JP2009519943A - イラプラゾールの医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、平均粒子サイズが約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの活性成分の固体粒子を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、本発明の医薬組成物を使用して、胃腸障害又は慢性咳の治療を要する患者において胃腸障害又は慢性咳を治療する方法に関する。

胃は、消化臓器である。胃は、嚢状の形態を有し、食道と腸との間に位置する。ほぼ全ての動物が胃を有する。

ヒトの胃は、筋肉質で弾性のある洋ナシ状の袋であり、横隔膜の真下の腹腔中で交差するように位置している。ヒトの胃は、体内でのその位置及び胃内の食物の量に従って大きさ及び形状を変化させる。胃壁には、食事ごとに、胃液を合計４００ないし８００ｍＬ分泌する胃腺が何百も整列している。３種類の細胞が、胃腺中に見つかっている。これらの細胞は、壁細胞、「主」細胞及び粘液分泌細胞である。壁細胞は、Ｈ^＋／Ｋ^＋アデノシン三リン酸分解酵素として知られる酵素を含有する。Ｈ^＋／Ｋ^＋アデノシン三リン酸分解酵素は、「酸ポンプ」又は「水素イオンポンプ」とも呼ばれる。この膜貫通タンパク質は、ＡＴＰのエネルギーを使用して、能動輸送によってＨ^＋イオン（水素イオン）を分泌する。胃液中のＨ^＋濃度は、０．１５Ｍと高く、１未満のｐＨの胃液を付与し得る。

水素イオンポンプ阻害剤（又は「ＰＰＩ」）は、Ｈ^＋／Ｋ^＋アデノシン三リン酸分解酵素を阻害することによって胃酸の分泌を阻害する医薬化合物の１クラスである。水素イオンポンプが、活性化状態又は休止中状態の何れかで存在し得ることは、本分野で公知である。ＰＰＩは、活性型水素イオンポンプのみに結合する。ＰＰＩは、壁細胞中で、水素イオンポンプのスルフヒドリル基を不活性化する活性型スルフェンアミド代謝産物へ代謝され、これにより水素イオンの分泌を低下させる（Ｌａｎｇｔｒｙ ａｎｄ Ｗｉｌｄｅ，「Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｄｒｕｇｓ，５４（３）：４７３−５００（１９９７））

ＰＰＩは、活性型十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、重度びらん性食道炎、低反応性系統的ＧＥＲＤ及びゾリンジャー・エリンソン症候群等の病理学的分泌過多状態の短期治療のために頻繁に処方される。これらの症状は、酸とペプシン産生（攻撃的因子）並びに粘液、重炭酸塩及びプロスタグランジン産生（防御的因子）との間の不均衡によって生じる。上に列挙される症状は、健常者又は罹患している患者において生じ得、著しい胃腸出血が伴い得る。

イラプラゾールとしても知られる２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、ＰＰＩとして作用する。イラプラゾールを合成するための方法は、米国特許第５，７０３，０９７号に記載されている。イラプラゾールは、酸性又は中性条件下で不安定であることが本分野において知られている。この点において、米国特許第６，２８０，７７３号は、アルカリ化合物で安定化されるイラプラゾール等の５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体を含有する微小顆粒を記載している。

特に本分野で公知の医薬組成物（米国特許第６，２８０，７７３号に記載されている微小顆粒等）と比較した場合に、改善された生物学的利用率を与え、より迅速な作用の開始を示すイラプラゾール等のＰＰＩを含有する医薬組成物が、本分野で必要とされている。改善された生物学的利用率を示し、より迅速に作用し始めるイラプラゾール含有医薬組成物は、症候性ＧＥＲＤ、消化障害及び胸焼け等の胃腸障害を罹患している患者にとって、特に有益である。

一実施形態において、本発明は、約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分を含む医薬組成物に関する。本組成物中で使用することができる活性成分は、次の式Ｉ

（式中、Ｈｅｔ_１は、

であり、Ｈｅｔ_２は、

であり、Ｘ＝

であり、式中、
ベンゾイミダゾール部分中のＮは、Ｒ_６ないしＲ_９によって置換された環炭素原子の１つが、何れの置換体も有さない窒素原子と場合によって交換され得ることを意味し；
Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルコキシから選択され、アルキル、アルコキシは、フッ素、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシによって、場合によって置換され；
Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なり、水素、アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ_６’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ_６ないしＲ_９は、同一又は異なり、さらに置換され得る水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、トリフルオロアルキル、複素環から選択され、又は隣接する基Ｒ_６ないしＲ_９は、さらに置換され得る環構造を形成し；
Ｒ_１０は、水素でり、又は、Ｒ_３及びＲ_１１とともにアルキレン鎖を形成し；並びに
Ｒ_１２が、同一又は異なり、及び、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される。）
の化合物であり得る。

上述のように、本発明の医薬組成物中の活性成分は、約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの平均粒子サイズを有する。より具体的には、活性成分は、約０．５ミクロンから約７５ミクロンまでの平均粒子サイズがを有し得る。好ましくは、活性成分は、約０．７５ミクロンから約６５ミクロンまでの粒子サイズがを有する。さらにより好ましくは、活性成分は、約１ミクロンから約５０ミクロンまでの粒子サイズを有する。

さらに、本発明は、約５０ミクロン未満の粒子サイズを有する固体粒子を含む医薬組成物を想定する。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。さらにより好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの安定化剤、界面活性剤、コーティング、結合剤、流動促進剤、溶解度増強剤、甘味剤及び／又は芳香剤、充填剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、乳化剤、防腐剤、発泡剤、溶解遅延剤、吸収加速剤、崩壊剤又は上述の何れかの組み合わせを含む（これらに限定されるわけではない。）活性成分に加えて、多くの他の成分を含有することが可能である。

本発明の医薬組成物が、少なくとも１つの安定化剤を含有する場合、前記安定化剤は、ＩＡ群の金属、ＩＩＡ群の金属、ＩＡ群の金属の重炭酸塩、ＩＩＡ群の金属の重炭酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウムの重炭酸塩、カルシウムの重炭酸塩、アルミニウムの重炭酸塩、ポリマー、アルギン酸ナトリウム、ステロール、脂肪アルコール又は上述の何れかの組み合わせであり得る。

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの腸溶コーティングを含有することが可能である。

本発明の医薬組成物は、活性成分の部位特異的吸収を示す。それゆえ、本発明の組成物は、主に、治療を要する患者によって吸収された後に、前記患者の十二指腸領域、上位空腸領域又は十二指腸と上位空腸の領域の組み合わせにおいて活性成分を放出する。

本発明の医薬組成物は、顆粒、微粒子又は微小粒子の形状であり得る。本発明の顆粒、微粒子又は微小粒子は、治療を要する患者へ投与するための１つ又はそれ以上のカプセル中に配置され、又は錠剤中に圧縮されることができる。

第二の実施形態において、本発明は、胃腸障害を治療する方法に関する。前記方法は、治療を要する患者に、本明細書に記載されている医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。前記方法を使用して治療することができる胃腸障害は、胸焼け、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化障害、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患、短腸症候群、全身性肥満細胞症と関連した分泌過多状態若しくは好塩基性白血病若しくは高ヒスタミン血症又は上述の障害の何れかの組み合わせを含むが、これらに限定されるわけではない。

第三の実施形態において、本発明は、慢性咳の治療を要する患者において慢性咳を治療する方法に関する。前記方法は、治療を要する患者に、本明細書に記載されている医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。

第四の実施形態において、本発明は、平均粒子サイズが約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの活性成分を含む医薬組成物に関する。組成物中で使用されることが可能である活性成分は、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、又は上述の何れかの塩、代謝産物、多形、共結晶若しくは組み合わせである。

上述のように、本発明の医薬組成物中の活性成分は、約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの平均粒子サイズを有する。より具体的には、活性成分は、約０．５ミクロンから約７５ミクロンまでの粒子サイズを有し得る。好ましくは、活性成分は、約０．７５ミクロンから約６５ミクロンまでの粒子サイズを有する。さらにより好ましくは、活性成分は、約１ミクロンから約５０ミクロンまでの粒子サイズがを有する。

さらに、本発明は、粒子サイズが約５０ミクロン未満の固体粒子を含む医薬組成物を想定する。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、平均粒子サイズが約４５ミクロン未満の活性成分の固体粒子を含む。さらにより好ましくは、本発明の医薬組成物は、平均粒子サイズが約４０ミクロン未満の活性成分の固体粒子を含む。

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの安定化剤、界面活性剤、コーティング、結合剤、流動促進剤、溶解度増強剤、甘味料及び／又は香料、充填剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、乳化剤、防腐剤、発泡剤、溶解遅延剤、吸収加速剤、崩壊剤又は上述の何れかの組み合わせを含有することが可能である。

本発明の医薬組成物が、少なくとも１つの安定化剤を含有する場合、該安定化剤は、ＩＡ群の金属、ＩＩＡ群の金属、ＩＡ群の金属の重炭酸塩、ＩＩＡ群の金属の重炭酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウムの重炭酸塩、カルシウムの重炭酸塩、アルミニウムの重炭酸塩、ポリマー、アルギン酸ナトリウム、ステロール、脂肪アルコール又は上述の何れかの組み合わせであり得る。

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの腸溶コーティングを含有することが可能である。

本発明の医薬組成物は、活性成分の部位特異的吸収を示す。それゆえ、本発明の組成物は、主に、治療を要する患者によって吸収された後に、該患者の十二指腸領域、上位空腸領域又は十二指腸と上位空腸の領域の組み合わせにおいて活性成分を放出する。

本発明の医薬組成物は、顆粒、微粒子又は微小粒子の形状であり得る。本発明の顆粒、微粒子又は微小粒子は、治療を要する患者へ投与するための１つ又はそれ以上のカプセル中に配置され、又は錠剤中に圧縮されることが可能である。

