JP2009514627A - 再狭窄の低減 - Google Patents
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Abstract
再狭窄を低めるための方法は、ステントを患者に適用し、そして免疫系の機能性を、調節された態様で、低めるか、妨げるか、又は変性することを含んで成る。好ましい態様においては、T−細胞消耗又はT−細胞変性が免疫系を調節するために使用される。T−細胞消耗剤又はT−細胞変性剤はステントとは別々に又はステントの一部として投与されるか、他方では、エクスビボ方法が使用され得る。
Description
発明の分野:
本発明は、ステント移植の調製における、ステント移植の間又は後での患者の処理に関する。本発明は、身体の免疫系の機能を、局部的に又は完全な生物において、調節された手段で、一時的に妨げるか又は低めることを包含する。好ましい態様においては、T−細胞の数又は機能が一時的に低められる。T−細胞はまた、限定された時間、完全に消耗され得る。T−細胞を低める/消耗する/変性する方法は、ステント配置の前、間又は後、実施されるか、又は1又は複数の剤として、ステントの一部であり得る。この方法は再狭窄を効果的に妨げることができる。
本発明は、ステント移植の調製における、ステント移植の間又は後での患者の処理に関する。本発明は、身体の免疫系の機能を、局部的に又は完全な生物において、調節された手段で、一時的に妨げるか又は低めることを包含する。好ましい態様においては、T−細胞の数又は機能が一時的に低められる。T−細胞はまた、限定された時間、完全に消耗され得る。T−細胞を低める/消耗する/変性する方法は、ステント配置の前、間又は後、実施されるか、又は1又は複数の剤として、ステントの一部であり得る。この方法は再狭窄を効果的に妨げることができる。
発明の背景:
アテローム硬化症は、脂肪物質が動脈の壁に沿って沈着されている状態である。この脂肪物質は、濃縮し、硬化し、そして最終的に、動脈を阻止する(http://www.nlm.nih.gov/)。アテローム硬化症は動脈の共通する障害である。脂肪、コレステロール及び他の物質は、動脈の壁に蓄積し、そして“アテローム”又はプラークを形成する。結果的に、この脂肪組織は、動脈の壁を侵食し、その弾力性を減じ、そして血流を妨げる。プラークはまた破裂し、残骸の動脈内での下流への移動を引起す。これは、心臓発作の共通する原因である。
アテローム硬化症は、脂肪物質が動脈の壁に沿って沈着されている状態である。この脂肪物質は、濃縮し、硬化し、そして最終的に、動脈を阻止する(http://www.nlm.nih.gov/)。アテローム硬化症は動脈の共通する障害である。脂肪、コレステロール及び他の物質は、動脈の壁に蓄積し、そして“アテローム”又はプラークを形成する。結果的に、この脂肪組織は、動脈の壁を侵食し、その弾力性を減じ、そして血流を妨げる。プラークはまた破裂し、残骸の動脈内での下流への移動を引起す。これは、心臓発作の共通する原因である。
クロットがまた、プラークの沈着物の周囲で形成し、さらに血流を妨げ、そしてそれらが分解し、そして心臓、肺又は脳に移動する場合、追加の危険性を提供する。心筋への動脈における血流が重度に制限されるようになる場合、それは胸部の痛みのような症状を導く。危険因子は、喫煙、糖尿病、肥満、高血液コレステロール、脂肪に富んでいる食物、及び心疾患の個人又は家族病歴を包含する。脳血管疾患、抹消血管疾患、高血圧及び透析を包含する腎疾患はまた、アテローム硬化症に関係する障害でもある。アテローム硬化症は、症状が進行するまで、診断され得ない。
かなりの程度まで、影響される領域の周囲に新血管(副枝)を形成することによりそれ自体保護するであろう。投薬が、血液中の脂肪及びコレステロールを低めるために推薦され;低脂肪食物、減量及び運動がまた通常提案される。高血圧の調節がまた重要である。投薬は、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、プロブコール、アトルバスタチン、ロバスタチン及び他のものを包含する。アスピリン、チクロピジン及びクロピドグレル(血小板凝集のインヒビター)又は抗凝固剤が、クロット形成の免疫性を低めるために使用され得る。
沈着物の手術的除去(動脈内膜切除)が多くの場合、推薦され得る。バイパス移植は最も侵襲性の方法である。それは、動脈ブロックされた部分を迂回する橋を創造するために患者からの正常な動脈又は静脈を使用する。
バルーン血管形成法は、プラークを平らにするためのバルーンを先端に有するカテーテルを使用し、そして沈着物を越えて血流を高める。この技法は、心臓の動脈及び身体における他の動脈を開放するために使用される。もう1つの広く使用される技法は、動脈の開放を維持するために、動脈内部に小さな金属装置ステントを移植する(通常、血管形成法に従って)ことから成るステント技法である。
ステントは、組織を適所に保持するために使用されるいずれかの材料である。ステントはしばしば、治癒と同時に、組織を支持するために使用される。ステントは、管形状化された構造体、例えば血管又は尿管(腎臓を排水する管)を、手術工程の後、開放して維持することができる。
管内冠状動脈ステントは、血管の開放を維持するために冠状動脈内に配置される、小さな自己拡張する金属メッシュ管である。それは、血管の再閉鎖を防ぐためにバルーン血管形成の後、移植される血管の開放を維持するために、冠状動脈バイパス移植手術の間、又は他の心臓手術の間、使用され得る。
