JP2009514863A - ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造およびアミホスチンへの転化の方法 - Google Patents

ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造およびアミホスチンへの転化の方法 Download PDF

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Abstract

本発明はハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造、Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルホスホチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｉｏａｔｅｓ）へのそれらの転化、および反応の結晶性生成物の精製の方法に関する。ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造方法は、その後の早期沈殿なしに塩形成をもたらすために適当な温度および圧力条件下でスルホン溶媒の存在下で適切なアルコールを臭素化剤と接触させることを含んでなる。該方法は、（ω−アミノアルキルアミノ）エチルアルコールをアミホスチンに転化するために特に有用である。

Description

本発明は、ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル、特に臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩の製造、ならびにアミホスチン１水和物およびアミホスチン３水和物のようなチオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルへのその後の転化およびその精製の方法を提供する。
化学療法および／もしくは放射線療法を必要とする癌および関連疾患の発生率が増加するにつれて、致死性、突然変異原性および発癌性を包含する電離放射線の生物学的影響を減らす放射線防護剤への関心が高まっている。放射線防護剤の最も多大に研究されている群の１つ、アミノチオールは、癌化学療法における正常組織への損傷を最小限にするために臨床的に使用されている。これらの化合物の最も研究されているものの１つ、アミホスチン、エチオール(R)およびエチオホスとも呼ばれるＷＲ−２７２１（チオリン酸二水素Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル）［非特許文献１；非特許文献２］は、現在、遺伝毒性化学物質に対するその防護効果のために癌化学療法における防護剤として用途を見出している。ＷＲ−２７２１処置はまた、放射線および化学療法により誘発される二次性腫瘍の危険性を減らす見込みも提供する。
アミホスチンのようなチオリン酸二水素（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルに対する増大した関心および必要性の結果として、経済的なそして迅速な合成方法の必要性が増している。一般に、合成は、ハロゲン化される（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールから開始してハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩中間体を生成せしめ、それを次にホスホロチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ）最終生成物に転化する。（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールは市販されているかもしくは対応するα，ω−アルカンジアミンから容易に製造されるが、中間体臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩は、一貫した、経済的なそして安全な方法で製造するのが困難であることが判明している。
ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造方法に関して当該技術分野において多くの文献がある。例えば、引用することにより本明細書に組み込まれるＣｏｒｔｅｓｅ［非特許文献３］は、長期間にわたって加熱しながら臭素化剤として酢酸中ＨＢｒを用いるそのような化合物の製造を記述する。Ｓ．Ａｋｅｒｆｅｌｄｔは、匹敵する収率で、同様の方法を提供する［非特許文献４］。
引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｐｉｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．への特許文献１は、ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルからの抗放射線剤の製造方法を記述し、ここで、該方法は８０％の転化を得るために長期間（２週まで）にわたる沸騰４８％臭化水素酸と２−（３−アミノプロピルアミノ）エタノールとの反応を挙げる。これらの化合物はまた、３−置換された２−オキサゾリジノンの臭化水素切断によっても記述されている［非特許文献５］。同様の方法は、本明細書に引用することにより組み込まれる、Ｌａｄｕｒａｎｔｙ，ｅｔ ａｌ．［非特許文献６］により記述され、ここで、ハロゲン化アルキルは、約９５％の報告される回収で、フタルイミド中間体を酢酸中還流ＨＢｒで１８時間処理することにより得られる。
ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの商業規模生産においてこれらの上記の方法の多くを使用することに関連する問題は、これらの方法がかなり長い時間がかか
り、そして望ましい収率を有さないことが多いことである。従って、より効率のよい方法でそして高い収率および純度でハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルを得る方法の必要性がある。
