JP2009514874A - Saha及びペメトレキセドを用いて癌を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を、1種以上の抗癌剤、例えば、ペメトレキセドと併用し、治療効果を発揮させることができるという発見に基づいている。
本明細書に記載されるHDAC阻害剤と、本明細書に記載される1種以上の抗癌剤の投与を含む併用療法手順は、改善された治療効果を提供し得るということを予想外にも発見した。治療の各々(HDAC阻害剤の投与及び1種以上の抗癌剤の投与)は、治療上有効な治療を提供するために用いられる。
本発明に関して、用語「治療」とは、その種々の文法上の形で、病状、疾患進行、疾患病原体(例えば、細菌又はウイルス)又はその他の異常な状態の有害な効果を、予防(すなわち、化学的予防)、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾患の1つの症状(すなわち、必ずしもすべての症状ではない)を軽減すること又は疾患の進行を減弱させることを含んでもよい。発明的方法の一部が病原因子の物理的除去を含むために、当業者は、本発明の化合物が病原因子に対する曝露の前に、曝露と同時に投与される状況(予防的処置)及び本発明の化合物が病原因子に対する曝露後に(かなり後であっても)投与される状況において同様に効果的であることを認識する。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)としては、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テール中のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素が挙げられる。そのようなものとして、HDACは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼし、HDACの阻害剤(例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA))は、in vitroで形質転換細胞の増殖停止、分化及び/又はアポトーシスを誘導し、in vivoで腫瘍増殖を阻害する。
多くの有機化合物が、偏光面を回転する能力を有する光学的に活性な形で存在する。光学活性化合物の記載では、接頭辞D及びL又はR及びSは、そのキラル中心(複数の中心)についての分子の絶対配置を表すために用いる。接頭辞d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用いられ、(−)又はlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdで接頭辞のついた化合物は右旋性である。所与の化学構造のために、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であるという点を除けば同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることも多い。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。
最近の発展により、癌を治療するために用いられる従来の細胞傷害性療法及びホルモン療法に加え、癌の治療のためのさらなる療法が紹介された。例えば、多数の形の遺伝子療法が、前臨床試験又は臨床試験中である。さらに、腫瘍血管新生(血管形成)の阻害に基づくアプローチが現在開発中である。この考え方の目的は、腫瘍を、新たに作り上げられる腫瘍血管系によって提供される栄養及び酸素供給から遮断することである。さらに、癌治療はまた、新生細胞の最終分化の誘導によって試みられている。適した分化剤としては、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、以下の参照文献のうちいずれか1以上に開示される化合物が挙げられる。
アルキル化剤の例として、次に示すものだけには限らないが、ビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルコンスルホネート(alkyl alkone sulfonate)(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(アルトレタミン(Altretamine)、ダカルバジン及びプロカルバジン)、白金化合物(カルボプラスチン(Carboplastin)及びシスプラチン)が挙げられる。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基及びイミダゾール基と反応する。
抗生物質(例えば、細胞傷害性抗生物質)は、DNA又はRNA合成を直接阻害することによって作用し、細胞周期を通して有効である。抗生物質製剤の例として、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセネジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン(Plicatomycin)が挙げられる。これらの抗生物質製剤は、種々の細胞成分を標的とすることによって細胞増殖を干渉する。例えば、アントラサイクリンは、一般に、転写上活性なDNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用を干渉し、DNA鎖切断をもたらすと考えられている。
代謝拮抗剤(すなわち、代謝拮抗剤)は、癌細胞の生理及び増殖に不可欠な代謝プロセスを干渉する薬物の群である。活発に増殖している癌細胞は、多量の核酸、タンパク質、脂質及びその他の不可欠な細胞成分の連続合成を必要とする。
