JP2009519984A - ステアロイル−補酵素δ−9デサチュラーゼ阻害剤としての芳香族複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、また、構造式I:
本発明は、構造式I:
それぞれのpは、独立して0、1又は2であり;
mは1、2又は3であり;
qは1又は2であり;
W及びZは、N又はCHであり、ただし少なくとも1個のW及びZはNであり;
X−Yは、CH−O、CH−S(O)p、CH−NR6、CH−C(R1R2)q、又はCH−C(O)であり;
Arは、置換されていないか、1〜5個のR8置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、又はC1−3アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は、
置換されていないか、1〜5個のフッ素で置換されているC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
置換されていないか、1〜5個のフッ素で置換されているC1−6アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
NR4R5、
C≡N、
CO2R4、
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
S(O)PR6、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から独立して選択され;
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4及びR5は、それぞれ、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ、−CO2H及び−CONH2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、4〜8員環の単環又は二環系を形成し;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R7は水素又はR6であり;
それぞれのR8は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nNR4R5、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2NR4R5、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nNR7C(O)NR4R5、
(CH2)nC(O)NR4R5、
(CH2)nNR7C(O)R6、
(CH2)nNR7CO2R6、
O(CH2)nC(O)NR4R5、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から独立して選択され;
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換され;又は2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する)で表わされる化合物又はその医薬として許容される塩の治療上有効な量を、ほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、δ−9特異的ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)を阻害する方法を提供する。
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から選択され;
ここでR4、R5、R6及びR7は、前記に定義された通りである。
それぞれのpは、独立して0、1又は2であり;
mは1、2又は3であり;
qは1又は2であり;
X−Yは、CH−O、CH−S(O)p、CH−NR6、CH−C(R1R2)q、又はCH−C(O)であり;
Arは、置換されていないか、1〜5個のR8置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、又はC1−3アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は、
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から独立して選択され;
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4及びR5は、それぞれ、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、4〜8員環の単環又は二環系を形成し;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R7は水素又はR6であり;
それぞれのR8は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nNR4R5、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2NR4R5、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nNR7C(O)NR4R5、
(CH2)nC(O)NR4R5、
(CH2)nNR7C(O)R6、
(CH2)nNR7CO2R6、
O(CH2)nC(O)NR4R5、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から独立して選択され;
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換され;又は2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する)で表わされ、その医薬として許容される塩を含む。
SCD酵素に対する式Iで表わされる化合物の活性は、以下に示すように、SCD−1を誘導したラット肝臓ミクロソームを用いた放射標識されたステアロイル−CoAのオレオイル−CoAへの変換、及びいくらか修正された既に公開されている手順(Joshi,et al.,J.Lipid Res.,18:32−36(1977))を用いて測定される。ウィスターラットに、高炭水化物/無脂肪のげっし動物用食餌(LabDiet#5803,Purina)を3日間摂食させた後、SCDが誘導された肝臓を、250mMショ糖、1mM EDTA、5mM DTT及び50mM Tris−HCl(pH7.5)中でホモジナイズした(1:10w/v)。組織及び細胞破片を除去するため20分間の遠心分離(18,000×g/4℃)の後、100,000×gで遠心分離し(60分間)、得られた沈殿を100mMリン酸ナトリウム、20%グリセロール及び2mM DTTに懸濁することによりミクロソームを調製した。2μLのDMSO中の試験化合物を、180μLのミクロソーム(通常、Tris−HClバッファー(100mM、pH7.5)、ATP(5mM)、補酵素A(0.1mM)、Triton X−100(0.5mM)及びNADH(2mM)中、約100μg/mL)とともに室温で15分間インキュベートした。20μLの[3H]−ステアロイル−CoA(最終濃度2μM、放射活性濃度1μCi/mL)を加えることにより反応を開始し、150μLの1N水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で60分、オレオイル−CoA及びステアロイル−CoAを加水分解した後、0.5mg/mLのステアリン酸及び0.5mg/mLのオレイン酸を加えたエタノール中の15%リン酸(v/v)を150μL加えることにより溶液を酸性化した。次いで、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えたHPLCにより、[3H]−オレイン酸及び[3H]のステアリン酸を定量した。また、反応混合物(80μL)を、塩化カルシウム/活性炭水溶液懸濁液(100μLの15%(w/v)活性炭及び20μLの2N CaCl2)と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。9,10−[3H]−ステアロイル−CoAのSCD−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を50μLの上清をシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
ヒトHepG2細胞を、24穴ウェル中の10%の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したMEM培地(Gibcoカタログ番号11095−072)中、加湿したインキュベータ内で、37℃、5%CO2下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と37℃で15分間インキュベートした。[1−14C]−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度0.05μCi/mLで加え、SCDが触媒した[14C]−オレイン酸の形成を検出した。0.05μCi/mLの[1−14C]−エイコサトリエン酸又は[1−14C]−リノレン酸と、10μMの2−アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド(δ5−デサチュラーゼ阻害剤)を、それぞれ、δ−5及びδ−6デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。37℃で4時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を室温でPBS(3×1mL)で洗浄した。標識化された細胞脂質を、400μLの2N水酸化ナトリウム及び50μLのL−α−ホスファチジルコリン(イソプロパノール中2mg/mL、Sigma #P−3556)を用い、65℃で1時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸(60μL)を用いて酸性化した後、300μLのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えたHPLCにより定量した。[14C]−ステアリン酸を超える[14C]−オレイン酸、[14C]−エイコサトリエン酸を超える[14C]−アラキドン酸、及び[14C]−リノレン酸を超える[14C]−エイコサテトラエン酸(8,11,14,17)のレベルを、それぞれ、SCD、δ−5及びδ−6デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
