JP2009514802A - ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物の使用を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、鬱などを包含するナトリウムチャネル活性に関連する状態の治療において有用であると言われている。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
別の具体例において、該化合物は、サブタイプNaV1.3ナトリウムチャネル使用依存性阻害剤である。
またさらなる具体例において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調し、モノアミンオキシダーゼB阻害を示さない化合物を提供する。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか、またはかかるR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の3−、4−、5−または6−員飽和環を形成していてもよく;
qは、1または2であり;
R3およびR4は、水素であるか、またはqが1である場合、R3およびR4は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく;
Xは、炭素または窒素であり;
nは、0、1または2であり、ここに、R5が存在する場合、各R5は独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは、−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、他のR6またはR7は、水素またはR5であり;ここに、R8はフェニル環であるか、または5もしくは6員の芳香族複素環(独立して1以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有する)であり、ここに、該フェニル環または該複素環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本明細書中で使用される場合、ハロアルキル基は、1以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基は、同様に構築されるものである。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか、またはかかるR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の3−、4−、5−または6−員飽和環を形成していてもよく;
qは、1または2であり;
R3およびR4は、水素であるか、またはqが1である場合、R3およびR4は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく;
Xは、炭素または窒素であり;
nは、0、1または2であり、ここに、R5が存在する場合、各R5は独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは、−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、他のR6またはR7は、水素またはR5であり;ここに、R8はフェニル環であるか、または該フェニル環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか、またはかかるR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の3−、4−、5−または6−員飽和環を形成していてもよく;
qは、1または2であり;
R3およびR4は、水素であるか、またはqが1である場合、R3およびR4は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく、またはかかるR3およびR1は、相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和5−ないし6−員環を形成していてもよく;
Xは、炭素または窒素であり;
nは、0、1または2であり、ここに、R5が存在する場合、各R5は独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは、−O−R8、−OCHR9R8、−NCH2R8または−(CH2)2R8であり、ここに、他のR6またはR7は、水素またはR5であり;ここに、R8はフェニル環であるか、または該フェニル環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよく;
R9は、水素またはC1−3アルキルである]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の具体例において、Xは窒素である。
一の具体例において、qは1である。別の具体例において、qは2である。
一の具体例において、nは0または1である。別の具体例において、nは0である。
別の具体例において、nは1であり、R5は、C1−3アルコキシまたはシアノである。別の具体例において、nは1であって、R5はメトキシまたはシアノである。
さらなる具体例において、R5は、1個のフッ素原子によって置換された−OCH2フェニルである。
一の具体例において、R9は水素またはメチルである。別の具体例において、R9は水素である。
(2S,6R)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,6S)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(1R)−1−フェニルエチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(フェニルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(2−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−D−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(2−フルオロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;および
(5R)−5−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
(2S,6R)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,6S)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(1R)−1−フェニルエチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(フェニルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(2−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(2−フルオロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(3−シアノ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(2−フェニルエチル)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−ピリジニル)−L−プロリンアミド;
(2S,3aS,6aS)−2−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N−メチル−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
(2S,6R)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,6S)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(1R)−1−フェニルエチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(フェニルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(2−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(2−フルオロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(3−シアノ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(2−フェニルエチル)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−ピリジニル)−L−プロリンアミド;
(2S,3aS,6aS)−2−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N−メチル−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグ。
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド。
さらなる具体例において、式(I)の化合物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド塩酸塩またはその溶媒和物である。
(2S,6R)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,6S)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(5R)−5−(4−{[(1R)−1−フェニルエチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(フェニルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N−メチル−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド ;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(3−シアノ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
疑義を避けるために、「独立して」なる語は、1以上の置換基がいくつかに可能性な置換基から選択される場合、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
また、本発明の化合物および種々の塩の範囲に包含されるものには、その多形体がある。