Ｕ．Ｓ．特許第３，８９２，８２４号明細書 Ｇｒｄｉｎａ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１：ｐｐ．４１２５−４１３０（１９９１） Ｋｕｒｂａｃｈｅｒ，Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌｌｍａｎｎ，Ｐ．Ｋ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８：ｐｐ．２２０３−２２１０（１９９８） Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ；Ｂｌａｔｔ，Ａ．Ｈ．，ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；１９４３：ｐｐ．９１−９３ Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ，１４：ｐｐ．１９８０−１９８４（１９６０） Ｐｉｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），ｐ．２０１０（１９６６） Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，９３（１０）：ｐｐ．９０３−９１２（１９８４）
［発明の要約］
本発明は、高温でスルホン溶媒においてハロゲン化剤を利用して、臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩のようなハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルを製造するための改善された方法に関する。
（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールからハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルを製造する方法に加えて、ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルをアミホスチン１水和物およびアミホスチン３水和物のようなチオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル（Ｓ−ω−（ω−ａｍｉｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ａｌｋｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅｓ）に転化する方法もまた開示される。また、本発明は粗アミホスチンから精製されたアミホスチン１水和物もしくはアミホスチン３水和物を製造する方法にも関する。該方法には、少なくとも１つの活性炭カラムおよび少なくとも１つの陰イオン交換カラムに粗アミホスチンの水溶液を通す段階、精製されたアミホスチン溶液をメタノール−水溶液にある期間にわたってゆっくりと加える段階、アミホスチン１水和物もしくはアミホスチン３水和物を沈殿させる段階および結晶性生成物を単離する段階が包含される。
［発明の詳細な記述］
本発明は、ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルおよびチオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの商業規模製造のための代替方法の必要性に取り組む。本明細書に記述される方法は、それによりスルホン溶媒を用いて効率のよい方法で（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールをハロゲン化物に転化することができる手段を提供し、それは中間体（二ハロゲン化水素酸塩）塩が溶液中に実質的に残ることを可能にし、そしてそれによって早期沈殿を防ぐ。中間体を溶液中に保つことにより、所望のハロゲン化アルキル塩への中間体の転化を最大にする。いったん形成されると、ハロゲン化アルキル塩は常法により、例えばアセトンにおける沈殿により単離することができる。
ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルを製造する方法は：
スルホン溶媒の存在下で、式（Ｉ）
ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （Ｉ）
［式中、
Ｒは水素または１〜１２個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換の直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アルキル基であり、
ｍは２〜８の整数であり、そして
ｎは２〜６の整数である］
の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールを式（ＩＩ）
ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ・２ＨＸ （ＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素である］
の二ハロゲン化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第一のハロゲン化剤、好ましくは臭素化剤と接触させる段階；
スルホン溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の二ハロゲン化水素酸塩を式（ＩＩＩ）
ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ・２ＨＸ （ＩＩＩ）
のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第二のハロゲン化剤、好ましくは臭素化剤と接触させる段階；および
続いて式（ＩＩＩ）のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩を単離する段階
を含んでなる。
アミホスチンのようなチオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルを製造する方法は：
式（ＩＩＩ）の好ましい臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩を式（ＩＶ）
ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＹ （ＩＶ）
［式中、Ｒ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであり、そしてＹはＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３ＨＭもしくはＰＯ３Ｍ２であり、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムから選択されるアルカリ金属である］