式Iで表わされる化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において[1−14C]−ステアリン酸の[1−14C]オレイン酸への変換後に測定された。式Iで表される化合物をマウスに投与し、1時間後に放射活性トレーサー[1−14C]−ステアリン酸を20μCi/kgで静脈注射した。化合物の投与3時間後、肝臓を集め、10N水酸化ナトリウム中で80℃で24時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物をリン酸により酸性化後、[1−14C]−ステアリン酸及び[1−14C]−オレイン酸の量を、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えるHPLCにより定量した。
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)以下を含むインシュリン増感剤;(i)グリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン)のようなPPARγアゴニスト、KRP−297、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408、及びWO2004/066963に開示されたような選択的PPARγモジュレータ(SPPARγM’s)を含む他のPPARリガンド;(ii)メトホルミン及びフェノホルミン等のビグアニド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インシュリン又はインシュリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトール等):
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、及びWO00/42026及びWO00/59887に開示された化合物等のGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているようなGIP−1及びGIP−1模倣薬、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬、及びWO01/23420に開示されているようなPACAP受容体アゴニスト;
(j)以下のコレステロール低下薬;(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)等のPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149に開示されたようなPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストのような抗肥満薬;
(m)回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤(GKAs);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されたような、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤;及び
(s)米国特許第6,054,587号;第6,110,903号;第6,284,748号;第6,399,782号;及び第6,489,476号に開示されたようなフルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、が含まれるが、これらに限定されない。
(1)構造式Iで表わされる化合物;
(2)以下の群から選択される化合物
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)以下を含むインシュリン増感剤;(i)グリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、TAK−559を含むPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)を含むPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408、及びWO2004/066963に開示されたような選択的PPARγモジュレータ(SPPARγM’s)を含む他のPPARリガンド;(ii)メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インシュリン又はインシュリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトール等):
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088、及びWO00/69810に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、及びWO00/42026及びWO00/59887に開示された化合物のようなGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているようなGIP−1、GIP−1模倣薬、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬及びWO01/23420に開示されているようなPACAP受容体アゴニスト;
(j)以下のコレステロール低下薬;(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブ等のアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149に開示されたようなPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストのような抗肥満薬;
(m)回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤(GKAs);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されたような11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤;及び
(s)米国特許第6,054,587号;第6,110,903号;第6,284,748号;第6,399,782号;及び第6,489,476号に開示されたようなフルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;及び
(3)医薬として許容される担体、
を含む医薬組成物が開示される。
用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、***速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するであろうことが理解される。
構造式Iで表される化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従い製造することができ、以下の特定の実施例によって更に例示される。しかし、実施例において説明される化合物は本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして解釈されるものではない。実施例は、本発明の化合物の製造について更に詳細に説明する。当業者は、以下の製造手順の条件及びプロセスの公知の修正が、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。全ての温度は、特に示さない限り摂氏である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレイイオン化質量分析(ESI)又は大気圧化学イオン化法(APCI)により測定された。
1で表わされるようなハロ置換ピリダジンを、DBU、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩等の塩基の存在下、THF、1,4−ジオキサン又はDMF等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン2と反応させ、所望の生成物3を得る。
ハロ置換ピリダジン4を、DBU、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン2と反応させ、エステル中間体を得る。次いで、けん化によりカルボン酸5を得る。DMF等の溶媒中、適切なアルコールの存在下、酸5を60〜100℃でジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物6を得る。
