JP2009513541A

JP2009513541A - Method for producing triiodotrimesic acid

Info

Publication number: JP2009513541A
Application number: JP2006519828A
Authority: JP
Inventors: プラッツェクヨハネス; ニートバラウルリヒ; シルマーハイコ; グリースハインツ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-07-14
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2009-04-02
Also published as: WO2005005363A1; DE10332574B3; EP1644309A1

Abstract

レントゲン造影剤の合成のために中間生成物として使用されるトリヨードトリメシン酸の新規の製造方法を記載する。 A novel process for the preparation of triiodotrimesic acid used as an intermediate product for the synthesis of X-ray contrast agents is described.

Description

トリヨードトリメシン酸（式Ｉ）は、非イオン性の三ヨウ素化したレントゲン造影剤の製造のための重要な中間生成物である。従って、例えばＤＥ３００１２９２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）には、トリヨードトリメシン酸のトリスアミドの製造が記載されている。そのような化合物は、その有利な薬理学的な特性のために、殊に重要である。前記トリスアミドの経済的な利用は、トリヨードトリメシン酸の本来の出発化合物に対する商業的に利用可能なアプローチがこれまでに未だに見出されていないために失敗している。殊に良好な特性を有する造影剤、イオシミド（Ｉｏｓｉｍｉｄ）（これは既に臨床試験の第三相にある）は、トリヨードトリメシン酸の高すぎる製造コストのために、更なる開発に失敗している。 Triiodotrimesic acid (Formula I) is an important intermediate product for the production of non-ionic triiodinated radiographic contrast agents. Thus, for example, DE 3001292 (Schering) describes the preparation of trisamide of triiodotrimesic acid. Such compounds are particularly important because of their advantageous pharmacological properties. The economical use of the trisamide has failed because no commercially available approach to the original starting compound of triiodotrimesic acid has yet been found. A particularly good contrast agent, Iosimide (which is already in phase 3 of clinical trials) has failed to be further developed due to the too high production cost of triiodotrimesic acid. Yes.

従って、ＤＥ２８３１４９６において、ニトロイソフタル酸から出発した、トリヨードトリメシン酸の製造が記載されている： Thus, DE 2831496 describes the preparation of triiodotrimesic acid starting from nitroisophthalic acid:

前記方法の際に、ニトロイソフタル酸はアミノ化合物へと水素化され、引き続き塩化ヨウ素（Ｃｈｌｏｒｊｏｄ）でヨウ素化される。欠けているカルボキシル基の導入は、ザントマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応（ＨＮＯ_２／ＫＣＮ／ＣｕＣＮ）を介してなされる。前記反応工程は、バッチの増加の際に、非常に危機的であることが明らかとなり、というのは一方では青酸が生じ、かつ更に銅イオンが過剰量で使用されなくてはならないからである。反応水から銅の廃棄物を除去することは、大規模では殊に危機的であると判断されるものである。ニトリルのカルボン酸への完全なけん化もまた危機的な工程である。この際中間的に、非常に加水分解しにくいアミドが生じる。 In the process, nitroisophthalic acid is hydrogenated to an amino compound and subsequently iodinated with Chlorjod. The introduction of the missing carboxyl group is made via the Sandmeyer reaction (HNO ₂ / KCN / CuCN). The reaction process proves to be very critical as the batch is increased because, on the one hand, hydrocyanic acid is produced and more copper ions must be used. The removal of copper waste from the reaction water is deemed particularly critical on a large scale. Complete saponification of nitriles to carboxylic acids is also a critical process. In the middle, an amide that is very difficult to hydrolyze is produced.