ゲムシタビン(例えば、ジェムザール(Gemzar)(登録商標)HCl、Eli Lilly and Co.、Indianapolis、インディアナ州)は、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、細胞相特異性を示し、主に、DNA合成中(S相)の細胞を死滅させ、また、G1/S相境界を通る細胞の進行を妨げる。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼによって、活性ジホスフェート(dFdCDP)及びトリホスフェート(dFdCTP)ヌクレオシドに細胞内で代謝される。ゲムシタビンの細胞傷害性効果は、ヌクレオシドの二リン酸塩及び三リン酸塩の2種の作用の組合せに起因し、それが、DNA合成の阻害をもたらす。ゲムシタビンは、ヌクレオソーム間DNA断片化、プログラム細胞死の特徴の1つ、を誘導する。塩酸ゲムシタビンの化学名は2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド(β−異性体)であり、以下の構造によって表される:
ホルモン剤は、その標的器官の増殖及び発達調節する薬物の群である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイド及びその誘導体及びその類似体、例えば、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、不可欠な遺伝子の受容体発現及び転写をダウンレギュレートする性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして作用する。このようなホルモン剤の例として、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール(Fluoxymesterol)及びラロキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンがある。
植物由来製剤とは、植物に由来するか、又は薬剤の分子構造に基づいて改変されている薬物の群である。それらは、細胞***に必須である細胞成分の合成を妨げることによって細胞複製を阻害する。
生物製剤は、単独で用いられる場合又は化学療法及び/又は放射線療法と組合せて用いられる場合に、癌/腫瘍退縮を導く生体分子の群である。生物製剤の例として、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍サプレッサー遺伝子及び癌ワクチンが挙げられる。
HDAC阻害剤、例えば、SAHAと組合せたこれらのアプローチのすべての使用が本発明の範囲内にある。
例えば、補助療法として、本発明とともに使用するのに、その他の薬剤も有用であり得る。このような補助薬は、抗癌剤の有効性を増強するために、又は抗癌剤と関連している状態、例えば、血球数の低下、過敏症反応、好中球減少症、貧血、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、挫傷形成、出血、毒性(例えば、ロイコボリン)、疲労、疼痛、悪心及び嘔吐を予防若しくは治療するために使用できる。制吐剤(例えば、5−HT受容体遮断薬又はベンゾジアゼピン)、抗炎症薬(例えば、副腎皮質ステロイド又は抗ヒスタミン剤)、栄養補助食品(例えば、葉酸)、ビタミン(例えば、ビタミンE、ビタミンC、ビタミB6、ビタミンB12)及び胃酸抑制剤(例えば、H2受容体遮断薬)は、癌療法に対する患者の耐容性を高めるために有用であり得る。H2受容体遮断薬の例として、ラニチジン、ファモチジン及びシメチジンが挙げられる。抗ヒスタミン剤の例として、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロロフェニラミン、クロルフェナミン、マレイン酸ジメチンデン及びプロメタジンが挙げられる。ステロイドの例として、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン及びプレドニゾンが挙げられる。その他の薬剤として、増殖因子、例えば、赤血球産生を刺激するための、エポエチンアルファ(例えば、プロクリット(登録商標)、エポジェン(登録商標));好中球産生を刺激するための、G−CSF(顆粒球コロニー刺激因子;フィルグラスチム、例えば、ニューポジェン(Neupogen)(登録商標));マクロファージを含むいくつかの白血球細胞の産生を刺激するための、GM−CSF(顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子);及び血小板の産生を刺激するための、IL−11(インターロイキン−11、例えば、ニューメガ(Neumega)(登録商標)が挙げられる。
投与経路
HDAC阻害剤(例えば、SAHA)は、当業者に公知の任意の公知の投与法によって投与できる。投与経路の例として、次に示すものだけには限らないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、局所、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソームの、吸入による、膣の、眼内(intraocular)、カテーテル又はステントによる局所送達によって、皮下、イントラアディポーザル(intraadiposal)、関節内、くも膜下腔内又は持続放出投与形で、が挙げられる。SAHA又は任意の1種のHDAC阻害剤を、抗癌剤の効果と一緒になって、疾患を治療するのに有効な用量を達成する任意の用量及び投与スケジュールに従って投与できる。