今日、心臓介入の70%以上において、通常、バルーン血管形成の後、ステントが使用される(http://www.ptca.org)。時々、ステントは、“直接的ステンティング”と呼ばれる初期療法として使用される。バルーン−プラス−ステントに対する直接的ステンティングの有益性を決定するために行われる臨床学的試験が現在、存在する。
ステントが主要治療として使用される場合でさえ、その方法はまだ、バルーンを包含し、ステント自体に関しては、疾病領域にそれを供給し、そして展開するために血管形成バルーン上に固定される。バルーンは膨張され、そしてステントがそれに沿って存在する。バルーンが収縮され、そして取り出される場合、ステントは適所に残り、拡大された動脈のための永久的骨格として作用する。数週間以内に、内皮と呼ばれる動脈の天然の内層がステントの金属表面上で増殖する。
ステントは、“平らな古バルーン血管形成”(POBA)に付随するために使用される多くの合併症、例えば緊急バイパス手術をもたらす血管の突然の及び予測できない閉鎖を実質的に排除して来た。ステントの追加の構造的強度はまた、治療工程の進行と共に、動脈の開放の維持を助けることができる。
ステントの概念は、最初の10年の使用において(1977〜87)、血管形成バルーンによる介入心臓病専門医の実験から直接的に成長した。時々、冠動脈の壁は、バルーン拡張の後、弱くなる。動脈はバルーンを用いて都合良く開放されるが、数%の場合において、動脈は、バルーンが収縮された後、崩壊し、時々、これは、患者か回復室に移動されるまで、生じない。利用できる介入性“状態”は存在しないので、この患者のための唯一の選択は、問題を修復するための緊急のバイパス移植手術であった。
第2の問題がすぐに同様に明らかになった。すべての冠状動脈の約30%が、バルーン血管形成の後、再び閉鎖し始める。80年代半ばまでに、種々の放射線専門医及び心臓病専門医が、それらの問題を解決するために研究し、すなわちより安全性で且つ耐久性を提供する新規装置を企画した。多くの用具、例えばレーザー、小さな“かみそり”、回転“ポリッシャー”が、カテーテルを通して供給されるよう小形化された。
1つのそのような装置は、バルーン血管形成の後、挿入される、ステント、金属管又は“骨格(scaffold)”であった。ステント自体は、バルーン上に固定され、そして冠動脈の内部で開放される。Julio Palmaz及びRchard Schatzはアメリカ合衆国においてそのようなステントを研究し;ヨーロッパにおいて、他の研究者は彼らの独自の企画を開発した。1986年、Toulouse, Franceで研究しているJacques Puel及びUlrich Sigwartは、ヒト冠動脈中に最初のステントを挿入した。1994年、最初のPalmaz-Schatzステントは、アメリカ合衆国における使用のために許可された。次の10年間にわたって、いくつかの同様の裸金属ステントが開発され、そして個々の続くステントは狭い部分への供給のために、より柔軟で且つより容易である。
しかしながら、ステントは突然の動脈閉鎖の合併症の多くを実質的に排除するが、再狭窄は持続した。速度はいくぶん遅いが、裸金属ステントは約25%の場合において、再ブロックを経験し(典型的には、6ヶ月下で)、反復方法を必要とする。介入性心臓病学界はまた、再狭窄が、冠状動脈疾患の再発よりもむしろ、血管形成の“調節された損傷”としてAndreas Gruentzigにより呼ばれる身体の応答であり、そして損傷に対する瘢痕形におおまかには類似する、平滑筋細胞の増殖により特徴づけられたことも学習した。
実験及び臨床データは、白血球が、機械的動脈損傷(Costa など, Circulation 2005; 111 : 2257-2273)、例えばバルーン血管形成及びステント開発の後、動脈内膜成長の中心であり得ることを示す。血管損傷の動物モデルにおいては、白血球は、脈管内膜の肥厚化の前駆体として補充される。ステントが深部血管壁外傷を生成するために開発されている動物モデルにおいては、活発な初期炎症応答が、豊富な表面−付着好中球及び単球により誘発される。数日及び数週間後、マクロファージが進行する新生脈管内膜内に蓄積し、そしてステント柱の周囲のクラスター化が観察される。
血管壁単球/マクロファージの数は、新生脈管内膜領域と明確に相互関係し、このことは、再狭窄における単球についての可能性ある原因役割を示す。Costa及び他のものは、初期単球補充の遮断が後期新生脈管内膜肥厚化をもたらすことを示した。白血球は同様に、複数の機構を通して血管修復を調節する。炎症細胞は、脈管内膜内のそれらの直接的な多量性、有害な反応性酸素中間体の生成、成長因子及び走化性因子の生成、又は細胞外構成成分を分解でき、そしてそれにより細胞移動を促進する酵素(例えば、マトリックス金属タンパク質、カテプシンS)の生成のために、新生脈管内膜の肥厚化に寄与することができる。
炎症の組織マーカーはまた、バルーン血管形成の後、再狭窄の前兆であるよう思える。安定したアンギナ及び基線での低C−反応性タンパク質レベルを有する患者のステーティングは、48〜72時間以内で基線に戻るC−反応性タンパク質の一時的上昇に関連している。C−反応性タンパク質の持続した上昇は、臨床学的及び血管造影的再狭窄の高められた危険性に関連している。流動細胞計測法を用いれば、いくつかのグループは、バルーン血管形成及びステンティングが、臨床学的再狭窄及び後期内腔損失と肯定的に相互関係する好中球CD11bのアップレギュレーションと関係し、そして細胞活性化が機械的に損傷された血管を通して発生したことを独立して報告している。