更なる特許文献（ＮＹＣＯＭＥＤ：ＵＳ５，８８２，６２８）では、トリヨードトリメシン酸の合成のための出発生成物として考慮される、中間工程が記載されている： A further patent document (NYCOMED: US 5,882,628) describes an intermediate step that is considered as a starting product for the synthesis of triiodotrimesic acid:

トリヨードメシチレンは酸化反応中に、アセチル化条件下で、過マンガン酸カリウム／無水酢酸／酢酸／硫酸とを用いて、トリアセタートに変換される（収率：３５％）。前記トリアセタートは単離され、炭酸カリウムでもって、メタノール中でトリスアルコールへとけん化される（収率：９４％）。前記トリスアルコールは次に、Ｓｗｅｒｎ酸化によって、溶媒であるジメチルスルホキシド中で、収率６７％でトリスアルデヒドへと変換される。トリカルボン酸への更なる酸化は前記特許においては記載されておらず、かつ前記文献中ではこの工程に関しては何も報告されていない。 Triiodomesitylene is converted to triacetate during the oxidation reaction using potassium permanganate / acetic anhydride / acetic acid / sulfuric acid under acetylation conditions (yield: 35%). The triacetate is isolated and saponified with potassium carbonate to trisalcohol in methanol (yield: 94%). The tris alcohol is then converted to trisaldehyde in a solvent of dimethyl sulfoxide by a Swern oxidation in a yield of 67%. Further oxidation to tricarboxylic acids is not described in the patent and nothing is reported in the literature for this process.

従って、有利な環境面及び安全面のもとで、トリヨードトリメシン酸を高い総収率で提供し、かつバッチの増大の可能性をも有する方法への要求がある。前記要求は意外にも、新規の、本発明の方法でもって満たされている。以下の合成スキームは、トリヨードメシチレンから出発する新規の合成経路を示す： Therefore, there is a need for a process that provides triiodotrimesic acid in high overall yields and also has the potential for batch growth under advantageous environmental and safety aspects. The above requirements are surprisingly met with the novel method of the present invention. The following synthetic scheme shows a new synthetic route starting from triiodomesitylene:

この場合、トリヨードメシチレンから出発して、過マンガン酸カリウム又は過マンガン酸ナトリウムと、１５〜３０：７〜１５：０．７５〜１．２５、有利には２０：１０：２の体積比にある、無水酢酸、酢酸、及び硫酸からなる混合物中で反応させる。前記硫酸は、７０％〜１００％、有利には９５〜１００％の濃度で使用される。前記反応は、１０〜１２０℃、有利には２０〜１００℃、殊に有利には４０〜８０℃の温度で行われる。反応時間は、１８〜３６時間、有利には２０〜２５時間である。 In this case, starting from triiodomesitylene, in a volume ratio of 15 to 30: 7 to 15: 0.75 to 1.25, preferably 20: 10: 2, with potassium permanganate or sodium permanganate. React in a mixture of acetic anhydride, acetic acid and sulfuric acid. The sulfuric acid is used in a concentration of 70% to 100%, preferably 95 to 100%. The reaction is carried out at a temperature of 10 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C., particularly preferably 40 to 80 ° C. The reaction time is 18 to 36 hours, preferably 20 to 25 hours.

次に留去する。これはバッチから直接的に行ってよく、その際場合により、圧力を減少させる。この際、酢酸と無水酢酸とからなる混合物を得る。しかし、過剰な無水酢酸を壊すためにまず水を添加し、次に純粋な酢酸を留去してもよい。回収した酢酸は、再度使用してよい。次に残留物中で、無機塩基、例えば苛性ソーダ、苛性カリ又は、固形の又は有利には水溶液である水酸化カルシウムの添加により硫酸を中和し、濃縮を続行する。
終了した蒸発後、６０〜１００℃の温度で水を添加し、引き続き撹拌し、生じた粗生成物を濾別し、これを場合により水で洗浄し、直接的に、更なる後処理又は乾燥なしに次の反応に使用する。 Then it is distilled off. This may be done directly from the batch, possibly reducing the pressure. At this time, a mixture of acetic acid and acetic anhydride is obtained. However, water may be added first to destroy excess acetic anhydride and then pure acetic acid is distilled off. The recovered acetic acid may be used again. The residue is then neutralized with sulfuric acid by addition of an inorganic base, such as caustic soda, caustic potash or calcium hydroxide, which is solid or preferably in aqueous solution, and the concentration is continued.
After the completion of evaporation, water is added at a temperature of 60-100 ° C., followed by stirring, and the resulting crude product is filtered off, which is optionally washed with water, directly for further work-up or drying. Used in the next reaction without.