HDAC阻害剤を用いる投与計画は、種々の因子、例えば、種類、種、年齢、体重、性別及び治療されている疾患の種類、治療される疾患の重症度(すなわち、ステージ)、投与経路、患者の腎機能及び肝機能並びに用いられる個々の化合物又はその塩によって選択できる。投与スケジュールは、例えば、疾患の進行を予防、阻害(完全若しくは部分的に)又は停止するよう使用できる。
HDAC阻害剤の任意の1種以上の特定の投与量及び投与スケジュールはまた、併用療法に使用される任意の1種以上の抗癌剤に適用可能である。
本発明に従い、HDAC阻害剤及び抗癌剤を、広範な癌、例えば、次に示すものだけには限らないが、固形腫瘍(例えば、頭頸部、肺、胸部、結腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、胃組織、骨、卵巣、甲状腺又は子宮内膜の腫瘍)、血液悪性腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫)、癌腫(例えば、膀胱癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌)、神経芽細胞腫又は黒色腫の治療において使用できる。これらの癌の限定されない例として、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞リンパ腫又は白血病、例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢性T細胞リンパ腫、ヒトT細胞白血球ウイルス(HTLV)と関連しているリンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)並びに急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形腫瘍、脳神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、ウィルムス腫瘍、骨癌及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部癌(例えば、口腔、咽頭及び食道)、尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸)、肺癌(例えば、小細胞癌及び扁平上皮癌及び腺癌を含む非小細胞肺癌)、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、基底細胞癌、転移性皮膚癌、潰瘍性及び乳頭型両方の扁平上皮癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫及びカポジ肉腫が挙げられる。また、本明細書に記載される任意の癌の小児型も含まれる。
上記のように、HDAC阻害剤及び/又は1種以上の抗癌剤を含む組成物を、経口、非経口、腹腔内、静脈内の、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームによる、吸入による、膣内又は眼球内投与、カテーテル又はステントによる局所送達のための、又は皮下のための、イントラアディポーザル(intraadiposal)、関節内、くも膜下腔内投与、又は持続放出投与形での投与に適した任意の投与形に製剤することができる。
SAHAの合成
SAHAは以下に概説される方法に従って、又は参照によりその全文が組み込まれる米国特許第5,369,108号に示される方法に従って、又は任意のその他の方法に従って合成できる。
粗SAHAをメタノール/水から再結晶化した。機械的スターラー、熱電対、冷却器及び不活性雰囲気のための吸気口を備える50Lのフラスコに、再結晶化させる粗SAHA(2,525.7g)、続いて、2,625mlの脱イオン水及び15,755mlのメタノールを入れた。この物質を加熱還流し溶液を得た。次いで、反応混合物に5,250mlの脱イオン水を加えた。加熱を止め、混合物を放冷した。フラスコを安全に操作できるよう、混合物が十分に冷却した時点(28℃)で、フラスコを加熱マントルから回収し、冷却浴として使用するためのタブ中に入れた。このタブに氷/水を加え、混合物を−5℃に冷却した。2時間の間混合物をその温度より低く維持した。濾過によって生成物を単離し、フィルターケーキを1.5Lの冷メタノール/水(2:1)で洗浄した。漏斗を覆い、真空下、生成物を1.75時間部分乾燥させた。生成物を漏斗から回収し、6つのガラストレイに入れた。トレイを真空オーブン中に入れ、真空供給源としてNashポンプを用い、アルゴン放出を用い、生成物を60℃で64.75時間乾燥させた。これらのトレイを秤量のために回収し、次いで、オーブンに戻し、さらに60℃で4時間乾燥させると、恒量が得られた。第2の乾燥期間の真空供給源はオイルポンプであり、アルゴン放出は用いなかった。この物質を、二重の4−ミル(mill)ポリエチレンバッグに詰め、プラスチック製外部容器に入れた。サンプリング後の最終重量は2,540.9g(92.5%)であった。
1:1エタノール/水における、湿式粉砕小粒子の作製
SAHA多型I結晶を、50mg/グラム〜150mg/グラム(結晶/溶媒混合物)の範囲のスラリー濃度で、1:1(容積で)EtOH/水溶媒混合物に懸濁した。このスラリーを、超微細ブレードを備える、IKA−Works Rotor−Stator ハイシアーホモジナイザーモデルT50を用いて、20〜30m/sで、温度を室温に維持しながら、SAHAの平均が50μm未満で、95%が100μm未満となるまで湿式粉砕した。室温で、湿式粉砕したスラリーを濾過し、1:1EtOH/水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿潤ケーキを約40℃で乾燥させた。湿式粉砕した物質の最終平均粒径は、50μm未満であると、以下のマイクロトラック法によって測定された。