本発明の化合物は、少なくとも2以上のキラル中心を有していてもよく、そのため、複数の立体異性形態で存在しうる。全ての立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、物質関連障害である。
さらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、双極性障害(双極性I型障害および双極性II型障害(すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および不特定の双極性障害(296.80))を包含する)である。
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する)などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。本発明の化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および神経炎症の治療に有用でありうる。
連続投与の場合、本発明の化合物または第2の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)気分安定化剤;ii)抗精神病薬;およびiii)抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)不安緩下剤;およびii)抗鬱剤。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート;ii)GABA受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート;およびiii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)抗鬱剤;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト;iii)制吐剤、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド;v)気分安定化剤;vi)亜鉛;およびvii)月経前用の薬。
本発明の化合物は、ADHDの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン;およびii)非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(例えば、アトモキセチン)、アルファ2アドレノセプターアゴニスト(例えば、クロニジン)、抗鬱剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミンおよびドネゼピル)。
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。i)ホスホジエステラーゼV阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル;ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン;iii)アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル;v)テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン;およびvii)5−HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤(例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン);セロトニン/ノルアドレナリン二重再取込阻害剤(例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン);ノルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、レボキセチン);三環式抗鬱剤(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン);およびその他の薬剤(例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン)を包含する。
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約1%〜約98%配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約80%までを形成する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル(好ましくは水)を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
i)電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ii)有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
iii)電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
iv)電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに数字による記載例または実施例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
以下に記載する実施例に記載の化合物は、全て、第一工程として、立体化学的に純粋なメチル 5−オキソ−L−プロリナートまたはエチル 5−オキソ−D−プロリナート、例えば、99%eeから調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、5−オキソ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。
下記に示すように、2位の立体中心の絶対配置は、5位の絶対配置に対して該立体中心の相対的立体化学を決定することによって、NOE 1H NMR実験に基づいて決定された。
Rt(HPLC):x分によって示されるHPLC分析は、Agilent 1100シリーズ装置にて、Luna 3u C18(2)100A(50x2.0mm)カラム(移動相:100%[水+0.05%TFA]〜95%[アセトニトリル+0.05%TFA]を8分、流量=1ml/分、検出波長220nm)を用いて実施された。
マイクロ波照射を含む反応の場合、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerを用いた。
SPE−SCXカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。SPE−SCXカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における2Nアンモニア溶液である。
SPE−Siカートリッジは、Varianによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
X線粉末回折(XRPD)分析は、Sol−X検出器を用いてBruker D5005にて行った。取得条件は、照射:Cu Kα、発生器電圧:40kV、発生器電流:50mA、出発角度:2.0°2θ、終止角度:45.0°2θ、ステップサイズ:0.02°2θ、ステップ毎の時間:1秒であった。試料は、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて調製された。
測定される吸熱ピークが、使用される機械、加熱速度、較正基準、湿度および使用される試料の純度を包含する多くの因子に依存することは、理解されるものである。
実験において報告される融点は、DSC分析の間に記録された吸熱ピークの開始に基づいて概算される。
BOC2O ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボネート
DCM ジクロロメタン
DIAD ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
MTBE メチル−t−ブチルエーテル
Et2O ジエチルエーテル
AcOEt 酢酸エチル
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.1−8.0 (m, 1H), 7.8−7.5 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(d,2H),8.0(m,1H),7.80(d,2H),7.05(d,2H),6.80(bt,1H),4.50(q,2H),1.45(t,3H)
MS:(ES/+)m/z:352[MH+],C21H18FNO3の理論値351
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(d,2H),8.0(m,1H),7.80(d,2H),7.35(m,1H),7.20(m,2H),7.05(d,2H),7.00(m,1H),5.15(s,2H),4.50(q,2H),1.45(t,3H)
MS:(ES/+)m/z:323[MH+],C19H15FNO3の理論値322
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):8.25(bs,2H),8.20(d,1H),8.05(d,1H),7.95(t,1H),7.85(d,1H),7.65(bs,1H),7.40(t,1H),7.30(d,2H),7.15(t,1H),7.10(d,2H),5.20(s,2H)
Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=65:35):0.21;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.62(dd,1H),3.78(s,3H),2.68−2.58(m,1H),2.52−2.45(m,1H),2.37−2.27(m,1H),2.08−1.97(m,1H),1.48(s,9H)
Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=8:2):0.30
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,2H),7.50−7.33(m,5H),7.03(d,2H),5.20(bs,1H),5.15(s,2H),4.45−4.35(m,1H),3.78(s,3H),3.15−2.95(m,2H),2.36−2.26(m,1H),2.16−2.02(m,1H),1.45(s,9H)
Rt(HPLC):3.69分;MS:(ES/+)m/z:310[MH+],C19H19NO3の理論値309。
記載例9:メチル(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリナート(D9):