このために、過マンガン酸カリウム又は過マンガン酸ナトリウムの水溶液中の前記粗生成物の懸濁液を、６０〜１００℃、有利には８０〜１００℃の温度（還流）で装入し、無機塩基、有利には苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの水溶液、殊に有利にはしかしＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液と混合する。前記塩基の滴加時間は、３０分間〜１０時間、有利には３０分間〜３時間である。引き続き、１〜２４時間、有利には３〜１２時間、殊に有利には４〜８時間、６０〜１００℃、殊に有利には８０〜１００℃の温度で撹拌する。
引き続く後処理は様々な方法で行ってよい：
１．過剰量の酸化剤を、固形又は溶解状態（水溶液）の還元剤の添加によって壊してよい。このために、殊に無機の亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩、例えばナトリウムの亜硫酸塩／亜硫酸水素塩、又はカリウムの亜硫酸塩／亜硫酸水素塩、殊に有利には、亜硫酸ナトリウム又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコールが適する。これは、１０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で行われる。引き続き、硫酸の添加によって、０．１〜３、有利には０．５〜１のｐＨ値に調整し、有機溶媒、例えばエチルアセタート、プロピルアセタート、メチル−ブチルエーテル（ＭＴＢ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ブタノール、メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエンでの抽出によって前記生成物を抽出する。有利にはエチルアセタート及びＭＴＢである。有機相を、場合により、水、ゾル、又は酸性化した水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させる。直接的に、結晶化のために使用される溶媒で再蒸留することが殊に有利であることが示された。この際、蒸留の間の第二の溶媒の連続的な添加によって、第一の溶媒が第二の溶媒によって置換される。結晶化のための溶媒として殊に、シクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに、エチルアセタート、トルエン及びＭＴＢとのこの混合物が有利である。 For this purpose, a suspension of the crude product in an aqueous solution of potassium permanganate or sodium permanganate is charged at a temperature (reflux) of 60-100 ° C., preferably 80-100 ° C. It is mixed with an aqueous solution of a base, preferably caustic soda, caustic potash, calcium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, particularly preferably but with an aqueous solution of NaOH or KOH. The dropwise addition time of the base is 30 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Subsequently, the mixture is stirred for 1 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours, particularly preferably 4 to 8 hours, at a temperature of 60 to 100 ° C., particularly preferably 80 to 100 ° C.
Subsequent post-processing may be done in various ways:
1. Excess oxidant may be destroyed by the addition of a reducing agent in solid or dissolved state (aqueous solution). For this purpose, in particular inorganic sulfites or bisulfites, such as sodium sulfite / bisulfite, or potassium sulfite / bisulfite, particularly preferably sodium sulfite or lower alcohols such as methanol, Ethanol, isopropanol and glycol are suitable. This takes place at a temperature of 10 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C. Subsequently, the pH is adjusted to 0.1 to 3, preferably 0.5 to 1, by addition of sulfuric acid, and organic solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl-butyl ether (MTB), tetrahydrofuran (THF). ), N-butanol, methyl-THF, dichloromethane, toluene, to extract the product. Preference is given to ethyl acetate and MTB. The organic phase is optionally washed with water, sol or acidified water and evaporated to dryness. It has proven particularly advantageous to redistill directly with the solvent used for the crystallization. Here, the first solvent is replaced by the second solvent by the continuous addition of the second solvent during the distillation. Preference is given in particular to solvents for crystallization, such as cyclohexane and n-heptane and mixtures thereof with ethyl acetate, toluene and MTB.