ますます、解決法は、90年代の純粋な機械装置から離れ、そして実施される薬理学的進歩に近づいた。治療剤を供給するための“ハイウェー”として身体の循環系を用いる介入性医薬が装置により作動する場合、それはまた、医薬と共に作動する。外科医は、再狭窄を引起す生物学的工程を中断するために知られている種々の薬物を試験し始めた。ステントがそれらの薬物により被覆され、時々、時間−開放のために薄いポリマーに埋め込まれ、そして臨床学的試験が始められた。
時々、“被覆された”又は“投薬された”ステントそして言及される場合、薬物−溶出ステントは、再狭窄の工程を妨げる(再遮断)ことが知られている薬理学的剤(薬剤)により被覆された通常の金属ステントである。再狭窄は多くの原因を有し;それは非常に複雑な工程であり、そしてその予防のための解決策は同様に複雑である。しかしながら、収集されたデータにおいては、薬剤−溶出ステントは、再狭窄を20〜30%の範囲〜1桁まで低めることにおいて非常に好結果をもたらした。薬剤−溶出ステントに対して3種の主要成分が存在する:
・薬剤被膜を担持するタイプのステント、
・薬剤が動脈壁に、被膜(ポリマー又は他のもの)により供給される(溶出される)方法、
・薬剤自体−再狭窄を予防するためにそれが自体においていかに作用するか。
・薬剤が動脈壁に、被膜(ポリマー又は他のもの)により供給される(溶出される)方法、
・薬剤自体−再狭窄を予防するためにそれが自体においていかに作用するか。
さらに、好都合な配置をもたらす介入性心臓病専門医により行われたいくつかの決定が存在する:
・損傷の長さ又は阻止された領域と適合するためのステントの長さの正しいサイズ、
・動脈の健康な部分の厚さと適合するためのステントの直径の正しいサイズ、
・ステントが、阻止された動脈において最適な部位に配置されると、動脈壁に十分に拡張し、拡張下で、ステントと、重度の問題、例えば血液のクロット、又は亜急性血栓症(SAT)を導くことができる動脈壁との間に小さなギャップをもたらすことができることを確かめる、ステントの十分な開発。
・損傷の長さ又は阻止された領域と適合するためのステントの長さの正しいサイズ、
・動脈の健康な部分の厚さと適合するためのステントの直径の正しいサイズ、
・ステントが、阻止された動脈において最適な部位に配置されると、動脈壁に十分に拡張し、拡張下で、ステントと、重度の問題、例えば血液のクロット、又は亜急性血栓症(SAT)を導くことができる動脈壁との間に小さなギャップをもたらすことができることを確かめる、ステントの十分な開発。
通常、拡張のサイズ及び評価は、何人かの心臓病専門家は血管内超音波イメージングを通して得られる、より詳細な情報を用いるが、カテーテル実験室において同時血管造営図を観察することにより行われる。
最終的に、アスピリンの他に、患者は抗−凝集薬剤、例えばクロピトグレル又はチクロピジン(商品名Plavix及びTiclid)を、新しく拡張された動脈を肥厚化し、そして詰まらせる(血栓症)ことにより、新規装置への血液の反応を妨げるために、ステント処理の後、6ヶ月間、摂取すべきである。理想的には、滑らかな薄層の内皮細胞(血管の内層)がこの期間、ステント上で増殖し、そしてその装置が動脈中に挿入され、凝集傾向が低められる。
現在、2種の薬剤−溶出ステント、すなわちCordis CYPHERTMシロリマス−溶出ステント及びBoston Scientific TAXUSTMペクリタキセル−溶出ステントシステムが、アメリカ合衆国において市販のためにFDA許可(2003年4月、Cypherステント;Taxusステントは2004年3月に許可された)、及びヨーロッパにおいて市販のためにCE標識を受けている。さらに、Cook C-Flex Plusはヨーロッパにおいて入手できる。Medtronic及びCruidantは、臨床学的試験の初期段階において薬剤−溶出ステントプログラムを有し、そして2005年又は2006年までに可能性ある許可を期待している。
TAXUS及びCYPHERの両ステントは、臨床学的試験において及び同様の分野において再狭窄の有意な低下を示している。2003年10月、FDAは、何人かの死をもたらしたCYPHERステントによる亜急性血栓症(血液凝固)の場合に関する警告を発した。さらなる研究に基づけば、血栓症の発生率は、裸金属ステントに関する発症率よりも高くないと思われる。TAXUSステントは異なった薬剤被覆を使用し;多くのデータが集められているが、TAXUSステントは糖尿病患者の処理において有益である性質を有することが、予備結果から見られる。
しかしながら、ステント移植に続いて、合併症の有意な危険性がまだ存続する。
発明の要約:
本発明は、再狭窄を予防するために、調節された態様で、一定期間、免疫系を閉鎖するか、又は“弱体化する”ことを包含する。これは例えば、生物におけるT−細胞を低めるか又は排除することにより、又はそれらの機能性を低めることにより行われる。提案されるレジメの利点は、免疫系がその機能において、損傷されないが、しかし単に閉鎖されるか又は低められ、そしてこの効果が可逆的であることである。ステントがそれ自体の内皮を構築するとすぐに、T−細胞の数/機能は正常に戻る。処理の中断の後、免疫系は再び十分に機能的になる。