さらに、インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃±０．５℃の温度で検査された場合に、本発明の医薬組成物において、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、それらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％が、約２０分以内に組成物から放出される。

第五の実施形態において、本発明は、胃腸障害を治療する方法に関する。前記方法は、治療を要する患者に、本明細書に記載されている医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。前記方法を使用して治療することができる胃腸障害は、胸焼け、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化障害、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患、短腸症候群、全身性肥満細胞症と関連した分泌過多状態若しくは好塩基性白血病若しくは高ヒスタミン血症又は上述の障害の何れかの組み合わせを含むが、これらに限定されるわけではない。

第六の実施形態において、本発明は、慢性咳の治療を要する患者において慢性咳を治療する方法に関する。前記方法は、治療を要する患者に、本明細書に記載されている医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段の明確な記載がなければ複数形の表記を含む。従って、例えば、「活性剤」という表記参照には、単一の活性剤及び組み合わせにおける２つ又はそれ以上の異なる活性剤が含まれる。

本発明を記載し、権利を請求する上で、次の用語が、以下に設定される定義に従って使用される。

「活性剤」、「活性成分」及び「薬物」という語は、一般式I（以下）の化合物、そのアルカリ塩、その代謝産物又はそのプロドラッグ、その単一鏡像異性体の１つ、そのアルカリ塩（例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｎａ^＋又はＫ^＋塩等）、その代謝産物若しくはそのプロドラッグ又は一般式Ｉの化合物の単一鏡像異性体、一般式Ｉの化合物の単一異性体のアルカリ塩、一般式Ｉの化合物の単一鏡像異性体の代謝産物又は一般式Ｉの化合物の単一鏡像異性体のプロドラッグを指すよう、本明細書で同じ意味で使用される。

（式中、Ｈｅｔ_１は、

であり、Ｈｅｔ_２は、

であり、Ｘ＝

であり、式中、
ベンゾイミダゾール部分中のＮは、Ｒ_６ないしＲ_９によって置換された環炭素原子の１つが、何れの置換体も有さない窒素原子で場合によって交換され得ることを意味し；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルコキシから選択され、アルキル、アルコキシは、フッ素、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシによって場合によって置換され；
Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なり、水素、アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ_６’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ_６ないしＲ_９は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、トリフルオロアルキル、さらに置換され得る複素環から選択され、又は隣接する基Ｒ_６ないしＲ_９は、さらに置換され得る環構造を形成し；
Ｒ_１０は、水素であり、又は、Ｒ_３及びＲ_１１とともにアルキレン鎖を形成し；並びに
Ｒ_１２は、同一又は異なり、及び、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される。

式Ｉに記載の好ましい化合物は、次のとおりである：

（オメプラゾール）

（ランソプラゾール）

（パントプラゾール）

（ラベプラゾール）

（テナトプラゾール）

及び

（イラプラゾール）
式Ｉの最も好ましい化合物は：

すなわち、上述のように、「イラプラゾール」としても知られる２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの塩、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの代謝産物、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの多形、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの共結晶、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールのプロドラッグ、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの多形、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール又は（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールの共結晶又は上述の何れかの組み合わせである。

「投与する」、「投与すること」、「投与された」又は「投与」という語は、対象又は患者へ薬物を提供する何れかの様式を指す。投与の経路は、当業者によって公知の何れかの手段を通じて達成されることが可能である。このような手段には、経口、頬側、静脈内、皮下、筋肉内、吸入によるなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書で使用されるように、「生物学的利用率」という語は、活性成分又は薬物が、一般的な循環に進入して留まり、これにより作用部位にアクセスできる速度、程度及び時間を指す。例えば活性成分又は薬物の作用時間を延長することによって、より高い生物学的利用率が達成され得る。活性成分又は薬物の生物学的利用率を測定する方法は、当業者に周知である。

本明細書で使用されるように、「慢性咳」という語は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、最も好ましくは少なくとも３週間の期間にわたって持続する咳を指す。ＰＰＩを使用して慢性咳を治療する方法は、Ｃｈｕｎｇ，Ｃｌｉｎｃ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，３５：２４５−２４６（２００５）において開示されている。

「剤形」という語は、特定の活性成分の所定の特定量（すなわち、用量）を含有するように設計された固体、半固体又は液体の全ての医薬組成物を指す。適切な剤形は、経口投与、頬内投与、直腸投与、局所的若しくは粘膜送達又は皮下インプラント、又は他の埋め込まれた薬物送達系等のためのものを含む医薬送達系であり得る。好ましくは、本発明の医薬組成物の剤形は、固体であると考えられる。しかしながら、前記剤形は、液体又は半固体の成分を含有し得る。より好ましくは、剤形は、活性成分を患者へ送達するための経口投与される系である。

活性成分の「有効量」又は「治療的有効量」とは、非毒性であるが、望ましい効果を提供するのに十分な、活性成分の量を意味する。「有効」である活性成分の量は、個体の年齢及び一般的な状態、具体的な活性成分又は活性成分等に応じて、対象により変動する。従って、実際の「有効量」を特定することは、必ずしも可能ではない。しかしながら、全ての個々の場合における適切な「有効量」は、所定の実験を使用して、当業者によって決定され得る。

本明細書で使用される「胃腸障害」という語は、例えば、胸焼け、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化障害、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症（「ＧＥＲＤ」）（すなわち、酸逆流）（症候性ＧＥＲＤ及び無症候性ＧＥＲＤを含むがこれらに限定されるわけではない。）、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患、全身性肥満細胞症と関連した分泌過多状態若しくは好塩基性白血病及び、例えば、神経手術、頭部損傷、重度身体外傷又は熱傷により生じる高ヒスタミン血症を含む、患者の上位及び下位胃腸管の全ての疾病又は障害を指す。

本明細書で使用されるように、「下位胃腸管」という語は、回腸、結腸、盲腸及び直腸を指す。

「患者」という語は、動物を指し、好ましくはヒト又はヒト以外を含む哺乳動物を指す。患者及び対象という語は、本明細書において互換的に使用され得る。

「医薬として許容される賦形剤」又は「医薬として許容される添加物」という表記など、「医薬として許容される」とは、生物学的に活性を示さない、又はその他望ましくない材料を意味し、すなわち、前記材料は、望ましくない生物学的効果を一切生じることなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。

本明細書で、「安定化剤」という語は、胃の酸性環境によって活性成分又は薬物の分解を最小限に抑える全ての化学物質、化合物又は材料を指す。安定化剤の例には、アルミニウム塩、アルミニウムの重炭酸塩、ＩＡ群の金属又はＩＩＡ群の金属塩（ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。）、ＩＡ群の重炭酸塩又はＩＩＡ群の塩（ナトリウムの重炭酸塩、マグネシウムの重炭酸塩、カルシウムの重炭酸塩等）、ポリマー、アルギン酸ナトリウム、ステロール、脂肪アルコール及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

安定化剤として使用できるポリマーの例には、半透性同種重合体、半透性共重合体等があるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、ポリマーは、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルである。セルロースポリマーの無水グルコース単位の置換度（「ＤＳ」）は、０超より大きく最大３（３を含む。）である。置換度とは、置換基によって置換され、又は別の基へ転化される、無水グルコース単位上に本来存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバミン酸塩、アルキル炭酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルスルファミン酸塩、半透性ポリマー形成基等の基と部分的に又は完全に置換され得る。

半透性ポリマーの例には、セルロースアシラート、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニラート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニラート、モノ−、ジ−及びトリアロイラート等からなる群から選択されるメンバーが含まれる。典型的なポリマーの例には、ＤＳが１．８ないし２．３であり、アセチル含有量が３２ないし３９．９％の酢酸セルロース、ＤＳが１ないし２であり、アセチル含有量が２１ないし３５％の二酢酸セルロース；ＤＳが２ないし３であり、アセチル含有量が３４ないし４４．８％の三酢酸セルロース等が含まれる。より具体的なセルロースポリマーの例には、ＤＳが１．８であり、プロピオニル含有量が３８．５％のプロピオン酸セルロース、アセチル含有量が１．５ないし７％であり、アセチル含有量が３９ないし４２％の酢酸プロピオン酸セルロース、アセチル含有量が２．５ないし３％であり、平均プロピオニル含有量が３９．２ないし４５％、ヒドロキシル含有量が２．８ないし５．４である酢酸プロピオン酸セルロース、ＤＳが１．８であり、アセチル含有量が１３ないし１５％であり、ブチリル含有量が１７ないし５３％であり、ヒドロキシル含有量が０．５ないし４．７％である酢酸酪酸セルロース、ＤＳが２．６ないし３であり、三吉草酸セルロース、セルローストリラマート、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロース及びトリプロピオン酸セルロース等のセルローストリアシラート、ＤＳが２．２ないし２．６であり、二コハク酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、セルロースジカルピラート等のセルロースジエステル；及び酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプトン酸セルロース等の混合型セルロースエステルが含まれる。半透性ポリマーは、米国特許第４，０７７，４０７号において公知であり、前記ポリマーは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．に記載されている手法によって合成することができる。

半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチル酢酸セルロース、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セルロース、ジメチルアミノ酢酸セルロース、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号において開示されるような、陰イオン及び陽イオンの共沈殿によって形成される架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第３，１３３，１３２号においてＬｏｅｂらによって開示された半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）；及び半透性壁を挟んだ静水学的又は浸透圧性圧力差の気圧あたりとして表される１０^−５ないし１０^−２（ｃｃ．ミル／ｃｍ時気圧）の液体透過性を示す半透性ポリマーを含む。当業者に公知のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び第４，１６０，０２０号に、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏに記載されている。

安定化剤として使用できるステロールの例には、植物ステロール（エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール及びカンプエステロール等）、動物ステロール（ｚｏｏｓｔｅｒｏｌ）（コレステロール及びラノステロール等）又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