場合により、有機溶媒を用いた上記抽出なしで済ませてもよい。このために更に、減圧下で乾燥するまで濃縮させ、引き続き水を、アゼオトロープを形成する溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ＭＴＢ、エチルアセタート、ブチルアセタート、ブタノール、トルエン又はＴＨＦの添加によって更に除去する。残存水量はカール・フィッシャー（ＫＦ）滴定により決定される。次に、残っている残留物を、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ＭＴＢ、エチルアセタート、ブチルアセタート、ブタノール、トルエン又はＴＨＦと共に、２０〜１００℃の温度で撹拌し、塩を濾別する。濾過物を乾燥するまで蒸発させるか、又は、上記のように結晶化に適した溶媒で再蒸留する。 In some cases, the above extraction using an organic solvent may be omitted. To this end, it is further concentrated to dryness under reduced pressure, followed by addition of water to a solvent that forms an azeotrope, such as methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, MTB, ethyl acetate, butyl acetate, butanol, toluene or THF. Further removal by The amount of residual water is determined by Karl Fischer (KF) titration. The remaining residue is then stirred with an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, MTB, ethyl acetate, butyl acetate, butanol, toluene or THF at a temperature of 20-100 ° C. and salted. Is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness or redistilled with a solvent suitable for crystallization as described above.

２．場合により、還元剤を添加せず、硫酸の添加によりｐＨ値０．１〜３、有利には０．１〜１に調整し、次に上記のように減圧下で、乾燥するまで蒸発させ、残留物を有機溶媒と共に撹拌する（１と同様の処理方法）ことが有利であることが示された。 2. Optionally, no reducing agent is added, the pH value is adjusted to 0.1-3, preferably 0.1-1, by addition of sulfuric acid, then evaporated to dryness under reduced pressure as described above, It has been shown to be advantageous to stir the residue with an organic solvent (same treatment method as 1).

ここで記載された方法は、公知技術の方法に対して、いくつかの重要な利点において優れている：
唯一の酸化剤として、安価でかつ有毒でない過マンガン酸カリウム又は過マンガン酸ナトリウムが使用される。生じるマンガン廃棄物は、完全な酸化によるリサイクル方法で再度使用可能になる。前記方法は安定で、簡単に数トン規模で実施可能である。これは環境に優しい溶媒において優れている。前記方法は実施が安価であり、一工程のみからなり、かつ理論の７５〜８０％の高い総収率を提供する。前記方法は従って、医学的な診断のために重要な三ヨウ化トリスアミドの中間工程の製造に有益な貢献をする。 The method described here is superior to the methods of the prior art in several important advantages:
As the only oxidant, cheap and non-toxic potassium permanganate or sodium permanganate is used. The resulting manganese waste can be reused in a recycling process with complete oxidation. The method is stable and can be easily implemented on a scale of several tons. This is superior in environmentally friendly solvents. The process is inexpensive to implement, consists of only one step and provides a high overall yield of 75-80% of theory. The method thus makes a valuable contribution to the production of an intermediate process of triiodide triiodide which is important for medical diagnosis.