本発明は、再狭窄を予防するために、調節された態様で、一定期間、免疫系を閉鎖するか、又は“弱体化する”ことを包含する。これは例えば、生物におけるT−細胞を低めるか又は排除することにより、又はそれらの機能性を低めることにより行われる。提案されるレジメの利点は、免疫系がその機能において、損傷されないが、しかし単に閉鎖されるか又は低められ、そしてこの効果が可逆的であることである。ステントがそれ自体の内皮を構築するとすぐに、T−細胞の数/機能は正常に戻る。処理の中断の後、免疫系は再び十分に機能的になる。
しかしながら、正常な数のT−細胞の再出現のためにはある時間を要するであろう。この時間は、T−細胞消耗のために使用される特定の薬剤及び免疫刺激剤、例えばG−CSF又はGM−CSFの追加の使用に依存する。機能的免疫系の再確立は、それらの2種の例(G−CSF又はGM−CSF)に制限されない。当業界において知られているいずれか他の基準が使用され得る。処理の時間、及び免疫系の回復の期間、患者は注意してモニターされ、そしてウィルス感染を妨げるために抗−細菌及び抗−ウィルス剤により処理される。この予防法は、当業者に良く知られており、そしてT−細胞消耗剤による癌又は移植患者の処理における日々の生活を構成する(Semin Hematol. 2004 Jul; 41(3): 224-33, Leuk Lymphoma 2004 Apr; 45(4): 711-4)。
本発明は、ステント移植の部位で局部的に又は完全な生物において、免疫系の機能性を妨げるか又は低めることを含んで成る、再狭窄の予防方法に関する。これは例えば、T−細胞の数を低めるか、又はそれらを完全に排除するか又はそれらの機能を変性することができる薬剤を患者に投与することにより行われ得る。しかしながら、免疫系を妨げるか、又はその機能を低めるためのいずれか他の方法も利用され得る。
本発明によれば、ステント移植のために企画されているか、又はステントを受けている患者は、T−細胞を低めるか又は殺害するか、又はT−細胞の機能を変性することができる薬剤により処理される。他方では、T−細胞消耗剤/変性剤は、ステント自体の一部であり得、そしてその表面上に提供されるか又は他方では、ステントから開放される。この種類の薬剤は例えば、T−細胞上の特定のエピトープに結合するモノクローナル抗体であり、そしてそれらの細胞、例えばCD3又はCD4抗原を効果的に殺害する。T3抗原に結合する薬剤は、ムロモナブ−CD3(Orthoclone OKT3)である。もう1つの可能性あるエピトープは、B−細胞及びT−細胞上に見出されるCD52抗原である。
CD52エピトープに結合する抗体の例は、アレムツズマブ(Campath)である。しかしながら、本発明はそれらのタイプの化合物に制限されない。いずれのT−細胞消耗剤/変性剤でも使用され得る。また、抗体が指図され得るT−細胞上のいずれかのエピトープが、T−細胞を殺害するか又はそれらの数を低めることができるいずれかの薬剤であり得ることができるいずれか他のタイプの薬剤、すなわちいずれかのT−細胞消耗剤又はT−細胞機能変性剤(作用のそれらの個々の機構に関係なく)が使用され得る。T−細胞消耗剤についてのもう1つの例は、抗−胸腺細胞グロブリン、すなわちATG(胸腺グロブリン)である。
胸腺グロブリンは、T−細胞消耗及び免疫変性の結果として免疫抑制を誘発する抗−胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンである。胸腺グロブリンは、T−細胞上のキー受容体を認識し、そしてT−細胞の不活性化、及び殺害を導く種々の抗体から製造される。T−細胞を変性する薬剤に関して、すべては、その結果が、T−細胞が低められるか又は排除されるか、又はそれらの機能が影響されることである限り、適切であろう。1つのそのような典型的な変性は、受容体、例えば上記に記載されるそれら又は他のものに結合する抗体であり、ここで前記結合はT−細胞を殺害しないが、しかしその機能を変性する。
T−細胞消耗は、アレムツズマブ(alemtuzumab)又は胸腺グロブリン(Thymoglobulin)のような薬剤について集中的に例示されて来た。単一用量のアレムツズマブ(Campath)は、すべての循環するT−細胞を殺害することができる。これは図1に示される(Weinblatt et al. Arth & Rheum 38(11): 1589-1594, 1995)。図1から見出されるように、T−細胞の十分な回復は3ヶ月又はそれ以上を要する。処理が反復される場合、T−細胞計数は、延長された時間、低レベル又はゼロで存続するであろう。アレムツズマブは、CLLにおいては、30mgで1週3度、合計4〜12の連続した週、投与される。
30mgの最終用量は、最初の週において3mgから10mgを通して30mgまで段階的上昇の後、達する。ステント処理方法においては、より少ない用量が示されるであろうし、なぜならば、アレムツズマブがまた研究される場合、CLLにおける腫瘍負荷は、例えば多発性硬化症(MS)におけるように、治療の最初の部分において、投与の間、ほとんどの薬剤を摂取するからであり、そして用量は1週間、10〜30mgの1日5回の用量に制限される。MSにおいては、その治療は、1年後、反復され得る。
胸腺グロブリンの後のT−細胞消耗が図2に示される(胸腺グロブリン処理情報から取られる)。胸腺グロブリンは、4〜6時間にわたって、GVHD予防において静脈内注入される。典型的な用量は、1.5〜3.75mg/kgの範囲である。注入は、1〜2週間、毎日、継続する。薬剤は、処理の後、数日〜数週間、活性のまま存続し、免疫細胞を標的化する。このスケジュールは、ステント移植への使用のために通常、適合できる。