安定化剤として使用できる脂肪アルコールは、１０ないし３０個の炭素原子を有する直鎖、飽和又は不飽和第一級アルコールであり得る。使用できる脂肪アルコールの例には、セチルアルコール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコールが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

「治療すること」及び「治療」という用語は、症状の重度及び／又は頻度の低下、症状及び／又は潜在的原因の排除、症状及び／又はその潜在的原因の発生の予防、並びに損傷の回復若しくは治療を指す。従って、例えば、患者を「治療すること」には、罹患しやすい個体中の特定の障害又は有害な生理学的事象を予防すること、及び障害若しくは疾病を阻害し、又は障害若しくは疾病の退行を引き起こすことによって、臨床的に症候性の個体を治療することが包含される。

本明細書で使用される「潰瘍」という用語は、組織の損傷によって特徴付けられる上位胃腸管の裏打ちの病変を指す。このような潰瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書で使用される「上位胃腸管」という語は、食道、胃、十二指腸及び空腸を指す。

胃の空腹時ｐＨは、ｐＨ２ないし６の間を変動する（７未満のｐＨは、酸性ｐＨであると考えられる。）。小腸のｐＨは、胃のｐＨよりもアルカリ性であり、十二指腸から回腸まで上昇する。本発明の活性成分は、本分野で公知の他のＰＰＩと同様、酸に不安定である。本発明の活性成分は、酸性ｐＨで分解し、不活性型化合物になる。胃の中で錠剤又はカプセルが溶解すると、本錠剤又はカプセルは、胃の含有物と完全に混合する。胃から十二指腸まで転移する際に、胃の含有物は、十二指腸中に存在する重炭酸塩によってゆっくり中和される。従って、ｐＨは、胃の含有物が小腸を通過するにつれて上昇する。

胃内、小腸内又は胃腸管全体であるかどうかを問わず、薬物吸収の実際の位置は、不明確である。本発明の発明者は、活性成分が、小腸の上位部分において部位特異的吸収を示すことを発見した（実施例４参照）。具体的には、ｐＨがより酸性である小腸の上位部分、すなわち十二指腸の領域、上位空腸の領域又は十二指腸及び上位空腸の領域の組み合わせにおいて、活性成分の吸収は有意により高い。

本発明は、約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、約０．５ミクロンから約７５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、約０．７５ミクロンから約６５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。さらにより好ましくは、本発明の医薬組成物は、約１ミクロンから約５０ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。本発明は、約５０ミクロン未満の粒子サイズを有する固体粒子を含む医薬組成物も想定する。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。さらにより好ましくは、本発明の医薬組成物は、約４０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子を含む。

本明細書に記載されている医薬組成物中に含有される活性成分の固体粒子の平均粒子サイズ（すなわち、０．１ミクロンと１００ミクロンとの間）は、本明細書に記載されている医薬組成物の消化後の分解を最少量に抑えながら、薬物吸収が最大量になるように確保する（従って、活性成分の生物学的利用率がより大きくなる）のに必要である。これに関して、本明細書に記載されている平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子は、分解しにくい大きな表面積を与え、従って、本明細書に記載されている粒子サイズよりも大きな平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子（すなわち、１００ミクロンよりも大きな粒子サイズを有する活性成分の固体粒子）よりも吸収能が高い。対照的に、１００ミクロンよりも大きな平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子は、分解しにくいが、吸収されにくい。

本発明の医薬組成物が、約１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子の少量を含有し得ることは考えられる。しかしながら、本発明の医薬組成物は、１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子１０％超を含有しないことが好ましい。最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子５％超を含有しない。

０．１ミクロンと１００ミクロンとの間の平均粒子サイズを有する活性成分の固体粒子は、本分野で公知の所定の技術を使用して作製することができる。例えば、このような粒子は、活性成分の原材料を微粉化する事によって作製することができる。本分野で公知の微粉化のための全ての技術を使用することが可能であるが、ただし、前記技術は、０．１ミクロンと１００ミクロンとの間の粒子を製造する。使用できるこのような技術の例には、湿式製粉、高圧均質化、乳化及び沈殿、圧縮された液体抗溶媒（活性成分を含有する有機溶媒と混合された超臨界ＣＯ_２等）による沈殿、液体中へのスプレー凍結（すなわち、活性成分を含有する溶液又は懸濁液が、低温貯蔵の液体中へ噴霧され、凍結されたナノ粒子を生じた後に、凍結乾燥される。）；液化ガス溶液からの迅速な膨張（活性成分及び界面活性剤が超臨界液中に溶解された後に、迅速に膨張する等）、水溶液中への蒸発性沈殿（活性成分を含有する溶液が圧力下に配置され、溶媒の沸点を上回る温度に加熱された後に、安定化懸濁液を含有する加熱された水溶液中に噴霧される場合など）、粉砕、製粉、球製粉及び空気ジェット微粉化が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

活性成分の固体粒子の粒子サイズを測定するための方法は、当業者に周知である。本発明の医薬組成物の固体粒子の粒子サイズを測定するために、例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃｈ ＨＥＬＯＳ粒子システム（Ｓｙｍｐａｔｅｃｈ ＧｍＢＨ，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されている。）を使用されることができる。Ｓｙｍｐａｔｅｃｈ ＨＥＬＯＳ粒子サイズシステムは、フラウンホーファー回折理論によって分析される低角度レーザー光散乱（「ＬＡＬＬＳ」）を使用して作動する。フラウンホーファー理論は、Ｆｒａｎｋ Ｌ．Ｐｅｄｒｏｔｔｉ ａｎｄ Ｌｅｎｏ Ｓ．Ｐｅｄｒｏｔｔｉ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｐｔｉｃｓ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １６，２００２）に記載されている。活性成分の固体粒子の粒子サイズを測定するために使用できる本分野で公知の他の技術には、電子領域粒子計数器、低角度レーザー光散乱、毛細管水力学的分画、光学粒子計数器、競合的ディスク遠心機、沈降場流動分画及びＣＰＳディスク遠心機が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせを含む活性成分の固体粒子を含む活性成分の「平均粒子サイズ」は、本分野で公知の所定の技術を使用して測定することが可能である。例えば、固体粒子の代表的な試料は、（錠剤又はカプセル等の）医薬組成物から取得することができ、電子領域粒子計数器、低角度レーザー光散乱、毛細管水力学的分画、光学粒子計数器、競合的ディスク遠心機、沈降場流動分画及びＣＰＳディスク遠心機を含む（但し、これらには限定されない。）本分野で公知の所定の技術を使用して、代表的な試料中に含有される固体粒子のサイズが測定される。次に、試料中に含有される固体粒子のサイズの「平均」値は、試料中に含有される固体粒子の各々に関する具体的なサイズを使用して算出され、本明細書に記載されている技術を使用して測定することができる。この平均は、医薬組成物内に含有される活性成分の固体粒子の「平均粒子サイズ」を表す。

本発明の医薬組成物は、胃腸障害、具体的には、症候性ＧＥＲＤ、消化障害及び胸焼け（但し、これらに限定されるわけではない。）を治療する際に使用するのに特に望ましく、医薬組成物の投与が望まれた後に、可能な限り迅速に疼痛を緩和する。さらに、本発明の医薬組成物の生物学的利用率はより高いので、治療を要する患者に投与さすることが必要な用量を減少させることが可能である。

２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、その塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせ（以後、集約的に「イラプラゾール」と呼ぶ。）を含み、平均粒子サイズが本明細書に記載されている範囲内である活性成分の固体粒子を含む本発明の医薬組成物は、多くの利点を提供する。特に、これらの医薬組成物は、（粒子の２５％が２００ミクロン超の平均粒子サイズを有しながら）固体粒子の４０％又はそれ以上が１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の前記固体粒子を含有する医薬組成物と比較した場合、治療を要する患者に投与する際、生物学的利用率がより高い（又はより大きい）。さらに、これらの医薬組成物は、（粒子の２５％が２００ミクロン超の平均粒子サイズを有しながら）固体粒子の４０％又はそれ以上が１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の前記固体粒子を含有する医薬組成物と比較して、作用の開始がより迅速である。これらの医薬組成物の生物学的利用率がより高いという知見は、予期せぬことであった。具体的には、何れの活性成分を用いた場合でも、活性成分のインビトロでの安定性と活性成分のインビボでの安定性及び生物学的利用率との間には平衡が存在しなければならないことが、本分野において公知である。インビボでの活性成分の分解速度が、インビボでの活性成分の吸収速度より大きな場合には、活性成分の生物学的利用率は低下し、逆もまた同様である。これらの医薬組成物の活性成分の固体粒子がインビボで分解する迅速な速度を考えると、小腸の上位部分においてこれらの組成物の生物学的利用率がより高い（より大きい）ということは予期せぬことであった。実際、本発明者らは、（小腸の上位部分における）活性成分の吸収位置と、これらの医薬組成物の活性成分の固体粒子のサイズが相まって、活性成分がより多く分解し、従って、生物学的利用率が低下することを予測した。

さらに、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、その塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせ（以後、集約的に「イラプラゾール」と呼ぶ。）を含み、平均粒子サイズが本明細書に記載されている範囲内にある活性成分の固体粒子を含む本発明の医薬組成物は、インビトロで、活性成分の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％及び少なくとも９０％が、２０分以内に溶解する（又は組成物から放出される）。これに比べて、（粒子の２５％の平均粒子サイズが２００ミクロン超であり、）固体粒子の４０％又はそれ以上が、１００ミクロン超の平均粒子サイズを有する活性成分の前記固体粒子を含有する医薬組成物中の活性成分の少なくとも７０％未満が、約２０分以内に溶解する。溶解特性は、次の溶解検査、すなわち約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び温度約３７℃±０．５℃で、溶解検査装置Ａ（バスケット法）を使用して測定され得る。

