定する。特異的結合は、全結合量から非特異的結合を引いたものであると定義される。結合データをＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で評価する。活性化合物は、このアッセイによる結合親和性が約１μＭ以下である。
ＣＣＲ５結合アッセイ
９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（商標）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）において、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）および０．３％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を含む１５０μＬのＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）中に入れた３×１０５個のＩＬ−１０処理した単球を、０．２ｎＭの１２５Ｉ−ＭＩＰ−１β（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ボストン）および一連の濃度の本発明の化合物と共に室温で１時間インキュベートする。非特異的結合は、細胞を０．３μＭのＭＩＰ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）と共にインキュベートして測定する。結合反応は、真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）に載ったプレートのフィルター上に細胞を収集して終わらせる。次いで、フィルターを、真空マニホールド上で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）、０．３％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）、および０．４ＭのＮａＣｌを動員したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）で５回洗浄し、風乾し、プレートからはがす。フィルタープレート中の、サンプルウェルに対応するフィルターディッシュを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｕｎｃｈ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国マサチューセッツ州ビルリカ）を使用して打ち抜く。各フィルターディッシュ上の結合した放射能の量を、ガンマカウンターでカウントして測定する。特異的結合は、全結合量から非特異的結合を引いたものであると定義される。結合データをＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で評価する。活性化合物は、このアッセイによる結合親和性が約１μＭ以下である。
実施例Ｆ
ＨＩＶ−１侵入アッセイ
複製欠損性ＨＩＶ−１リポーターウイルス粒子は、ＮＬ４−３系統のＨＩＶ−１をコードしているプラスミド（外被遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼリポータープラスミドの導入によって改変してある）と、いくつかのＨＩＶ−１外被遺伝子の１つをコードしているプラスミドとを、例えば、Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２０６巻（１９９５年）、９３５〜９４４ページに記載のとおりに同時導入することによって作製する。リン酸カルシウム沈殿によって２種のプラスミドを形質移入した後、３日目にウイルス上清を収集し、機能的なウイルス力価を求める。次いでこれらの保存物を使用して、試験化合物と共にまたは試験化合物なしでプレインキュベートしておいた、ＣＤ４およびケモカイン受容体ＣＣＲ５を安定に発現させるＵ８７細胞を感染させる。３７℃で２時間かけて感染させ、細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新鮮な培地と交換する。細胞を３日間インキュベートし、溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。結果は、対照培養物のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として報告する。
ＨＩＶ−１侵入アッセイ
複製欠損性ＨＩＶ−１リポーターウイルス粒子は、ＮＬ４−３系統のＨＩＶ−１をコードしているプラスミド（外被遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼリポータープラスミドの導入によって改変してある）と、いくつかのＨＩＶ−１外被遺伝子の１つをコードしているプラスミドとを、例えば、Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２０６巻（１９９５年）、９３５〜９４４ページに記載のとおりに同時導入することによって作製する。リン酸カルシウム沈殿によって２種のプラスミドを形質移入した後、３日目にウイルス上清を収集し、機能的なウイルス力価を求める。次いでこれらの保存物を使用して、試験化合物と共にまたは試験化合物なしでプレインキュベートしておいた、ＣＤ４およびケモカイン受容体ＣＣＲ５を安定に発現させるＵ８７細胞を感染させる。３７℃で２時間かけて感染させ、細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新鮮な培地と交換する。細胞を３日間インキュベートし、溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。結果は、対照培養物のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として報告する。
実施例Ｇ
ＭＴ−４細胞でのＨＩＶ−１複製アッセイ
ＨＩＶ−１ ＮＬ４．３（またはＩＩＩＢ）複製阻害アッセイは、以前に記載されているとおりに（Ｂｒｉｄｇｅｒら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４２巻：３９７１〜３９８１ページ（１９９９年）、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第８９巻：５２８６〜５２９０ページ（１９９２年）、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．第３８巻：６６８〜６７４ページ（１９９４年）、Ｂｒｉｄｇｅｒら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻：３６６〜３７８ページ（１９９５年））実施することができる。要約すると、抗ＨＩＶ活性と細胞傷害性の測定は、並行して実施し、様々な濃度の試験化合物の存在下でＨＩＶに感染させたＭＴ−４細胞の生存能に基づくものである。ＭＴ−４細胞を５日間増殖させた後、９６ウェルマイクロトレーでのテトラゾリウム系臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）熱量測定手順によって、生存細胞数を定量化する。結果を数量化すると（ｑｕａｎｉｔｉｔｅｄ）、ウイルスに感染した細胞の５０％をウイルス性細胞壊死から守るのに必要な濃度を表すＥＣ５０値を得ることができる。
ＭＴ−４細胞でのＨＩＶ−１複製アッセイ
ＨＩＶ−１ ＮＬ４．３（またはＩＩＩＢ）複製阻害アッセイは、以前に記載されているとおりに（Ｂｒｉｄｇｅｒら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４２巻：３９７１〜３９８１ページ（１９９９年）、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第８９巻：５２８６〜５２９０ページ（１９９２年）、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．第３８巻：６６８〜６７４ページ（１９９４年）、Ｂｒｉｄｇｅｒら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻：３６６〜３７８ページ（１９９５年））実施することができる。要約すると、抗ＨＩＶ活性と細胞傷害性の測定は、並行して実施し、様々な濃度の試験化合物の存在下でＨＩＶに感染させたＭＴ−４細胞の生存能に基づくものである。ＭＴ−４細胞を５日間増殖させた後、９６ウェルマイクロトレーでのテトラゾリウム系臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）熱量測定手順によって、生存細胞数を定量化する。結果を数量化すると（ｑｕａｎｉｔｉｔｅｄ）、ウイルスに感染した細胞の５０％をウイルス性細胞壊死から守るのに必要な濃度を表すＥＣ５０値を得ることができる。
本明細書に記載のものに加え、本発明の様々な変更形態が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。特許、特許出願、および刊行物を含む、本出願で引用する各参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (57)
- 式Ｉの化合物
破線は、任意選択の結合を示し、
Ｗは、
Ｖは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ５であり、
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ３であり、
