JP2009516765A - 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009516765A JP2009516765A JP2008541621A JP2008541621A JP2009516765A JP 2009516765 A JP2009516765 A JP 2009516765A JP 2008541621 A JP2008541621 A JP 2008541621A JP 2008541621 A JP2008541621 A JP 2008541621A JP 2009516765 A JP2009516765 A JP 2009516765A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- range
- formula
- integer
- group represented
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)(CC(C)(C)C(NN*)=O)C(NNC)=O Chemical compound CC(C)(CC(C)(C)C(NN*)=O)C(NNC)=O 0.000 description 3
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
(式中、nは、720〜6200の範囲の整数を表し、iは、1〜nの範囲であり、Riは特にOH、又は式(III):
(式中、kは、1〜17の範囲の整数を表し、R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であるが、但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基を表し、且つ式中少なくとも1個のRi基は式(III)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
Description
・細菌又は酵母菌のGMO(遺伝子組み換え生物(genetically modified organism))株又は非−GMO株の使用、
・菌株増殖及びHA産生のための炭水化物(例えば、グルコース、フルクトース...)に由来する炭素源、
・菌株増殖及びHA産生のための窒素源(動物又は植物)、
・制御された条件での反応装置(発酵装置)の使用、
・発酵ブロスから細胞を除去する精製プロセス、
・発酵ブロスからHAを回収する精製プロセス。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数、特に1400〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は下記式(III’):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのp個の炭素原子を含む環基を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であり、
R”iは、H又はp’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでp’は、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+p+p’は28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III’)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は式(III)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III’):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのp個の炭素原子を含む環基を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であり、
R”iは、H又はp’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでp’は、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+p+p’は28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III’)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加(tissue augmentation)、眼科手術などのビスコサージェリー(viscosurgery)、ビスコプロテクション(viscoprotection)、手術後適用のビスコセパレーション(viscoseparation)、受動的薬物送達(passive drug delivery)、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表す)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜6の範囲の整数であるが、
但し、k+pは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表す)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜6の範囲の整数であるが、
但し、k+pは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−1):
又は、下記式(III−1):
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III−1)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−1):
又は、下記式(III−1):
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、(III−1)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は下記式(III’):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのp個の炭素原子を含む環基を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であり、
R”iは、H又はp’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでp’は、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+p+p’は28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III’)で表される基である)
を有する化合物にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
で表される基;
又は下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−2):
又は下記式(III−2):
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III−2)で表される基である)
を有する、前記定義の化合物にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−3):
又は下記式(III−3):
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III−3)で表される基である)
を有する、化合物に関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−1):
又は下記式(III−1):
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III−1)で表される基である)
を有する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−1):
又は下記式(III−1):
を表し、
且つ式中、全Ri基のうちの2〜30%は、式(III−1)で表される基である)
を有する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数、好ましくは3〜16の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばEDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B):
で表されるジヒドラジドと反応させて、式(C):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D):
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C)で表される化合物を、NaCNBH3、NaBH4、Pic−BH3及びPyr−BH3などの還元剤の存在下に、炭素原子1〜17個、好ましくは3〜16個を含み、特に炭素原子を少なくとも7個含み、好ましくは炭素原子10個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
で表される基;
又は下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜6の範囲の整数であるが、
但し、k+pは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばEDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B):
で表されるジヒドラジドと反応させて、式(C):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D):
で表される基、
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C)で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子1〜6個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
で表される基;
又は下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、7に等しいか又は7を超える整数、特に7〜17の範囲の整数であり、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばEDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B):
で表されるジヒドラジドと反応させて、式(C):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D):
で表される基、
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C)で表される化合物を、還元剤の存在下に、少なくとも7個の炭素原子を含み、好ましくは10個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ、(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II−1):
又は下記式(III−1):
を表し、
且つ式中、全Ri基のうちの2〜30%は、式(III−1)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、EDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B−1):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D−1):
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D−1)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C−1)で表される化合物を、還元剤の存在下に、10個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I−5)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
材料
本発明で原料として使用するヒアルロン酸は、前に記載した経路に基づいている。すなわち、非GMO株、炭素原としてのグルコース、窒素源としての小麦タンパク質、並びに濾過プロセス及びアルコール沈殿法及び乾燥に基づく精製プロセスを用いる経路に基づいている。この多糖は、粘性補給(関節炎にかかった関節の痛み減少及び機能回復)、組織工学(3D細胞培養生体吸収性足場材)及び薬物送達において多くの応用例を有する、新しい生体適合性材料開発の魅力的な基礎的要素(building block)となってきている。(Lapcik Jr.,L.;Lapcik,L.;De Smedt,S.;Demeester,J.Chem.Rev.1998,98,2663;New Frontiers in Medical sciences:Redefining Hyaluronan;Abatangelo G.,Weigel P.H.Eds.;Elsevier;2000).