本発明に従って再狭窄を低めるためのT−細胞消耗は、本明細書に言及される薬剤に制限されない。本明細書に記載されるようにT−細胞を除くか、殺害するか又は変性することができるいずれかの薬剤又は方法が使用され得る。さらなる例は、例えばVan Oosterhout et al, Blood 2000, 95: 3693-3701に記載されている。他方では、“4量体複合体”が使用され得るか、又はエクスビボT−細胞消耗、例えば免疫磁気分離が使用され得る(Y. Xiong, The 2005 Annual Meeting, Cincinnati, OH)。他の例は、FN18-CRM9、 SBA-ER (O'Reilly, Blood 1998; Aversa, JCO 1999)、CFE (de Witte, BMT 2000)、又はCliniMACSシステムを用いての白血球搬出法を包含する。
他の物理的エクスビボ方法は、密度勾配分別、大豆レクチン凝集+E−ロゼット消耗又は向流遠心分離溶出を包含する。上記に記載される方法の他に、免疫学的方法は、T−細胞上の異なった受容体、例えばCD6又はCD8に対して向けられたモノクローナル抗体を包含し:イムノトキシン、例えば抗−CD5-リシンがまた使用され得る。
見出されるように、T−細胞消耗剤及び変性剤は、他の目的のためのそのような剤の既知使用に通常測定でき、そしてその使用に類似する、量及び投与レジメで、本発明に従って使用され得る。好ましくは、消耗、又はT−細胞の機能の損失の程度は、少なくとも約50%, 60%, 70%, 80%, 90%及びまた、実質的にすべての排除である。
T−細胞消耗又は変性から成る上記処理は、1度、又は内皮によるステントの完全な被覆が達成されるまで、施される。その後、免疫系が回復される。前記免疫系は調節された態様で妨げられるので、新しく形成されるいずれのT−細胞も十分に機能的であろう。免疫系の回復は、この目的のために技術的に知られている薬剤により支持され得る。例としては、G-CSF又はGM-CSFである。しかしながら、いずれか他の適用できる薬剤又は処置がまた利用され得る。
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な適度まで利用できると思われる。従って、前述の好ましい特定の態様は、単なる例示として構成され、そして開示の残りを制限するものではない。
本明細書に引用される出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
本明細書に引用される出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
例1:
研究を、PROVIDENCE (Prevention of Restenosis with Oral Rosiglitazone and the Vision Stent in Diabetics with de novo Coronary Lesions)試験に類似して行った。
患者集団:冠状動脈疾患。
研究タイプ:介入(経皮冠状介入(PCI))。
研究企画:予防、ランダム化された、二重盲検、プラシーボ対照、単一グループ評価、効力研究。
研究を、PROVIDENCE (Prevention of Restenosis with Oral Rosiglitazone and the Vision Stent in Diabetics with de novo Coronary Lesions)試験に類似して行った。
患者集団:冠状動脈疾患。
研究タイプ:介入(経皮冠状介入(PCI))。
研究企画:予防、ランダム化された、二重盲検、プラシーボ対照、単一グループ評価、効力研究。
一次結果:イン−ステント及びイン−セグメント後期内腔損失。
二次結果:手順後で及び8ヶ月でQCAにより測定されるような、イン−ステント平均%直径狭窄(%DS)及び二元再狭窄;手順後30日及び8ヶ月でのTLR及びTVR;心臓の死として定義されるTVF, MI, 又は手順後30日、8ヶ月及び1年でのTVR;主要反心臓現象(Major Adverse Cardiac Events)(MACE)の構成成分;代謝因子及び炎症指数、例えば糖血症(HgbA1C)、TZD以外の糖尿病療法、HSCRP、凝集(PAI-1, FIB)及び炎症マーカーレベル(ADI, MPO, &MMP-9)と、再狭窄のための危険性との関係;登録されるすべての患者についての標的HgbA1C≦7;少なくとも1つの非ステント損傷における冠状動脈狭窄後退;血管内超音波(IVUS)による目的(すなわち、ステント処理された動脈)動脈狭窄の進行/後退。
二次結果:手順後で及び8ヶ月でQCAにより測定されるような、イン−ステント平均%直径狭窄(%DS)及び二元再狭窄;手順後30日及び8ヶ月でのTLR及びTVR;心臓の死として定義されるTVF, MI, 又は手順後30日、8ヶ月及び1年でのTVR;主要反心臓現象(Major Adverse Cardiac Events)(MACE)の構成成分;代謝因子及び炎症指数、例えば糖血症(HgbA1C)、TZD以外の糖尿病療法、HSCRP、凝集(PAI-1, FIB)及び炎症マーカーレベル(ADI, MPO, &MMP-9)と、再狭窄のための危険性との関係;登録されるすべての患者についての標的HgbA1C≦7;少なくとも1つの非ステント損傷における冠状動脈狭窄後退;血管内超音波(IVUS)による目的(すなわち、ステント処理された動脈)動脈狭窄の進行/後退。
予測される合計の登録:100.