の化合物およびその水和物を生成せしめるのに十分な期間にわたってチオリン酸ナトリウムと接触させる段階を含んでなる。
上記の方法により製造される粗アミホスチンは、結晶化の際に着色物（ｃｏｌｏｒ ｂｏｄｉｅｓ）および残留チオリン酸ナトリウムを含有する。アミホスチン最終生成物（１水和物もしくは３水和物のいずれか）をもたらすために粗物質を精製する方法は、一般に、粗アミホスチンおよび水から水性アミホスチン溶液を調製する段階；水性アミホスチン溶液を少なくとも１つの陰イオン交換カラムおよび少なくとも１つの活性炭カラムと接触させる段階；精製されたアミホスチン溶液を水−アルコール混合物と約０．５時間〜約９時間の期間にわたって連続して接触させて精製された沈殿物をもたらし、ここで、水−アルコール混合物は水に対して少なくとも約１％〜約６０％容量過剰のアルコールを含んでなる段階および続いて精製されたアミホスチンを単離する段階を含んでなる。
方法
Ａ．ハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの合成
一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル化合物は、以下のスキームＩに従って製造される：
Figure 2009514863
この経路に従って、一般式（Ｉ）の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールをスルホン溶媒において酸ハロゲン化物と接触させて式（ＩＩ）のアルコール二ハロゲン化水素酸塩を生成せしめる。この接触は、約１００℃〜約１５０℃の間の温度および約０．５ａｔｍ〜約１．５ａｔｍの間の圧力で行われる。
スルホン溶媒は、以前に記述された方法を典型的に悩ませそして低い反応収率と関連する問題、式（ＩＩ）のアルコール二ハロゲン化水素酸塩が溶液中に残りそして早期に沈殿しないことを可能にするという目的にかなう。アルコール二ハロゲン化水素酸塩が沈殿するならば、式（ＩＩＩ）のハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩へのその転化は軽減される。アルコール二ハロゲン化水素酸塩を溶液中に保つことにより、式（ＩＩＩ）のハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩への転化を最大にし、そして方法は高温でより効率よく行われることができる。スルホン溶媒：（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールのモル比は、約１：１〜約２０：１、そして好ましくは約５：１〜約１５：１の範囲であることができる。
式（ＩＩ）のアルコール二ハロゲン化水素酸塩の形成後に、式（ＩＩ）の塩の実質的に全てを式（ＩＩＩ）のハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩に転化するのに十分な期間にわたってアルコール二ハロゲン化水素酸塩を第二のハロゲン化剤と例えば約１００℃〜約１５０℃の範囲および約０．５ａｔｍ〜約１．５ａｔｍの範囲の圧力で接触させる。次に、式（ＩＩＩ）のハロゲン化物塩を当該技術分野において既知である常法、例えば結晶化により単離することができる。好ましくは、ハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩／スルホン混合物をハロゲン化物塩が沈殿するアセトンの容量に合わせる。次に沈殿物を濾過し、追加のアセトンですすぎ、そして窒素で乾燥させる。
出発アルコール（式Ｉ）としての使用に適当な典型的な化合物の例には、２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルアルコールが包含されるが、これに限定されるものではない。そのようなアルコールは、商業的供給源から容易に得られるか、もしくは既知の方法に従って、例えば引用することにより本明細書に組み込まれるＳｔｒｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９：ｐｐ．４４１４（１９５７）］の方法の適用により対応するα，ω−アルカンジアミンおよび酸化エチレンから製造することができる。
本発明に従って製造することができる特定の生成物の例は、臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩である。
本発明の方法において用いることができる適当なスルホン溶媒には、スルホラン、２，４−ジメチルスルホラン、ジフェニルスルホランなどが包含される。あるいはまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）もしくはその混合物（１つもしくはそれ以上のスルホンとの混合物を包含する）を包含する他の溶媒を用いることができ；しかしながら、スルホン溶媒が好ましい。水は溶媒に存在するかもしくは共溶媒として使用することさえできるが、系は０．５重量％未満の水で維持されることが好ましい。水は、系に存在する場合、ハロゲン化過程中に形成される副産物の量を増加する傾向がある。また、水が溶媒に存在する場合に転化および選択性もまた犠牲になる。
式（ＩＩ）のハロゲン化物塩への式（Ｉ）の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールの転化において使用するハロゲン化／臭素化剤は、典型的に酸性ハロゲン化剤である。この転化の適当なハロゲン化／臭素化剤の例には、臭化水素（ＨＢｒ）および塩化水素（ＨＣｌ）が包含されるがこれらに限定されるものではない。
式（ＩＩ）のハロゲン化物塩を式（ＩＩＩ）のハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩に転化することにおいて、転化をもたらすために当該技術分野において既知である任意の数のハロゲン化／臭素化剤を用いることができ、ただし、それらは安定であり、そして反応媒質において有意に分解しない。そのような用途に適当な臭素化剤の例には、三臭化リン（ＰＢｒ３）、五臭化リン（ＰＢｒ５）、ブロモホルム（ＣＨＢｒ３）、四臭化炭素（ＣＢｒ４）、臭化チオニル（ＳＯＢｒ２）、ホスフィンもしくはアミンと臭素（Ｂｒ２）、モノブロモイソシアン酸ナトリウム（ＳＭＢＩ）、臭化水素（ＨＢｒ）およびポリマー臭素化剤、ならびに引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｒｏｔｔｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．［Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４（４）：ｐｐ．２７０−２７４（２０００）］により記述されるような、臭化アルカリ塩の存在下で希酸性条件下でのＶ２Ｏ５と水性Ｈ２Ｏ２との組み合わせが包含されるがこれらに限定されるものではない。式（ＩＩ）の臭化物を式（ＩＩＩ）の臭化物二臭化水素酸塩に転化することにおいて使用する好ましい臭素化剤は、三臭化リン（ＰＢｒ３）もしくは五臭化リン（ＰＢｒ５）である。あるいはまた、対応する塩素化剤をハロゲン化剤として用いることができる。