ハロ置換ピリダジン7を、DBU、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン2と反応させ、カップリング中間体8を得る。DMF中、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でチオールと置換を行い、9を得る。mCPBA又は過酸化水素を用いた酸化により、所望のスルホン10を得る。
方法Cに従って製造した化合物11を、対応するスルホキシド12に酸化し、これは、報告された手順(Synlett.1997,4,375−377)に従ってスルホンアミド13に変換する。
方法C由来の中間体8を、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でアルコールと反応させ、所望の置換生成物14を得る。
方法C由来の中間体8を、酢酸中で、酢酸カリウムと一緒に加熱し、所望の置換生成物15を得る。
ジオキサン中TFAA及びピリジン、又はCH2Cl2中トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミン、のような適当な脱水条件下で、アミン16をニトリル17に変換する。
方法B由来の酸5を、60〜100℃で、DMF等の溶媒中、適切なアミンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物17を得る。
18で表わされるようなハロ置換ピリジンを、DBU、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩等の塩基の存在下、THF、1,4−ジオキサン又はDMF等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン2と反応させ、所望の生成物19を得る。
ハロ置換ニトロ−ピリジン20を、DBU、アルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン2と反応させ、中間体21を得る。10%Pd/Cの存在下、水素を用いてニトロ基を還元し、アミノ中間体22を得る。次いで、ハロゲン化アシルとのカップリング反応により所望の生成物23を得る。
方法J由来の中間体22をクロロギ酸エステルと反応させ、所望の生成物24を得る。
方法J由来の中間体22をイソシアネートと反応させ、所望の生成物25を得る。
0℃で、Boc−4−ヒドロキシ−1−ピペリジン(25g、124ミリモル)、2−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド(22g、136ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(39g、149ミリモル)のTHF中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(23.5mL、149ミリモル)を滴下して加えた。次いで、混合物を室温に加温し、14時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濃縮し、Et2O/ヘキサン35:65で希釈し、沈殿したホスフィンオキシドをろ過し、ろ液を、溶離液としてEt2O/ヘキサン35:65を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−ピペリジンカルボン酸 4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1,1−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸(26.3mL、342ミリモル)を、1−ピペリジンカルボン酸 4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1,1−ジメチルエチルエステル(29.5g、85ミリモル)のCH2Cl2(171mL)中の溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAc(200mL)で希釈し、NaOH(3×100mL、2N)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を油状物質として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.77−1.84(m,2H),1.97−2.03(m,2H),2.75−2.81(m,2H),3.14−3.20(m,2H),4.56−4.60(m,1H),6.98−7.02(m,2H),7.47(t,1H),7.59(d,1H)。
工程1:6−クロロピリダジン−3−カルボン酸
機械的撹拌器を備えたフラスコ中、濃硫酸(175mL)に、3−クロロ−6−メチルピリダジン(25g、194ミリモル)を加えた。得られた溶液に、K2Cr2O7(69g、234ミリモル)を、内部温度を65℃以下に維持するために冷水浴を用いて、40分以上かけて少しづつ加えた。次いで、反応物を60℃で3時間維持した。混合物を冷却し、氷を加えることにより反応を停止し、次いで200gの氷中に注ぎ入れ、EtOAcを用いて8回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
工程1由来の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(4.1g、25.8ミリモル)及びDMF(50μL)のCH2Cl2(60mL)の懸濁液に、室温で塩化オキザリル(5.0mL、57.1ミリモル)を加え、混合物を30分間還流した。減圧下、揮発性物質を除去し、粗酸塩化物を淡黄色の固体として得た。酸塩化物をCH2Cl2(40mL)に溶解し、0℃で、約15分以上かけてシクロプロピルエチルアミン(2.4g、28.2ミリモル)及びEt3N(11mL、78ミリモル)のCH2Cl2中の溶液に加えた。更に30分間撹拌後、混合物をより多くのCH2Cl2で希釈し、10%HCl、飽和NaHCO3水溶液、水で順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン−EtOAc(2:1)用いて溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色粉末として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ0.12(d,2H),0.47(t,2H),0.80(s,1H),1.57−1.61(m,2H),3.58−3.62(m,2H),8.02(d,1H),8.31(d,1H),8.62(s,1H)。
6−クロロ−N−(2−シクロプロピルエチル)ピリダジン−3−カルボキサミド(180mg、0.73ミリモル)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(150mg、0.67ミリモル)、炭酸カリウム(184mg、1.33ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド(7mg、0.02ミリモル)のジオキサン(10mL)中の混合物を2日間還流した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトでろ過した。減圧下、溶媒を除去した。コンビ(Combi)−フラッシュクロマトグラフィー(10g、ヘキサン中50〜80%EtOAc、20分、20mL/分、18mL/画分)により、標題化合物を白色粉末として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ0.11−0.13(m,2H),0.45−0.49(m,2H),0.76−0.84(m,1H),1.56(q,2H),2.13−2.20(m,4H),3.52−3.56(m,2H),3.91−3.97(m,2H),4.00−4.06(m,2H),5.01−5.05(m,1H),7.12(t,1H),7.37(m,2H),7.61−7.67(m,2H),7.92(d,1H),8.24(s,1H);MS(+ESI)m/z 435(MH+)。
6−クロロ−N−(2−シクロプロピルエチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジンから、実施例1、工程3に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ0.11−0.13(m,2H),0.45−0.49(m,2H),0.76−0.84(m,1H),1.56(q,2H),1.78−1.85(m,2H),2.08−2.16(m,2H),3.54(q,2H),3.70−3.76(m,2H),4.16−4.22(m,2H),4.69−4.75(m,1H),7.05−7.11(m,4H),7.34(d,1H),7.91(d,1H),8.24(s,1H);MS(+ESI)m/z 385(MH+)。
工程1:メチル6−クロロピリダジン−3−カルボキシレート
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(4.2g、26.5ミリモル)のジクロロメタン(100mL)、酢酸エチル(30mL)及び数滴のDMFの混合物中の懸濁液に、塩化オキザリル(3mL、34ミリモル)を加えた。溶液となるまで混合物を室温で4時間撹拌し、次いで20mLのメタノールを用いて反応を停止した。15分後、混合物を濃縮し、得られた固体をエーテル中で回転させ、ろ過した。ジクロロメタンを用いて固体を粉砕し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ4.04(s,3H),8.05(d,1H),8.31(d,1H)。
