JP2009517458A - 骨関節炎の治療におけるa3アデノシン受容体アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-ヒドロキシエチルアデニン;
R-N6-(3-ヨードベンジル)-9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン;
S-N6-(3-ヨードベンジル)-9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アデニン;
N6-(3-ヨードベンジルアデニン-9-イル)酢酸;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-(3-シアノプロピル)アデニン;
2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
2-アミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
2-ヒドラジド-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-2-メチルアミノ-9-メチルアデニン;
2-ジメチルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-プロピルアミノアデニン;
2-ヘキシルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-2-メトキシ-9-メチルアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-メチルチオアデニン;
N6-(3-ヨードベンジル)-9-メチル-2-(4-ピリジルチオ)アデニン;
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-アミノ-2-フェニルエチルアミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール;
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール;
(±)-9-[2α,3α-ジヒドロキシ-4β-(N-メチルカルバモイル)シクロペント-1β-イル)]-N6-(3-ヨードベンジル)-アデニン;
2-クロロ-9-(2'-アミノ-2',3'-ジデオキシ-β-D-5'-メチル-アラビノ-フロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-β-D-5'-メチル-アラビノ フロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
9-(2-アセチル-3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-2-クロロ-N6(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3-デオキシ-2-メタンスルホニル-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(3,5-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキシル-β-D-5-リボフラノシル)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-9-(2',3'-O-チオカルボニル-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
9-(2-フェノキシチオカルボニル-3-デオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
1-(6-ベンジルアミノ-9H-プリン-9-イル)-1-デオキシ-N,4-ジメチル-β-D-リボフラノシドウロンアミド;
2-クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-β-D-5-メチル-リボフロンアミド)-N6-ベンジルアデニン;
2-クロロ-9-(2'-アジド-2',3'-ジデオキシ-β-D-5'-メチル-アラビノ-フロンアミド)-N6-ベンジルアデニン;
2-クロロ-9-(β-D-エリスロフラノシド)-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
N6-(ベンゾジオキサンメチル)アデノシン;
1-(6-フルフリルアミノ-9H-プリン-9-イル)-1-デオキシ-N-メチル-β-D-リボフラノシドウロンアミド;
N6-[3-(L-プロリルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
N6-[3-([3-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド;
N6-[3-(N-T-Boc-β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン-5'-N-メチルウロンアミド
6-(N'-フェニルヒドラジニル)プリン-9-β-リボフラノシド-5'-N-メチルウロンアミド;
6-(O-フェニルヒドロキシルアミノ)プリン-9-β-リボフラノシド-5'-N-メチルウロンアミド;
9-(β-D-2',3'-ジデオキシエリスロフラノシル)-N6-[(3-β-アラニルアミノ)ベンジル]アデノシン;
9-(β-D-エリスロフラノシド)-2-メチルアミノ-N6-(3-ヨードベンジル)アデニン;
2-クロロ-N-(3-ヨードベンジル)-9-(2-テトラヒドロフリル)-9H-プリン-6-アミン;
2-クロロ-(2'-デオキシ-6'-チオ-L-アラビノシル)アデニン;および
2-クロロ-(6-チオ-L-アラビノシル)アデニン。
特許文献2の第6欄39行から第7欄14行において、式:
X1が、RaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同一または異なっていてよく、水素、C1〜C10のアルキル、アミノ、C1〜C10のハロアルキル、C1〜C10のアミノアルキルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロ、C1〜C10のアルキルオキシアミノ、C2〜C10のアルケニルおよびC2〜C10のアルキニルからなる群から選択され、および