スキームＩに示される反応方法は、例えば約３０℃〜使用する溶媒の沸点の範囲内の温度で実施することができる。例えば、そのような温度は約３０℃〜約３５０℃、好ましくは約１００℃〜約１５０℃の間の範囲内であることができる。スキームＩにおいて示されそして記述される反応方法は、約０．１時間〜約４８時間の範囲の期間にわたって実施することができ、しかしながら、好ましい反応期間は約０．１時間〜約８時間の範囲である。
式（Ｉ）の出発（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールの好ましい濃度は、約０．５Ｍ〜約２．５Ｍの範囲内である。より希薄な溶液は、Ｌｅ Ｎｏｂｌｅ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１：ｐ．１（１９７０）］において説明されるように、より大きい割合の遊離陰イオンをもたらすことができる。式（ＩＩ）の二ハロゲン化水素酸塩への式（Ｉ）のアルコールの転化において使用するハロゲン化物の好ましい量は、約化学量論量〜約７倍過剰の間、例えば約４倍過剰、もしくはより好ましくは２倍過剰の範囲である。式（ＩＩＩ）のハロゲン化物二ハロゲン化水素酸塩への式（ＩＩ）の二ハロゲン化水素酸塩の転化において使用するハロゲン化物の好ましい量は、約化学量論量〜約２倍過剰の間の範囲である。
Ｂ．アミホスチン１水和物および３水和物の製造および精製
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩を様々な合成生成物を製造するために用いることができる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、アミホスチン（エチオール(R)）を包含する幅広い種類の細胞保護／放射線防護剤のような治療的に有用な化合物の製造において用いることができる。「チオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル」（
式ＩＶ）と広く呼ばれるこれらの化合物は、スキームＩＩに示される方法に従って合成することができる。
Figure 2009514863
この方法に従って、臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩のような一般式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物およびその水和物を生成せしめるのに十分な期間にわたってチオリン酸ナトリウムと接触させることができる。
上記のように製造される、アミホスチンのような式ＩＶの粗ホスホロチオエート化合物は、図２に示される方法を用いて、カラーボディーおよび残留チオリン酸ナトリウムを除くために精製されそしてアミホスチン１水和物もしくは３水和物に転化されることができる。
一般に図２に関して、容器１０は好ましくは粗ホスホロチオエート（すなわち、アミホスチン１水和物もしくは３水和物）を水に溶解して水性ホスホロチオエート溶液を生成せしめるために使用するジャケット付き反応器であり；しかしながら、任意の適当な容器を用いることができる。容器１０中の水性ホスホロチオエート溶液は、それぞれ陰イオン交換樹脂および活性炭を含有する少なくとも２つのジャケット付きカラム３０および４０を通って送り出される。これらのカラムは、水性ホスホロチオエート溶液が、同等に許容しうる結果で、最初に陰イオン交換カラムもしくは最初に活性炭カラムを通って送り出されるように配置することができる。Ｄｏｗｅｘ(R) １Ｘ８−１００（Ｃ１）陰イオン交換樹脂およびＤａｒｃｏ(R) ２０〜４０メッシュ活性炭顆粒は、カラム３０および４０の適当な材料である。好ましくは、容器１０とカラム３０および４０は両方とも、好ましくは約−１０℃〜約３０℃の間の範囲内で、温度制御を可能にするために再循環冷却装置（示されない）に連結される。
カラム３０および４０における連続処理後に、水性ホスホロチオエート溶液は次に、任意の粒子汚染を除くために、好ましくは約５μｍ以下の多孔度を有する膜フィルターである、フィルター５０に通される。濾過後に、水性ホスホロチオエート溶液は、好ましくは攪拌反応器である、容器６０に送られる。濾過した水性ホスホロチオエート溶液を受ける前に、容器６０には最初にメタノール溶液中約１ｖｏｌ％〜約６０ｖｏｌ％の水、好ましくはメタノール溶液中約１０ｖｏｌ％の水を入れる。濾過した水性ホスホロチオエート溶液を約０．５時間〜約６時間の期間にわたって容器６０に加え、そして約１時間〜約３時間の期間にわたって水／メタノール溶液と混合させる。次に、容器６０を約０℃に冷却し、そして必要に応じて任意に攪拌しながら、その中身を放置したままにし、アミホスチン１水和物生成物を溶液から沈殿させる。沈殿した１水和物は、フィルター７０に、あるいはまた遠心分離機に、もしくは当該技術分野において既知である任意の他の収集手段により集められる。容器６０を冷却することは生成物の回収を向上するが、容器１０ならびにカラム２０および３０における水性ホスホロチオエート溶液を冷却することは加水分解の分解の速度を下げる。
結晶性ホスホロチオエート生成物における水和水の数は、濾過した水性ホスホロチオエート溶液を冷（約０℃）水性メタノールに加えることにより、もしくは容器６０に種晶を加えることにより制御することができる。
以下の実施例は、本発明の様々な態様を示すために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者等により見出された技術であり、従って、その実施のための好ましい形態を構成すると考えることができることは、当業者により理解されるべきである。しかしながら、本開示に照らして、開示される特定の態様において多数の変更を行い、そして本発明の範囲からそれることなしに類似のもしくは同様の結果をなお得ることができることを当業者は理解すべきである。