D8:(4.15g,13.3mmol,41%);Rt(HPLC):3.80分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.18;MS:(ES/+)m/z:312[MH+],C19H21NO3の理論値311;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(d,2H);7.35(t,2H);7.33(d,2H);7.29(t,1H);6.93(d,2H);5.03(s,2H);4.23(dd,1H);4.00(dd,1H);3.71−3.79(m,3H);2.18−2.30(m,1H);2.09−2.18(m,2H);1.67−1.78(m,1H);C2でのプロトンおよびC5でのプロトン間のNOEが観察された。
D9:(0.6g,1.9mmol,6%):Rt(HPLC):3.73分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.32;MS:(ES/+)m/z:312[MH+]。C19H21NO3の理論値311
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(d,2H);7.35(t,2H);7.29(d,2H);7.28(t,1H);6.91(d,2H);4.97−5.07(m,2H);4.29(dd,1H);4.09(dd,1H);3.71−3.75(m,3H);2.29−2.42(m,1H);2.09−2.20(m,1H);1.90−2.02(m,1H);1.69−1.82(m,1H);C2でのプロトンおよびC5でのプロトン間のNOEが観察されなかった。
Rt(HPLC)=3.63分;MS:(ES/+)m/z:298[MH+],C18H19NO3の理論値297。
Rt(HPLC):5.81分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.34;MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+]C23H27NO5の理論値397;MS:(ES/−)m/z:396[M−H]C23H27NO5の理論値397
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.5−7.3(m,5H),7.10(bm,2H),6.90(d,2H),5.08(s,2H),4.65(bm,1H),4.50(bm,1H),2.58(bm,1H),2.31(bm,1H),2.11−1.90(m,2H),1.16(s,9H)
Rt(HPLC):5.51分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.29。MS:(ES/+)m/z:419[M+Na+];C23H28N2O4の理論値396。
Rt(HPLC):3.61分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.18;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+]。C16H22N2O4の理論値306。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δppm:9.15(bs,1H);7.40(bm,2H);7.30(s,1H);6.90(s,1H);6.65(d,2H);4.50−4.80(m,1H);4.05−4.28(m,1H);2.07−2.24(m,1H);1.95−2.07(m,1H);1.60−1.89(m,2H);1.00−1.45(m,9H)
Rt(HPLC):5.56分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.28
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56−7.48(m,1H);7.37−7.28(m,1H);7.24−7.06(m,5H);6.93(d,2H);5.45−5.37(br.s,1H);5.15(s,2H);4.73−4.60(m,1H);4.53−4.45(m,1H);2.58−2.48(m,1H);2.34−2.25(m,1H);2.09−1.93(m,2H);1.28−1.13(br.s,9H)
Rt(HPLC):5.70分。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.31(s,9H);1.53(d,3H);1.65−1.78(m,1H);1.79−1.92(m,1H);1.93−2.03(m,1H);2.07−2.21(m,1H);4.50(br.s.,1H);4.70(br.s.,1H);5.41−5.50(m,1H);6.78(d,2H);6.91(s,1H);7.23(br.s.,1H);7.31(br.s.,2H);7.39(br.s.,4H);7.44(br.s.,1H)
Rt(HPLC):5.61分;MS:(ES/+)m/z:423[M+Na+],C22H25N2O4の理論値400
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:1.08(s,9H);1.73−1.84(m,1H);1.86−1.96(m,1H);2.00−2.11(m,1H);2.17−2.27(m,1H);4.56−4.73(m,1H);4.74−4.86(m,1H);6.92(br.s.,2H);6.95(br.s.,1H);7.02(br.s.,2H);7.21(t,2H);7.38(s,1H);7.64(br.s.,2H)
Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.10;Rt(HPLC)5.17分;MS:(ES/+)m/z:430[M+Na+],C23H25N3O4の理論値407。
Rt(HPLC):3.66分;MS:(ES/−)m/z:296[M−H];MS:(ES/+)m/z:298[M+H],C18H19NO3の理論値297。
Rt(HPLC):5.72分;MS:(ES/−)m/z:396[M−H];MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+],C23H27NO5の理論値397
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.70−12.42(br.s,1H);7.47−7.42(m,2H);7.42−7.35(m,2H);7.35−7.29(m,1H);7.13−7.07(m,2H);6.98−6.92(m,2H);5.08および5.06(s,s,2H);4.96−4.91および4.86−4.81(m,m,1H);4.44−4.40および4.39−4.34(m,m,1H);2.36−2.13(m,2H);1.90−1.80(m,1H);1.69−1.57(m,1H);1.33および1.09(s,s,9H)
Rt(HPLC):5.23分;MS:(ES/+)m/z:419[M+Na+]、C23H28N2O4の理論値396。
Rt(HPLC):3.14分;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+],C16H22N2O4の理論値306
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.21(br.s,1H);7.40−7.30(br.s,1H);6.96−6.90(m,2H);6.90−6.84(br.s,1H);6.71−6.64(m,2H);4.90および4.80(d,d,1H);4.32および4.25(d,d,1H);2.37−2.02(m,2H);1.78−1.70(m,1H);1.61−1.46(m,1H);1.32および1.09(s,s,9H)
Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.19;MS:(ES/+)m/z:437[M+Na+],C23H27FN2O4の理論値414;Rt(HPLC):5.28分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.54−7.44(m,1H),7.40−7.27(m,2H),7.24−7.11(m,2H),7.06−6.98(m,2H),6.96−6.79(m,3H),5.10−5.00(m,2H),4.91および4.81(d,d,1H),4.29および4.24(d,d,1H),2.35−2.18(m,1H),2.17−1.97(m,1H),1.78−1.62(m,1H),1.58−1.43(m,1H),1.28および1.03(s,s,9H)
Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.25;Rt(HPLC)3.94分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.61(dd,1H);4.25(q,2H);2.58−2.69(m,1H);2.44−2.55(m,1H);2.26−2.38(m,1H);2.00−2.08(m,1H);1.50(s,9H);1.31(t,3H)
Rt(HPLC):6.37分;MS:(ES/+)464m/z:[M+Na+],C25H31NO6の理論値441
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.92(d,2H);7.29−7.45(m,5H);6.99(d,2H);5.18(bs,1H);5.12(s,2H);4.29−4.4(bm,1H);4.20(q,2H);2.94−3.16(m,2H);2.22−2.33(m,1H);2.00−2.15(m,1H);1.39(s,9H);1.28(t,3H)
Rt(HPLC):3.80分;MS:(ES/+)324m/z:[MH+],C20H21NO3の理論値323。
Rt(HPLC):4.03分;MS:(ES/+)326m/z:[MH+],C20H23NO3の理論値325
1H NMR(500MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.30−7.47(m,7H),6.96(d,2H),5.06(s,2H),4.23(q,2H),4.15(dd,1H),3.90(dd,1H),2.17−2.28(m,1H),2.07−2.17(m,2H),1.61−1.76(m,1H),1.31(t,3H)
Rt(HPLC):3.62分;MS:(ES/+)298m/z:[MH+],C18H19NO3の理論値297。
Rt(HPLC):5.77分;MS:(ES/+)420m/z:[M+Na+],C23H27NO5の理論値397
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.55(br.s.,1H);6.65−6.78(m,7H);6.95(d,2H);5.10(s,2H);4.60−4.84(m,1H);4.23(m,1H);2.10−2.30(m,2H);1.63−1.95(m,2H);1.05−1.39(m,9H)
Rt(HPLC):5.52分;MS:(ES/+)419m/z:[M+Na+],C23H28N2O4の理論値396。