R5が、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基およびC1〜C10のアルキル、アミノ、ハロ、C1〜C10のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1〜C10のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択される)
を含む化合物が具体的に開示されている。
XがOであり、
R6がRaRbNC(=O)であり、RaおよびRbは同一または異なっていてよく、水素、C1からC10のアルキル、アミノ、C1〜C10のハロアルキル、C1〜C10のアミノアルキルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択され、
R7およびR8は同一または異なっていてよく、C1〜C10のアルキル、R-およびS-1-フェニルエチル、非置換ベンジル基ならびにC1〜C10のアルキル、アミノ、ハロ、C1〜C10のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、C1〜C10のアルコキシおよびスルホからなる群から選択される置換基により、1つまたは複数の部位が置換されたベンジル基からなる群から選択され、
R9はハロ、ベンジル、フェニルおよびC3〜C10のシクロアルキルからなる群から選択される)
を有する、修飾されたキサンチン-7-リボシドとしてのA3ARアゴニストを開示する。
N6-(4-ビフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(2,4-ジクロロベンジル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-クロロフェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(フェニル-カルボニルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(ベンジルカルバモイルアミノ)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-スルホンアミド-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-アセチル-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-((R)-α-フェニルエチルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-((S)-α-フェニルエチルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-(4-n-プロポキシ-フェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;
N6-ビス-(4-ニトロフェニルカルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド;および
N6-ビス-(5-クロロ-ピリジン-2-イル-カルバモイル)-アデノシン-5'-N-エチルウロンアミド
から選択される化合物を開示する。
R11はアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルもしくはシアノアルキルまたは以下の一般式(II):
Yは酸素、硫黄またはCH2を表し、
X11はH、アルキル、ReRfNC(=O)-またはHORg-
(式中、ReおよびRfは同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、または一緒に結合して2個から5個の炭素原子を含む複素環を形成しており、
Rgはアルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、BOC-アミノアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される)を表し、
X12はH、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルアミドまたはヒドロキシアルキルであり、
X13およびX14は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリル、チオ、チオエステル、チオエーテル、-OCOPh、-OC(=S)OPhを表し、X13およびX14の両方は>C=Sに連結した酸素であり5員環を形成し、またはX12およびX13は式(III):
R12は、水素、ハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオおよびアルキルチオからなる群から選択され、
R13は、式-NR15R16
{式中、R15は、水素原子、またはアルキル、置換アルキルもしくはアリール-NH-C(Z)-(ZはO、Sまたは、Reが上記の意味を有するNRaである)から選択される基であり、
R15が水素である場合は、
R16は、非置換のまたは1つもしくは複数の部位がアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、アルコキシおよびスルホン酸またはこれらの塩からなる群から選択される置換基により置換された、R-およびS-1-フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチルまたはアニリド基;ベンゾジオキサンメチル、フルフリル、L-プロピルアラニル-アミノベンジル、β-アラニルアミノ-ベンジル、T-BOC-β-アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシまたはシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはR16は以下の式:
あるいは、R15がアルキルまたはアリール-NH-C(Z)-である場合、R16は、ヘテロアリール-NRa-C(Z)-、ヘテロアリール-C(Z)-、アルカリル-NRa-C(Z)-、アルカリル-C(Z)-、アリール-NR-C(Z)-およびアリール-C(Z)-(Zは酸素、硫黄またはアミンを表す)からなる群から選択される}の基である]の範囲内にあるプリン誘導体、または上記の化合物の生理学的に許容しうる塩である。
以下の換算係数:マウス=3、ラット=67。換算係数を動物の体重に乗じて、ヒトの等価用量をmg/Kgからmg/m2にする。
