JP2009516726A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
PCT国際公開第WO00/47212号の実施例326には、式1の化合物の幾つかの投薬剤形(pharmaceutical dosage form)について記載されている。
粉末などの物質の機械的特性は、以下の特徴に関して記載することができる:
(a)硬度、または変形に対する耐性、これは圧入硬度試験によって測定することができる;
(b)降伏圧力(Pyとして表し、降伏応力としても公知)、塑性変形が起きる点であり、これは圧縮研究により測定することができる;
(c)ひずみ速度感受性(Strain Rate Sensitivity:SRS)、遅いパンチ速度(punch velocity)から早いパンチ速度までの歪み速度における%増加であり、これは圧縮研究により測定することができる;及び
(d)弾性率(Modulus of Elasticity)、応力対伸び(変形)の比であり、これは製剤分野の当業者に公知の多くの方法により測定することができる。
本発明の目的は、必要な優れた圧縮特性、必須硬度、耐脆砕性をもち、且つ必要な優れた崩壊性と溶解性とをもち、高い薬剤充填量(high drug loading)が可能で、錠剤に成形する際にキャッピングを起こさないAZD2171の医薬組成物を提供することである。
より好ましくは、AZD2171の医薬組成物は、AZD2171マレイン酸塩の固体経口剤形、特にAZD2171マレイン酸塩の錠剤である。
高表面積をもつ成形充填剤としては、Parteck M(商標)マンニトールとケイ化微結晶質セルロースが挙げられる。
本発明の一態様において、乳糖を除く、高表面積をもつ成形充填剤はケイ化微結晶質セルロースである。
Prosolv SMCC(登録商標)50は、50μmの領域に中央粒径をもつケイ化微結晶質セルロースである。
Prosolv SMCC(登録商標)90LMは、90μmの領域に中央粒径をもつ低水分ケイか微結晶質セルロースである。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv(登録商標)である。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv SMCC(登録商標)50である。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv SMCC(登録商標)90LMである。
意外にも、本出願人は、主な賦形剤として、乳糖を除く開孔構造(open porous structure)をもつ成形充填剤とAZD2171との製剤を見いだした。予想外にそして意外にも、本出願人は、Parteck M(商標)マンニトールなどの、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤をAZD2171製剤で使用すると、優れた溶解性及び崩壊特性をいまだに維持しつつ、硬度及び耐キャッピング性において優れた圧縮特性をもつ錠剤が得られることを見いだした。
乳糖を除く、開孔構造をもつ可塑性希釈剤またはフィラーは、Parteck M(商標)マンニトールであるのが好ましい。Merck KGaA、Darmstadt、ドイツ及びMerck Chemicals Ltd.UKは、「針様(needle-like)微細構造」をもつものとしてParteck M(商標)マンニトールhttp://www.merck.de/servlet/PB/menu/1228300/index.htmlについて記載し、製剤の硬度を高めるためにこれを推奨している。粒状マンニトールまたは慣用の噴霧乾燥マンニトールと比較して、Parteck M(商標)マンニトールは同等の製剤で硬度を高めたと言っている。しかしながら、彼らは塑性物質と一緒の使用を推奨するとは言っていない。
本発明の一態様において、Parteck M(商標)300マンニトールを使用する。
本発明の一態様において、Parteck M(商標)100マンニトールを使用する。
AZD2171マレイン酸塩とFast-Flo(商標)乳糖、Pearlitol(商標)マンニトール及びParteck M(商標)マンニトールとの試験製剤の圧縮プロフィールを図1に示す。Parteck(商標)マンニトール(Mix C)との製剤は、高い圧縮圧力に対する能力があり、乳糖製剤(Mix E)と別のグレードのマンニトール製剤(Mix D)のどちらよりもはっきりと高い。
たとえば一つの実験において、Parteck M(商標)200マンニトールの総表面積を測定すると、3.52m2/gであることが判明した。
(a)二塩基性リン酸カルシウム、無水、未粉砕及び粉砕グレード;
(b)三塩基性リン酸カルシウム、無水;並びに
(c)炭酸カルシウム、無水。
本発明の一側面において、高表面積をもつ成形充填剤はSMCCであり、好ましくはProsolv(登録商標)であり、低表面酸性度をもつ脆性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである。
本発明の一つの側面では、低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードであり、開孔構造をもつ前記成形充填剤はParteck M(商標)マンニトールである。
図2には、実施例2のものと実質的に同じであるが、異なる量の二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードを使用したAZD2171マレイン酸塩:AZD2171マレイン酸と5%二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードと、AZD2171マレイン酸塩と20%二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとの製剤の圧縮圧力を増加させる際の相対錠剤硬度が示されている。それぞれの曲線の最後の点は、キャッピングが見られたところである。AZD2171マレイン酸塩単独の場合には、キャッピングは比較的低い圧縮圧力で見られたが、二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとの製剤ではどちらもずっと高い圧縮圧力でのみキャッピングが発生し、一つは製造方法に必要な圧縮圧力を超えていた。
本発明の別の側面に従って、AZD2171マレイン酸塩と二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとを含む医薬組成物を提供する。
本発明の一側面において、前記補助的な成形充填剤は、微結晶質セルロースである。
意外にも、微結晶質セルロースのような補助的な成形充填剤を使用すると、外観のよい錠剤が得られるだけでなく、不都合な長い崩壊時間をもたずに、製剤のキャッピング傾向が減少する。従って、実施例2に関して、この錠剤は1分の崩壊時間であったが、実施例3に関しては、錠剤は2.5分の崩壊時間であり、15分未満の十分に許容範囲内であった。
好適には、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩対乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤の重量比は4:1〜1:950であり、たとえば1:1〜1:500であり、好ましくは1:2.5〜1:250であり、特に1:2.5〜1:150であり、特に1:2.5〜1:10である。
他の追加の賦形剤も場合により本発明の医薬組成物に配合することができる。追加の賦形剤としては滑剤が挙げられる。
好適には一種以上の滑剤を0.1〜10重量%、たとえば0.5〜2.0重量%の量で配合する。
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤、滑剤とバインダーとを含む医薬組成物を提供する。
好適には、一種以上のバインダーを0.5〜50重量%、たとえば1〜10重量%で配合する。
本発明の別の側面に従って、本明細書に記載の態様の任意のものに従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩とを含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部);