Rt(HPLC):3.63分;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+]。C16H22N2O4の理論値306。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ(ppm):9.15(bs,1H);7.40(bm,2H);7.30(s,1H);6.90(s,1H);6.65(d,2H);4.50−4.80(m,1H);4.05−4.28(m,1H);2.07−2.24(m,1H);1.95−2.07(m,1H);1.60−1.89(m,2H);1.00−1.45(m,9H)
Rt(HPLC)5.55;MS:(ES/+)437m/z:[M+Na+],C23H27FN2O4の理論値414
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.48−7.63(m,3H);4.30−4.45(m,2H);4.18−4.29(m,2H);6.90−7.06(m,3H);5.10(s,2H);4.56−4.82(m,1H);4.10−4.18(m,1H);2.12−2.26(m,1H);1.98−2.12(m,1H);1.60−1.95(m,2H);1.98−1.42(m,9H)
1H NMR(300MHz,CDCl3−d)δ(ppm):8.00−7.80(m,1H);7.53−7.42(m,1H);7.42−7.25(m,1H);7.23−7.05(m,2H);6.90−6.80(m,1H);6.75−6.65(m,1H);5.18(s,2H);4.50−4.30(m,1H);3.71(s,3H);3.18−2.85(m,2H);2.40−2.20(m,1H);2.15−1.90(m,1H);1.40(s,9H)
Rt(HPLC):3.84分;MS:(ES/+)346m/z:[MH+]。C19H17F2NO3の理論値345。
1H NMR(500MHz,CDCl3−d)δ(ppm):7.45−7.58(m,2H);7.27−7.38(m,1H);7.15(t,1H);7.08(t,1H);6.79(d,1H);6.70(d,1H);5.10(s,2H);4.47(dd,1H);3.96(dd,1H);3.78(s,3H);2.17−2.28(m,2H);2.05−2.16(m,1H);1.70−1.80(m,1H)
Rt(HPLC):3.76分;MS:(ES/−)m/z:332[M−H],C18H17F2NO3の理論値333。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.41(d,2H);7.35(t,2H);7.26−7.32(m,1H);7.19−7.25(m,1H);7.09(t,1H);7.00(d,1H);6.84(dd,1H);5.04(s,2H);4.17(dd,1H);3.94(dd,1H);3.74(s,3H);2.01−2.24(m,3H);1.63−1.75(m,1H)
アセトン(7322mL)に溶解した4−ブロモフェノール(502.08g)の溶液に、K2CO3(570g)、次いで、臭化ベンジル(523g)を加えた。該混合物を2時間熱還流した。次いで、反応混合物を25℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをMTBE(1046mL)で洗浄した。合わせた濾液を1000mLに濃縮し、MTBE(4184mL)を加えた。混合物を水性1M NaOH溶液(1464mL)、次いで、ブライン(1300mL)で洗浄し、有機相を濃縮乾固した。THF(1300mL)を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た(902.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.54(td,1H);7.46(d,2H);7.42(m,1H);7.23(m,2H);7.01(d,2H);5.13(s,2H)
方法2:
4−ブロモフェノール(19.22g,111mmol)、臭化オルトフルオロベンジル(20g,105.8mmol)および炭酸カリウム(21.9g,158.4mmol)のアセトン(280ml)中攪拌混合物を6時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をTBME(40ml)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で、最終容量が約40mlになるまで濃縮した。得られた溶液をTBME(160ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、真空下で油状物になるまで濃縮し、それをゆっくりと凝固させて標題化合物を得た(28.9g)。
1H NMR(300MHz,CHCl3−d)δ(ppm):5.10(s,2H),6.86(m,2H),7.10(m,1H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.38(m,1H)
マグネシウム金属(90g)の乾燥THF(600mL)中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ヨウ素(0.3g)を加えた。該混合物を内温64+/−2℃に加熱した。1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−フルオロベンゼン(D55)(693g)のTHF(1500mL)中溶液を2回に分けて加えた。まず、45mLを加えた。次に、残りの溶液(1455mL)を滴下した。添加後、該反応物を1時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を次いで、−60℃に冷却した市販の(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカンルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(300g)のTHF(1500mL)中溶液に、内温−60℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。2時間で添加を完了した。添加後、反応混合物をさらに15分間攪拌した。次いで、イソプロピルアルコール(300mL)を、温度を−60℃以下に維持しながら加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液/飽和塩化ナトリウム水溶液(2/1;900mL)の混合物を、温度を−50℃に維持しながら加えた。水(600mL)を加えて黄色沈澱を溶解した。有機相を分離し、13%NaCl水溶液(600mL)で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。次いで、EtOAc(1500mL)を加え、溶液を減圧下で蒸発させて水を除去した。残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル(90:10〜8:2)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(287g)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.93(d,2H);7.57(td,1H);7.44(m,1H);7.27(m,3H);7.14(d,2H);5.24(s,2H);4.04(m,1H);3.61(s,3H);3.03(m,2H);1.94(m,2H);1.38(s,9H)
方法2:
マグネシウムくず(12.79g,533mol)、微量のヨウ素および1,2−ジブロモエタンのTHF(86.ml)中混合物に、70〜75℃にて、(4−ブロモフェニル(2−フルオロフェニル)メチルエーテル)(D55,100g,355.6mmol)のTHF(216.25ml)中溶液を約2時間かけて加えた。該混合物を70〜75℃でさらに2時間加熱し、次いで、室温に冷却してグリニャール試薬の溶液を得た。(2S)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)2−メチル(43.25g,177.8mmol)のTHF(216.25ml)中溶液を−60℃に冷却し、該グリニャール試薬の溶液を1時間かけて加え、次いで、該混合物を−60℃で3時間攪拌した。イソプロパノール(43.25ml)を滴下し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム(86.5ml)およびブライン(43.25ml)を滴下し、次いで、該混合物を室温に温めた。水(173ml)および50%酢酸(50ml)(pH6〜7まで)、次いで、酢酸エチル(129.7ml)を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2x129.7ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン(216.2ml)と共に攪拌し、次いで、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に、イソプロパノール(432.5ml)を加え、混合物を45℃で15分間攪拌し、次いで、5〜10℃に冷却し、2時間攪拌した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た。
1H NMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.42(s,9H);2.04(m,1H);2.28(m,1H);3.03(m,2H);3.74(s,3H);4.37(m,1H);5.19(b,1H);5.20(s,2H);7.02(d,2H);7.11(t,1H);7.17(t,1H);7.33(m,1H);7.48(t,1H);7.94(d,2H)
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル(D56)(243g)の乾燥DCM(2430mL)中溶液に、0℃にて、TFA(461mL)を滴下した。該混合物を室温に温め、3時間攪拌した。溶媒および過剰のTFAを真空下で除去し、得られた暗色油状物をEtOAc(2x1215mL)でストリッピングし、高真空下で一晩放置した。標題化合物が赤色油状物として得られ(392g)、さらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.16(m,2H);7.60(td,1H);7.46(m,1H);7.34(m,2H);7.27(m,2H);5.32(s,2H);5.25(m,1H);3.77(s,3H);3.57(m,2H);2.60(m,1H);2.34(m,1H)
方法2:
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル(D56,46g,103mmol)のDCM(437ml)中溶液を0〜5℃にてトリフルオロ酢酸(87.4ml)で滴下処理し、次いで、室温に温め、3時間攪拌した。該溶液を0〜5℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を最終pHが約7になるまで加えた。水層を分離し、DCM(13ml)で抽出し、次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して標題化合物を固体として得た(33.3g)。
1H NMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):2.35(m,2H);2.95(m,1H);3.12(m,1H);3.78(s,3H);4.89(dd,1H);5.18(s,2H);7.00(d,2H);7.10(m,1H);7.16(m,1H);7.29(m,1H);7.5(t,1H);7.85(d,2H)
(2S)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(D57)(392g)を水素化反応器中、EtOAc(3160mL)に溶解した。炭素上の5%白金(Engelhardコード44379,水分約50%,15.8g)を加え、反応器を2atmの圧力になるまで水素ガスで満たし、反応混合物を約1.5時間攪拌した。該反応器を圧抜きし、使用した触媒をセライトで濾過し、EtOAc(2x500mL,次いで、さらに200mL)で洗浄した。飽和NaHCO3水溶液(600mL)を濾液に加え、13%w/wNa2CO3水溶液を加えた(pH=9まで。1000mL)。混合物を10分間攪拌し、次いで、層を分離させた。水相を除去し、次いで、有機層をブライン(600mL)で1回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(133g)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.55(dt,1H);7.41(m,1H);7.34(m,2H);7.23(m,2H);6.97(m,2H);5.12(s,2H);4.09(dd,1H);3.83(dd,1H);3.66(s,3H);2.97(bs,1H);2.04(m,2H);1.94(m,1H);1.52(m,1H)
方法2:
(2S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(D57,34g,103.5mmol)の酢酸エチル(272ml)中溶液をオートクレーブ中に置き、トリフルオロ酢酸(7.2ml)で処理した。炭素上の5%白金(1.7g)を酢酸エチル(68ml)とのスラリーとして移動させ、反応物を50psi水素圧下で5時間、室温で攪拌した。該混合物をHyfloで濾過し、酢酸エチル(272ml)で洗浄し、次いで、濾液を炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を乾燥させて、標題化合物を粗油状物として得た(ある程度のアンチ異性体も含有する)。
1H NMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.7(m,1H);2.18(m,4H);3.75(s,3H);3.91(m,1H);4.15(m,1H);5.13(s,2H);6.96(d,2H);7.07(m,1H);7.15(m,1H);7.30(m,1H);7.38(d,2H);7.5(t,1H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.2(m,2H),7.1(s,1H),7.0(m,2H),5.1(s,2H),3.7(s,3H)
MS:(ES/+)m/z:376[M−BOC+],C25H30FNO7の理論値475;UPLC:0.84分,m/z:476[MH+]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.6(m,2H),7.4(m,2H),7.3−7.2(m,4H),5.2(s,2H),4.1(m,1H),3.8(s,3H),3.6(s,3H),3.2−3.0(m,2H),2.1−2.0(m,1H),1.9(m,1H),1.4(s,9H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.2(m,2H),7.1(s,1H),7.0(m,1H),6.9(m,1H),5.1(s,2H),4.1(m,1H),3.8(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,3H),3.0(bs,1H),2.1(m,2H),1.9(m,1H),1.5(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.4−7.1(m,6H),6.4(d,2H),4.3(m,1H),2.5(m,2H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.3(d,1H),4.1(m,1H),2.9(s,1H),2.6−2.5(m,2H),1.4(s,9H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.0(M,1H),7.9(m,1H),7.6(m,1H),7.5−7.3(m,2H),7.2(m,2H),5.3(s,2H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.56(d,1H),7.45(d,1H),7.32(d,1H),4.30(m,1H),3.67(s,3H),2.82(m,2H),1.40および1.38(2xs,9H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45−7.69(br.s,1H);7.28−7.35(m,4H);7.16−7.25(m,5H);5.31−5.63(br.s,1H);4.30−4.36(m,1H);3.87−3.93(m,1H);2.94(s,4H);2.26−2.39(m,1H);2.11−2.26(m,2H);1.63−1.77(m,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12−8.20(m,1H);7.43−7.53(m,1H);7.32−7.43(m,2H);7.16−7.24(m,2H);7.07−7.16(m,1H);5.17(s,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28−8.39(m,1H);7.44−7.53(m,1H);7.32−7.41(m,2H);7.16−7.25(m,2H);7.08−7.16(m,1H);5.37−5.55(m,1H);5.19(s,2H);4.46−4.66(m,1H);3.81(s,3H);2.91−3.07(m,2H);1.47(s,9H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30−8.36(m1H);7.45−7.51(m,1H);7.31−7.40(m,2H);7.16−7.24(m,2H);7.07−7.16(m,1H);5.19(s,2H);3.75−3.81(m,1H);3.79(s,3H);2.80−2.99(m,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27−8.43(m,1H);7.45−7.56(m,1H);7.38−7.44(m,1H);7.31−7.38(m,1H);7.24−7.31(m,1H);7.15−7.23(m,1H);7.08−7.15(m,1H);5.18(s,2H);4.32−4.41(m,1H);3.98−4.05(m,1H);3.79(s,3H);2.19−2.31(m,2H);2.04−2.13(m,1H);1.77−1.90(m,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.4−7.2(m,5H),6.0−5.9(m,1H),5.3−5.1(m,2H),3.8(s,2H),3.3(d,2H),1.5(bs,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.4−7.2(m,10H),5.8−5.5(m,1H),5.2−5.0(m,2H),4.7−4.3(m,4H),4.1−3.7(m,4H),1.5(s,9H)。MS:(ES/+)m/z:295[M−BOC+],C24H30N2O3の理論値394。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.4−7.2(m,10H),5.9−5.6(m,1H),5.2−5.0(m,2H),4.6,4.4(s,2H),4.1−3.7(m,4H),3.5(s,2H),2.4(bs,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42(t,1H),7.36−7.28(m,1H),7.17−7.07(m,2H),4.55(s,2H)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δppm7.48(t,1H),7.41(d,2H),7.30(d,2H),7.24(t,3H),7.16(dd,1H),7.13(t,1H),7.05(t,1H),6.95(d,2H),5.48−5.59(m,1H),5.09(s,2H),4.21(d,1H),3.76−3.85(m,1H),3.71(d,1H),3.45−3.54(m,2H),3.09(d,1H),2.88−2.97(m,1H),2.08−2.21(m,1H),1.96−2.07(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.78−8.02(br.s,1H);7.47−7.68(m,3H);7.34−7.47(m,1H);7.17−7.33(m,2H);6.87−6.89(m,2H);5.12(s,2H);4.70−4.90および4.50−4.70(m,m,1H);4.01−4.28(m,1H);2.64および2.65(s,s,3H);2.11−2.30(m,1H);1.92−2.11(m,1H);1.65−1.92(m,2H);1.31および1.06(s,s,9H)
D95(20mg)、ジメチル化合物の混合物(1:1)として[(R1=R2=CH3)Rt(HPLC):5.96分;MS:(ES/+)m/z:343[MH−Boc]C25H31FN2O4の理論値442]および出発物質(R1=R2=H)[Rt(HPLC):5.54分;MS:(ES/+)m/z:315[MH−Boc] C23H27FN2O4の理論値414]。