換算の別の代替となる手段は、動物への投与の後に同じ血漿中濃度またはAUCを引き起こす用量を設定することである。
(実施例1)
ヒトまたはラットの線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の増殖についての、IB-MECA(本明細書中では時としてCF101)単独またはMIXとの併用の効果を試験した。FLSの増殖についての効果は、骨関節炎に関する潜在的治療効果を示唆する。
骨関節炎(OA)の患者から穿刺によりヒト滑液試料を収集した。液体を遠心分離にかけ、上清を除去した。細胞を、I型コラゲナーゼを含むDMEM(4mg/ml)に再懸濁し、37℃において2時間激しく振とうした。上清の中の放出された細胞を遠心分離によって回収し、10% FBS、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウムおよび20nM HEPESバッファーを含むDMEMで、37℃において5%CO2インキュベーターで培養した。一晩培養した後で、非接着細胞を除去した。接着細胞(FLS)を1:2の比で継代培養し、4代から10代の細胞を実験に使用した。
アジュバント誘発関節炎のラットから滑膜細胞を収集した。組織を刻み、DMEM中で4mg/mlのI型コラゲナーゼおよび0.25 w/vトリプシンの消化に供した。混合物を、37℃で4時間激しく振とうした。放出された細胞を遠心分離にかけ、上清から分離し、15% FCS、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEMで、37℃において5%CO2のインキュベーターで培養した。一晩培養した後で、非接着細胞を除去した。接着細胞(FLS)を1:2の比で継代培養し、4代から10代の細胞を実験に使用した。
図1Aおよび1Bは、MTT試験によって評価した、それぞれヒトおよびラットのFLSの増殖についての、CF101単独、MTX単独およびCF101とMTXとを併用した効果を示す。示したように、対照と比較した抑制率は有意であった(対照を20%上回った)。明らかに理解できるように、CF101単独またはCF101とMTXとの併用の両方においてFLSについて明らかな抑制効果が示された。
以下の研究において、実験的骨関節炎(OA)の進行についてのIB-MECAの効果(本明細書中では時としてCF101)を測定した。この研究において、モノヨードアセテート(MIA)実験モデルを利用した。MIAは、OAの臨床的および病理学的な特徴を迅速に再生するラットの実験モデルである。MIAは、インビトロの軟骨細胞死の誘導を示す解糖系の抑制剤である。MIAの関節内注入は、げっ歯類関節軟骨における軟骨細胞死を誘導する。
Claims (23)
- 骨関節炎を有する哺乳動物対象の治療用医薬組成物の調製のための、A3ARアゴニストの使用。
- 前記A3ARアゴニストがIB-MECAおよびCl-IB-MECAから選択される、請求項1に記載の使用。
- 骨関節炎を有し、別の薬剤で治療されている哺乳動物対象の治療用医薬組成物の調製のための、請求項1または2に記載の使用。
- 前記別の薬剤がメトトレキサート(MTX)である、請求項3に記載の使用。
- 哺乳動物対象における骨関節炎の治療方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、骨関節炎の進行を治療または予防するのに有効な量のA3アデノシン受容体アゴニスト(A3ARアゴニスト)を投与する段階を含む方法。
- 前記哺乳動物がヒト対象である、請求項5に記載の方法。
- 前記治療が、必要としている前記対象にA3ARアゴニストを経口投与することを含む、請求項5または6に記載の方法。
- 前記治療が、A3ARアゴニストを前記対象に1日に1回または2回投与することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストがIB-MECAおよびCl-IB-MECAから選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストが約1から約1000μg/kg体重の範囲で投与される、請求項5から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストの投与容量が400μg/kg体重未満である、請求項11に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストの投与容量が200μg/kg体重未満である、請求項11に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストの投与容量が約1から100μg/kg体重の範囲である、請求項12に記載の方法。
- 前記A3ARアゴニストを、別の薬剤と併用して投与する段階を含む、請求項5から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記別の薬剤がメトトレキサートである、請求項14に記載の方法。
- 有効成分として骨関節炎の治療に有効な量のA3ARアゴニストを含む、骨関節炎の治療用の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒト対象である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した形態の、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記A3ARアゴニストがIB-MECAおよびCl-IB-MECAから選択される、請求項16から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1から約1000μg/kg体重の範囲の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 400μg/kg体重未満の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 200μg/kg体重未満の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 約1から約100μg/kg体重の範囲の投与用量の前記A3ARアゴニストを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
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