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部(特に35〜85部);及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤0〜50部(特に10〜20部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)+(b)+(c)の合計=100である。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部);
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部(特に35〜85部);
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤0〜50部(特に10〜20部);
(d)補助的な成形充填剤0〜50部(特に10〜20部);
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に1〜10部);及び
(f)滑剤0.01〜8部(特に0.05〜5部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)の合計=100である。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部);
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜75部);及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤1〜50部(特に10〜20部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)+(b)+(c)の合計=100である。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部);
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜65部);
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤1〜50部(特に10〜20部);
(d)補助的な成形充填剤0〜50部(特に10〜20部);
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に1〜10部);及び
(f)滑剤0.01〜8部(特に0.05〜5部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)の合計=100である。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部);
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜65部);
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤1〜50部(特に10〜20部);
(d)補助的な成形充填剤1〜50部(特に10〜20部);
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に1〜10部);及び
(f)滑剤0.01〜8部(特に0.05〜5部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)の合計=100である。
「キャッピング(capping)」なる用語は、錠剤を形成するための材料の圧縮の間または続く方法及び/または取り扱いの間に、錠剤の上部表面若しくは下部表面から受け皿型のディスク(saucer-shaped disc)が完全にまたは部分的に分離することを意味する。キャッピングは、Carstensen,J.T.、Solid pharmaceutics:mechanical properties and rate phenomena.、Academic press,New York(1980年)及びShethら、Pharmaceutical dosage forms:第1版、Liebermann and Lachmann,Pub.Marcel Dekker,New York(1980年)に記載されている。材料が高いキャッピング傾向をもつ場合、低い圧縮圧力でもその材料はキャッピングするだろう。
「好適な崩壊時間」なる用語は、たとえば15分未満、好都合には12分未満、有利には10分未満、好適には9分未満、好ましくは8分未満、より好ましくは7分未満、特に6分未満、特に6分未満及び特に4分未満の崩壊時間を意味する。
「薬剤充填量(drug loading)」または「AZD2171充填(loading)」なる用語は、固体経口剤形、たとえば錠剤中のAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩の量を意味する。たとえば、AZD2171薬剤充填量10%は、直径9.0mmの圧縮重量、即ち錠剤の総重量300mgでは30mgの錠剤ができる。
「高表面積」なる用語は、約1.5m2/gを超える、好ましくは約1.8m2/gを超える、より好ましくは約1.9m2/gを超える、特に約2.0m2/gを超える、特に約2.5m2/gを超える、特に約2.8m2/gを超える総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、1.5m2/g〜10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、2.0m2/g〜10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、2.5m2/g〜約10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
AZD2171は、AZD2171を製造する公知方法のいずれに従っても製造することができる。たとえばAZD2171は、PCT国際公開第WO00/47212号、たとえばその実施例240に記載の方法のいずれかに従って製造することができる。AZD2171マレイン酸塩はAZD2171マレイン酸塩に関する公知の方法のいずれかに従って合成することができる。AZD2171マレイン酸塩は、PCT国際公開第WO00/47212号に記載の方法のいずれかに従って製造することができる。
本発明の一つの側面において、AZD2171無水遊離塩基は、本発明の医薬組成物の製造に使用する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する;及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;及び場合により
(b)前記乾燥粉末とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する;及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する;及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、微結晶質セルロースなどの補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;及び場合により
(b)前記乾燥粉末とステラリン酸マグネシウムなどの滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する;及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、たとえばAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)圧縮機(compactor)内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する;
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、ついでこれを所望により、慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードをさらに添加し、この混合物を混合する;
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する;
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、補助的な成形充填剤、たとえば微結晶質セルロースと場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードをさらに添加し、この混合物を混合する;
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet mass)が得られるまで混合する;