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ４であり、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの複数がＮＯになることはなく、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ２〜４アルケニレニル、Ｃ２〜４アルキニレニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９であり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ＯＨ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１２、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯ２Ｒ１０、またはＣＲ１０Ｒ１１ＯＣＯＲ１０であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ；またはハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃｙ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、もしくは６個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであり；またはＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｃ１〜８アルキルは、無置換、またはヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、フェニル、複素環（アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、ならびに無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、フェニル、および複素環（アルキル、フェニル、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）から選択される１〜６個の置換基で置換されている−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；またはＲ７は、Ｈ；無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ８は、無置換、またはヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１４ａ、複素環、＝Ｏ（この酸素は、二重結合を介して連結される）、フェノキシ、およびフェニル［アルキル、フェニル、フェノキシ、および複素環は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯＲ１１ａ、−ＣＮ、−ＮＲ１２ａＲ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１２ａＣＯＲ１３ａ、−ＮＲ１２ａＳＯ２Ｒ１４ａ、および−ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ａ（アルキルおよびアルコキシは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されている］から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜１０アルキル、ピリジル、またはフェニルから選択され；またはＲ８は、式
ＹおよびＺは、−Ｏ−、−ＮＲ１２ｂ、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＲ１２ｂＲ１２ｂ−、−ＮＳＯ２Ｒ１４ｂ−、−ＮＣＯＲ１３ｂ−、−ＣＲ１２ｂＣＯＲ１１ｂ−、−ＣＲ１２ｂＯＣＯＲ１３ｂ−、−Ｃ−、および−ＣＯ−からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８ａは、水素；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、−ＯＣＯＲ１３ｂから選択され、
またはＲ７およびＲ８ａは、全体として、５〜７員環を形成するＣ２〜４アルキルまたはＣ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ９ａは、水素；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；ＣＯＲ１１ｂ；ヒドロキシ；ならびに無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
またはＲ８ａおよびＲ９ａは、全体として、３〜６員環を形成するＣ１〜４アルキルまたはＣ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素、ヒドロキシ；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、５〜６員環を形成するＣ２〜３アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、６〜８員環を形成するＯ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルであり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ８ａおよびＲ１０ａは、全体として、６〜７員環を形成する−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−であり、前記アルキルは、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１ｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；フルオロ；無置換、または１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシ；無置換、またはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＣＯＲ１１ｂから選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択することができ、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は、無置換、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ＣｙおよびＣｙ’は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ”、ＳＲａ”、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ”、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ”Ｒｄ”、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキルもしくヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基でそれぞれが置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒａ’、およびＲａ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｂ、Ｒｂ’、およびＲｂ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ’およびＲｄ’は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ”およびＲｄ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ”およびＲｄ”は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０、１、２、または３である］。 - 式Ｉの化合物
破線は、任意選択の結合を示し、
Ｗは、
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ３であり、
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＣＲ４であり、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＺの複数がＮＯになることはなく、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ２〜４アルケニレニル、Ｃ２〜４アルキニレニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９であり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ＯＨ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１２、ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯ２Ｒ１０、またはＣＲ１０Ｒ１１ＯＣＯＲ１０であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ；またはハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃｙ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく、
ＣｙおよびＣｙ’は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ”、ＳＲａ”、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｒｄ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）Ｒｂ”、ＮＲｃ”Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ”、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ”Ｒｄ”、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ”、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ”Ｒｄ”からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒａ’、およびＲａ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｂ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ’およびＲｄ’は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒｃ”およびＲｄ”は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
またはＲｃ”およびＲｄ”は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ｎが０であるとき、Ｒ８は、置換または無置換のテトラヒドロピラン−４−イル以外のものである］。 - Ｗが