実施例１：臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩の実験室製造
窒素パージしたグローブボックスにおいて、機械的攪拌器、熱電対、窒素注入口アダプターおよびセプタムを取り付けた３リットルの４口丸底フラスコに２−（３−アミノプロピルアミノ）エタノール（１４４ｇ；１．２２ｍｏｌ）およびスルホラン（１．００Ｌ；１０．５ｍｏｌ）を入れた。これをドラフトに持ち込み、そこでそれを窒素ラインに取り付け、そしてＨＢｒレクチャーボトルに取り付けられた１／８インチ直径のテフロン(R)チューブを保持するアダプターでセプタムを置き換えた。攪拌しながら、温度を約１３０℃まで上昇させる速度で臭化水素（ＨＢｒ）ガスを表面下に入れた。発熱が止まり、そしてＨＢｒがもはや吸収されず；２つの同等物が反応した後に添加を中止し、出発アルコールの二臭化水素酸塩を生成せしめた。反応フラスコ上のアダプターを三臭化リン（ＰＢｒ３）（１３２ｇ、０．４８７ｍｏｌ、１．２当量）を含有する圧力均等滴下漏斗で置き換え、それを約１１０℃〜約１３０℃の間の温度で約１０分にわたって加えた。次に、溶液を窒素下で１２０℃で２０分間攪拌し、この期間の後に、生成物は高粘度のケーキに結晶化していた。追加のスルホラン（３８０ｍＬ）を加え、スラリーをもたらし、それは１２０℃で攪拌することができた。ある期間の後に、熱いスラリーを３／８”ポリプロピレンチューブを通して移し、そして４Ｌのビーカーにおいて攪拌する、２Ｌのアセトンに滴下して（３つのほぼ等しい部分において）生成物を沈殿させた。各部分の後に、固体を濾過し、アセトンですすぎ、そしてビーカーに２Ｌの新しいアセトンを次の部分用に入れた。最後に、丸底フラスコをアセトンですすぎ、そして得られる固体を他の部分と合わせた。濾過床に窒素を一晩通すことにより固体を乾燥させ、３９１ｇ（１．１４ｍｏｌ、９４％）の淡黄色の吸湿性粉末を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲは、それが０．０２３：１のモル比の残留スルホランを含有することを示した（図１）。
その後の研究により、この反応にはより少ないＰＢｒ３が必要とされ、化学量論により必要とされる０．３３：１のモル比はほぼ適切であり、そして過剰のＰＢｒ３は下記のように最終生成物から除かれる着色不純物の形成の一因となることが示された。また、最初のスルホラン使用量を増加することによりそして反応器温度を約１２０℃で保つことによりＰＢｒ３添加後の生成物ケーキの蓄積を防ぐことができることも見出された。
実施例２：チオリン酸ナトリウムの合成
チオリン酸ナトリウムおよびその水和物は、塩化チオホスホリルと水性水酸化ナトリウムとの反応により、文献［Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５：１０２（１９５７）；同書，１７：１９３（１９７７）］に記載のとおり製造した。唯一の相違は、発熱反応を制御するために塩化チオホスホリルを還流で苛性溶液にゆっくりと加えることであった。
実施例３：アミホスチン１水和物の合成
アミホスチンは、ＵＳ３，８９２，８２４に記載のとおり水における等モル量のチオリン酸ナトリウムおよび臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩の反応により製造した。しかしながら、該方法ならびにホスホロチオエート生成物の単離および精製を改変した。第一に、スルホラン溶媒を使用し、それは中間体（二ハロゲン化水素
酸塩）塩が溶液中に実質的に残ることを可能にし、そしてそれにより早期沈殿を防いだ。中間体を溶液中に保つことにより、所望のハロゲン化アルキル塩への中間体の転化を最大にした。第二に、ＨＢｒ／ＰＢｒ３／スルホラン反応は、除かれなければならないいくらかの着色不純物をもたらす。最後に、ＵＳ薬局方（ＵＳＰ ２７，２００４）のアモホスチンモノグラフに記述されるアミホスチンに必要なＨＰＬＣ分析方法は、２２０ｎｍの波長でのそれらの高いＵＶ消衰係数のために、微量のチオリン酸塩に非常に敏感である。面積％で表される純度条件を満たすために、微量のチオリン酸塩を最小にしなければならない。精製方法の例を以下に示す。またＵＳＰ ＨＰＬＣ方法により検出されるのは、チオールと以下に称する、アミホスチンの主要有機加水分解生成物、２−［（３−アミノプロピル）アミノ］エタンチオールである。
実施例４：アミホスチン１水和物の実験室精製
１５℃で脱イオン水（１．５２Ｌ）において無水チオリン酸ナトリウム（２４２ｇ、１．３４ｍｏｌ）を臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩（４７０ｇ、１．３７ｍｏｌ）と反応させることにより粗アミホスチンの溶液を調製し、該反応はＤＭＦ（１８３ｇ）により促進された。この溶液を３つの部分において合計１６Ｌのメタノールにゆっくりと加えることにより粗アミホスチン１水和物を沈殿させ、濾過し、そして乾燥させて１Ｈ ＮＭＲにより０．７６水／アミホスチンモル比を含有する２０４ｇの黄色がかった白色の固体を生成せしめた。ＵＳＰモノグラフ方法によるＨＰＬＣ分析（図３）により、該化合物は８０．３Ａ％純粋であり、それは１８．４Ａ％のチオリン酸塩および０．２Ａ％のチオールを含有することが示された。
粗１水和物を２３℃で１．００Ｌの水中１０％（ｖ／ｖ）のメタノールに溶解し、前のバッチからアミホスチン３水和物の種晶を加え、そしてメタノール（１３３ｍＬ）をゆっくりと加えて２５℃で溶液を飽和させることによりそれを３水和物に再結晶させた。攪拌溶液を２．５時間にわたって３℃までゆっくりと冷却し、その後にスラリーを０〜３℃で１．５時間攪拌した。溶液を濾過し、固体をメタノールですすぎ、そして窒素をフィルターベッドに一晩通すことにより乾燥させ、１９２ｇの粗アミホスチン３水和物をわずかに褐色の結晶として生成せしめた。この物質は、１Ｈ ＮＭＲにより２．７９水モル／アミホスチンのモルを含有した。ＵＳＰモノグラフ方法によるＨＰＬＣ分析（図４）により、該化合物は９７．５Ａ％純粋であり、それは２．２Ａ％のチオリン酸塩および０．１Ａ％のチオールを含有することが示された。
５０ｇの上記の物質を１７５ｍＬの脱イオン水に溶解することにより粗３水和物を精製しそして１水和物として結晶化させた。溶液を１インチ直径のクロマトグラフィーカラムに通し、そしてメタノール（２．６Ｌ）の攪拌ビーカーに滴下した。このカラムは、１０ｇのＤａｒｃｏ(R)活性炭顆粒（２０〜４０メッシュ）、そして別個の層に１０ｇのＤｏｗｅｘ(R)１Ｘ８−１００（Ｃｌ）陰イオン交換樹脂を含有した。白色の１水和物を濾過により集め、そして乾燥させた、４０．２ｇ。この物質は、０．８８のモル比のアミホスチンに対する水を含有した、１Ｈ ＮＭＲ。ＵＳＰ方法によるＨＰＬＣ分析（図５）により、該物質は９９．９Ａ％純粋であり、それは＜０．１Ａ％のチオールを含有し、そしてチオリン酸ナトリウムを含有しないことが示された。