1HNMR実験は、400MHzで作動するBrukerにより製造されたDRX400スペクトロメーターを用いて行なった。1HNMRスペクトルは、16Kのデータポイントを用いて集めた。酸化ジュウテリウムは、SDS(Vitry,France)から入手した。
HA300(4g,9.97mmol)(n=750を有する化合物(A))を、水に溶解して、濃度4g/Lとした。この溶液に、アジピン酸ジヒドラジド(17.3g,99.7mmol)(化合物(B−1))を添加した。次いで0.1N HClを用いて、反応のpHを4.75±0.05に調整した。次に、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド(EDC)(0.287g,1.49mmol)の水溶液を、混合物にゆっくり添加した。0.1N HClの添加により、反応混合物のpHを、4.75±0.05に維持した。更なるpH変化が観察されなくなるまで(すなわち4時間)、室温で反応を進行させておいた。次いで0.1N NaOHで反応のpHを7.5に調整した。濃度0.5MでNaClを添加後、EtOH/H2Oの割合が約3/2(v/v)でEtOHを用いて、修飾したHAを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、HA−ADH(3.48g,85%)を得た。最終生成物の化学的完全性と純度は、1HNMRにより確認した。HAのアノマープロトン及びADHのメチレンプロトンから生じるNMRシグナルのデジタル積分は、置換度0.08を与えた。
HA−ADH3(0.6g,1.46mmol)/水(144mL)溶液に、EtOH(82mL)を添加した。次いで0.1M HCl水溶液の滴下により、溶液のpHを5.1±0.5に調整した。次いでアルデヒド鎖(1−デカナール)(0.015g,0.096mmol)(p=10)を添加し、そのあとNaCNBH3(還元剤)(0.21g,2.84mmol)/水(2mL)溶液を添加した。室温で24時間撹拌後、次いで0.1N NaOH水溶液で反応のpHを7.5に調整した。0.5M濃度でNaClを添加後、EtOH/H2Oの割合が約3/2(v/v)でEtOHを用いて、修飾したHAを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、n=750で、且つ全Ri基のうちの5%が式(III)(k=4及びp=10)で表される基である、式(I)で表される化合物である、HA−5C10を得た。
HA600(1g,2.49mmol)(化合物(A)(n=1500))を水に溶解して、濃度を2g/Lとした。この溶液にアジピン酸ジヒドラジド(0.432g,2.49mmol)(化合物(B−1))を添加した。15時間撹拌後、0.22μmメンブランを通して溶液を濾過した。次いで0.5M HClを用いて、反応のpHを4.75±0.05に調整した。次に、混合物に1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(0.071g,0.37mmol)の水溶液をゆっくり添加した。0.5M HClの添加により、反応混合物のpHを4.75±0.05に維持した。更なるpHの変化が観察されなくなるまで(すなわち4時間)、室温で反応を進行させておいた。次いで0.5M NaOHを用いて、反応のpHを7.5に調整した。ミリポアメンブラン(細孔径100.000MW)を用いる限外濾過により生成物を精製した。初期容積の10倍まで精製後、透過溶液の伝導度を測定して、それが脱イオン水の伝導度(〜5μS)であることを確認した。限外濾過後に得られた修飾したHA溶液(500mL)に、EtOH(333mL)を添加した。次いで0.1M HCl水溶液の滴下により、反応のpHを5.10±0.05に調整した。次いでアルデヒド鎖(1−デカナール)(0.025g,0.160mmol)(p=10)を添加し、そのあと2−ピコリン−ボラン錯体(PicBH3)(0.130g,1.215mmol)/エタノール(1mL)溶液を添加した。室温で24時間撹拌後、0.1M NaOH水溶液を用いて、反応のpHを7.5に調整した。濃度0.5MでNaClを添加後、EtOH/H2Oの割合が3/2(v/v)でEtOHを用いて、修飾したHAを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、n=1500で、且つ全Ri基のうちの5%が式(III)(k=4及びp=10)で表される基である、式(I)で表される化合物である、HA−5C10を得た。
アルキル化HA誘導体の合成及びキャラクタリゼーション
pH4.75±0.05で、水中で、HA1(化合物(A))と、10モル当量のアジピン酸ジヒドラジド(ADH)2(化合物(B−1))及び0.15モル当量の1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド(EDC)との反応により、高純度HA−ADH誘導体3を得ることが可能になった(反応工程式1)。1HNMRから決定された置換度(DS)は、予想通り、0.08に等しいことが見出された。実際には、天然の高分子で観察された独特の粘弾性特性を失わないようにするために、及びまた前記高分子の水溶性の起源に存在するHA骨格上の高い電荷を維持するためにも、HA−ADHに対する低いDS値(DS£0.1)が目標とされた。それから、HA−ADH3を、pH5.1±0.5で、水/エタノール混合物中、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、10及び12個の炭素原子を有する様々なアルデヒド鎖4(又は他の鎖構造)と反応させた(反応工程式1)。