本明細書に記載されている医薬組成物の利点は、活性成分又は薬物の放出の特定の機序を有する剤形の特定の種類に限定されるものではない。本発明の医薬組成物の利点は、例えば、薬物の持続的な放出などの活性成分を放出するのに適した全ての剤形を用いて得られ得る。活性成分の固体粒子の粒子サイズに関する発見に照らせば、活性成分の送達方法は、当業者の選択の問題である。

持続的な薬物放出剤形の多くの種類が、本分野において公知である。例えば、調節された又は延長された放出、及びパルス化された放出の剤形が公知である。マトリクスシステム、浸透圧ポンプ及び（貯蔵器システムとも呼ばれる）膜調節システムを含む持続的な薬物放出剤形の全ての種類が、本発明において使用できる。これらのシステムの各々は、以下により詳細に記載されている。このような剤形の詳細な論議は、（ｉ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）、及び（ｉｉ）Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｅｄ．Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）においても見出され得る。

マトリクスシステムは、本分野で周知である。マトリクスシステムにおいて、薬物は、ポリマー、場合により従来の賦形剤中に均質に分散される。このいわゆる混合物は、典型的には、圧力下で圧縮されて錠剤を与える。薬物は、拡散及び浸食によってこの錠剤から放出される。典型的には、マトリクスシステムは、水溶性親水性ポリマー又は（ワックスを含む）水不溶性疎水性ポリマー等の医薬として許容されるポリマーを使用する。当業者は、本分野で公知のものに対して所定の技術を使用して、使用されるべき医薬として許容されるポリマーの種類を容易に決定することができる。

典型的には、本発明の医薬組成物は医薬として許容される賦形剤も含む。当業者に周知のように、医薬的賦形剤は、定型的操作によって、固体剤形中に組み込まれる。通例、これは、製造工程を簡便にし、及び医薬組成物の性能を改良するために実施される。一般的な賦形剤には、希釈剤又は増量剤、潤滑剤、結合剤等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

例えば、錠剤圧縮に適したサイズになるように、個々の用量の塊を増大させるために、希釈剤又は充填剤を添加することができる。適切な希釈剤には、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、キシリトール及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

潤滑剤は、様々な理由のために、医薬組成物中に取り込ませることができる。潤滑剤は、圧縮及び射出中の造粒とダイ壁の間の摩擦を低下させる。これによって、例えば、顆粒が打錠機に粘着することが防止され、打錠機からの顆粒の射出が促進される。適切な潤滑剤の例には、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、シリカゲル、ベヘン酸グリセリル、これらの混合物及び潤滑特性を有する他の物質が含まれる。

典型的には、造粒の流動特性を改善する目的で、流動促進剤も、医薬組成物中に取り込ませることが可能である。適切な流動促進剤の例には、タルク、二酸化ケイ素及びコーンスターチが含まれるが、これらに限定されない。

結合剤も、本発明の医薬組成物中に取り込ませ得る。剤形の製造が造粒工程を使用する場合には、通例、結合剤が使用される。適切な結合剤の例には、ポビドン（ポリビニルピロリドンなど）、糖（ショ糖）、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースガム、マルトデキストリンゼラチン、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン及び接着特性を有する医薬として許容されるその他の物質が含まれる。

医薬組成物中に取り込ませ得る他の賦形剤には、吸収加速剤、吸着剤、発泡剤、乳化剤、崩壊剤、保湿剤、防腐剤、溶解遅延剤、溶解度増強剤、緩衝剤、界面活性剤、甘味剤、湿潤剤、及び医薬産業において一般的に使用される医薬的に許容される他のあらゆる賦形剤が含まれる。

本発明において使用することができる「吸収加速剤」の例には、第四級アンモニウム化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「吸着剤」の例には、カオリン及びベントナイトが含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「発泡剤」の例は、有機酸及びカーボナート又はバイカーボナートなどの発泡性の対が含まれるが、これらに限定されない。適切な有機酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸並びに無水物及び酸塩が含まれるが、これらに限定されない。適切なカーボナート及びバイカーボナートには、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジンカルボナート及びアルギニンカルボナートが含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「乳化剤」には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びごま油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物などが含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「崩壊剤」の例には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン及び修飾されたデンプン、寒天−寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「保湿剤」の例には、グリセロールが含まれるが、これに限定されない。本発明において使用することができる「防腐剤」の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル若しくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール性化合物又は塩化ベンゾアルコニウムなどの第四級化合物が含まれるが、これに限定されない。本発明において使用することができる「溶解遅延剤」の例には、パラフィンが含まれるが、これに限定されない。本発明において使用することができる「溶解度増強剤」の例には、エタノール又はプロピレングリコールなどの共溶媒、界面活性剤並びにポリソルベート、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー又はポリビニルピロリドンなどのポリマー性物質、並びに油状脂肪酸及びリノール酸又はモノラウリン酸グリセリルなどのそれらのモノ又はジグリセリルエステルが含まれるが、これに限定されない。本発明において使用することができる「緩衝剤」の例には、ホスファート、アセタート、シトラート、スクシナート及びヒスチジン緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。本発明において、「界面活性剤」という用語は、その慣用の意味で使用される。両性、非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性であるかどうかを問わず、あらゆる界面活性剤が適切である。適切な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレアート、モノラウラート、モノパルミタート、モノステアラート又はポリオキシエチレンソルビタンの別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）２０とＴｗｅｅｎ^（Ｒ）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの市販のＴｗｅｅｎ^（Ｒ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｏｗａｘ３５５０^（Ｒ）及び９３４^（Ｒ）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８^（Ｒ）及びＲ１０８^（Ｒ））、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体又はこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「懸濁剤」の例には、カルボキシメチルセルロース、Ｖｅｅｇｕｍ、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる「甘味剤」の例には、ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム及びアセスルファム（ａｃｓｕｌｆａｍｅ）が含まれるが、これらに限定されない。着工剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ^（Ｒ）、バブルガム香料、果実香料などである。本発明において使用することができる「湿潤剤」の例には、ラウリル硫酸アンモニウム及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。

医薬組成物中で使用される賦形剤の量は、マトリックス系において典型的に使用される量に対応する。賦形剤、充填剤などの総量は、典型的には、医薬組成物の重量に対して約１０％から約８０％までを変動する。

医薬組成物のマトリックス剤形は、一般に、本分野で周知の標準的技術を用いて調製される。典型的には、医薬組成物のマトリックス剤形は、ポリマー、充填剤、薬物及びその他の賦形剤を乾式混合した後、適切な造粒が得られるまで、アルコールを用いて混合物を造粒することによって調製される。造粒は、本分野において公知の方法によって実施される。湿潤顆粒は、流動床乾燥機中で乾燥され、篩にかけられ、適切なサイズまで破砕される。潤滑剤は、最終的な医薬組成物を得るために、乾燥された造粒と混合される。

浸透圧ポンプシステムにおいて、核錠は、少なくとも１つの孔を有する半透膜に包まれる。半透膜は、水に対して透過性であるが、薬物に対しては非透過性である。システムが体液に曝露されると、水は、半透膜を通過して、浸透性賦形剤及び活性薬物を含有する核錠中へと移動する。浸透圧は、医薬組成物内で増加し、圧力を等しくするために、薬物は孔を通じて放出される。

より複雑なポンプでは、核錠は、複数の内部区画を含有する。例えば、第一の区画は薬物を含有し得、第二の区画は、流体と接触すると直ちに膨潤するポリマーを含有し得る。摂取後、このポリマーは、所定の速度で、薬物含有区画中に膨潤し、前記速度で、医薬組成物から薬物を強制移動させる。このような医薬組成物は、しばしば、ゼロ次放出特性が望まれる場合に使用される。

浸透圧ポンプは本分野において周知であり、文献米国特許第４，０８８，８６４号、第４，２００，０９８号及び第５，５７３，７７６号中に記載されている（これらは全て、参照により、本明細書に組み込まれ、浸透圧ポンプ及びその製造方法について記載している。）。オメプラゾールなどの化合物を含有する浸透圧ポンプが、米国特許第５，１７８，８６７号（その内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

一般的な指針として、浸透圧ポンプは、典型的には、浸透圧的に活性な薬物（又は浸透圧的に活性な薬物若しくは浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）と組み合わされた浸透圧的に不活性な薬物）の錠剤を圧縮した後、外部水性液体に対して透過性であるが、薬物及び／又は浸透剤の通過に対して非透過性である半透膜で錠剤を被覆することによって形成される。半透膜壁を通じて、１つ又はそれ以上の送達孔を開けることができる。あるいは、浸出可能な孔形成材料を壁内に取り込ませることによって、壁を通じた孔をインサイチュで形成させ得る。運転時には、外部水性液体は、半透膜壁を通じて吸収され、薬物及び／又は塩に接触して、薬物の溶液又は懸濁液を形成する。次いで、新鮮な液体が半透膜を通じて吸収されるにつれて、薬物溶液又は懸濁液は、孔を通じて、汲み出される。

先述のように、浸透圧ポンプは、複数の別個の区画を含有し得る。第一の区画は、上記のような薬物を含有し得、第二の区画は、膨潤可能な親水性ポリマーの層からなる拡大可能な駆動要素を含有し得、該駆動要素は、薬物によって占有される容積を低減するように機能し、これにより、長期にわたって、調節された速度で、装置から薬物を送達する。あるいは、区画は、薬物の別個の用量を含有し得る。