実施例５：臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩の合成、１．３ｋｇ規模
攪拌した２０Ｌのガラス製反応器に９０℃でスルホラン（１４．２ｋｇ）および２−（３−アミノプロピルアミノ）エタノール（１．２９ｋｇ、１０．９ｍｏｌ）を入れた。溶液にＨａｓｔｅｌｏｙ Ｃディップレッグ（ｄｉｐ−ｌｅｐ）を通して窒素をスパージし、次に、無水臭化水素（合計１．７７ｋｇ、２１．９ｍｏｌ）を液体表面下にゆっくりと入れた。添加中の温度を添加中に１１９℃まで上昇させ、溶液を１５分間攪拌し、そして
次に窒素パージ下で１１０℃で一晩放置させた。溶液温度を１２０℃まで上昇させ、そしてＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ(R)ポンプおよび１／８インチ直径のテフロン(R)チューブを用いて、三臭化リン（１．０３４ｋｇ、３．８２ｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。チューブを追加のスルホラン（０．６０ｋｇ）で反応器にすすいだ。１２０℃で急速に攪拌しながら、過剰のＨＢｒを除くためにディップレッグを通して窒素を１時間泡立てた。
アセトン（１６．８ｋｇ）を含有する窒素下の攪拌した３０Ｌの反応器に、１／２インチ直径のＰＴＦＥチューブを用いて熱いスルホラン溶液の半分を移した。アセトンスラリーを１５分攪拌し、そして次に金属カバーを用いて窒素下で維持したポリエチレン卓上真空濾過漏斗に反応器を排出した。３０Ｌの反応器にアセトン（１６．９ｋｇ）を再び入れ、窒素でパージし、そして残りの熱いスルホラン溶液を２０Ｌの反応器から移した。攪拌した後に、スラリーを排出し、そして同じ卓上漏斗に濾過した。３０Ｌの反応器に追加のアセトン（６．８ｋｇ）を入れ、窒素でパージし、そして５０℃に加熱した。熱いアセトンを漏斗に注意深く排出し、そして窒素下で、合わせた固体を洗浄し、そして濾過した。スルホランを効果的に除くためにこの熱いアセトン洗浄を繰り返した。次に、生成物を約７４℃で真空下で一定重量まで乾燥させ、二臭化水素酸塩（３．５８ｋｇ、１０．４ｍｏｌ、９６％の収率）を生成せしめた。
実施例６：チオリン酸ナトリウムの製造、キログラム規模
窒素下のガラス製３０Ｌ反応器に脱イオン水（２０ｋｇ）および水酸化ナトリウムペレット（２．８７ｋｇ、７１．８ｍｏｌ）を入れた。それを攪拌して溶解し、そして８６℃に加熱した。穏やかな還流を維持して、Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ(R)ポンプおよびＰＴＦＥチューブを用いて１時間にわたって塩化チオホスホリル（３．５９ｋｇ、１１．２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。９５℃で２０分間攪拌した後に、反応器を２時間にわたって３℃まで冷却し、そして２０分攪拌して結晶性チオリン酸ナトリウム１２水和物のスラリーを生成せしめた。これを卓上漏斗に排出し、真空濾過し、８次いで３Ｌの冷水ですすぎ、そして窒素のフロー下で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析により、２４．５ｗｔ％のチオリン酸ナトリウムを含有する５．３７ｋｇの生成物を生成せしめた。乾燥ベースでの収量は、１．３２ｋｇ、７．３３ｍｏｌ、６５％であった。
固体を部分的にもしくは完全に脱水するために生成物をメタノールで洗浄することによりこの方法を改変することができる。
実施例７：アミホスチンの製造、キログラム規模
窒素下中、２０Ｌのガラス製反応器に水（１０．３ｋｇ）、チオリン酸ナトリウム（乾燥ベースで１．２４ｋｇ、６．９２ｍｏｌ）および臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩（２．４５ｋｇ、７．２３ｍｏｌ）を入れた。反応器を１５℃に冷却し、そしてＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ(R)ポンプおよびＰＴＦＥチューブを用いてＤＭＦ（６００ｇ）をゆっくりと送り込み、反応が始まるにつれて発熱（２３℃まで）をもたらした。混合物を１５℃で１．５時間攪拌した。
３０Ｌのガラス製反応器に０℃に冷却したメタノール（２０Ｌ）を入れた。２０Ｌの反応器中の溶液の１／３（４．５Ｌ）を１／４インチのＰＴＦＥチューブを用いて３０Ｌの反応器に移し、スラリーをポリエチレン卓上漏斗に排出し、真空濾過し、そしてメタノール（２Ｌ）ですすいだ。この方法を２回繰り返し、漏斗において固体を合わせて粗１水和物（３．２ｋｇ）の湿潤ケーキを薄褐色の粉末として生成せしめた。
上記の湿潤ケーキを３０Ｌの反応器に再導入し、そして水中５ｗｔ％のメタノールの溶液（１０．５ｋｇ）を加えた。混合物を攪拌しながら３０℃に加熱して溶解を完了し、次にアミホスチン３水和物の種晶（約０．５ｇ）およびメタノール（０．３２ｋｇ）を加え
て溶液を飽和させた。溶液を２時間にわたって３０℃から０℃まで攪拌しながら冷却した。スラリーを排出し、そして卓上漏斗を用いて真空濾過し、固体を冷メタノールで洗浄し、そして２０℃で真空下で乾燥させて粗アミホスチン３水和物（１．２ｋｇ）を薄褐色の結晶性固体として生成せしめた。
実施例８：粗アミホスチン３水和物の精製
フラスコに粗アミホスチン３水和物（１．７３４ｋｇ、６．４６ｍｏｌ）および脱イオン水（５．６Ｌ）を入れ、次に溶解を促進するために攪拌しながら短期間温め（３０〜３５℃）、次に１５℃に冷却した。カラムに活性炭（５５ｇ）を充填し、そして別のカラムにイオン交換樹脂（１００ｇ）を充填した。反応器にメタノール（２１．１７ｋｇ）、水（２．３０ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら−２℃まで冷却した。それにはまたアミホスチン１水和物種晶（０．５ｇ）も入れられていた。フラスコからの粗アミホスチン３水和物溶液の１／４（１．７Ｌ）を１４ｍＬ／分で２時間１５分にわたって炭素および樹脂カラム（１５°ジャケット温度）を通して送り込み、膜を横切って濾過し、そしてメタノール／水混合物を含有する反応器に送った。次に添加を止め、そしてスラリーを卓上フィルターに排出した。真空濾過後に、湿潤ケーキをメタノール（１．６ｋｇ）で洗浄し、固体に窒素を送り込むことにより部分的に乾燥させた。次に、それを真空乾燥オーブンに移した。反応器に上記のようにメタノールおよび水を再び入れ、そして該方法を合計４回の沈殿物降下（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ ｄｒｏｐｓ）のために繰り返し、毎回、精製ベッドを通して水溶液を２〜３時間にわたって送り込んだ。第四サイクル後に、フラスコ、カラムおよび膜フィルターを水（３００ｍｌ）ですすぎ、そしてこれを反応器において合わせた。湿潤ケーキを２０〜３０℃で真空下で乾燥させ、精製されたアミホスチン１水和物を生成せしめた（合計１．２８０ｇ、５．５１ｍｏｌ、８５％の回収）。この物質は、１Ｈ ＮＭＲにより１．０２のモル比のアミホスチンに対する水を含有した。ＵＳＰ方法によるＨＰＬＣ分析により、該物質は９９．５Ａ％純粋であり、それは０．２Ａ％のチオリン酸ナトリウムを含有し、そして０．３Ａ％のチオールが検出されることが示された。