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する;
(d)この混合物を乾燥する;
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet mass)が得られるまで混合する;
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する;
(d)この混合物を乾燥する;
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet mass)が得られるまで混合する;
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する;
(d)この混合物を乾燥する;
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、補助的な成形充填剤、たとえば微結晶質セルロースと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet mass)が得られるまで混合する;
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する;
(d)この混合物を乾燥する;
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
溶解試験法
AZD2171マレイン酸塩錠剤の溶解は、表1に記載の方法を使用して試験した。試験的な評価基準Q=75%(45分における)を適用した。式中、Qは所定の時間で放出されたAZD2171の割合である。
pH4.5の緩衝液を、たとえば水9.9リットルに氷酢酸28.60mLを溶解して製造した。この溶液を水酸化ナトリウム(5M)溶液でpH4.5(±0.05)に調節し、水で10リットルにした。
6種類のそれぞれの錠剤の崩壊時間を、浸漬流体として水を使用し、ディスクを省略して、European Pharmacopoeia(Ph Eur 2002)の試験Aに記載のようにして測定した。6個全ての錠剤が崩壊した時間(分)を記録した。
(i)ふるいの上に全く残渣が残らないか、または
(ii)残渣がある場合には、明らかに固い、湿っていないコアを全く持たない柔らかい塊からなっているか、または
(iii)コーティング片だけが残っている
ときに崩壊したものとみなす。
材料の降伏圧力は、一軸鋸歯置換/時間プロフィール(simple uniaxial saw tooth displacement/time profile)を使用し、対応する力を測定して、圧縮シミュレーターでこの材料を圧縮することによって測定することができる。圧縮シミュレーターは、10mmフラット面パンチが付いており、材料を具体的なパンチ速度でゼロ多孔率に圧縮する。発生した力/置換データを操作してHeckelプロットを出して、降伏圧力は、Heckelプロットの直線部分の逆数と等しい。この試験は、種々のパンチ速度で実施して、材料の変形特性におけるスケールアップ効果を評価することができる。
(文献:Roberts,R.J.及びRowe,R.C.,The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials.J.Pharm.Pharmacol.,37(1985年)377-384頁)。
材料の歪み速度感受性は、早い(300mms-1)及び遅い(0.033mms-1)パンチ速度で材料に関して計算した平均降伏圧力(Py)を使用して計算することができる。
硬度試験手順(錠剤)
5個の錠剤の30分毎の硬度を、Schleuniger Hardness Testerモデル6Dまたは等価物を使用して、錠剤製造時の製造過程でのチェックの一部として試験した。それぞれの錠剤の硬度はその直径に沿って測定した。平均「硬度」をキロポンド(kp)で報告する。
20個の錠剤を正確に秤量し、回転ドラム(Copley TA-10または等価物)においた。ドラムを100回回転させて、錠剤を取り出した。さらさらした粉塵を錠剤からはらい、錠剤を再び秤量した。脆弱性は、質量損失として表し、初期質量の割合として計算する。
表面pHの評価は、サンプルの高濃度水性スラリーのpHを測定することによって得る。高濃度は1g/ml以上である。二酸化炭素を含まない水の高濃度スラリーをポリテトラフルオロエチレン(PTFE)容器中に準備し、2分間攪拌して混合する。次いでスラリーを2分間、窒素で脱気してから分析する。このpHは、好適なpHプローブを使用して測定し、スラリーに挿入後の最大pHを記録する。
本発明の医薬組成物はVEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、その抗血管形成作用及び/または血管透過性の低下を引き起こす能力に対して重要である。
本明細書中に定義の本発明の医薬組成物と一緒に任意選択使用するための他の化学療法薬としては、いずれも本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO00/47212号及び同第WO05/061488号に記載されているものが挙げられる。そのような化学療法は、治療薬の五つの主なカテゴリーを含む:
(i)血管目標剤を含むその他の抗血管形成薬;
(ii)細胞増殖抑制剤;
(iii)生物学的応答調節薬(たとえばインターフェロン);
(iv)抗体(たとえばエドレコロマブ);並びに
(v)内科的腫瘍学で使用されるような抗増殖/抗新生物形成薬及びその組み合わせ;そして他のカテゴリーの薬は:
(vi)アンチセンス療法;
(vii)遺伝子療法アプローチ;及び
(ix)免疫療法アプローチ
である。
実施例1
[1]Parteck M(商標)マンニトール(Merck Chemicals Ltd.,Poole,UK)。
[2]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[3]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,St Louis,Missouri,USA)。
[4]Pharmacoat(商標)606,ヒドロキシプロピルメチルセルロース等級2910,6cP動粘性係数(20℃、水中2%w/vで測定)(Shin Etsu)。
[5]ポリエチレングリコール300,Reagent Chemical Services Ltd(Runcorn UK)。
[6]赤色及び黄色酸化鉄(red and yellow iron oxides)並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部をオレンジスピードペースト(Orange Speedpaste)で準備した(Ansteads Ltd.,UK)。
[7]二酸化チタン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部をホワイトスピードペースト(White Speedpaste)で準備した(Ansteads Ltd.,UK)。
AZD2171マレイン酸塩及びマンニトールを以下の約1/4マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約1/4マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに5分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮して、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース(hypromellose:ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリエチレングリコール300、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は11kp(キロパスカル)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean friability)は0.29%であった。硬度11kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は2分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75%以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