半透膜用の典型的な材料には、セルロースアシラート、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天（ａｇａｒ ａｃｅｔａｔｅ）、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、酢酸カルバミン酸エチルセルロース、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化されたポリスチレン、酢酸フタル酸セルロース、酢酸カルバミン酸メチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸カルバミン酸エチルセルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、二カプリル酸セルロース、二ペンタン酸（ｄｉｐｅｎｔａｎｌａｔｅ）セルロース、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、メチルセルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号に開示されているような、ポリアニオンとポリカチオンの共沈殿によって形成される架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第３，１３３，１３２号中に、Ｌｏｅｂ及びＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示されているような半透膜、軽度に架橋されたポリスチレン誘導体、架橋されたポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特許第４，１６０，０２０号に開示されているような、最大１の置換度及び最大５０％のアセチル含量を有する酢酸セルロース、１から２の置換度及び２１から３５％のアセチル含量を有する二酢酸セルロース、２から３の置換度及び３５から４４．８％のアセチル含量を有する三酢酸セルロースなど、本分野で、浸透膜及び逆浸透膜として知られる半透性ポリマーが含まれる。

ポンプ中に存在する浸透剤（薬物自体が十分に浸透圧的に活性でない場合に使用され得る。）は、ポンプに入る液体中に可溶性の浸透圧的に有効な化合物であり、外部液体に対して、半透性の壁を横切る浸透圧勾配を作り出す。本目的のために有用である浸透圧的に有効な浸透剤には、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、セルロースポリマーなどの親水性ポリマー、これらの混合物などが含まれる。浸透剤は、通常、過剰量で存在し、粒子、粉末、顆粒などのあらゆる物理的形態とすることができる。本発明に適した浸透剤の雰囲気中での浸透圧は、ゼロより大きく、一般的には、最大約５００ａｔｍ又はそれ以上である。

拡大可能な駆動要素は、典型的には、水及び水性生体液と相互作用し、平衡状態まで膨潤又は拡大する湿潤可能な親水性ポリマーである。ポリマーは、水中で膨潤する能力を示し、吸収された水の大部分をポリマー構造内に保持する。ポリマーは、極めて高い程度まで膨潤又は拡大し、通常、２ないし５０倍の容積の増加を示す。ポリマーは架橋されることが可能であり、又は架橋されなくてもよい。湿潤可能な親水性ポリマーは、軽度に架橋することが可能であり、このような架橋は、共有イオン結合又は水素結合によって形成される。ポリマーは、植物、動物又は合成起源のものであり得る。本発明において使用することができる親水性ポリマーには、３０，０００ないし５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）；κカラギーナン、１０，０００ないし３６０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル；多電解質複合体；低度の酢酸残留物を有し、グリオキサール、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドで架橋され、及び２００ないし３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースの混合物：架橋された寒天及びカルボキシメチルセルロース；マレイン酸無水物と、共重合体中マレイン酸無水物の１モル当り飽和された架橋剤０．００１ないし約０．５モルで架橋された、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの細かく分割された共重合体の分散物を形成することによって作製された水に不溶性の水膨潤可能な共重合体；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤可能なポリマーなどが含まれる。

本明細書において使用される「孔」という用語は、浸透圧系から薬物を放出させるのに適した手段及び方法を表す。この表現には、機械的操作によって半透膜を通じてくり抜かれた１つ又はそれ以上の開口又は孔が含まれる。あるいは、孔は、半透膜中にゼラチンプラグなどの侵食され得る要素を取り込ませることによって形成され得る。半透膜が、薬物の通過に対して十分に透過性を有する場合には、膜中の孔は、血漿閾値を充足するのに十分な量の活性成分を放出するのに十分であり得る。このような場合には、「通路」という用語は、膜壁を通して穴又は他の孔が開けられていなくても、膜内の孔を表す。浸透圧通路並びに通路に対する最大及び最小サイズについての詳しい記述は、U.S. Patent Nos. 3,845,770及び3,916,899（これらの開示内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されている。

浸透圧ポンプは、標準的な技術によって製造することができる。例えば、一実施形態において、通路に隣接する区画の一領域中に収容され得る薬物及び他の成分は、薬物が占有する区画の領域の内側サイズに対応するサイズを有する固体へと押圧され、又は薬物及び他の成分及び溶媒は、ボールミル（ｂａｌｌｍｉｌｌｉｎｇ）、カレンダリング、撹拌若しくはロールミル（ｒｏｌｌｍｉｌｌｉｎｇ）などの慣用法によって固体若しくは半固体形態中に混合された後、予め選択された形状へと圧縮される。次に、同様の様式で、薬物の層と接触するように、親水性ポリマーの層を配置し、２つの層が半透性の壁で囲まれる。薬物製剤及び親水性ポリマーの層状化は、慣用の二層押圧技術によって作製することができる。押圧された形状を壁形成材料中に成型し、噴霧し又は浸すことによって、壁を付与することができる。壁を付与するために使用することができる本発明において好ましい別の技術は、空気懸濁操作である。この操作は、因子−親水性ポリマー複合材料に壁が付与されるまで、空気の流れの中の押圧された因子及び乾燥した親水性ポリマー並びに壁形成組成物を、懸濁及び回転することからなるこの空気懸濁操作は、米国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，４８：４５１−４５９（１９７９）に記載されている。他の標準的な製造操作は、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，Ｖｏｌ．４６，ｐｐ．６２−７０（１９６９）；及びＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡから発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１６２６−１６７８（１９７０）に記載されている。

貯蔵系も、本分野において周知である。本技術は、一般に、マイクロカプセル化、ビーズ技術又はコーティングされた錠剤とも称される。薬物の粒子は、医薬として許容されるポリマーを用いてカプセル化される。このポリマー及びその相対量は、貯蔵部から消化管への薬物拡散に対して所定の抵抗性を与える。従って、薬物は、ビーズから消化管内へ徐々に放出され、化合物の所望される持続的放出が得られる。

医薬組成物のこれらの剤形は、本分野において周知である。米国特許第５，２８６，４９７号及び第５，７３７，３２０号（何れも、参照により、本明細書に組み込まれる。）は、このような剤形及びそれらの製造方法を記載している。米国特許第５，３５４，５５６号、第４，９５２，４０２号及び第４，９４０，５８８号（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）は、徐放性医薬組成物を製造するためにこのような技術を使用することについて具体的に論述している。しかしながら、さらなる指針として、場合によって、慣用の賦形剤とともに、薬物の核を有するペレットが形成される。次いで、この核は、医薬として許容される１つ又はそれ以上のポリマーでコーティングされる。多くの場合、コーティングポリマーは、医薬として許容される非水溶性ポリマーの大部分と医薬として許容される水溶性ポリマーの少量部分の混合物である。

中心核は、本分野で公知の多数の技術によって調製され得る。典型的には、薬物は、慣用の結合剤を用いて、不活性担体へ結合される。不活性担体は、典型的には、デンプン又は糖球である。薬物が不活性担体に結合される前に、その取り扱いを容易するために、及び医薬組成物の最終剤形の特性を改善するために、薬物は、典型的には、慣用の賦形剤とともに混和される。これらの賦形剤は、マトリックス系に対して上述されているものと同一である。これらの賦形剤の量は大幅に変動し得るが、慣用の量で使用される。次いで、粉末化された薬物混和物を固体担体へ付着させるための結合剤を使用することによって、中心核が作製される。これは、医薬ビーズを作製するための、本分野で公知の手段によって達成することができる。適切な手段には、慣用のコーティングパン、自動コーティング機械又は回転式造粒機これらの中心核の作製は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｉ．ＧｈｅｂｒｅＳｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９」に、さらに詳しく記載されている。

貯蔵系の第二の主要成分は、ポリマーコーティングである。上述のように、ポリマーコーティングは、ビーズの放出特性をビーズに与える役割を果たす。ポリマーコーティングは、本分野において公知の方法及び技術を用いて、中心核へ付与され得る。適切なコーティング装置の例には、流動床コーター及びパンコーター（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）が含まれる。付与技術は、１）Ａｑｕｅｏｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）；及び２）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌ．３．ｅｄ．Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｐｐ．７７−２８７，（１９９０）にさらに詳しく記載されている。.

適切なポリマーの例には、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中間分子量又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロオピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低密度、ポリ（エチレン）高密度、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）若しくはポリウレタン又はこれらの混合物が含まれる。
一旦、ビーズが調製されたら、ビーズは、本分野において公知のように、カプセル中に充填され得る。あるいは、ビーズは、本分野において慣用の技術を用いて、ビーズは錠剤中に圧縮され得る。

医薬組成物の修飾された放出剤形の幅広いその他のカテゴリーであるパルス放出系も、本分野において周知である。一般に、パルス放出系は、所定の期間又は放出の部位によって隔てられた第一の薬物放出及び第二の薬物放出を伴う。パルス放出系には、即時放出と延長された放出の組み合わせも含まれ得る。医薬組成物のパルス放出剤形には、多重製剤形態が適している。

例えば、浸透圧ポンプは、パルス式薬物放出に適しており、米国特許第５，０１７，３８１号及び第５，０１１，６９２号（何れも、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されている。一般的には、薬物を含有する浸透圧ポンプが形成され、次いで、薬物の２つの放出（一方は、コーティング層からの放出、他方は浸透圧ポンプからの放出）を与えるために、薬物の層が上塗りされる。

薬物のパルス放出を与える目的で、粒子又は顆粒系も提案されている。薬物のパルス放出のための系は、典型的には、パルス放出を達成するための粒子を含有する別個の集団を使用する。異なる時点又は地点で薬物を放出させるために、集団は、上述のものなど、異なるコーティングプロマーを使用する。例えば、異なる溶解ｐＨを有するポリマーが、この目的のために一般に使用される。従って、顆粒の１つの集団は、６のｐＨで溶解を開始するポリマーでコートすることが可能であり、パルス放出を達成するために６．５のｐＨで溶解を開始するポリマーでコートすることが可能である。このようにして、顆粒の第一の集団は、小腸上部で薬物を放出するのに対して、顆粒の第二の集団は、さらに下流で、従って、より遅い時点で薬物を放出する。