実施例1、実施例2:(2,6)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド(エナンチオマー1,E1)、(2,6)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド(エナンチオマー2,E2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.39−7.46(m,1H),7.31(d,2H),7.26(t,2H),7.14(t,1H),7.05−7.11(m,1H),6.88−6.98(m,3H),5.02−5.17(m,2H),3.53(d,1H),3.11(d,1H),2.28−2.38(m,1H),1.82(d,2H),1.64(d,1H),1.39−1.53(m,1H),1.16−1.30(m,2H)。
エナンチオマーをchiralcel OD10μmカラムを用いるキラル分取HPLC(250x4.6mm,移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール,勾配:無勾配30%B,流速:0.8ml/分,UV波長範囲:200−400nm)によって分離した。E1:Rt=11.99分,49.9%a/a;E2:Rt=14.95分,50.1%a/a
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.50(bs,1H);8.15(bs,1H);8.05(s,1H);7.73(s,1H);7.42−7.49(m,4H);7.40(t,2H);7.30−7.36(m,1H);7.08(d,2H);5.15(s,2H);4.60(dd,1H);4.30(dd,1H);2.23−2.40(m,2H);2.10−2.20(m,1H);1.95−2.08(m,1H)
メチル(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナート(D58,32.5g,98.6mmol)のメタノール(65ml)中溶液を0〜10℃に冷却した。アンモニアのメタノール中溶液(約11.2M)を11時間かけて4回に分けて加え(175.4ml,43.8ml,43.8ml,43.8ml)、次いで、反応物を15〜20℃で22時間攪拌した。真空下でアンモニアおよびメタノールを除去し、次いで、トルエン(65ml)を加え、混合物を60〜65℃に加熱して溶液を得、それを次いで真空下で濃縮し、残渣を60℃で乾燥させた。トルエン(130ml)およびメタノール(0.32ml)を残渣に加え、混合物を70〜75℃に加熱した。次いで、得られた溶液を15〜20℃に冷却し、1時間攪拌した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、45〜50℃で乾燥させて、標題化合物を固体として得た(21.8g)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.39(m,1H);1.84(m,1H);2.04(m,2H);3.54(m,1H);4.09(m,1H);5.12(s,2H);6.96(d,2H);7.15(m,1H);7.25(m,2H);7.34(d,2H);7.41(m,2H);7.55(t,1H)
方法2:
メチル(5R)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−L−プロリナート(D58)(127g)をMeOH中における7N NH3溶液(1016mL)に溶解し、混合物を室温で24時間攪拌した。さらにMeOH中における7N NH3溶液(63mL)を加え、混合物をさらに15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、MeOH(635mL)を加えた。溶液を蒸発乾固させ、得られた白色固体を週末にかけて高真空下に放置した。該白色固体をMTBE/トルエンの1:1混合物(254mL)中に20℃で懸濁させ、1時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、固体をMTBE(254mL)で洗浄した。白色固体を真空下、40℃で一晩乾燥させて、122.4gの物質を得た。該物質をMTBE/トルエンの1:1混合物(245mL)中に再懸濁し、室温で1時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体をMTBE(245mL)で洗浄した。得られた白色固体を真空下、40℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た(109g)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.54(td,1H);7.41(m,1H);7.38(m,2H);7.34(d,2H);7.24(m,2H);7.13(bs,1H);6.96(d,2H);5.12(s,2H);4.09(dd,1H);3.55(dd,1H);3.24(bs,1H);2.07(m,1H);2.00(m,1H);1.85(m,1H);1.40(m,1H)
酢酸エチル(0.9ml)およびメタノール(1ml)の混合物中における(2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D14,51mg,0.123mmol)の溶液に0℃にて、塩化アセチル(28μl,2.5当量)を加えた。該混合物を1.5時間振盪させ、ゆっくりと室温に温めた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(42mg,定量的)。キラルHPLC:カラム:chiralcel OD 10μm,250x4.6mm;移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール;勾配:無勾配30%B;流速:0.8ml/分;UV波長範囲:200−400nm;分析時間:22分:保持時間:12.0分。[α]D=30.5° MS:(ES/+)m/z:315[MH+],C18H19FN2O2の理論値314。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.19(br.s.,1H),8.13(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.60−7.77(m,1H),7.51(dt,1H),7.43(d,2H),7.34−7.41(m,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.05(d,2H),5.13(s,2H),4.49−4.60(m,1H),4.19−4.28(m,1H),2.17−2.38(m,2H),2.05−2.16(m,1H),1.92−2.03(m,1H)
方法2:
((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド)(E4,109g)をDCM(654mL)中に溶解し、Et2O(654mL)を室温で加えた。Et2O中における1N HCl(380.4mL)を室温で滴下した。該懸濁液を0°に冷却し、該温度で1時間攪拌した。固体を濾過し、Et2O(2x327mL)で洗浄し、真空下、40°で一晩乾燥させて、標題化合物の形態1の結晶を得た(121.24g)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.72(bs,1H);8.10(bs,1H);8.08(s,1H);7.72(s,1H);7.56(td,1H);7.49(d,2H);7.43(qd,1H);7.25(m,2H);7.10(d,2H);5.17(s,2H);4.61(dd,1H);4.30(dd,1H);2.32(m,2H);2.16(m,1H);2.02(m,1H)
((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド)(E4,10g,31.8mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、炭(1g)と共に攪拌し、次いで、濾過し、DCM(30ml)で洗浄した。残渣を真空下で濃縮して、約20mlのDCMを除去した。エーテル(60ml)を加え、次いで、HClのエーテル中溶液(0.84N,40ml)を加え、該混合物を次いで20〜25℃で30分間攪拌し、次いで、0〜5℃に冷却し、2時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した後、室温で乾燥させて、標題化合物の形態1の結晶を得た(10.25g)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(m,1H);2.18(m,1H);2.32(m,2H);4.34(m,1H);4.64(m,1H);5.18(s,2H);7.10(d,2H);7.25(m,2H);7.40−7.60(m,4H);7.77(s,1H);8.24(s,1H);11.03(b,1H)
丸底フラスコ中、((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド)(E4,1.4g,4.45mmol)の酢酸エチル(14ml)およびMeOH(2.5ml)中溶液を0℃にて、ジエチルエーテル中における1M HCl(1.1当量,4.89ml)で処理した。沈澱がすぐに起こり、該混合物を0℃で1時間攪拌した。該混合物を次いで、乾燥ジエチルエーテル(10ml)で希釈し、次いで、Goochフィルター(多孔性4,直径5cm)で濾過した。ケークをフィルター上で乾燥ジエチルエーテル(2x20ml)で洗浄し、かくして得られた白色固体を丸底フラスコ中に移し、高真空下、40℃で2時間乾燥させ、次いで、室温で18時間乾燥させた。標題化合物の形態1の結晶の白色固体が得られた(1.51g)。
((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド)(E4,25g,79.5mmol)を酢酸エチル(750ml)中に溶解し、炭(2.5g)と共に攪拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル(125ml)で洗浄した。濾液および洗浄液に、HClのエーテル中溶液(1N,103ml)を20〜25℃にて30分かけて加え、次いで、該混合物を20〜25℃で30分間攪拌し、次いで、0〜5℃に冷却し、2時間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(2x70ml)で洗浄し、次いで、室温で乾燥させて、標題化合物の形態1の結晶を得た(25.5g)。
Rt(HPLC):3.55分;MS:(ES/+)m/z:297[MH+],C18H20N2O2の理論値296。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.50(bs,1H);8.15(bs,1H);8.05(s,1H);7.73(s,1H);7.42−7.49(m,4H);7.40(t,2H);7.30−7.36(m,1H);7.08(d,2H);5.15(s,2H);4.60(dd,1H);4.30(dd,1H);2.23−2.40(m,2H);2.10−2.20(m,1H);1.95−2.08(m,1H)