メチル6−クロロピリダジン−3−カルボキシレート(500mg、0.2.9ミリモル)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(851mg、0.3.5ミリモル)、炭酸カリウム(802mg、5.8ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド(20mg、0.06ミリモル)のジオキサン(30mL)中の混合物を24時間還流した。冷却後、混合物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中60〜90%EtOAc、20分、35mL/分、18mL/画分)により、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ1.93−1.99(m,2H),2.14−2.20(m,2H),3.93(s,3H),3.97−4.09(m,4H),5.03−5.07(m,1H),7.13(t,1H),7.31(d,1H),7.40(d,1H),7.65(dd,2H),7.89(d,1H)。
メチル6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボキシレート(800mg、2.1ミリモル)及び水酸化リチウム一水和物(352mg、8.4ミリモル)のTHF(10mL)及び水(5mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し、1M HCl水溶液(9mL)で酸性化した。減圧下、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を希食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、Et2Oで処理し、標題化合物を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ1.97(m,2H),2.15−2.21(m,2H),4.00−4.10(m,4H),5.04−5.08(m,1H),7.13(t,1H),7.39(m,2H),7.63−7.69(m,2H),7.94(d,1H)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(250mg、0.7ミリモル)、HOBt(92mg、0.7ミリモル)、HATU(518mg、1.4ミリモル)及び塩化アンモニウム(74mg、1.4ミリモル)のDMF(5mL)中の混合物に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(592μL、3.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N NaOHで2回、及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(10g、ヘキサン中80〜100%EtOAc、20mL/分、18mL/画分)により、標題化合物を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ1.93−1.99(m,2H),2.14−2.20(m,2H),3.93−4.09(m,4H),5.05(s,1H),6.72(s,1H),7.13(t,1H),7.38(m,2H),7.62−7.68(m,2H),7.84(s,1H),7.94(d,1H).MS(+ESI)m/z 367(MH+)。
工程1:1−シクロプロピル−2−ニトロエタノール
シクロプロパンカルバルデヒド(1.4g、20ミリモル)及びニトロメタン(1.2g、20ミリモル)のMeOH中の溶液に、0℃でNaOH(840ミリモル、21ミリモル)の水(8mL)中の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでHOAc(1.3mL)を加えた。減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を黄色の液体として得た。
LAH(2g、53ミリモル)のエーテル(60mL)中の懸濁液に、1−シクロプロピル−2−ニトロエタノール(2.1g、16ミリモル)のエーテル中の溶液を0℃で15分かけて加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで加熱して3時間還流した。0℃まで冷却後、2−プロパノール(20mL)、次いで飽和NaCl水溶液(7mL)を用いて混合物の反応を停止し、更に30分間撹拌し、セライトでろ過した。濾過した固体を2−プロパノール:エーテル(1:3)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、粗製の標題化合物を淡褐色の油状物質として得た。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(120mg、0.3ミリモル)、2−アミノ−1−シクロプロピルエタノール(57mg、0.56ミリモル)及びHATU(249mg、0.65ミリモル)のDMF(4mL)中の混合物に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(285μL、3.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で洗浄し、食塩水で2回希釈し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(10g、ヘキサン中90〜100%EtOAc、20分、20mL/分、18mL/画分)により、標題化合物を淡褐色の泡状物質として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ0.30−0.52(m,4H),0.93−1.01(m,1H),1.92−2.00(m,2H),2.14−2.24(m,2H),3.22−3.28(m,1H),3.43−3.49(m,1H),3.71−3.77(m,1H),3.94−4.08(m,4H),4.24(d,1H),5.04(m,1H),7.13(t,1H),7.38(m,2H),7.62−7.68(m,2H),7.94(d,1H),8.35(s,1H).MS(+ESI)m/z 451(MH+)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、実施例4、工程3に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ0.71−0.82(m,4H),1.91−1.99(m,2H),2.13−2.19(m,2H),2.96−3.02(m,1H),3.91−4.07(m,4H),5.04(m,1H),7.13(t,1H),7.37(m,2H),7.62−7.68(m,2H),7.91(d,1H),8.09(s,1H).MS(+ESI)m/z 407(MH+)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(150mg、0.4ミリモル)、DPPA(100μL、0.46ミリモル)及びEt3N(65μL、0.46ミリモル)のDMF(1.5mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、MeOH(150μL、3.7ミリモル)を加え、混合物を65〜70℃で6時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(10g、ヘキサン中40〜80%EtOAc、20分、20mL/分、15mL/画分)により、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.89−1.97(m,2H),2.15(m,2H),3.65−3.71(m,2H),3.76(s,3H),3.87−3.93(m,2H),4.94−4.98(m,1H),7.11(t,1H),7.37(m,2H),7.61−7.67(m,2H),8.00(d,1H),9.11(s,1H).MS(+ESI)m/z 397(MH+)
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸及びベンジルアルコールから、実施例6に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ1.88−1.94(m,2H),2.08−2.18(m,2H),3.66−3.72(m,2H),3.88−3.94(m,2H),4.95−4.99(m,1H),5.25(s,2H),7.11(t,1H),7.34−7.50(m,6H),7.61−7.67(m,2H),8.03(d,1H),9.28(s,1H).MS(+ESI)m/z 473(MH+)
4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン及び3,6−ジクロロピリダジンから、実施例1、工程3に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ1.89−1.99(m,2H),2.11−2.23(m,3H),3.78−3.84(m,2H),3.91−3.97(m,2H),4.98−5.04(m,1H),7.12(t,1H),7.41(q,3H),7.61−7.67(m,2H).MS(+ESI)m/z 358(MH+)。