もちろん、本発明の医薬組成物は、活性成分を保護する目的で、米国特許第６，８４９，３４６号、第５，０２６，５６０号、第５，０４５，３２１号、第４，７８６，５０５号及び第６，８４９，３４６号（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されているものなどの、腸溶コーティング又は緩衝系を使用し得ることが理解される。使用することができる腸溶コーティングの例には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸及びメタクリラートの陰イオン性ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）Ｓ１２．５、Ｓ１２．５Ｐ、Ｓ１００など）、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック及びこれらの組み合わせが含まれる（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｒｏｅ，Ｐａｕｌ Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ Ｓｉａｎ Ｏｗｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １４，２００５），ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ参照）。当業者は、使用すべき腸溶コーティングの種類を容易に決定することができる。腸溶コーティングが使用される場合には、活性成分と腸溶コーティングの間にコーティングを使用することも可能である（このようなコーティングは、「サブコーティング」と称される。）。あらゆるフィルム形成ポリマーを、サブコーティングとして使用することができる。例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどのポリマーを使用することができる。

もちろん、本発明の医薬組成物は、ＷＯ２００４／０３５０２０（その内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されているような徐放調製物の形態でもあり得ることが理解される。ＷＯ２００４／０３５０２０は、ゲル形成ポリマー及び活性成分を含有し、活性成分の放出が調節される調製物を記載する。

本発明の医薬組成物は、錠剤、丸薬の形態で経口投与することが可能であり、又は顆粒をカプセル中に緩く充填し得る。錠剤は、本分野で公知の技術によって調製することが可能であり、活性成分の治療的有効量及びこのような技術によって錠剤を形成するために必要な賦形剤を含有する。さらに、錠剤及び丸薬は、活性成分を保護するために、腸溶コーティング及び上述のものなどの緩衝系を用いて調製することが可能である。コーティングは、医薬として許容される色素で着色され得る。コーティング液体中の色素及び他の賦形剤の量は変動し得、延長放出錠剤の性能に影響を与えない。一般に、コーティング液体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、セルロースエステル又はエーテル（酢酸セルロース又はエチルセルロースなど）、アクリルポリマー又はポリマーの混合物などのフィルム形成ポリマーを含む。コーティング溶液は、一般に、ポリエチレングリコール、ソルビタンモノオレアート、ソルビン酸、二酸化チタンなどの充填剤、医薬として許容される色素をさらに含む水溶液又は有機溶媒である。

当業者は、上記教示を考慮に入れながら、本明細書に挙げられている粒子サイズを有する活性成分を含有する医薬組成物を容易に調合することができる。

本明細書で簡潔に論述されているように、本発明の医薬組成物は、胃腸疾患に罹患しており、その治療を必要としている患者を治療するために使用することができる。このような患者は、本発明の医薬組成物の治療的有効量を前記患者に投与することによって治療することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、慢性咳に罹患しており、その治療を必要としている患者を治療するために使用することができる。このような患者は、本発明の医薬組成物の治療的有効量を前記患者に投与することによって治療することができる。

ここで、一例として、本発明の実施例を記載するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。

実施例１：イラプラゾールの粒子サイズ
イラプラゾールの原材料をＲａｙｌｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ａｌｂｅｒｔａ，Ｃａｎａｄａで合成し、微粉化して、ロットＡを付与した。ロットＢは、Ｉｌ−Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｅｏｕｌ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａから得た。

ＲＯＤＯＳ乾燥粉末噴霧器を備えたＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ粒子サイズシステムを使用して、イラプラゾール活性成分の２つのロットを分析した。

この機器は、フラウンホーファー回折理論によって分析される低角度レーザー光散乱を使用して作動する。

約０．５ｇの一定分量を振動トレイから窒素ガス噴霧器と送る機器へ供給した。相互作用チューブを通じて流入した後、レーザービームの経路中にエアロゾルを形成した。次に、回折された光の角度及び強度を測定し、粒子サイズの分布を決定した。方法の開発の一部として、粒子サイズ分布を窒素ガス圧の関数として測定し、試料を有意に粉砕せずに、ゆるめに接着された粒子を適切に分解するために、２バールの圧力を決定した。結果を以下の表１及び図１に示す。

粒子サイズをｘ_１０、ｘ_５０及びｘ_９０として列挙し、材料の体積の１０％、５０％及び９０％の場合の直径は、列挙されたサイズよりも小さな粒子におけるものである。

実施例２：イラプラゾール含有製剤
以下に記載される製剤Ａ及びＢの製造時に、次の工程を利用した。
１．薬物層状化
２．サブコーティング
３．腸溶コーティング
４．カプセル充填
薬物層状化
流動床処理（区画を伴う下部スプレー）によって糖球（以後、「製剤Ａ」と呼ばれる。）又は（Ａｓａｈｉ Ｋａｓｅｉ，Ｊａｐａｎから市販されている）Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（以後、「製剤Ｂ」と呼ばれる。）の何れかへ、（実施例１におけるロットＡ由来の）イラプラゾールを層状化（コーティング）した。両製剤に関する層状化過程は同一であった。層状懸濁液を次のとおり調製した。精製水をビーカーへ秤量した溶液が得られるまで撹拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ−Ｌ」）を（固着するのを防止するため）徐々に添加した。激しい撹拌を利用することによって、本溶液中に炭酸マグネシウム及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース（「Ｌ−ＨＰＣ」）を均質に分散した。最後に、イラプラゾール（実施例１由来のロットＡ）を本懸濁液へゆっくり添加し、均質に分散させた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、２０メッシュの篩にかけ、凝集体も塊も残っていないことを確実にした。製剤Ａ及びＢに関して利用される層状化懸濁液の組成は、以下の表２に呈示されている。

下部スプレー技術を利用した流動床処理によって、糖球（製剤Ａ）又はＣｅｌｐｈｅｒｅ（製剤Ｂ）を層状化懸濁液でコーティングした。流動床処理装置（ＦｌｕｉｄＡｉｒ ０００２モデル、Ａｕｒｏｒａ，ＩＬ）をあらかじめ約５分間加熱した後、秤量した糖球又はＣｅｌｐｈｅｒｅをボール中に配置した。流体化を開始し、層状懸濁液を糖球又はＣｅｌｐｈｅｒｅ上にスプレーした。層状化パラメータを以下の表３に要約する。層状化試行の終了時に、生成物の温度を３ないし４℃ほど上昇させて、生成物を乾燥させ、ビーズをはずした。

サブコーティング
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙ−３０−１８０３７（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ＰＡ）を水中に溶解し、１７．５％（ｗ／ｗ）の懸濁液を形成した。サブコーティング懸濁液を３倍過剰に調製し、望ましい量及び固体の１０％重量増加に相当する量を適用した。サブコーティング懸濁液を調製するため、適切な容器中で精製水を秤量し、激しく撹拌して渦を形成した。塊の形成を防止するため、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ粉末をゆっくり添加した。全ての粉末を添加した後、懸濁液を約２０分間撹拌した。処理パラメータは、層状化実験において使用されたものと同様であった。より小さなスプレー速度を使用したことによって、より高い生成物温度（４０ないし４３℃）を得た。サブコーティング処理の間、凝集は観察されなかった。サブコーティングされたビーズ約１６２ｇを処理の終了時に放出し、腸溶コーティング工程において本生成物１５０ｇを使用した。

サブコーティングしたビーズの腸溶コーティング
サブコーティングしたビーズ２種類が、最終的な腸溶コーティング処理に利用可能であり、次のとおり、２つの異なる腸溶ポリマーでコーティングした：
１．Ｏｐａｄｒｙ ＩＩでサブコーティングされ、Ａｃｒｙｌ ＥＺＥ（メタクリル酸共重合体Ｃ型）で腸溶コーティングされた糖球ベースのビーズ：製剤Ａ
２．Ｏｐａｄｒｙ ＩＩでサブコーティングされ、Ｓｐｅｃｔｒａｃｙｌ Ｌ１００（メタクリル酸共重合体Ａ型）で腸溶コーティングされたＣｅｌｐｈｅｒｅベースのビーズ：製剤Ｂ
製剤Ａ
水中でＡｃｒｙｌ ＥＺＥポリマーを懸濁して、２０％（ｗ／ｗ）懸濁液を形成することによって腸溶コーティング懸濁液を調製した。適切な容器中に精製水を秤量し、激しく撹拌して渦を得た。Ａｃｒｙｌ ＥＺＥ粉末をゆっくり添加して、効率的な分散を確実にした。使用前に少なくとも２０分間、分散物を撹拌した。

製剤Ｂ
Ｓｐｅｃｔｒａｃｙｌ Ｌ１００の９３．７５ｇをイソプロピルアルコール１３３４．３８ｇへ添加し、混合物を約６０分間激しく撹拌して、全ての塊を防止した。

精製水７８．１３ｇを本溶液に添加し、透明な粘性のある溶液を得た。トリエチルクエン酸塩９．３８ｇを本溶液に添加し、１０分間撹拌した後、滑石４６．８８ｇを添加して、最終的なコーティング懸濁液を形成した。

流動床処理によって両製剤（Ａ及びＢ）を個々の腸溶コーティングポリマーでコーティングし、標的の１００％重量増加を提供した。流動床処理パラメータの要約を、以下の表４に提供する。製剤Ａ及びＢの全体的な組成を、以下の表５に提供する。

図２及び３は、それぞれ、製剤Ａ及びＢの顆粒の写真を示す。

カプセル充填
製剤Ａ由来の顆粒の適切な量をサイズ４のカプセル中に充填し、イラプラゾール１０ｍｇを提供した。製剤Ｂ由来の顆粒の適切な量をサイズ４のカプセル中に充填し、イラプラゾール１０ｍｇを提供した。