レオロジー実験
コーンプレートレオメータ(TA Instruments提供のAR1000)を用いて、振動実験を行なった。すべての動的レオロジーデータ(弾性率G’、損失弾性率G”、複素粘性率h*)は、測定が線形粘弾性領域で行なわれたことを保証するために、ひずみ振幅の関数としてチェックし、次いで、周波数(ω(Hz))の関数として試験した。3g/Lより高濃度の高分子濃度に対する定常せん断流動実験(ずれ速度γの関数としての粘度η)は、同じコーンプレートレオメータを用いて実施した。用いたコーンは、測定する系の粘度に応じて、直径4cmと角度3°59’又は直径6cmと角度1°を有する。大部分の実験は、溶媒蒸発を避けるためにシリコーンの膜を用いて、25℃又は37℃で実施した。天然HA溶液及び本発明によるアルキル化HA誘導体の溶液は、それらを水性溶媒(0.1M NaCl又は次のものからなる緩衝液:8.5g/L NaCl、0.05g/L NaH2PO4、0.6g/L Na2HPO4)に溶解することにより調製した。一晩撹拌後、試料は、キャラクタリゼーション前に1日間冷蔵庫に保存した。
本発明者らの2種の高分子について、ずれ速度の関数としての粘度の図を描き、様々な市販製品に対する市販用書面から引用したデータと比較した(図2)。図2において、溶媒は、様々な会社により採用された溶媒である。修飾したHA(5−C10(Mw=0.3×106)及び5−C10(Mw=1.5×106))については、溶媒は0.1M NaClであり、測定は25℃で行なう。すべての試料は10g/Lで存在するが、しかしArthrum(商標)は20g/Lで存在する。
この比較図から、本発明の生成物の粘度は、市販の試料の大部分よりも高いこと、及び特に、本発明のHA誘導体HA−5C10(Mw=1.5×106g/mol)の粘度は、同じ高分子濃度10g/Lで考えられる最も有効な製品の粘度よりも高いことが明らかである。2倍濃度で調製したArthrum(商標)と比較したときは、そのことがなお一層明らかである。
対照として用いた市販の試料(Synvisc(商標))は、次のものからなる緩衝液に可溶化されることが知られている:8.5g/L NaCl、0.05g/L NaH2PO4、0.6g/L Na2HPO4;本発明の諸化合物の試料は、同じ溶媒中で調製した。図3の曲線は、増加するずれ速度に対する、ずれ速度の関数としての流動粘度を与える。
この図から、直鎖状HAの粘度への化学修飾の役割が実証される;加えて、本発明の諸化合物で得られた粘度は、対照製品の粘度よりずっと大きい。
これらの実験結果を図4に示す。
0.01〜30Hzの範囲で、どの周波数を用いても、G’及びG”並びにG’>G”において遷移は存在しない。そこで周波数がどうであろうとも、製造したすべての誘導体は、主として弾性であり、特に歩行周波数及び走行周波数(それぞれ0.5及び2.5Hz)の比較においては主として弾性である。
次の表において、前の図のデータから得る0.1及び1HzでのG’及びG”のいくつかの値を比較する。
10g/Lでは、特に低周波数において、修飾したHAは、対照のG’値よりずっと高いG’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能(G’、G”値)も得られるはずであると仮定することが可能である(希釈の役割は後ほど試験される)。
25℃では、特に低周波数において、濃度37g/Lに対して、式(I)で表される修飾したHAは、対照のSynvisc(商標)よりずっと高いG’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能(G’及びG”モジュラス)も得られることが確証される。10g/Lよりも低い高分子濃度を用いることが提案される。
本発明では、同じレオロジー効果を得るために、市販製品に比較して、患者に注入される化学修飾したHAのより少ない使用が可能になる。それが、膝関節への非生分解性分子の潜在的蓄積を減少させる結果となる。
酵素分解は、1U/mg(式(I)で表される化合物)の存在下に、緩衝液中37℃で行なった。ヒアルロニダーゼは、Sigmaにより提供される(H2251;lot:70K0841 TypeIII ヒツジ精巣由来 ECN°253−464−3)。
動的レオロジーデータを、10g/L溶液について1Hzで得、モジュラスG’/G’の初期値(G’/G’0)(データは図示せず)として、及び複素還元粘度比(the ratio of the reduced complex viscosity)(h*/h*の初期値(h*0))として、時間の関数で示す(図5)。
この図から、本発明の化合物は、直鎖状高分子及び対照高分子よりも良好な安定性(その粘度は、他の試料の粘度よりも高いままである)を有することが明らかである。この効果は、自己修復性高分子として振る舞う両親媒性高分子に含まれる非共有性会合のメカニズムに関連している。
対照(Synvisc(商標))と比較して、本発明の分子の分解性が低いことにより、より長期間にわたり、患者に対する効果的なレオロジー特性を維持することができるという事実が強固にされる。結果として、2回の注入の間の時間が大幅に伸びるので、患者の治療が楽になるという改良点が存在する。
レオロジー
直鎖状HAの溶液を、誘導体の溶液と混合して、混合物中のそれぞれの高分子が様々な割合のものを得る。初期溶液は、25℃で、緩衝液中、10g/Lで存在する。
図6は、混合物HA/HA−5C10について、周波数の関数としての弾性率G’の漸進的変化を示す。前記混合物は、HAとHA−5C10の重量で、0/100%〜50/50%を含み、混合した高分子溶液中の全濃度は、10g/Lである。