実施例22:(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド塩酸塩(E22):
分析クロマトグラフィー条件:Chiral HPLC:カラム:chiralpak AD−H 5μm,250x4.6mm;移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール;勾配:無勾配30%B;流速:0.8ml/分;UV波長範囲:200−400nm;分析時間:30分;Rt:14.02分(E21);Rt:16.12分(E20)
E21(69.5mg):Rt(HPLC):3.60分。キラルHPLC:カラム:chiralcel OD 10μm,250x4.6mm;移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール;勾配:無勾配30%B;流速:0.8ml/分;UV波長範囲:200−400nm;分析時間:22分;Rt:17.6分。[α]D=+30.6°
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.19(br.s.,1H);8.13(br.s.,1H);7.94(s,1H);7.60−7.77(m,1H);7.51(dt,1H);7.43(d,2H);7.34−7.41(m,1H);7.23(d,1H);7.18(dd,1H);7.05(d,2H);5.13(s,2H);4.49−4.60(m,1H);4.19−4.28(m,1H);2.17−2.38(m,1H);2.05−2.16(m,1H);1.92−2.03(m,1H)
E22(32mg):Rt(HPLC):3.55分。キラルHPLC:カラム:chiralpak AD−H 5μm,250x4.6mm;移動相:A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール;勾配:無勾配30%B;流速:0.8ml/分;UV波長範囲:200−400nm;分析時間:15分;Rt:8.4分
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.25(br.s.,2H);8.01(s,1H);7.68(s,1H);7.55(t,1H);7.49(d,2H);7.37−7.45(m,1H);7.20−7.29(m,2H);7.08(d,2H);5.17(s,2H);4.62(dd,1H);4.31(t,1H);2.50−2.59(m,1H);2.26−2.37(m,1H);2.03−2.18(m,1H);1.88−2.01(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.36(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.51−7.64(m,2H),7.40−7.49(m,1H),7.20−7.32(m,2H),7.05(dd,1H),6.98(dd,1H),5.19(s,2H),4.81(dd,1H),4.31(dd,1H),2.22−2.42(m,2H),2.01−2.22(m,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.52(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.31−7.50(m,6H),7.26(t,1H),7.10(d,1H),7.06(dd,1H),5.13(s,2H),4.62(dd,1H),4.32(dd,1H),2.24−2.44(m,2H),2.09−2.23(m,1H),1.93−2.09(m,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:9.79(br.s.,2H),7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.55(t,1H),7.42(q,1H),7.19−7.33(m,3H),7.12(d,1H),7.01(d,1H),5.13(s,2H),4.49−4.62(m,1H),4.20−4.30(m,1H),3.78(s,3H),1.91−2.45(m,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 10.17−10.32(m,1H),8.02(s,1H),7.77−7.91(m,1H),7.72(s,1H),7.35−7.45(m,1H),7.27−7.33(m,1H),7.24(d,2H),7.12−7.23(m,2H),6.65(d,2H),4.40−4.55(m,1H),4.35(s,2H),4.20−4.31(m,1H),2.26−2.42(m,1H),2.09−2.25(m,2H),1.91−2.08(m,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 10.37(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.97(d,1H),7.85(dd,1H),7.74(br.s.,1H),7.63(td,1H),7.50(d,1H),7.43−7.55(m,1H),7.25−7.36(m,2H),5.32−5.44(m,2H),4.56−4.82(m,1H),4.21−4.42(m,1H),2.22−2.43(m,2H),1.94−2.26(m,2H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.15−8.98(br.s,2H);8.01(s,1H);7.71(s,1H);7.43(d,2H);7.30(d,2H);7.26(d,2H);7.24(t,2H);7.17(t,1H);4.51−4.65(m,1H);4.23−4.33(m,1H);2.81−2.95(m,4H);2.25−2.39(m,2H);2.08−2.20(m,1H);1.92−2.06(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.43−10.64(m,1H);8.37(d,1H);8.29−8.41(m,1H);8.00−8.06(m,1H);7.72−7.77(m,1H);7.59(dd,1H);7.54(t,1H);7.46(t,1H);7.36−7.44(m,1H);7.18−7.26(m,2H);5.21(s,2H);7.71−4.89(m,1H);4.20−4.37(m,1H);2.25−2.45(m,2H);1.91−2.09(m,1H);1.67−1.89(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.03−10.78(br.s,1H);8.56(q,1H);7.95−8.46(br.s,1H);7.55(dt,1H);7.49(d,2H);7.39−7.46(m,1H);7.20−7.29(m,2H);7.09(d,2H);5.16(s,2H);4.58(dd,1H);4.28(dd,1H);2.70(d,3H);2.21−2.37(m,2H);1.98−2.17(m,2H)
該残渣を酢酸エチル(0.45ml)およびメタノール(0.05ml)中に0℃で溶解し、AcCl(16μl)を加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。溶媒を除去して標題化合物を白色固体として得た(10mg,85%)。Rt(HPLC):3.84分;MS:(ES/+)m/z:343[MH]+ C20H23FN2O2の理論値342
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.50〜11.50範囲における酸プロトンの幅広いシグナル;7.55(dt,1H);7.49(d,2H);7.39−7.46(m,1H);7.21−7.29(m,2H);7.10(d,2H);5.18(s,2H);4.68−4.79(m,1H);4.52−4.65(m,1H);3.04(s,3H);2.92(s,3H);1.90−2.48(m,4H)
Naチャネルアッセイプロトコール
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプNaV1.3を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
細胞生物学
hNaV1.3チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン(Invitrogen)トランスフェクション法を用いて、CHO細胞をpCIN5−hNav1.3ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。pCIN5は、CMVプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーcDNAに連結している組み換えcDNAによって(詳細は、Chen YH,Dale TJ,Romanos MA,Whitaker WR,Xie XM,Clare JJ.Cloning,distribution and functional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur J Neurosci,2000 Dec;12,4281−9参照のこと)、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである(Rees S.,Coote J.,Stable J.,Goodson S.,Harris S.&Lee M.G.(1996)Biotechniques,20,102−112参照)。細胞を、10%胎仔ウシ血清、1%L−グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)、1%非必須アミノ酸、2%H−Tサプリメントおよび1%G418(Invitrogen)を含有するIscove修飾Dulbecco培地(Invitrogen)中で培養し、空気中5%CO2を含有する湿潤環境において37℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Versene(Invitrogen)を用いてT175培養フラスコから遊離させた。
細胞をT75フラスコ中、60〜95%密集度まで生育させた。生育培地を除去し、1.5mlの温めた(37℃)Versene(Invitrogen,15040−066)で6分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を10mlのPBS(Invitrogen,14040−133)中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を10ml遠心管に入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを3mlのPBS中に再懸濁した。