適格性:
研究のために適格な年齢:18歳及びそれ以上、研究のために適格な性別:両方。
包含基準:
・患者は18歳以上であるべきであり;
適格性:
研究のために適格な年齢:18歳及びそれ以上、研究のために適格な性別:両方。
包含基準:
・患者は18歳以上であるべきであり;
・患者は、インスリン、経口低血糖症剤、又は医学歴史により調節された食物による記録された処理を伴って、II型糖尿病を有するものとして前もって診断されるべきである(記録されていないか又は新しく診断された糖尿病はAmerican Diabetes Association Criteria-Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (Diabetes Care 2003;26:S5-20)を満たすべきである)。
・Canadian Cardiovascular Society Classification (CCS I, II, III, IV)により定義される狭心症、又は不安定狭心症(Braunwald Classification B&C, I-II-III)、又は記録されたサイレント虚血症を有する患者の診断;
・ステントを必要とする生得の冠状動脈における損傷の処理。同じ血管(少なくとも10mm又は1cm別れて)又は2つの別々の血管に位置する、合計2つの別々の損傷がステント処理され得る。追加のステントが、手順上の合併症、例えば切開のために使用され得る。
・ステントを必要とする生得の冠状動脈における損傷の処理。同じ血管(少なくとも10mm又は1cm別れて)又は2つの別々の血管に位置する、合計2つの別々の損傷がステント処理され得る。追加のステントが、手順上の合併症、例えば切開のために使用され得る。
・患者は、特定される追跡評価に自発的に応じる;
・患者は、地方のInstitutional Review Boardにより許可されるフォームを用いて、手順の前、書面のインフォームドコンセントを提供する。
・標的損傷は、2.0mm〜3.5mm(直径)(視覚的評価)である;
・個々の損傷は、25mm以下の長さであり、生得の冠状動脈に位置する;
・標的損傷は、生得の冠状血管における新たな損傷である;
・標的損傷の狭窄は、50%〜100%(視覚的評価)である。
・患者は、地方のInstitutional Review Boardにより許可されるフォームを用いて、手順の前、書面のインフォームドコンセントを提供する。
・標的損傷は、2.0mm〜3.5mm(直径)(視覚的評価)である;
・個々の損傷は、25mm以下の長さであり、生得の冠状動脈に位置する;
・標的損傷は、生得の冠状血管における新たな損傷である;
・標的損傷の狭窄は、50%〜100%(視覚的評価)である。
排除基準:
・患者は、前もって24時間以内、ST−セグメント上昇の心筋梗塞を経験した;
・排出率≦40%;クラスIII -IV CHF;
・活性肝疾患(ALT>2.5×正常の上限);
・1)陰性の妊娠試験結果、及び2)登録の後、8ヶ月間、許容される避妊方法の明確な意図を示さない、妊娠の可能性のある女性;
・全体的に閉塞した血管(TIMI 0グレード流);
・障害の腎機能(クレアチニン≧2.5mg/dL);
・患者は、前もって24時間以内、ST−セグメント上昇の心筋梗塞を経験した;
・排出率≦40%;クラスIII -IV CHF;
・活性肝疾患(ALT>2.5×正常の上限);
・1)陰性の妊娠試験結果、及び2)登録の後、8ヶ月間、許容される避妊方法の明確な意図を示さない、妊娠の可能性のある女性;
・全体的に閉塞した血管(TIMI 0グレード流);
・障害の腎機能(クレアチニン≧2.5mg/dL);
・標的病巣は、側鎖が疾病であり、そしてステント処理されるべきである場合、たぶん発生する側鎖ステント処理を必要とする直径2.5mm以上の側鎖を含む分岐(主血管及び主枝の両者の狭窄、又はちょうど主枝の狭窄のいずれか)を包含する;
・標的血管の前もっての近接照射療法;
・心臓移植の受容者;
・標的血管の前もっての近接照射療法;
・心臓移植の受容者;
・12ヶ月以下の余命を有する患者;
・医学的に管理され得ない、コバルト、クロム、ニッケル、アスピリン、クロピドグレルビスルフェート(Plavix(商標))及び/又はチクロピジン(Ticlid(商標))、ヘパリン及び/又はロシグリタゾン(Avandia(商標))に対する既知アレルギー;
・研究者の意見が研究における患者の最適な参加を妨げるいずれかの有意な医学的条件;
・医学的に管理され得ない、コバルト、クロム、ニッケル、アスピリン、クロピドグレルビスルフェート(Plavix(商標))及び/又はチクロピジン(Ticlid(商標))、ヘパリン及び/又はロシグリタゾン(Avandia(商標))に対する既知アレルギー;
・研究者の意見が研究における患者の最適な参加を妨げるいずれかの有意な医学的条件;
・研究薬剤又はもう1つの装置研究への現在の参加;
・糖タンパク質IIb/III aインヒビター療法に対するいずれかの禁忌;
・いずれかのTZD、すなわちロシグリタゾン(Avandia(商標))又はピオグリタゾン(Actos(商標))の現在の使用;
・慢性又は再発性/緩解性溶血状態;
・50%以上の狭窄率を有する保護されていない左側主冠状疾患;
・過去6ヶ月に2度以上、糖尿病性ケトアシドーシス(不安定型糖尿病)及び/又は疑いのあるI型糖尿病の処理を認めている患者;
・糖タンパク質IIb/III aインヒビター療法に対するいずれかの禁忌;
・いずれかのTZD、すなわちロシグリタゾン(Avandia(商標))又はピオグリタゾン(Actos(商標))の現在の使用;
・慢性又は再発性/緩解性溶血状態;
・50%以上の狭窄率を有する保護されていない左側主冠状疾患;
・過去6ヶ月に2度以上、糖尿病性ケトアシドーシス(不安定型糖尿病)及び/又は疑いのあるI型糖尿病の処理を認めている患者;
・標的病巣は、伏在静脈移植片又は内部***移植片に存在する;
・標的病巣は再狭窄のためである;
・すべて再血管形成を必要とする3種の異なった心外膜冠状動脈(すなわち、左主動脈)において70%以上の虚血生成病巣として定義される3種の血管冠状動脈疾患。
ステント移植の1日前、Campathを静脈内投与する。単一用量のCampathを2時間にわたって注入する。20人の患者の5つのグループはそれぞれ、0, 1, 5, 10又は30mgのCampathを受ける。即座の及び後期の不都合な反応の予防を、CLL患者の処理のためにCampath SmPCに記載のようにして実施する。
・標的病巣は再狭窄のためである;
・すべて再血管形成を必要とする3種の異なった心外膜冠状動脈(すなわち、左主動脈)において70%以上の虚血生成病巣として定義される3種の血管冠状動脈疾患。