3−クロロ−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(1.9g、5.3ミリモル)及びNaSMe(558mg、7.9ミリモル)のDMF(27mL)中の混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜50%EtOAc/ヘキサンによる勾配溶出)による精製により、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.87−1.95(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.61(s,3H),3.69−3.75(m,2H),3.88−3.94(m,2H),4.95−4.99(m,1H),7.11(t,1H),7.23(d,1H),7.28(d,1H),7.37(d,1H),7.60−7.66(m,2H).MS(+ESI)m/z 370(MH+)。
3−(メチルチオ)−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(2.1g、5.7ミリモル)、Na2WO4.2H2O(19mg、56.9ミリモル)及びBu4NHSO4(97mg、0.28ミリモル)のEtOAc(57mL)中の混合物に、H2O2(30%水、1.4mL、14.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で撹拌した。2時間後、0.5mLのH2O2を加え、混合物を更に4時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム(10%、20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜70%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出)による精製により所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.94−2.00(m,2H),2.15−2.21(m,2H),3.29(s,3H),4.06(dd,4H),5.05−5.07(m,1H),7.12(t,1H),7.41(dd,2H),7.62−7.68(m,2H),7.84(d,1H).MS(+ESI)m/z 402(MH+)。
3−(メチルチオ)−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(1.62g、4.39ミリモル)のCH2Cl2/MeOH(2:1、22mL)中の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(1.3g、2.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。追加のモノペルオキシフタル酸マグネシウム(300mg)を加え、1時間後に、混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液5%MeOH/EtOAc)による精製により所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.92−1.98(m,2H),2.14−2.18(m,2H),2.84(s,3H),3.90−4.08(m,5H),5.01−5.03(m,1H),7.11(t,1H),7.38(d,1H),7.51(d,1H),7.61−7.67(m,2H),7.82(d,1H).MS(+ESI)m/z 386(MH+)
3−(メチルスルフィニル)−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(550mg、1.42ミリモル)のAc2O(5mL)及びNaOAc(582mg、4.3ミリモル)中の混合物を、140℃で2時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を溶解し、ベンゼン(3×5mL)を用いて再蒸発させた。生成物を高真空下で乾燥し、CH2Cl2/MeOH(2:1、7mL)に溶解し、続いてモノペルオキシフタル酸マグネシウム(1.0g、1.72ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、その後ろ過し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をTHF/MeOH(2:1,7mL)に溶解し、NaOH水溶液(1.4mL、1.42ミリモル,1N)で処理し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を溶解し、EtOH(2×5mL)、次いでベンゼン(5mL)を用いて再蒸発させた。高真空下で混合物を乾燥し、Et2O(2×5mL)を用いて粉砕した。CH2Cl2(5mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。SO2Cl2(0.11mL、1.42ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水性NH3(5mL)で処理し、室温まで加温した。1時間後、混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出)による精製により所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.94−1.98(m,2H),2.14−2.20(m,2H),3.95−4.09(m,4H),5.03−5.05(m,1H),6.69(s,2H),7.12(t,1H),7.39(d,2H),7.62−7.68(m,2H),7.79(d,1H).MS(+ESI)m/z 403(MH+)。
3−クロロ−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(150mg、0.42ミリモル)の、MeOH(1mL)及びNaOMe(2.5mL、0.87ミリモル,MeOH中25〜30%)溶液を、80℃で加熱した。4時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(3×2mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液30〜40%EtOAc/ヘキサン)による精製により所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.87−1.95(m,2H),2.07−2.14(m,2H),3.58−3.64(m,2H),3.78−3.86(m,2H),3.97(s,3H),4.90−5.00(m,1H),6.94(d,1H),7.08−7.12(m,1H),7.35(t,2H),7.59−7.65(m,2H).MS(+ESI)m/z 354(MH+)。
3−クロロ−6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン(100mg、0.28ミリモル)及びKOAc(55mg、0.56ミリモル)のAcOH/H2O(1:1,2mL)中の溶液を150℃に加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3×2mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液5%MeOH/EtOAc)による精製により所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.86−1.93(m,2H),2.10−2.14(m,2H),3.33−3.39(m,2H),3.54−3.60(m,2H),4.88−4.90(m,1H),6.77(d,1H),7.10(t,1H),7.34(d,1H),7.49(d,1H),7.59−7.65(m,2H).MS(+ESI)m/z 340(MH+)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボキサミド(1.35g、3.69ミリモル)及びピリジン(1.49mL、18.43ミリモル)の1,4−ジオキサン(30mL)中の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(1.04mL、7.37ミリモル)を加えた。混合物を室温まで加温し、2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(60%酢酸エチル:ヘキサンから100%酢酸エチルへの勾配)による精製により、標題化合物を得た。1H NMR(アセトン−d6)δ7.75(1H,d,J=9.6Hz),7.68−7.62(2H,m),7.37(2H,dd,J=8.4,13.9Hz),7.13(1H,t,J=7.6Hz),5.08−5.04(1H,m),4.06−4.02(4H,m),2.20−2.14(2H,m),2.00−1.94(2H,m)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド(20mg、0.088ミリモル)及び3−(2−フェニルエチル)ピロリジン(23mg、0.13ミリモル)の1−メチル−2−ピロリジノン(1mL)中の溶液に、室温でEt3N(25μL、0.18ミリモル)を加えた。混合物を120℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をセミ分取用HPLC/MSを用いて精製し、標題化合物を得た。MS(+ESI)m/z 367(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。MS(+ESI)m/z 437(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−(4−フルオロベンジル)ピペリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 385(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−(2−メトキシベンジル)ピペリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 397(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及びフェニル(ピペリジン−4−イル)メタノンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 381(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−(2−フェニルエチル)ピペリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 381(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び4−[2−(2−メチルフェニル)エチル]ピペリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 395(MH+)。