以下の実施例は前記の新規の方法の説明のために用いられる：
トリヨードトリメシチレンの製造
Synthesis 6, 486 (1980) ; WO96/09282, J. Med. Chem. (2000) 43 (10), 1940 又はSynlett (2002), (4), 598に従って行った。 The following examples are used to illustrate the novel method described above:
Production of triiodotrimesitylene
Synthesis 6, 486 (1980); WO96 / 09282, J. Med. Chem. (2000) 43 (10), 1940 or Synlett (2002), (4), 598.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法Ｉ）
無水酢酸２．０６ｌ、酢酸１．０３ｌ及び濃硫酸２０６ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２０時間４０℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌しながら水１０ｌを滴加し、引き続き１時間１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、８０℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを３０分間の間注意して滴加し、引き続き還流下で６時間加熱した。室温（ＲＴ）にまで冷却し、亜硫酸ナトリウムからなる濃厚溶液を添加した。引き続き、５０％硫酸をｐＨ値６になるまで滴加し、一時間室温で撹拌した。次に、５０％硫酸でｐＨ値１に調整した。エチルアセタート４ｌを添加し、よく撹拌した。有機相を分離し、水相をエチルアセタート１ｌで２回後抽出した。前記有機相を一緒にして、水５ｌで１回後洗浄し、引き続きシクロヘキサンで再蒸留した。冷却する（０℃）と、生成物が晶出した。
収量：０．８８６ｋｇ（理論の７５％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．４８Ｈ０．６０Ｊ６４．６９。 Production of triiodotrimesic acid in one-pot method ( Modification I)
1 kg (2.01 mol) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 2.06 l of acetic anhydride, 1.03 l of acetic acid and 206 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 40 ° C. for 20 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). While stirring, 10 l of water was added dropwise, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 80 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 30 minutes, followed by heating at reflux for 6 hours. Cool to room temperature (RT) and add a concentrated solution consisting of sodium sulfite. Subsequently, 50% sulfuric acid was added dropwise until the pH value reached 6, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, the pH value was adjusted to 1 with 50% sulfuric acid. 4 l of ethyl acetate was added and stirred well. The organic phase was separated and the aqueous phase was post-extracted twice with 1 l of ethyl acetate. The organic phases were combined, washed once with 5 l of water and subsequently redistilled with cyclohexane. Upon cooling (0 ° C.), the product crystallized out.
Yield: 0.886 kg (75% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.48 H 0.60 J 64.69.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法ＩＩ）
無水酢酸３．０２ｌ、酢酸１．５５ｌ及び濃硫酸３０９ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２２時間４５℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌しながら水１０ｌを滴加し、引き続き１時間１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、９０℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを１時間の間注意して滴加し、引き続き還流下で７時間加熱した。室温にまで冷却し、亜硫酸ナトリウムからなる濃厚溶液を添加した。引き続き、５０％硫酸をｐＨ値６になるまで滴加し、一時間ＲＴで撹拌した。次に、５０％硫酸でｐＨ値１に調整した。エチルアセタート４ｌを添加し、よく撹拌した。有機相を分離し、水相をエチルアセタート１ｌで２回後抽出した。前記有機相を一緒にして、水５ｌで１回後洗浄した。前記酢酸エステル溶液を、共沸的に水を除去するために蒸留した（カール・フィシャー滴定後の水含量＜０．２％）このように製造された溶液を、更なる反応のために使用してよい（例えば、ＳＯＣｌ_２を用いた酸塩化物の製造）。一定分量の蒸発により、収量が決定される。
収量：０．９４５ｋｇ（理論の８０％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．５１Ｈ０．６４Ｊ６４．５８。 Production of triiodotrimesic acid in one-pot method ( Modification II)
1 kg (2.01 mol) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 3.02 l of acetic anhydride, 1.55 l of acetic acid and 309 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 45 ° C. for 22 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). While stirring, 10 l of water was added dropwise, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 90 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 1 hour, followed by heating at reflux for 7 hours. Cool to room temperature and add a concentrated solution consisting of sodium sulfite. Subsequently, 50% sulfuric acid was added dropwise until the pH value reached 6, and the mixture was stirred for 1 hour at RT. Next, the pH value was adjusted to 1 with 50% sulfuric acid. 4 l of ethyl acetate was added and stirred well. The organic phase was separated and the aqueous phase was post-extracted twice with 1 l of ethyl acetate. The organic phases are combined and washed once with 5 l of water. The acetate solution was distilled to remove water azeotropically (water content <0.2% after Karl Fischer titration). The solution thus prepared was used for further reactions. (For example, production of acid chloride using SOCl ₂ ). An aliquot of evaporation determines the yield.
Yield: 0.945 kg (80% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C, 18.51 H 0.64 J, 64.58.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法ＩＩＩ）
無水酢酸２．４７ｌ、酢酸１．２４ｌ及び濃硫酸２４７ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２４時間５０℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌しながら水１０ｌを滴加し、引き続き１時間１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、８５℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを２時間の間注意して滴加し、引き続き還流下で８時間加熱した。室温にまで冷却し、亜硫酸ナトリウムからなる濃厚溶液を添加した。引き続き、５０％硫酸をｐＨ値６になるまで滴加し、一時間ＲＴで撹拌した。次に、５０％硫酸でｐＨ値１に調整した。真空中で更に蒸発させ、イソプロパノールの添加によって、残存する水を共沸的に留去した。前記イソプロパノールは連続的に添加された。水含量＜１％（ＫＦ）の場合には、更なる１０ｌのイソプロパノールを添加し、一時間４０℃で撹拌した。塩のかゆ状物を濾別し、イソプロパノール３ｌで２回後洗浄した。前記濾過物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。
収量：０．９０９ｋｇ（理論の７７％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．２７Ｈ０．５９Ｊ６４．８５。 Production of triiodotrimesic acid in one-pot method ( Modification III)
1 kg (2.01 mol) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 2.47 l of acetic anhydride, 1.24 l of acetic acid and 247 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 50 ° C. for 24 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). While stirring, 10 l of water was added dropwise, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 85 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 2 hours, followed by heating at reflux for 8 hours. Cool to room temperature and add a concentrated solution consisting of sodium sulfite. Subsequently, 50% sulfuric acid was added dropwise until the pH value reached 6, and the mixture was stirred for 1 hour at RT. Next, the pH value was adjusted to 1 with 50% sulfuric acid. Further evaporation in vacuo and residual water was distilled off azeotropically by addition of isopropanol. The isopropanol was added continuously. If the water content <1% (KF), an additional 10 l of isopropanol was added and stirred at 40 ° C. for 1 hour. The salt itch was filtered off and washed twice with 3 l of isopropanol. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 0.909 kg (77% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.27 H 0.59 J 64.85.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法ＩＶ）