ステント移植の1日前、Campathを静脈内投与する。単一用量のCampathを2時間にわたって注入する。20人の患者の5つのグループはそれぞれ、0, 1, 5, 10又は30mgのCampathを受ける。即座の及び後期の不都合な反応の予防を、CLL患者の処理のためにCampath SmPCに記載のようにして実施する。
例2:
研究を、例1下に記載のようにして行う。しかしながら、用量は、1回以上の用量が投与されるよう変性される。最初の用量は、ステント移植の前、存続し、続く用量は、リンパ球計数が基線レベルの75%に達するとすぐに与えられる。
研究を、例1下に記載のようにして行う。しかしながら、用量は、1回以上の用量が投与されるよう変性される。最初の用量は、ステント移植の前、存続し、続く用量は、リンパ球計数が基線レベルの75%に達するとすぐに与えられる。
例3:
この例においては、Campathはステントの一部である。このステントは、血流中にCampathを開放する、当業界において知られているような薬剤−溶出ステントである。当業者にとって、薬剤−溶出ステントをいかにして生成するかは良く知られている。例は、US2002032477号、US2003108588号、EP1362603号、US6702850号、US2002091433号、US2004254638号、 WO2005007035号(それらは引用により本明細書に組込まれる)に記載される。
この例においては、Campathはステントの一部である。このステントは、血流中にCampathを開放する、当業界において知られているような薬剤−溶出ステントである。当業者にとって、薬剤−溶出ステントをいかにして生成するかは良く知られている。例は、US2002032477号、US2003108588号、EP1362603号、US6702850号、US2002091433号、US2004254638号、 WO2005007035号(それらは引用により本明細書に組込まれる)に記載される。
例4:
この例においては、Campathを、その十分な活性を保持するステントの表面で固定する。当業者にとって、ステントに結合される抗体を有するステントをいかにして生成するかは良く知られている。例は、US2005043787号、US2004219147号、WO03065881号、US2003229393号、US2002006401号、WO0018336号及び GB2352635号(それらは、引用により本明細書に組込まれる)に記載されている。
この例においては、Campathを、その十分な活性を保持するステントの表面で固定する。当業者にとって、ステントに結合される抗体を有するステントをいかにして生成するかは良く知られている。例は、US2005043787号、US2004219147号、WO03065881号、US2003229393号、US2002006401号、WO0018336号及び GB2352635号(それらは、引用により本明細書に組込まれる)に記載されている。
前述の例は、一般的に又は特異的に記載される本発明の反応及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確かめることができ、そして種々の利用法及び条件を適合するために、本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。
前述の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確かめることができ、そして種々の利用法及び条件を適合するために、本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。
(原文記載なし)
Claims (26)
- ステントを患者に適用し、そして免疫系の機能性を、局部的に又は全身的に、一次的に妨げるか又は低めることを含んで成る、再狭窄を低めるための方法。
- ステントを患者に適用し、そして前記患者のT−細胞を消耗するか又はそれらの機能性を変性することを含んで成る、再狭窄を低めるための方法。
- T−細胞消耗又は変性がエクスビボ(ex vivo)で行われる請求項2記載の方法。
- ステント、及びT−細胞の機能性を低めるT細胞消耗剤又はT−細胞変性剤を患者に適用することを含んで成る、再狭窄を低めるための方法。
- 前記T−細胞消耗剤又は変性剤が、ステント手順に関係なく患者に投与される請求項2又は3記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤又は変性剤が、前記ステントの一部である請求項4記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤又は変性剤が、前記ステントから開放される請求項4記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤又は変性剤が、前記ステントの表面で固定される請求項4記載の方法。
- CD3に対して向けられるモノクロナル抗体を投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- CD4に対して向けられるモノクロナル抗体を投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- CD52に対して向けられるモノクロナル抗体を投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- ムロモナブ−CD3(muromonab-CD3)を投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- アレムツズマブ(alemtuzumab)を投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- 抗−胸腺細胞グロブリンを投与することを含んで成る請求項4記載の方法。
- T−細胞自殺遺伝子トランスダクション(Tk-遺伝子)を含んで成る請求項4記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤又はT−細胞変性剤が、ステント移植の前、投与される請求項2又は3記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤又はT−細胞変性剤が、ステントの内皮化が起こる前、投与される請求項2又は3記載の方法。
- T−細胞消耗/変性に付随して又はそれに続いて、免疫系の強化のための処理が行われる請求項2〜17のいずれか1項記載の方法。