6−クロロ−N−(3−メチルブチル)ピリダジン−3−カルボキサミド及び3−ベンジルピロリジンから、実施例16に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
MS(+ESI)m/z 353(MH+)
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.6g、6.5ミリモル)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン(1.2g、7.6ミリモル)、及びDBU(2mL、13ミリモル)のDMF(25mL)中の混合物を80〜85℃で2時間加熱した。EtOAc抽出物を水で3回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(120g、ヘキサン中20〜40%EtOAc、20分、70mL/分、18mL/画分)により、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ9.00(d,1H),8.26(dd,1H),7.68−7.62(m,2H),7.39(d,1H),7.13(t,1H),7.00(d,1H),5.08−5.04(m,1H),4.03(t,4H),2.19−2.13(m,2H),1.99−1.93(m,2H);MS(+ESI)m/z 368(MH+)
工程1:6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン−3−アミン
5−ニトロ−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン(1.6g、4.4ミリモル)及び10%Pd/C(300mg)のEtOAc(100mL)中の混合物を、50psiで一晩水素化した。触媒をセライトでろ過した。ろ液を減圧下に除去し、標題化合物を淡褐色のゴム状物質として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ7.76(d,1H),7.65−7.59(m,2H),7.35(d,1H),7.12−7.02(m,2H),6.71(d,1H),4.88−4.82(m,1H),4.18(s,2H),3.76−3.70(m,2H),3.40−3.34(m,2H),2.11−2.00(m,2H),1.89−1.81(m,2H)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン−3−アミン(225mg、0.7ミリモル)、4−フェニル酪酸(131mg、0.8ミリモル)、HATU(380mg、1.5ミリモル)及びDIPEA(465μL、2.7ミリモル)のDMF(10mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を、希釈した食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー(10g、ヘキサン中40〜70%EtOAc、20分、20mL/分、15mL/画分)により、淡褐色のゴム状物質を与え、これは、連続的に凝固した。ヘキサン−Et2O(1:1)により処理し、標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.96(s,1H),8.35(d,1H),7.95−7.91(m,1H),7.63(m,2H),7.37−7.19(m,6H),7.10(t,1H),6.85(d,1H),4.95−4.89(m,1H),3.89−3.83(m,2H),3.60−3.54(m,2H),2.70(t,2H),2.39(t,2H),2.11−1.99(m,4H),1.92−1.82(m,2H);MS(+ESI)m/z 484(MH+)。
6−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリジン−3−アミン及びベンジルオキシ酢酸から、実施例25、工程2に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.98(s,1H),8.44(d,1H),7.93(dd,1H),7.66−7.60(m,2H),7.48−7.34(m,6H),7.11(t,1H),6.87(d,1H),4.92(m,1H),4.71(s,2H),4.11(s,2H),3.90−3.84(m,2H),3.63−3.57(m,2H),2.20−2.10(m,2H),1.89−1.83(m,2H).MS(+ESI)m/z 486(MH+)。
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物50mgを、十分量の微粉の乳糖を用いて製剤化し、合計量580〜590mgのサイズOを満たす硬ゼラチンカプセルを得る。
Claims (16)
- 構造式I:
それぞれのpは、独立して0、1又は2であり;
mは1、2又は3であり;
qは1又は2であり;
X−Yは、CH−O、CH−S(O)p、CH−NR6、CH−C(R1R2)q、又はCH−C(O)であり;
Arは、置換されていないか、1〜5個のR8置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、又はC1−3アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は、
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から独立して選択され;
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4及びR5は、それぞれ、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、4〜8員環の単環又は二環系を形成し;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R7は水素又はR6であり;
それぞれのR8は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nNR4R5、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2NR4R5、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nNR7C(O)NR4R5、
(CH2)nC(O)NR4R5、
(CH2)nNR7C(O)R6、
(CH2)nNR7CO2R6、
O(CH2)nC(O)NR4R5、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から独立して選択され;
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換され;又は2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する)で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。 - mが2である、請求項1記載の化合物。
- X−YがCH−Oであり、Arが、置換されていないか、1〜3個のR8置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- X−YがCH−CR1R2であり、Arが、置換されていないか、1〜3個のR8置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- X−YがCH−(CR1R2)2であり、Arが、置換されていないか、1〜3個のR8置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせた医薬組成物。
- ほ乳類における、ステアロイル補酵素Aδ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項1記載の化合物の使用。
- 前記障害、病状又は疾患が、2型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項8記載の使用。
- 前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される、請求項9記載の使用。
- ほ乳類において2型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌の治療に用いられる医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
- 前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される、請求項11記載の使用。