無水酢酸３．３０ｌ、酢酸１．６５ｌ及び濃硫酸３３０ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、３０時間５０℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌しながら水１０ｌを滴加し、引き続き１時間１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、７０℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを３時間の間注意して滴加し、引き続き還流下で６時間加熱した。室温にまで冷却し、亜硫酸ナトリウムからなる濃厚溶液を添加した。引き続き、５０％硫酸をｐＨ値６になるまで滴加し、一時間ＲＴで撹拌した。次に、５０％硫酸でｐＨ値１に調整した。真空中で更に蒸発させ、エタノールの添加によって、残存する水を共沸的に留去した（エタノールの連続的な添加）。水含量＜１％（ＫＦ）の場合には、更なる１０ｌのエタノールを添加し、一時間４０℃で撹拌した。塩のかゆ状物を濾別し、イソプロパノール５ｌで２回後洗浄した。前記濾過物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。
収量：０．９２１ｋｇ（理論の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．３１Ｈ０．５５Ｊ６４．５６。 Production of triiodotrimesic acid in a one-pot method ( Modification IV)
1 kg (2.01 mol) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 3.30 l of acetic anhydride, 1.65 l of acetic acid and 330 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 50 ° C. for 30 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). While stirring, 10 l of water was added dropwise, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 70 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 3 hours, followed by heating at reflux for 6 hours. Cool to room temperature and add a concentrated solution consisting of sodium sulfite. Subsequently, 50% sulfuric acid was added dropwise until the pH value reached 6, and the mixture was stirred for 1 hour at RT. Next, the pH value was adjusted to 1 with 50% sulfuric acid. Further evaporation in vacuo and residual water was distilled off azeotropically by addition of ethanol (continuous addition of ethanol). If the water content <1% (KF), an additional 10 l of ethanol was added and stirred for 1 hour at 40 ° C. The salt itch was filtered off and washed twice with 5 l of isopropanol. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 0.921 kg (78% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.31 H 0.55 J 64.56.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法Ｖ）
無水酢酸２．８８ｌ、酢酸１．４４ｌ及び濃硫酸２８８ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２４時間４５℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌下で、水１０ｌを添加し、引き続き一時間、１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、水１０ｌで１回後洗浄した。前記沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、７５℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを４５分間の間注意して滴加し、引き続き還流下で７時間加熱した。室温まで冷却し、５０％硫酸の添加によって、ｐＨ値１に調整した。真空中で更に蒸発させ、イソプロパノールの添加によって、残存する水を共沸的に留去した（イソプロパノールの連続的な添加）。水含量＜１％（ＫＦ）の場合には、更なる１０ｌのイソプロパノールを添加し、一時間４０℃で撹拌した。塩のかゆ状物を濾別し、イソプロパノール５ｌで２回後洗浄した。前記濾過物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。
収量：０．８９７ｋｇ（理論の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．４８Ｈ０．５６Ｊ６４．８４。 Production of triiodotrimesic acid in a one-pot process (variant V)
1 kg (2.01 mol) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 2.88 l of acetic anhydride, 1.44 l of acetic acid and 288 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 45 ° C. for 24 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). Under stirring, 10 l of water was added, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was filtered off and washed once with 10 l of water. The precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 75 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise over 45 minutes, followed by heating at reflux for 7 hours. After cooling to room temperature, the pH value was adjusted to 1 by adding 50% sulfuric acid. Further evaporation in vacuo and the remaining water was distilled off azeotropically by addition of isopropanol (continuous addition of isopropanol). If the water content <1% (KF), an additional 10 l of isopropanol was added and stirred at 40 ° C. for 1 hour. The salt itch was filtered off and washed twice with 5 l of isopropanol. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 0.897 kg (76% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.48 H 0.56 J 64.84.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法ＶＩ）
無水酢酸２．６８ｌ、酢酸１．３４ｌ及び濃硫酸２６８ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２０時間５５℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌下で、水１０ｌを添加し、引き続き一時間、１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、水１０ｌで１回後洗浄した。前記沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液へと添加し、８０℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを１時間の間注意して滴加し、引き続き還流下で１０時間加熱した。室温まで冷却し、５０％硫酸の添加によって、ｐＨ値１に調整した。真空中で更に蒸発させ、エタノールの添加によって、残存する水を共沸的に留去した（エタノールの連続的な添加）。水含量＜１％（ＫＦ滴定）の場合には、更なる１０ｌのエタノールを添加し、一時間４０℃で撹拌した。塩のかゆ状物を濾別し、エタノール５ｌで２回後洗浄した。前記濾過物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。
収量：０．８８６ｋｇ（理論の７５％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．４５Ｈ０．６０Ｊ６４．５９。 Production of triiodotrimesic acid in one-pot method ( Modification VI)
1 kg (2.01) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 2.68 l of acetic anhydride, 1.34 l of acetic acid and 268 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 55 ° C. for 20 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). Under stirring, 10 l of water was added, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was filtered off and washed once with 10 l of water. The precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 80 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 1 hour, followed by heating at reflux for 10 hours. After cooling to room temperature, the pH value was adjusted to 1 by adding 50% sulfuric acid. Further evaporation in vacuo and residual water was distilled off azeotropically by addition of ethanol (continuous addition of ethanol). If the water content <1% (KF titration), an additional 10 l of ethanol was added and stirred at 40 ° C. for 1 hour. The salt itch was filtered off and washed twice with 5 l of ethanol. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 0.886 kg (75% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.45 H 0.60 J 64.59.