ある状況において、全湿潤ケーキをメタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる前に、沈殿物降下からの湿潤ケーキを窒素雰囲気下で同じ濾過漏斗においてあわせる。
活性炭および陰イオン交換樹脂での精製後に、アミホスチン溶液を精製された３水和物形態に転化することができる。これは、以下の実施例９において記述されるように、精製された１水和物を再結晶させることにより、またはエタノールもしくはメタノール非溶媒、３水和物種晶を加えそして次に冷却することによって溶液から３水和物を直接結晶化させることにより行うことができる。
実施例９：精製されたアミホスチン３水和物の精製
精製されたアミホスチン１水和物（１００ｇ、０．４３１ｍｏｌ）を１０００ｍＬのＤ．Ｉ．水中５％（ｖ／ｖ）の無水エタノールに溶解した。攪拌溶液を３１℃に温め、飽和が明らかになるまで無水エタノール（３６０ｍＬ）および１水和物の種晶をゆっくりと加えた。
スラリーを３時間にわたって３６℃から１℃まで攪拌しながら冷却し、そして次に１℃で一晩攪拌した。スラリーを粗ガラスフリットを有するパイレックス(R) ブフナー漏斗に圧力下で移し、そして吸引濾過した。固体をエタノールで洗浄し、そして２時間湿潤ケーキに窒素を通すことにより乾燥させた。それを漏斗から取り除き、１０５ｇの固体生成物を生成せしめた。Ｄ２Ｏ（１００％Ｄ）における定量的１Ｈ ＮＭＲにより、それはアミホスチンのモル当たり２．７９モルの水を含有することが示された。
上記の物質は少なすぎる水を含有したので、それを再び再結晶させた。サンプル（０．
６ｇ）を種晶として保持し、次に残りの固体を３３℃で１０００ｍＬの５％エタノール／水に溶解した。エタノール（２３０ｍＬ）および種晶をゆっくりと加え、そしてスラリーを３時間にわたって２℃まで冷却した。固体を前述のとおり、しかしエタノール洗浄工程なしに濾過し、そして窒素気流で２時間乾燥させた。Ｄ２Ｏ（１００％Ｄ）における定量的１Ｈ ＮＭＲにより、それはアミホスチンのモル当たり２．９４モルの水を含有することが示された。
本発明の組成物および方法は好ましい態様に関して記述されているが、本発明の概念および範囲からそれることなしに組成物、方法および／もしくはプロセスにそして本明細書に記述される方法の工程においてもしくは一連の工程においてバリエーションを適用できることは当業者に明らかである。さらに特に、同じもしくは同様の結果を達成しながら化学的に関連するある種の薬剤を本明細書に記述される薬剤の代わりに使用できることは明らかである。当業者に明らかな全てのそのような同様の代用および改変は、本発明の範囲および概念内であると見なされる。
以下の図面は本明細書の一部を成し、そして本発明のある態様をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の態様の詳細な記述と組み合わせてこれらの図面の１つもしくはそれ以上を参照することによりいっそうよく理解されることができる。
本発明の方法に従って製造される、臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 本明細書に記述されるようなアミホスチン１水和物もしくは３水和物への粗アミホスチン３水和物の転化において使用する精製方法のプロセスフロースキームである。 実施例４の粗アミホスチン１水和物についてＵＳＰモノグラフ方法により得られるＨＰＬＣチャートである。 実施例４の精製されたアミホスチン３水和物についてＵＳＰモノグラフ方法により得られるＨＰＬＣチャートである。 実施例４の精製されたアミホスチン１水和物についてＵＳＰモノグラフ方法により得られるＨＰＬＣチャートである。

Claims (16)

  1. スルホン溶媒の存在下で、式（Ｉ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒは水素または１〜１２個の炭素原子を有する置換されたもしくは非置換の直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アルキル基であり、
    ｍは２〜８の整数であり、そして
    ｎは２〜６の整数である］
    の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールを式（ＩＩ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ・２ＨＸ （ＩＩ）
    ［式中、Ｘはハロゲン原子である］
    の二ハロゲン化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第一のハロゲン化剤と接触させる段階；および
    スルホン溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の二ハロゲン化水素酸塩を式（ＩＩＩ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ・２ＨＸ （ＩＩＩ）
    のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第二のハロゲン化剤と接触させる段階
    を含んでなるハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩の製造方法。