- 構造式I:
それぞれのpは、独立して0、1又は2であり;
mは1、2又は3であり;
qは1又は2であり;
W及びZはN又はCHであり、ただし少なくとも1個のW及びZはNであり;
X−Yは、CH−O、CH−S(O)p、CH−NR6、CH−C(R1R2)q、又はCH−C(O)であり;
Arは、置換されていないか、1〜5個のR8置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、又はC1−3アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は、
置換されていないか、1〜5個のフッ素で置換されているC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
置換されていないか、1〜5個のフッ素で置換されているC1−6アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
NR4R5、
C≡N、
CO2R4、
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
S(O)PR6、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から独立して選択され;
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4及びR5は、それぞれ、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ナフチル、及び
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、4〜8員環の単環又は二環系を形成し;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R7は水素又はR6であり;
それぞれのR8は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nNR4R5、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R4、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2NR4R5、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nNR7C(O)NR4R5、
(CH2)nC(O)NR4R5、
(CH2)nNR7C(O)R6、
(CH2)nNR7CO2R6、
O(CH2)nC(O)NR4R5、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、及び
OCH2CF3からなる群から独立して選択され;
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換され;又は2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する)で表わされる化合物の治療上有効な量をほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、SCDの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、制御又は予防する方法。 - 前記障害、病状又は疾患が、2型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- mが2であり;W及びZがNであり;X−YがCH−Oであり;Arが、置換されていないか、R8から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項13記載の方法。
- R3が、
C(O)NR4R5、
OC(O)NR4R5、
SO2NR4R5、
NR7SO2R6、
NR7C(O)NR4R5、
NR7C(O)R6、及び
NR7CO2R6からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013510090A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | 脂肪肝疾患を処置するための方法 |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2398940C (en) * | 2000-02-24 | 2012-02-21 | Xenon Genetics, Inc. | Methods and compositions using stearoyl-coa desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents |
JP2008507288A (ja) | 2004-07-23 | 2008-03-13 | アクセルロン ファーマ インコーポレーテッド | ActRII受容体ポリペプチド、方法、および組成物 |
WO2007009236A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
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NZ568369A (en) | 2005-11-23 | 2011-10-28 | Acceleron Pharma Inc | Activin-actriia antagonists and uses for promoting bone growth |
AU2006326815A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
EP2032570A4 (en) * | 2006-06-13 | 2010-10-27 | Merck Frosst Canada Ltd | AZACYCLOPENTATE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE |
TW200826936A (en) | 2006-12-01 | 2008-07-01 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
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AR064965A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-06 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa |
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TW201907946A (zh) | 2007-02-02 | 2019-03-01 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
MX2009008510A (es) | 2007-02-09 | 2010-01-15 | Acceleron Pharma Inc | Antagonistas de activina-actriia y usos para promover el crecimiento de huesos en pacientes con cancer. |
AU2008241313A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JP2010527941A (ja) * | 2007-05-23 | 2010-08-19 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイル−補酵素aデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としての二環式芳香族複素環化合物 |
WO2008148868A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
CA2687912C (en) | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
WO2008157844A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
CA2693290A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Merck Frosst Canada Ltd. | Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
EP2207562B1 (en) | 2007-09-18 | 2017-05-31 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting fsh secretion |
WO2009037542A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
AU2009253892B2 (en) * | 2008-06-05 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist |
FR2933979B1 (fr) * | 2008-07-15 | 2012-08-24 | Pf Medicament | Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
LT2340031T (lt) | 2008-08-14 | 2019-08-12 | Acceleron Pharma Inc. | Gdf gaudyklės, skirtos naudoti anemijos gydymui |