混合物10/90(90%HA−5C10及び10%HA)及び20/80(80%HA−5C10及び20%HA)に対するG’の値は、市販対照(Synvisc(商標))に対するG’の値に近いことを認めることができる。
これらのデータから誘導体70%のみを含む混合物は、なお良好な性能(対照に比較して高いG’値)を有することがわかる。これらのデータから、2つの周波数、すなわち0.1と1Hzに対するG’値を決定することが可能である。これらのデータを図7上に示す。
50/50%までは、G”値が常に15Paより低いので、混合物の弾性特性が維持されている(G’>G”)ことを認めることができる。
HA−5C10(Mw=1.5×106g・mol−1)水溶液への1モル当量のα−シクロデキストリン(α−CD)の添加により、G’及びG”の重要な低下が引き起こされ、より良好な注射可能性を与える。しかしながら、得られた混合物(HA−5C10 + α−CD)は、弾性のままである(図8)。インシトゥー注入後、シクロデキストリンは、拡散により、次いでゲル形成の回復により、除去される。
G’の値は、約30倍低下する。β−シクロデキストリンは、効果がより小さい(図9)。
シクロデキストリンの添加によるG’及びG”の値の低下により、HA−5C10の注入が容易になる。
CDの効果は、表3に与えるモジュラス値により示される。これらのデータから、シクロデキストリンは、アルキル化溶液のモジュラスを減少させ、β−CDに比べてα−CDの効果がより強いことが明らかである。これにより、小細孔メンブラン(0.2ミクロメーター)での溶液の濾過が可能となるのである。一方、対照(Synvisc(商標))は、化学的に架橋されているので、同じ条件下では濾過できないであろう。
HA−5C10(Mw=300,000g・mol−1)を用いて、同じ実験を実施した。同様に、HA−5C10(Mw=300,000g・mol−1)水溶液への1モル当量のα−シクロデキストリン(α−CD)の添加により、G’及びG”モジュラスの重要な低下が引き起こされる(図10及び表4)。
界面活性剤の添加:
アルキル化ヒアルロン酸水溶液へのアニオン界面活性剤の添加では、そのレオロジー挙動に対して意味深い効果をもたらすことができる。アルキル化ヒアルロン酸存在下でのアニオン界面活性剤は、混合ミセル形成を引き起こす。界面活性剤濃度に応じて、混合ミセルは、1以上の高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
界面活性剤濃度が前記界面活性剤の臨界ミセル濃度(CMC=その濃度を超えて任意に添加した界面活性剤分子がミセル凝集体として現れる濃度)よりも低い場合、それが水中にのみ存在するとき、高分子鎖間の架橋結合が起こり、その架橋結合は、界面活性剤がない場合の前記高分子鎖間架橋結合に比較してより強力であり、レオロジーモジュラスの値を増加させる。この場合においては、ミセルは、1を超える高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
そうでなく、界面活性剤濃度がCMCよりも高い場合、過剰の界面活性剤分子がグラフトアルキル鎖と別々に相互作用をして、ミセル様凝集体を形成する。そして後者は、アルキル鎖を可溶化することにより、モジュラスの値の減少及び高周波数側へのG’及びG”曲線の交差点のシフトを引き起こす。この場合においては、ミセルは、1の高分子鎖に属する、アルキル鎖を含有する。
図11及び表5に示すように、CMC/4の濃度での界面活性剤添加では、G’/G”比は減少するけれども、G’及びG”モジュラスの増加がもたらされる。粘弾性溶液の挙動は、CMCに等しい界面活性剤濃度で得られる。CMCよりも高い界面活性剤濃度については、混合ミセル形成による、物理的網目構造の漸進的解体を観察することができる。
過剰量の界面活性剤添加によるG’及びG”値の低下は、HA−5C10注入を容易にすることができる。
Claims (18)
- 下記式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用。 - 下記式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか若しくは4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の薬剤製造のための、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用。 - 下記式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数を表す)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜6の範囲の整数であるが、
但し、k+pは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物の、請求項1又は2に記載の使用。 - 下記式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、7に等しいか又は7を超える整数、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物の、請求項1又は2に記載の使用。 - 全Ri基のうちの2〜30%が、式(II)又は(III)で表される基である、請求項4に記載の使用。
- 全Ri基のうちの8%が、式(II)又は(III)で表される基である、請求項4又は5に記載の使用。
- 下記式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