IonWorksHT平面アレイ電気生理学テクノロジー(Molecular Devices Corp.)を用いて、室温(21〜23℃)で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を用いて行った。平面電極ホール抵抗(Rp)を決定するために、10mV、160ms電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質(アンフォテリシン)循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、160ms過分極(10mV)プレパルス200msを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−90mVの保持電位から0mVへの段階的試験パルスを20ms間与え、10Hzの周波数で10回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下(プレリード(pre-read))および存在下(ポストリード(post-read))において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、3〜3.5分インキュベーションによって隔てられた。
細胞内溶液は、下記のものを含有していた(mM単位):グルコン酸K 100、KCl 40mM、MgCl2 3.2、EGTA 3、HEPES 5、pH7.25に調整。アンフォテリシンは、30mg/mlストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度0.1mg/mlに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、DulbeccoのPBS(Invitrogen)であり、下記のものを含有していた(mM単位):CaCl2 0.90、KCl 2.67、K3PO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、Na3PO4 8.10、pH7.4。化合物は、DMSO中、10mMストック溶液として調製され、次いで、1:3連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に1:100で希釈され、その結果、最終DMSO濃度は1%であった。
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗(>40MΩ)およびピーク電流振幅(>200pA)の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第1の脱分極パルスによって導かれる電流を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(緊張性(tonic)pIC50)は、Hill方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第10の脱分極パルス 対 第1の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第1パルスに対する第10パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、%使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性pIC50と同じ方程式に当て嵌め、15%阻害をもたらす濃度(使用依存性pUD15)を計算した。
実施例1〜3および5〜32の化合物は、上記のアッセイにおいて試験され、pUD15値4.5以上を与えた。
該プロトコールは、MAO−B阻害を試験するためのアッセイを記述する。それは、基質としてベンジルアミンを用いる蛍光に基づく終点アッセイである。MAO−Bによる基質の酸化は、過酸化水素放出をもたらし、次いで、該生成物を用いて、ペルオキシダーゼによって、非蛍光性Amplex Red(TM)を蛍光性レソルフィン(resorufin)に変換する。全体的な反応を下記に示す。
該アッセイは、バキュロウイルス感染昆虫細胞由来のミクロソームに存在するヒト組み換えモノアミンオキシダーゼB(Supplied by Sigma)を用いる。化合物は、該アッセイにおける酵素活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度(IC50)を決定するために、一連の濃度範囲において試験される。パルギリン(Sigma)は、該アッセイにおける正の対照として用いられ、0.4〜2μMの範囲のIC50を与える。
%阻害=100x[(データ−対照1)/(対照2−対照1)]
式中、対照1は、最大活性を示す酵素(すなわち、阻害されていない)に相当し、対照2は、HRPの不在下におけるマイナスの酵素蛍光に相当する。
Claims (27)
- 式(I)
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか、またはかかるR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の3−、4−、5−または6−員飽和環を形成していてもよく;
qは、1または2であり;
R3およびR4は、水素であるか、またはqが1である場合、R3およびR4は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく、またはかかるR3およびR1は、相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和5−ないし6−員環を形成していてもよく;
Xは、炭素または窒素であり;
nは、0、1または2であり、ここに、R5が存在する場合、各R5は独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは、−O−R8、−OCHR9R8、−NCH2R8または−(CH2)2R8であり、ここに、他のR6またはR7は、水素またはR5であり;ここに、R8はフェニル環であるか、または該フェニル環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよく;
R9は、水素またはC1−3アルキルである]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - XがCである請求項1記載の化合物。
- qが1である請求項1または2記載の化合物。
- R6が−O−R8または−OCHR9R8であり、R7が水素またはR5であり、ここに、R8がC1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいフェニル環である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3およびR4が水素である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R3およびR1が相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和5員環を形成していてもよい請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- (2S,6R)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,6S)−6−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(4−シアノフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(1R)−1−フェニルエチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(4−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(フェニルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{4−[(2−シアノフェニル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−D−プロリンアミド;
(5R)−5−(2−フルオロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−(メチルオキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(3−シアノ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド;
(5R)−5−[4−(2−フェニルエチル)フェニル]−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−ピリジニル)−L−プロリンアミド;
(2S,3aS,6aS)−2−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N−メチル−L−プロリンアミド;
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
である式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - (5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリンアミド塩酸塩である請求項1〜5および7のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- 実質的に結晶形態である請求項8記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグおよびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 疾患または状態が鬱または気分障害である請求項12記載の化合物。
- 疾患または状態が双極性障害である請求項12記載の化合物。
- 疾患または状態が物質関連障害である請求項12記載の化合物。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- 疾患または状態が鬱または気分障害である請求項16記載の使用。
- 疾患または状態が双極性障害である請求項16記載の使用。
- 疾患または状態が物質関連障害である請求項16記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
- 疾患または状態が鬱または気分障害である請求項20記載の方法。
- 疾患または状態が双極性障害である請求項20記載の方法。
- 疾患または状態が物質関連障害である請求項20記載の方法。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- 疾患または状態が鬱または気分障害である請求項24記載の使用。
- 疾患または状態が双極性障害である請求項24記載の使用。
- 疾患または状態が物質関連障害である請求項24記載の使用。
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