- Ｗが
- ＶがＣＲ５である、請求項１に記載の化合物。
- ＸがＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
- ＹがＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
- ＺがＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
- ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ３であり、ＺがＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
- ＶがＣＲ５であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ３であり、ＺがＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
- ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１が、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
- ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１が、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
- ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、およびＲＢ１が、それぞれ独立にＨまたはＯＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、またはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がプロパ−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ５およびＲ６の１つがＨ以外のものである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ５およびＲ６の１つがＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６がＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ７がＣ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃｙ’、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃｙ’、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- ｎが０であり、Ｒ８が、ＯＨ、ハロ、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- ｎが１であり、ＬがＣ１〜４アルキレニルであり、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲａ’、および−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’から選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- ＬがＣ１〜４アルキレニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｌがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
- ＬがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物。
- ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
- ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
- 式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物。
- 式Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する、請求項１に記載の化合物。
- 式ＩｅまたはＩｆを有する、請求項１に記載の化合物。
- 式Ｉｇを有する、請求項１に記載の化合物。
- ４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（５−ピリミジン−２−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサノール、
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸メチル、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
７−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−３−アミン、
１−ブタ−２−イン−１−イル−５−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝アゼパン−２−オン、
Ｎ−イソプロピル−３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］インダン−２−アミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１,１−ジオキシド、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
３−（２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
６，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝ペンチトール、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３,５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロフラン−３−アミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
４−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
５−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２−メトキシフェノール、
６−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタｎ−２−イルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（クロロメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（メチル（ネオペンチル）アミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルエチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−フェニルプロピルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（フェネチルアミノ）シクロペンチル）（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェノキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−イソプロピルシクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、または
（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（ネオペンチルアミノ）シクロペンチル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- ケモカイン受容体の活性をモジュレートする方法であって、前記ケモカイン受容体を請求項１の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む方法。
- 前記ケモカイン受容体がＣＣＲ２またはＣＣＲ５である、請求項４１に記載の方法。
- 前記モジュレートが抑制である、請求項４１に記載の方法。
- 患者においてケモカイン受容体の発現または活性と関連付けられる疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 前記ケモカイン受容体がＣＣＲ２またはＣＣＲ５である、請求項４４に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性疾患である、請求項４４に記載の方法。
- 抗炎症薬を投与することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
- 前記抗炎症薬が抗体である、請求項４７に記載の方法。
- 前記疾患が免疫不全である、請求項４４に記載の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、ループス、多発性硬化症、疼痛、神経因性疼痛、移植片拒絶、糖尿病、または肥満である、請求項４４に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項４４に記載の方法。
- 前記癌が腫瘍関連マクロファージを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、または多発性骨髄腫である、請求項５１に記載の方法。
- 前記疾患または状態がウイルス感染である、請求項４４に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項５４に記載の方法。
- 患者におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 少なくとも１種の抗ウイルス薬の同時または逐次の投与をさらに含む、請求項５６に記載の方法。
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