を有する化合物。 - 全Ri基のうちの2〜30%が、請求項7に定義される式(II)又は(III)で表される基である、請求項7に記載の化合物。
- 全Ri基のうちの8%が、請求項7に定義される式(II)又は(III)で表される基である、請求項7又は8に記載の化合物。
- kが4に等しいか又は4を超える、請求項7〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項7〜11のいずれか一項に定義される式(I)で表される諸化合物の混合物を含む組成物。
- ヒアルロン酸又はその塩形態及び請求項7〜11のいずれか一項に定義される化合物の混合物を含む組成物。
- 薬学的に許容可能な担体と合わせて、請求項7〜11のいずれか一項に定義される化合物を含む、医薬組成物。
- アニオン界面活性剤と合わせて、請求項7〜11のいずれか一項に定義される化合物を含む組成物、特に医薬組成物。
- 式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、1〜17の範囲の整数、好ましくは3〜16の範囲の整数であり、特に7に等しいか又は7を超え、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下、好ましくは20以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、下記工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばEDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B):
で表されるジヒドラジドと反応させて、式(C):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D):
で表される基、
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C)で表される化合物を、NaCNBH3、NaBH4、Pic−BH3及びPyr−BH3などの還元剤の存在下に、炭素原子1〜17個、好ましくは3〜16個を含み、特に炭素原子を少なくとも7個含み、好ましくは炭素原子10個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 式(I):
−nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表し、
−iは、1〜nの範囲であり、
−Riは、
OH;
OZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである);又は
下記式(II):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超える)
で表される基;
又は、下記式(III):
kは、1〜17の範囲の整数、好ましくは2〜12の範囲の整数を表し、特に4に等しいか又は4を超え、
R’iは、p個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでpは、7に等しいか又は7を超える整数、特に7〜17の範囲の整数であり、好ましくは10であるが、
但し、k+pは28以下であるものとする)
で表される基;
を表し、
且つ式中少なくとも1個のRi基は、式(III)で表される基である)
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、次の工程:
−式(A):
Xは、OH又はOZ(式中、Zは、Na+若しくはK+などの任意の一価対イオン又はCa2+若しくはMg2+などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである)であり、
nは、720〜6200の範囲の整数、好ましくは1900〜3800の範囲の整数を表す)
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばEDCなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式(B):
で表されるジヒドラジドと反応させて、式(C):
OH又は
OZ(Zは前記定義のものである)、又は
式(D):
で表される基、
であり、
式中少なくとも1個のY基は式(D)で表される基である)
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式(C)で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子を少なくとも7個含み、好ましくは炭素原子10個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項17に記載の方法で得られるような生成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05292474 | 2005-11-22 | ||
PCT/EP2006/010991 WO2007059890A1 (en) | 2005-11-22 | 2006-11-16 | New derivatives of hyaluronic acid, their preparation process and their uses |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009516765A true JP2009516765A (ja) | 2009-04-23 |
Family