- G−CSF又はGM−CSF処理と組合せて又はそれに続いて、前記T−細胞消耗剤又は変性剤の投与をさらに含んで成る請求項2〜18のいずれか1項記載の方法。
- T−細胞消耗剤が投与される請求項3記載の方法。
- 前記T−細胞消耗剤がT−細胞を実質的に排除する請求項20記載の方法。
- T−細胞モジュレーターが投与される請求項3記載の方法。
- 前記T−細胞モジュレーターがT−細胞を実質的に排除する請求項22の記載の方法。
- 再狭窄を予防するための請求項2又は3記載の方法。
- T−細胞消耗の程度が少なくとも50%である請求項24記載の方法。
- T−細胞機能損失の程度が少なくとも50%である請求項20記載の方法。
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JP2003305125A (ja) * | 2002-04-15 | 2003-10-28 | Takehisa Matsuda | ステントグラフト |
JP2005506146A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-03-03 | ヘモテック ゲーエムベーハー | 再狭窄を防止するためのステントのコーテイング |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
US5599352A (en) * | 1992-03-19 | 1997-02-04 | Medtronic, Inc. | Method of making a drug eluting stent |
US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
EP0977595A4 (en) * | 1996-05-31 | 2001-05-16 | Genetic Therapy Inc | PREVENTION OF GAS REACTION AGAINST HOST USING THYMO-DEPENDENT LYMPHOCYTES CONTAINING POLYNUCLEOTIDES ENCODING NEGATIVE SELECTION MARKERS |
US5833651A (en) * | 1996-11-08 | 1998-11-10 | Medtronic, Inc. | Therapeutic intraluminal stents |
US5980551A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-09 | Endovasc Ltd., Inc. | Composition and method for making a biodegradable drug delivery stent |
US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US20030170250A1 (en) * | 1998-03-23 | 2003-09-11 | Ezrin Alan M. | Local delivery of long lasting therapeutic agents |
CA2351734A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | University Of Connecticut | Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors |
WO2001012786A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Retinoid receptor interacting polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
AU2002246570A1 (en) * | 2000-12-07 | 2002-08-06 | The Medstar Research Institute | Inhibition of restenosis using a dna-coated stent |
EP2033648A3 (en) * | 2001-04-26 | 2009-06-03 | pSivida Inc | Sustained release drug delivery system containing prodrugs |
IN2014DN10834A (ja) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
AU2003219718A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-09-02 | Orbus Medical Technologies Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
KR20050010827A (ko) * | 2002-05-20 | 2005-01-28 | 오르버스 메디칼 테크놀로지즈 인코포레이티드 | 약물 용리 이식성 의료 장치 |
US7196090B2 (en) * | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
WO2004060424A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Silk-containing stent graft |
CA2513443A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-10 | Medivas, Llc | Bioactive stents and methods for use thereof |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005506146A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-03-03 | ヘモテック ゲーエムベーハー | 再狭窄を防止するためのステントのコーテイング |
JP2003305125A (ja) * | 2002-04-15 | 2003-10-28 | Takehisa Matsuda | ステントグラフト |
Also Published As
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