製剤Ｃ（腸溶コーティング錠剤）の調製
腸溶コーティング錠剤（以後、「製剤Ｃ」と呼ばれる。）の組成を以下の表６に提供する。

錠剤圧縮
乳糖及びデンプンを互いに配合し、デンプンペーストで顆粒化した。これらの顆粒を２５メッシュの篩にかけ、７０℃で５時間乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと約１５分間配合した。次に、これらの顆粒を、各々５０メッシュの篩（このような篩にかけた粒子は、約３００ミクロンまでの平均粒子サイズを有し得る。）にかけておいたイラプラゾール（実施例１由来のロットＢ）と水酸化マグネシウムとの混合物と配合した。本混合物を錠剤へ圧縮した。

サブコーティング
ヒプロメロース２９１０及びポリエチレングリコール６０００をエタノール−水混合物（８０：２０）中に溶解した。二酸化チタンをエタノール−水混合物（８０：２０）中に懸濁し、均質化した。懸濁液及び溶液を撹拌しながら互いに混合した。本懸濁液を、フィルムコーティング処理ユニット中で、コーティングされていない錠剤へ、空気入口温度８０℃±５℃及び寝かし温度４０℃±５℃でスプレーコーティングした。

腸溶コーティング
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース及びセチルアルコールをアセトン／エタノール（１：１）の混合物中に溶解した。本溶液をフィルムコーティング処理ユニット中で、サブコーティングした錠剤へ、空気入口温度７５℃±５℃及び寝かし温度３５℃±５℃でスプレーした。

実施例３：製剤Ａ、Ｂ及びＣによる溶解研究
本研究の目的は、製剤Ａ、Ｂ及びＣの溶解特性を測定することであった。製剤Ａ、Ｂ及びＣは、実施例２において記載されている製剤Ａ、Ｂ及びＣに相当する。本実施例において、製剤Ａ及びＢの顆粒を研究した。製剤Ｃに関しては、５ｍｇ錠剤を研究した。製剤Ｃで製剤された錠剤に関する記載も、実施例２に提供されている。

材料、標準物質の調製及び溶解手法：
材料：
一塩基性リン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＨより市販）
ラウリル硫酸ナトリウム（以後、「ＳＬＳ」と呼ぶ。）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）
蒸留水
２Ｎ ＮａＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）
ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル（以後、「ＣＡＮ」と呼ぶ。）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）
ＨＰＬＣ等級のＨ_２Ｏ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）
ＨＰＬＣ等級のトリエチルアミン（以後、「ＴＥＡ」と呼ぶ。）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）
８５％ｏリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）（Ｆｉｓｈｅｒより市販）
イラプラゾール（Ｒａｙｌｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より提供）（以後、「参照材料」と呼ぶ。）
１３ｍｍ、０．４５μｍのＧＨＰメンブレンフィルター（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅａｓｔ Ｈｉｌｌｓ，ＮＹより市販）

ｐＨ１０希釈液の調製：
１．ＨＰＬＣ等級の水１２００ｍＬ、ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル８００ｍＬ及びＨＰＬＣ等級のＴＥＡ２０ｍＬを互いに混合する。
２．混合物のｐＨをｏリン酸（８５％）で１０．００±０．０５に調整する。

移動相の調製：
１．ＨＰＬＣ等級の水１２００ｍＬ、ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル８００ｍＬ及びＨＰＬＣ等級のＴＥＡ２０ｍＬを互いに混合する。
２．混合物のｐＨをｏリン酸（８５％）で７．００±０．０５に調整する。

０．５％ＳＬＳによるｐＨ７．５緩衝液の調製（溶解媒体）：
１．一塩基性リン酸ナトリウム約２７．６ｇを正確に秤量し、４Ｌ容器に添加する。
２．蒸留水３０００ｍＬを添加し、十分に混合して溶解する。
３．ＳＬＳ約２０ｇを６００ｍＬビーカー中で正確に秤量し、蒸留水４００ｍＬを添加し、十分に混合して溶解する。
４．ＳＬＳ混合物を４Ｌ容器に添加する。
５．蒸留水１００ｍＬを使用して、ビーカーを４Ｌ容器へとすすぐ。
６．十分に混合して、ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで７．５±０．０５に調整する。
７．蒸留水を十分に添加して、合計４Ｌの容積にし、十分に混合する。

標準物質の調製：
１．イラプラゾール参照材料約５０ｍｇを正確に秤量し、それを１００ｍＬのメスフラスコへ転移させる。
２．ｐＨ希釈剤で一定容積にし、十分に混合する。
３．超音波処理して固体を溶解する。
４．上述の溶液４．０ｍＬをｐＨ１０希釈剤で２００．０ｍＬにさらに希釈し、十分に混合する。
５．上述の溶液２５．０ｍＬをｐＨ１０希釈剤で５０．０ｍＬにさらに希釈し、十分に混合する。
６．上述の工程５由来の溶液の一部を、１３ｍｍ、０．４５μｍのＧＨＰメンブレンで濾過し、濾液の最初の５ｍＬを廃棄した後、ＨＰＬＣバイアルに充填する。

ＨＰＬＣ条件：システム４００１９Ｃ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）

溶解検査：
装置：ＵＳＰ装置１、４０メッシュバスケット付き、回転速度：１００ｒｐｍ
溶解媒体：０．５％ＳＬＳ含有ｐＨ７．５緩衝液
容積：５００ｍＬ
接触時間：３０分
サンプリング時間：１０、１５、２０及び３０分。その後、ＨＰＬＣにより分析。
温度：３７℃±０．５℃
１．錠剤については、１個の錠剤を各バスケットに添加した。顆粒については、秤量された試料量をバスケット中に転移した。
２．溶解媒体５００ｍＬを各容器に添加し、３７．０±０．５℃に平衡化した。
３．バスケットに錠剤／顆粒を添加し、シャフトへ装着し、容器中に下げ、回転及びタイマーを開始した。
４．１０ｍＬ使い捨てシリンジ及びステンレス鋼カニューレを使用して、１０、１５、２０及び３０分に試料を採取した。容器から１０ｍＬを回収し、カニューレを１３ｍｍ、０．４５μｍ、ＧＨＰメンブレンと置換し、濾液の最初の２ｍＬを廃棄し、残りをガラス検査管中に回収した。媒体の容積が少量であるため、バスケットの上部と下部との間の中間で試料採取した。
５．濾液５．０ｍＬをｐＨ１０希釈剤で１０．０ｍＬにさらに希釈し、十分に混合した（試料を採取した直後に実施した。）。

結果：
上述のインビトロでの溶解検査から得られた製剤Ａ、Ｂ及びＣの各々に関する溶解特性の要約を以下の表７に示す。結果は、上述のインビトロでの溶解検査中で検査される場合、製剤Ａ及びＢ中のイラプラゾールの少なくとも７０％が、２０分以内に放出されることを明確に示している。対照的に、上述のインビトロでの溶解検査において検査される場合、製剤Ｃ中のイラプラゾールの７０％未満が、２０分以内で放出される。

実施例４：イヌにおける製剤Ａ、Ｂ及びＣによる生物学的利用率の研究
本研究の目的は、雄及び雌のビーグル犬において遅延放出性錠剤に対する遅延放出性カプセルとしてのイラプラゾールの単回１０ｍｇ経口用量の生物学的利用率を評価することであった。

雌ビーグル犬において検査される製剤を、以下の表８に示す。表８において、製剤Ａは、実施例２において記載及び製剤された製剤Ａに相当する。製剤Ｂは、実施例２において記載及び製剤された製剤Ｂに相当する。製剤Ｃは、実施例２において記載及び製剤された製剤Ｃに相当する。製剤Ｃと共に製剤された錠剤に関する記載も、実施例２に提供されている。

本研究は、遅延放出性カプセル又は錠剤としてのイラプラゾールの単回１０ｍｇ経口用量を受容した６匹のイヌを包含する、単回用量の無作為化したクロスオーバー研究であった。群の命名及び用量レベルを、以下の表９に呈示する。

動物を一晩絶食させた後、約４時間の投与後を通じて投与した。用量投与前に、各イヌをペンタガストリンの筋肉内（「ＩＭ」）注射であらかじめ処理した。ペンタガストリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で塩類溶液中に溶解した。各イラプラゾール製剤の投与１．５時間前に、イヌは、ペンタガストリン溶液６μｇ／ｋｇ（０．０２４ｍＬ／ｋｇ）のＩＭ注射を受けた。用量投与の当日に記録された体重に基づいて、個々のペンタガストリン用量を算出した。カプセル及び錠剤を経口付与した。用量投与後、各イヌに水約３０ｍＬを付与した。

各期間において、イラプラゾール血漿濃度の測定のための静脈血試料を、投与前、及び投与０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２及び２４時間後に、ＥＤＴＡカリウムを含有するチューブ中に回収した。

ビーグル犬血漿中のラセミのイラプラゾールの測定のため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、イラプラゾールに関して血漿試料を分析した。定量の下限は、０．１ｍＬの一定分量で５．００ｎｇ／ｍＬであった。

標準的な非区画法を使用して、イラプラゾールに関する薬物動態学的パラメータを決定し、前記パラメータには、観察されたピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、観察されたピーク濃度に到達する時間（ｔ_ｍａｘ）、終末排除相の半減期（ｔ_１／２ｚ）、並びに時間０から最後の定量可能な濃度までの（ＡＵＣ_ｔ）、及び時間０から無限までの（ＡＵＣ_∞）血漿濃度−時間曲線下の面積が含まれた。製剤Ｃの相当するＡＵＣ_∞によって製剤Ａ又はＢのＡＵＣ_∞を除することによって、相対的な生物学的利用率（％）を決定した。