ID=35686594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008541621A Pending JP2009516765A (ja) | 2005-11-22 | 2006-11-16 | 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8039447B2 (ja) |
EP (1) | EP1951761B1 (ja) |
JP (1) | JP2009516765A (ja) |
AT (1) | ATE494308T1 (ja) |
DE (1) | DE602006019474D1 (ja) |
WO (1) | WO2007059890A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5758797B2 (ja) * | 2008-04-04 | 2015-08-05 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | アルキル化半合成グリコサミノグリカンエーテルならびにその製造および使用方法 |
US8343942B2 (en) | 2008-04-04 | 2013-01-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating interstitial cystitis |
WO2009134344A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Surmodics, Inc. | POLY-α(1→4)GLUCOPYRANOSE-BASED MATRICES WITH HYDRAZIDE CROSSLINKING |
EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
WO2013109959A1 (en) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | University Of Kansas | Hyaluronic acid particles and their use in biomedical applications |
US9492474B2 (en) | 2013-07-10 | 2016-11-15 | Matrix Biology Institute | Compositions of hyaluronan with high elasticity and uses thereof |
PL3352766T3 (pl) | 2015-09-24 | 2021-08-02 | Matrix Biology Institute | Kompozycie z hialuronanem o dużej elastyczności i sposoby ich użycia |
WO2018053111A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
CN106832056B (zh) * | 2017-02-24 | 2019-08-06 | 中国药科大学 | 硫酸化透明质酸2-辛基十二醇酯 |
CN107162144B (zh) * | 2017-07-09 | 2020-03-10 | 湖南金裕环保科技有限公司 | 功能性漆雾凝聚剂、制备方法及其使用方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000016818A1 (en) * | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Orthogene L.L.C. | Functionalized derivatives of hyaluronic acid and formation of hydrogels in situ using same |
WO2002006373A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | University Of Utah Research Foundation | Hydrogel films and methods of making and using therefor |
WO2005056608A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002090390A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | University Of Utah Research Foundation | Hyaluronic acid containing bioconjugates : targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells |
JP4755496B2 (ja) * | 2003-09-08 | 2011-08-24 | 中外製薬株式会社 | ヒアルロン酸修飾物、及びそれを用いた薬物担体 |
-
2006
- 2006-11-16 US US12/094,159 patent/US8039447B2/en active Active
- 2006-11-16 WO PCT/EP2006/010991 patent/WO2007059890A1/en active Application Filing