20〜25℃で、56.4kgのSAHA多型I結晶を、610kg(SAHA1kgあたり10.8kgの溶媒)の200プルーフの厳密なエタノール及び水の50%容積/容積溶液(50/50EtOH/水)に入れた。スラリー(約700L)を、定常状態粒径分布に到達するまで、超微細発生装置を備えたIKA Works 湿式粉砕セットを通して再循環させた。条件は以下の通りとした:DR3−6、23m/sローターチップスピード、30〜35Lpm、3ゲン(gen)、約96ターンオーバー(ターンオーバーとは、1つの発生装置を通る1つのバッチの容積である)、約12時間
1:1エタノール/水における平均粒径150μmの大型結晶の成長
25グラムのSAHA多型I結晶及び388グラムの1:1エタノール/水溶媒混合物を、ガラス撹拌機を備えた、500mlのジャケット付樹脂反応がまに入れた。このスラリーを、実施例2のステップに従って、室温で50μm未満の粒径に湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを65℃に加熱し、約85%の固体を溶解した。加熱したスラリーを65℃で1〜3時間熟成させて約15%の種床を構築した。このスラリーを、20psig圧下、400〜700rpmの撹拌機速度範囲で、樹脂反応がま中で混合した。
1:1エタノール/水における平均粒径140μmを有する大型結晶の成長
7.5グラムのSAHA多型I結晶及び70.7グラムの1:1EtOH/水溶媒混合物を、種調製容器(500mlジャケット付樹脂反応がま)に入れた。種スラリーを、50μm未満の粒径に、上記の実施例2のステップに従って、室温で湿式粉砕した。種子スラリーを63〜67℃に加熱し、30分〜2時間かけて熟成させた。
1:1エタノール/水における大型結晶の大規模成長
実施例2Aから得た21.9kgのFine API乾燥ケーキ(全体の30%)及び201kgの50/50EtOH/水溶液(2.75kgの溶媒/総SAHAのKg)を、容器1−種調製タンクに入れた。51.1kgのSAHA多型I結晶(全体の70%)及び932kgの50/50EtOH/水(12.77kgの溶媒/総SAHAのKg)を、容器2−晶析装置に入れた。晶析装置は、20〜25psigに圧力をかけ、圧力を維持しながら内容物を67〜70℃に加熱し、結晶SAHAを十分に溶解した。次いで、内容物を61〜63℃に冷却し、溶液を過飽和させた。晶析装置での熟成プロセスの間に、種調製タンクに20〜25psigに圧力をかけ、種スラリーを64℃に加熱し(62〜66℃の範囲)、圧力を維持しながら30分間熟成させ、種固体の約1/2を溶解し、次いで、61〜63℃に冷却した。
湿式粉砕小粒子バッチ288の作製
SAHA多型I結晶を、50mg/グラム〜150mg/グラム(結晶/溶媒混合物)の範囲のスラリー濃度で、エタノール性水溶液(容積で、100%エタノール〜50%エタノール水溶液)に懸濁した。このスラリーを、超微細ブレードを備える、IKA−Works Rotor−Stator ハイシアーホモジナイザーモデルT50を用いて、20〜35m/sで、温度を室温に維持しながら、SAHAの平均粒径が50μm未満で、95%が100μm未満となるまで湿式粉砕した。室温で、湿式粉砕したスラリーを濾過し、EtOH/水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿潤ケーキを約40℃で乾燥させた。湿式粉砕した物質の最終平均粒径は、50μm未満であると、上記のマイクロトラック法によって測定された。
大型結晶バッチ283の成長
24グラムのSAHA多型I結晶及び205mlの9:1エタノール/水溶媒混合物を、ガラス撹拌機を備えた、500mlのジャケット付樹脂反応がまに入れた。このスラリーを、実施例1のステップに従って、室温で50μm未満の粒径に湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを65℃に加熱し、約85%の固体を溶解した。加熱したスラリーを64〜65℃で1〜3時間熟成させて約15%の種床を構築した。このスラリーを、100〜300rpmの撹拌機速度範囲で混合した。
進行癌を患う患者におけるペメトレキセド及びシスプラチンと組合せた経口SAHAの第I相臨床試験
この臨床研究を用いて、進行固形腫瘍を患う患者において、反復される21日周期で、ペメトレキセド及びシスプラチンの標準用量と組合せて投与された場合の、経口SAHAの最大耐量(MTD)を調べる。また、この研究を用いて、進行固形腫瘍を患う患者において、反復される21日周期で、ペメトレキセドの標準用量と組合せて投与された場合の、経口SAHAのMTD調べ、組合せて投与された場合の、SAHA、ペメトレキセド及びシスプラチンの薬物動態をMTDで評価する。さらに、この研究を用いて、SAHAがペメトレキセド及びシスプラチンと組合せて、又はSAHAがペメトレキセドと組合せて投与される場合の、これらの併用レジメンの安全性及び耐容性評価する。
Claims (33)
- 固形腫瘍を治療することを必要とする被験体において、固形腫瘍を治療する方法であって、被験体にi)以下の構造によって表されるSAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)
- i)SAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)及びii)ペメトレキセド(N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル)二ナトリウム塩七水和物)を投与する、請求項1に記載の方法。
- SAHAを経口投与する、請求項2に記載の方法。
- ペメトレキセドを静脈内投与する、請求項2に記載の方法。
- ペメトレキセドを10分間注入として投与する、請求項4に記載の方法。