EP2398809B1 (en) | 2009-02-17 | 2015-07-08 | Merck Canada Inc. | Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US8178488B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-05-15 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing thermogenic adipocytes |
BR122021017187B1 (pt) | 2009-06-12 | 2022-07-12 | Acceleron Pharma Inc | Ácido nucléico e polipeptídeo recombinante, preparação farmacêutica compreendendo o dito polipeptídeo e usos terapêuticos da mesma |
EP2459568A4 (en) | 2009-07-28 | 2013-02-27 | Merck Frosst Canada Ltd | NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS |
FR2948939B1 (fr) * | 2009-08-05 | 2013-03-22 | Pf Medicament | Derives de 2h pyridazin-3-ones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
EP2475367A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | Centre National De La Recherche Scientifique | NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES |
ES2658292T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-03-09 | Acceleron Pharma, Inc. | Proteínas ActRIIB y variantes y usos de las mismas con respecto a la inducción de la utrofina para el tratamiento de la distrofia muscular |
KR20130132824A (ko) | 2010-11-08 | 2013-12-05 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | Actriia 결합제 및 이의 용도 |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US9233102B2 (en) | 2012-03-07 | 2016-01-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
BR112014029365A2 (pt) | 2012-05-22 | 2017-06-27 | Hoffmann La Roche | inibidores seletivos de células indiferenciadas |
ES2884095T3 (es) | 2012-11-02 | 2021-12-10 | Celgene Corp | Antagonistas de activina-actrii y usos para el tratamiento de trastornos óseos y otros trastornos |
CN107135646B (zh) | 2014-06-13 | 2022-03-15 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于治疗溃疡的方法和组合物 |
MA41052A (fr) | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
KR102556991B1 (ko) | 2014-12-03 | 2023-07-19 | 셀진 코포레이션 | 액티빈-ActRII 길항제 및 빈혈 치료를 위한 용도 |
CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ326354A (en) * | 1996-01-15 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments |
EP1521584A1 (en) | 2002-06-17 | 2005-04-13 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver x receptor agonists |
JP2005036902A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Honda Motor Co Ltd | コネクティングロッドの分割加工方法及びその分割加工装置 |
SG145695A1 (en) * | 2003-07-29 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
EP1651606B1 (en) | 2003-07-30 | 2012-10-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
EP3042895A1 (en) * | 2003-07-30 | 2016-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
CN101712653A (zh) * | 2003-07-30 | 2010-05-26 | 泽农医药公司 | 哒嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途 |
AU2004261268B2 (en) | 2003-07-30 | 2009-03-12 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
DE10348022A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
ES2282927T3 (es) * | 2003-12-19 | 2007-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterociclos azabiciclicos como moduladores de receptores canabinoides. |
CA2580844A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
WO2006034312A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd) |
AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
BRPI0515505A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase |
BRPI0515488A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
EP1838706A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-03 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
GT200600046A (es) | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
AU2006255465A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
WO2007009236A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JP2009515839A (ja) | 2005-11-15 | 2009-04-16 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイル−CoAデルタ−9デサチュラーゼ阻害剤としてのアザシクロヘキサン誘導体 |
AU2006326815A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
PL2079732T3 (pl) * | 2006-05-29 | 2012-05-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3 |
TW200815426A (en) * | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
AU2007283401A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2013510090A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | 脂肪肝疾患を処置するための方法 |
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