  2. スルホン溶媒がスルホラン、ジメチルスルホラン、ジフェニルスルホラン、または以上の任意の２つもしくはそれ以上の混合物である請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＩＩ）のハロゲン化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二ハロゲン化水素酸塩が臭化２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二臭化水素酸塩である請求項１に記載の方法。
  4. 式（Ｉ）の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールの接触および式（ＩＩ）の二ハロゲン化水素酸塩の接触が約１００℃〜約１５０℃の範囲内の温度で実施される請求項１に記載の方法。
  5. 第一のハロゲン化剤が臭化水素である請求項１に記載の方法。
  6. 第二のハロゲン化剤が三臭化リンもしくは五臭化リンである請求項１に記載の方法。
  7. スルホン溶媒の存在下で、式（Ｉ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒは水素または置換されるかもしくは非置換であることができる、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アルキル基であり、
    ｍは２〜８の整数であり、そして
    ｎは２〜６の整数である］
    の（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールを式（ＩＩ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ・２ＨＢｒ （ＩＩ）
    の二臭化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第一の臭素化剤と接触させる段階；
    スルホン溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の二臭化水素酸塩を式（ＩＩＩ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ・２ＨＸ （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｘは臭素原子である］
    の臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって第二の臭素化剤と接触させる段階；
    式（ＩＩＩ）の二臭化水素酸塩を単離する段階；および
    式（ＩＩＩ）の二臭化水素酸塩を式（ＩＶ）
    ＲＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＹ （ＩＶ）
    ［式中、Ｒ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであり、そしてＹはＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３ＨＭもしくはＰＯ３Ｍ２であり、ここで、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムから選択されるアルカリ金属である］
    の化合物およびその水和物を生成せしめるのに十分な期間にわたってチオリン酸ナトリウムと接触させる段階
    を含んでなるチオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル（Ｓ−ω−（ω−ａｍｉｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ａｌｋｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅｓ）の製造方法。
  8. チオリン酸二水素Ｓ−ω−（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルがアミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）である請求項７に記載の方法。
  9. 粗アミホスチンを水に混合することにより水性粗アミホスチン溶液を調製し、ここで、粗アミホスチンは、アミノアルコールをスルホン溶媒中で臭化リンで少なくとも部分的に臭素化することにより製造されたものであり；そして
    水性粗アミホスチン溶液を少なくとも１つのイオン交換カラムおよび少なくとも１つの活性炭カラムと接触させ、それにより水性の精製されたアミホスチン溶液を生成せしめることを含んでなる粗アミホスチンからの水性の精製されたアミホスチン溶液の製造方法。
  10. 水性の精製されたアミホスチン溶液を、水に対して約１％〜約６０％容量過剰のメタノールを含んでなる水−メタノール混合物と約０．５ｈ〜約９ｈの期間にわたって接触させることにより水性の精製されたアミホスチン溶液からアミホスチン１水和物を沈殿させる段階をさらに含んでなる請求項９の方法。
  11. アミホスチン１水和物を濾過し、洗浄しそして乾燥させることをさらに含んでなる請求項９の方法。
  12. 水−メタノール混合物が水に対して１０％〜４０％容量過剰のメタノールを含んでなる請求項１０の方法。
  13. ａ．（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールを（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールの二臭化水素酸塩を生成せしめるのに十分な期間にわたって約１００℃〜約１５０℃の温度でスルホン溶媒の存在下に臭化水素と接触させ；
    ｂ．（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルアルコールの二臭化水素酸塩をスルホン溶媒中で臭素化剤と接触させて臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩を生成せしめ；そして
    ｃ．臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二臭化水素酸塩を沈殿させる
    ことを含んでなる臭化（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルの製造方法。
  14. スルホン溶媒がスルホランである請求項１３の方法。
  15. 反応を約１００℃〜約１５０℃の温度で実施する請求項１３の方法。
  16. 臭素化剤が三臭化リンもしくは五臭化リンである請求項１３の方法。
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