[1]Parteck M(商標)マンニトール(Merck Chemicals Ltd.,Poole,UK)。
[2]Calipharm A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia Inc,Etoile Part-Dieu,フランス)。
[3]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[4]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,St Louis,Missouri,USA)。
[5]Opadry Beige 03B27164として供給されたコーティング,Colorcon Ltd,Dartford,Kent,UK。
AZD2171マレイン酸塩及びマンニトールを以下の約1/4マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約1/4マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールと二塩基性リン酸カルシウムの1/6とナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムの1/3をふるいを通して添加し、この混合物をさらに2分間攪拌した。次いで得られた混合物をローラー圧縮器を通して、乾燥顆粒を製造した。次いで追加の二塩基性リン酸カルシウムを顆粒に添加して、混合物をさらに5分間攪拌した。得られた顆粒をブレンダーに、追加の量のステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて添加した。この混合物を5分間ブレンドした。次いで顆粒を錠剤コアに圧縮し、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース(hypromellose)、Macrogol 400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は12kpであり、錠剤コアの平均脆砕性(mean friability)は0.15%であった。硬度12kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は1分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75%以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
[1]Parteck M(商標)マンニトール(Merck Chemicals Ltd.,Poole,UK)。
[2]Calipharm A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia Inc,Etoile Part-Dieu,フランス)。
[3]Avicel(商標)微結晶質セルロース(たとえばFMC International,Philadelphia,Pennsylvania,USA)。
[4]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[5]ステアリン酸マグネシウム、たとえばMallinckrodt,St Louis,Missouri,USA。
[6]Opadry Beige 03B27164として供給されたコーティング,Colorcon Ltd,Dartford,Kent,UK。
以下の約1/4マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約1/4マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールと1/3の二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウム1/6をふるいを通して添加し、この混合物をさらに2分間攪拌した。次いで得られた混合物をローラー圧縮機に通して、乾燥顆粒を製造した。次いで追加の二塩基性リン酸カルシウムを顆粒に添加し、混合物をさらに5分間攪拌した。得られた顆粒を、ふるいにかけた追加の量のステアリン酸マグネシウムと共にブレンダーに加えた。次いでこの混合物を5分間ブレンドした。顆粒を錠剤コアに圧縮し、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース、Macrogol 400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は12kp(キロポンド)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean friability)は0.08%であった。これらの錠剤を製造している間、(キャッピングを含めて)全く錠剤には問題が知見されなかった。硬度12kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は2.5分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75%以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
[1]Parteck M(商標)マンニトール(Merck Chemicals Ltd.,Poole,UK)。
[2]Calipharm A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia Inc,Etoile Part-Dieu,フランス)。
[3]Avicel(商標)微結晶質セルロース(FMC International,Philadelphia,Pennsylvania,USA)。
[4]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[5]Plasdone(商標)ポビドン K29-K32(International Speciality Products,Wayne,New Jersey,USA)。
[6]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,St Louis,Missouri,USA)。
[7]Opadry Beige 03B27164として供給されたコーティング(Colorcon Ltd, Dartford,Kent,UK)。
AZD2171マレイン酸塩、マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム、微結晶質セルロース及びナトリウムスターチグリコレートを高剪断造粒器中で一緒に10分間混合して、均質混合物を製造した。次いでポビドン13.3%溶液を粉末に2分30秒の総混合時間で添加して、湿潤塊を製造した。この湿潤顆粒をふるいにかけて、大きな粒子を取り除いて、乾燥した。この乾燥した粒子をさらにふるいにかけて、1.5w/w%予備粉砕化ステアリン酸マグネシウムと共に5分間ブレンドした。得られたブレンドを錠剤コアに圧縮し、次いでこれを慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース、Macrogol 400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は17kp(キロポンド)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean friability)は0.17%であった。これらの錠剤を製造している間、(キャッピングを含めて)全く錠剤には問題が知見されなかった。硬度17kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は4分9秒であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75%以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
[1]Prosolv SMCC(登録商標)90 (JRS PHARMA GmbH+Co.KG,Rosenberg,ドイツ)。
[2]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[3]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,St Louis,Missouri,USA)。