- 2006-11-16 AT AT06818579T patent/ATE494308T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-11-16 DE DE602006019474T patent/DE602006019474D1/de active Active
- 2006-11-16 JP JP2008541621A patent/JP2009516765A/ja active Pending
- 2006-11-16 EP EP06818579A patent/EP1951761B1/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000016818A1 (en) * | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Orthogene L.L.C. | Functionalized derivatives of hyaluronic acid and formation of hydrogels in situ using same |
WO2002006373A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | University Of Utah Research Foundation | Hydrogel films and methods of making and using therefor |
WO2005056608A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1951761A1 (en) | 2008-08-06 |
ATE494308T1 (de) | 2011-01-15 |
US20080306023A1 (en) | 2008-12-11 |
US8039447B2 (en) | 2011-10-18 |
EP1951761B1 (en) | 2011-01-05 |
DE602006019474D1 (de) | 2011-02-17 |
WO2007059890A1 (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009516765A (ja) | 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 | |
EP1753787B1 (en) | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan | |
EP2772273B1 (en) | Viscoelastic gels as novel fillers | |
US10266611B2 (en) | Hybrid cooperative complexes of hyaluronic acid | |
JP5123285B2 (ja) | アクリル化ヒアルロン酸 | |
EP1994062B1 (en) | Aryl/alkyl vinyl sulfone hyaluronic acid derivatives | |
AU2006294207A1 (en) | Aryl/alkyl succinic anhydride hyaluronan derivatives | |
WO2021127807A1 (en) | Dual-crosslinked hydrogel and preparation method thereof | |
JP2009545637A (ja) | 分岐ヒアルロン酸及びその製造方法 | |
WO1998030595A1 (fr) | Acide hyaluronique oligosulfate | |
JP2000502141A (ja) | 低い多分散指数を有するヒアルロン酸分画の調製方法 | |
EP3313893B1 (en) | Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof | |
EP3494145A1 (en) | Method of crosslinking glycosaminoglycans | |
KR102226724B1 (ko) | 물리적 반응에 의한 히알루론산 하이드로겔의 제조 방법 | |
CN114516923B (zh) | 一种双键官能化修饰的透明质酸(钠)及其合成方法和应用 | |
AU2017307331A1 (en) | Method of crosslinking glycosaminoglycans | |
AU2022381548A1 (en) | Composition, in the form of an aqueous solution comprising at least one macromolecular compound | |
IT202100012737A1 (it) | Miscele di polisaccaridi e poliamminosaccaridi con proprietà reologiche migliorate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091016 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120731 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121024 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121031 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130326 |