ワンポット法におけるトリヨードトリメシン酸の製造（変法ＶＩＩ）
無水酢酸２．２７ｌ、酢酸１．１３ｌ及び濃硫酸２２７ｍｌ中で懸濁したトリヨードメシチレン１ｋｇ（２．０１）及び過マンガン酸カリウム１．２７ｋｇ（８．０３ｍｏｌ）を、２２時間４０℃で撹拌した。反応終了後、攪拌しながら注意して、水２８５．８ｍｌを添加し、２時間室温で後撹拌した。次に、５０％苛性ソーダ液６１８．３ｍｌを添加した（硫酸を中和するための正確な量）。引き続き、減圧下で更に留去した（濃縮）。撹拌下で、水１０ｌを添加し、引き続き一時間、１０℃で撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、水１０ｌで１回後洗浄した。前記沈殿物を、水１０ｌ中の過マンガン酸カリウム２．５４ｋｇ（１６．０７ｍｏｌ）からなる溶液中に添加し、９０℃にまで加温した。前記溶液に、２０％苛性ソーダ液１００ｍｌを３０分間の間注意して滴加し、引き続き還流下で７時間加熱した。室温まで冷却し、５０％硫酸の添加によって、ｐＨ値１に調整した。真空中で更に蒸発させ、メタノールの添加によって、残存する水を共沸的に留去した（メタノールの連続的な添加）。水含量＜２％（ＫＦ滴定）の場合には、更なる１０ｌのメタノールを添加し、一時間４０℃で撹拌した。塩のかゆ状物を濾別し、メタノール５ｌで２回後洗浄した。前記濾過物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。
収量：０．８９７ｋｇ（理論の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ１８．３９Ｈ０．５１Ｊ６４．７７
実測値：Ｃ１８．３３Ｈ０．６２Ｊ６４．８０。 Production of triiodotrimesic acid in one-pot method (Modified Method VII)
1 kg (2.01) of triiodomesitylene and 1.27 kg (8.03 mol) of potassium permanganate suspended in 2.27 l of acetic anhydride, 1.13 l of acetic acid and 227 ml of concentrated sulfuric acid were stirred at 40 ° C. for 22 hours. . After completion of the reaction, with careful stirring, 285.8 ml of water was added and stirred for 2 hours at room temperature. Next, 618.3 ml of 50% caustic soda solution was added (exact amount to neutralize sulfuric acid). Subsequently, it was further distilled off under reduced pressure (concentration). Under stirring, 10 l of water was added, followed by stirring for 1 hour at 10 ° C. The resulting precipitate was filtered off and washed once with 10 l of water. The precipitate was added to a solution consisting of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and warmed to 90 ° C. To the solution, 100 ml of 20% caustic soda solution was carefully added dropwise for 30 minutes, followed by heating at reflux for 7 hours. After cooling to room temperature, the pH value was adjusted to 1 by adding 50% sulfuric acid. Further evaporation in vacuo and residual water was distilled off azeotropically by addition of methanol (continuous addition of methanol). If the water content <2% (KF titration), an additional 10 l of methanol was added and stirred for 1 hour at 40 ° C. The salt itch was filtered off and washed twice with 5 l of methanol. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 0.897 kg (76% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 18.39 H 0.51 J 64.77
Found: C 18.33 H 0.62 J 64.80.