- ペメトレキセドを約500mg/m2という用量で投与する、請求項5に記載の方法。
- ペメトレキセドを約500mg/m2という用量で1日1回、21日のうち1日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項6に記載の方法。
- まず、SAHAを投与し、続いて、ペメトレキセドを投与する、請求項7に記載の方法。
- ペメトレキセドを、SAHAの投与の第1日目の2日後に投与する、請求項8に記載の方法。
- ペメトレキセドの投与前、投与中、投与後に、被験体を、過敏症反応を低減又は除去する1種以上の補助薬で治療する、請求項9に記載の方法。
- ペメトレキセドの投与前、投与中、投与後に、被験体を、デキサメタゾン、葉酸及びビタミンB12のうち1種以上で治療する、請求項10に記載の方法。
- 被験体を、(i)ペメトレキセドの投与の前日、当日、翌日に、2〜25mgのデキサメタゾンを、経口投与で、(ii)ペメトレキセドの投与の7日前に始まり、少なくとも一治療期間を通じ、そして、ペメトレキセドの最後の投与後の21日間の期間中、毎日、400〜1000μgの葉酸を、経口投与で、及び(iii)治療期間中のSAHAの最初の投与の1週間前に1000μgのビタミンB12を、筋肉内投与で治療する(ここで全治療期間が、3以上の21日という治療期間を含み、1000μgのビタミンB12を、全治療期間の間63日毎に投与する)、請求項11に記載の方法。
- SAHAを、約300mgという用量で1日1回、21日のうち7日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約400mgという用量で1日1回、21日のうち7日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約400mgという用量で1日1回、21日のうち14日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約400mgという用量で1日1回、少なくとも一治療期間の間連続投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約500mgという用量で1日1回、21日のうち7日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約600mgという用量で1日1回、21日のうち7日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、約200mgという用量で1日2回、7日のうち3日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日で1週間と、それに続く2週間の休薬期間という少なくとも一治療期間投与する、請求項21に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日で2週間と、それに続く1週間の休薬期間という少なくとも一治療期間投与する、請求項21に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日という少なくとも一治療期間投与し、投与を毎週反復する、請求項21に記載の方法。
- SAHAを、用量あたり約300mgで1日2回、7日のうち3日という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日で1週間と、それに続く2週間の休薬期間という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項23に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日で2週間と、それに続く1週間の休薬期間という少なくとも一治療期間の間投与する、請求項23に記載の方法。
- SAHAを、7日のうち3日という少なくとも一治療期間の間投与し、投与を毎週反復する、請求項23に記載の方法。
- SAHAを最大300mgという合計一日用量で投与し、ペメトレキセドを最大500mg/m2という合計一日用量で投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを最大400mgという合計一日用量で投与し、ペメトレキセドを最大500mg/m2という合計一日用量で投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- SAHAを最大600mgという合計一日用量で投与し、ペメトレキセドを最大500mg/m2という合計一日用量で投与する、請求項2〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が経口又は静脈内投与用に製剤化されている、請求項30に記載の医薬組成物。
- 組成物が経口投与用に製剤化されており、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬的に許容される賦形剤1種以上を含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- i)SAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)及びii)ペメトレキセドN−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイルL−グルタミン酸)二ナトリウム塩七水和物)を含む、請求項30〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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