製剤Ａ、Ｂ及びＣに関する薬物動態学的平均値を、表１０及び図４に要約する。

本発明の目的は、カプセル製剤Ａ及びＢ中のイラプラゾール腸溶コーティング顆粒の薬物動態学的特性を、腸溶コーティング錠剤製剤Ｃと比較することであった。製剤Ｃに対する製剤Ａ及びＢ由来のイラプラゾールの生物学的利用率を、各製剤投与後の各イヌのＡＵＣ_∞値を比較することによって概算した。図１０に示されるように、製剤Ａの生物学的利用率は、製剤Ｃと比較して２１１％であった。製剤Ｂの生物学的利用率は、製剤Ｃと比較して１０７％であった。これらの結果は、ペンタガストリン処理したイヌにおいて、製剤Ａ由来のイラプラゾールが、製剤Ｂ若しくはＣの何れか由来のイラプラゾールの約２倍の生物学的利用率であったことを示唆する。同様の差異は、イラプラゾールＣ_ｍａｘに関して観察された。製剤Ａに関する値は、製剤Ｂ及びＣに関するＣ_ｍａｘ値の２倍超ほど高かった。製剤Ａの生物学的利用率及びＣ_ｍａｘは最も高かったが、その半減期は、３つの製剤のうちで最も短かった。

当業者は、本発明が、目的を実行し、上述の目標及び利点並びにそこに固有のものを得るために、十分適していることを容易に理解するであろう。本明細書に記載される分子複合体及び方法、手法、処理、分子、具体的な化合物は、好ましい実施形態を現に代表しており、典型的であり、本発明の範囲を限定するよう企図されるものではない。変動する置換及び改変が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対してなされ得ることは、当業者にとって容易に自明である。

明細書中に記載されている全ての特許及び刊行物は、本発明が関係する当業者のレベルを示す。全ての特許及び刊行物は、各個々の刊行物が、参照により組み入れられるよう具体的に及び個々に示される場合と同一の程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書に実例として適切に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない全ての要素、制限の非存在下で実施され得る。従って、例えば、本明細書の各場合において、「を含む」、「から本質的になる」及び「からなる」という語は全て、その他の２つの語の何れかと置換され得る。採用されている語及び表現は、明細書の用語として使用されるものであり、制限されるものではなく、示されている及び記載されている特徴又はその一部の全ての等価物を排除するこのような語及び表現の使用を企図するものではなく、多様な改変が、主張される本発明の範囲内で可能である。従って、本発明が好ましい実施形態及び任意の特長によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の改変及び変動が、当業者によって再分類され得、このような改変及び変動が、上述の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあるよう考慮されることは理解されるべきである。

更に、本発明の特長又は態様がマーカッシュ群という意味において記載される場合、当業者は、本発明が、マーカッシュ群の構成要素の全ての個々の部分又はサブグループの点においてもこれにより記載されていることを認識するであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素及びヨウ素からなる群から選択されるものとして記載されている場合、Ｘが臭素であることに関する特許請求の範囲並びにＸが臭素及び塩素であることに関する特許請求の範囲は、完全に記載されている。

図１は、実施例１に記載されているイラプラゾールのロットＡ及びロットＢの粒子サイズの分布を示す。 図２は、実施例２に従って調製される糖球ベースのイラプラゾール製剤（製剤Ａ）を示す。 図３は、実施例２に従って調製されるＣｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ３０５ベースのイラプラゾール製剤（製剤Ｂ）を示す。 図４は、実施例３に記載されているイラプラゾール製剤Ａ、Ｂ及びＣの単回１０ｍｇ用量に関する平均血漿濃度−時間特性を示す。

Claims (44)

1. 約０．１ミクロンから約１００ミクロンまでの平均粒子サイズを有する活性成分を含む医薬組成物。
2. 前記活性成分が、次の式Ｉ
   

   

   （式中、Ｈｅｔ_１は、
   

   

   であり、Ｈｅｔ_２は、
   

   

   であり、Ｘ＝
   

   

   であり、式中、
   ベンゾイミダゾール部分中のＮは、Ｒ_６ないしＲ_９によって置換された環炭素原子の１つが、何れの置換体も有さない窒素原子と場合によって交換され得ることを意味し；
   Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルコキシから選択され、アルキル、アルコキシは、フッ素、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシによって、場合によって置換される、；
   Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なり、水素、アルキル及びアリールアルキルから選択され；
   Ｒ_６’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
   Ｒ_６ないしＲ_９は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、トリフルオロアルキル、さらに置換され得る複素環から選択され、又は隣接する基Ｒ_６ないしＲ_９は、さらに置換され得る環構造を形成し；
   Ｒ_１０は、水素であり、又は、Ｒ_３及びＲ_１１とともにアルキレン鎖を形成し；並びに
   Ｒ_１２は、同一又は異なり、及び、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される。）
   を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記活性成分が、約０．５ミクロンから約７５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 活性成分が、約０．７５ミクロンから約６５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 活性成分が、約１ミクロンから約５０ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 活性成分が、約５０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 活性成分が、約４５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 活性成分が、約４０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 活性成分が、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 活性成分が、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 活性成分が、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 前記組成物が、安定化剤、界面活性剤、コーティング、結合剤、流動促進剤、溶解度増強剤、甘味料及び／又は着香剤、充填剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、乳化剤、防腐剤、発泡剤、溶解遅延剤、吸収加速剤、崩壊剤の少なくとも１つ又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 少なくとも１つの安定化剤が、ＩＡ群の金属の塩、ＩＩＡ群の金属、ＩＡ群の金属の重炭酸塩、ＩＩＡ群の金属の重炭酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウムの重炭酸塩、カルシウムの重炭酸塩、アルミニウムの重炭酸塩、ポリマー、アルギン酸ナトリウム、ステロール、脂肪アルコール又はそれらの組み合わせである、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記組成物が、腸溶コーティングをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 前記組成物が、顆粒、微粒子又は微小粒子である、請求項１に記載の医薬組成物。
16. 顆粒、微粒子又は微小粒子が、カプセル中に配置される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 胃腸障害の治療を要する患者に、請求項１に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、該患者において胃腸障害を治療する方法。
18. 胃腸障害が、胸焼け、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化障害、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患、短腸症候群、全身性肥満細胞症と関連した分泌過多状態若しくは好塩基性白血病若しくは高ヒスタミン血症又は上述の障害の何れかの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
19. 胃食道逆流症が、症候性胃食道逆流症又は無症候性胃食道逆流症である、請求項１８に記載の方法。
20. 慢性咳の治療を要する患者に請求項１に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む、該患者において慢性咳を治療する方法。
21. 約０．１ミクロンから約１００ミクロンの平均粒子サイズを有し、さらに、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせである活性成分を含む医薬組成物。
22. 前記活性成分が、約０．５ミクロンから約７５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 活性成分が、約０．７５ミクロンから約６５ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 活性成分が、約１ミクロンから約５０ミクロンまでの平均粒子サイズを有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 活性成分が、約５０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
26. 活性成分が、約４５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 活性成分が、約４０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 活性成分が、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
29. 活性成分が、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
30. 活性成分が、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
31. 該組成物がさらに、安定化剤、界面活性剤、コーティング、結合剤、流動促進剤、溶解度増強剤、甘味剤及び／又は着香剤、充填剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、乳化剤、防腐剤、発泡剤、溶解遅延剤、吸収加速剤、崩壊剤の少なくとも１つ又はそれらの組み合わせを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
32. 少なくとも１つの安定化剤が、ＩＡ群の金属の塩、ＩＩＡ群の金属、ＩＡ群の金属の重炭酸塩、ＩＩＡ群の金属の重炭酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウムの重炭酸塩、カルシウムの重炭酸塩、アルミニウムの重炭酸塩、ポリマー、アルギン酸ナトリウム、ステロール、脂肪アルコール又はそれらの組み合わせである、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 前記組成物が、腸溶コーティングをさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
34. 前記組成物が、顆粒、微粒子又は微小粒子である、請求項２１に記載の医薬組成物。
35. 顆粒、微粒子又は微小粒子が、カプセル中に配置される、請求項３４に記載の医薬組成物。
36. インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃±０．５℃の温度で検査された場合に、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも７０％が、約２０分以内に組成物から放出される、請求項２１に記載の医薬組成物。
37. インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃±０．５℃の温度で検査された場合に、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも７５％が、約２０分以内に組成物から放出される、請求項２１に記載の医薬組成物。
38. インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃±０．５℃の温度で検査された場合に、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも８０％が、約２０分以内に組成物から放出される、請求項２１に記載の医薬組成物。
39. インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃×０．５℃の温度で検査された場合に、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも８５％が、約２０分以内に組成物から放出される、請求項２１に記載の医薬組成物。
40. インビトロでの溶解検査装置１（バスケット法）において、約０．５のラウリル硫酸ナトリウムを溶解媒体として有するｐＨ７．５の緩衝液５００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍ及び約３７℃±０．５℃の温度で検査された場合に、２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（−）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、（＋）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイミダゾール、これらの塩、代謝産物、多形、共結晶又は組み合わせの少なくとも９０％が、約２０分以内に組成物から放出される、請求項２１に記載の医薬組成物。
41. 胃腸障害の治療を要する患者に請求項２１に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する
    工程を含む、前記患者において胃腸障害を治療する方法。
42. 胃腸障害が、胸焼け、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化障害、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患、短腸症候群、全身性肥満細胞症と関連した分泌過多状態若しくは好塩基性白血病若しくは高ヒスタミン血症又は上述の障害の何れかの組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
43. 胃食道逆流症が、症候性胃食道逆流症又は無症候性胃食道逆流症である、請求項４２に記載の方法。
44. 慢性咳の治療を要する患者に、請求項２１に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与する
    工程を含む、前記患者において慢性咳を治療する方法。

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