AZD2171マレイン酸塩とProsolv SMCC(登録商標)90を次の順:約1/4のケイ化微結晶質セルロース(SMCC)、AZD2171マレイン酸塩、約1/4のSMCCでボウルの中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary mixer)で一緒に混合した。残りのSMCCとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに5分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮した。実施例5の製剤の錠剤をシングルパンチF-プレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
[1]Prosolv SMCC(登録商標)50(JRS PHARMA GmbH+Co.KG,Rosenberg,ドイツ)。
[2]Calipharm A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia Inc,Etoile Part-Dieu,フランス)。
[3]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette Freres 62080,Lestrem,フランス)。
[4]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,St Louis,Missouri,USA)。
AZD2171マレイン酸塩とProsolv SMCC(登録商標)50をボウル中で、約1/4のケイ化微結晶質セルロース(SMCC)、AZD2171マレイン酸塩、約1/4のSMCCの順でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary mixer)で一緒に混合した。残りのSMCC、二塩基性リン酸カルシウム無水物とナトリウムスターチグリコレートとをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに5分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮した。実施例6の製剤の錠剤は、シングルパンチF-プレスを使用して圧縮し、上記の方法を使用して試験した。
Claims (25)
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤とを含む医薬組成物。
- 乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤がケイ化微結晶質セルロースである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 高表面積をもつ前記成形充填剤がProsolv(登録商標)である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 高表面積をもつ前記成形充填剤が、乳糖を除く開孔構造(open porous structure)をもつ成形充填剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 乳糖を除く開孔構造をもつ前記成形充填剤がParteck M(商標)マンニトールである、請求項4に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- AZD2171がAZD2171マレイン酸塩の形態であり、高表面積をもつ前記成形充填剤がケイ化微結晶質セルロースであり、及び低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項6に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- AZD2171がAZD2171マレイン酸塩の形態であり、開孔構造をもつ前記成形充填剤がParteck M(商標)マンニトールであり、及び低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項8に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物。
- 低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項10に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、補助的な成形充填剤とを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- さらに崩壊剤を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに滑剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらにバインダーを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部;
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部;及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤0〜50部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)+(b)+(c)の合計=100である、前記組成物。 - (a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部;
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤0〜50部;
(d)補助的な成形充填剤0〜50部;
(e)崩壊剤0.1〜10部;及び
(f)滑剤0.01〜8部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)の合計=100である、前記組成物。 - (a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部;
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部;及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤1〜50部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)+(b)+(c)の合計=100である、前記組成物。 - (a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部;
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤1〜50部;
(d)補助的な成形充填剤1〜50部;
(e)崩壊剤0.1〜10部;及び
(f)滑剤0.01〜8部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)の合計=100である、前記組成物。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物。
- AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する;及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法。 - AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する;
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する;
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法。 - AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する;
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet mass)が得られるまで混合する;
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する;
(d)この混合物を乾燥する;
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法。
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