Claims

酸化方法において、トリヨードメシチレンを、無水酢酸、酢酸及び硫酸からなる混合物中で、１０〜１２０℃の温度で、１８〜３６時間の間、過マンガン酸カリウム又は過マンガン酸ナトリウムと反応させ、この得られた粗生成物を引き続き、１〜２４時間、６０〜１００℃の温度で、水性の無機塩基の存在下で、過マンガン酸カリウム水溶液又は過マンガン酸ナトリウム水溶液で処理することを特徴とする、トリヨードトリメシン酸の製造方法。 In the oxidation process, triiodomesitylene is reacted with potassium permanganate or sodium permanganate in a mixture of acetic anhydride, acetic acid and sulfuric acid at a temperature of 10-120 ° C. for 18-36 hours. The obtained crude product is subsequently treated with a potassium permanganate aqueous solution or a sodium permanganate aqueous solution in the presence of an aqueous inorganic base at a temperature of 60 to 100 ° C. for 1 to 24 hours. And a method for producing triiodotrimesic acid.

前記反応を４０〜８０℃で行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out at 40 to 80 ° C.

前記反応を２０〜２５時間の間行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the reaction is performed for 20 to 25 hours.

前記粗生成物の塩基処理を８０〜１００℃で行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the base treatment of the crude product is performed at 80 to 100 ° C.

前記粗生成物の塩基処理を４〜８時間の間行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the base treatment of the crude product is performed for 4 to 8 hours.